UNIVERSIDAD NACIONAL DE CAJAMARCA

FACULTAD DE INGENIERIA EN CIANCIAS PECUARIAS

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE INGENIERIA ZOOTECNISTA

CURSO : BIOQUIMICA

DOCENTE : M.Cs. Q.F. MARLENY VILCA GAVIDIA

GRUPO : A1

SEMINARIO N°4:

“BASES GENETICAS DE LAS ENFERMEDADES”

EQUIPO N°4:

INTEGRANTES:

 PAREDES LIÑAN, Zarita Noemi

 QUISPE ROJAS, Luis Enrique

 VARGAS LUCANO, Valerio Orlando

 VASQUEZ BRIONES, Brayan Aldair

Cajamarca, Perú Mayo del 2021

BASES GENÉTICAS DE LA ENFERMEDAD

 I. INTRODUCCIÓN

La genética constituye uno de los mayores avances científicos del siglo XX, que

comienza con el redescubrimiento de las leyes de Mendel y termina con la elaboración

del primer borrador de la secuencia completa del genoma humano. La genética utiliza

diferentes estrategias de investigación, como los estudios de gemelos y de adopción, que

investigan la influencia de los factores genéticos y ambientales, y las estrategias para

identificar genes específicos (genética molecular). Además del importante grado de

discapacidad que generan, el impacto social de las enfermedades hereditarias es enorme,

por su carácter potencialmente recurrente en una misma familia y por el elevado coste

socio-sanitario derivado de la enorme carga de cuidados que requiere. El diagnóstico de

las enfermedades hereditarias presenta características diferenciadoras muy significativas

ya que el resultado de un diagnóstico genético tiene no sólo efectos sobre el paciente

sino también sobre todos los individuos emparentados. Por tanto, la unidad de estudio

en el diagnóstico genético es la familia y todo proceso de diagnóstico implica una

investigación familiar. También conviene tener en cuenta que los protocolos de

diagnóstico se desarrollan de forma paralela a la investigación básica y generalmente

están poco estandarizados. Los resultados obtenidos en los estudios genéticos y el tipo

de información que se facilita al paciente y a su familia deben ser matizados dentro del

proceso del consejo genético.

II. OBJETIVO
  Describir qué características presenta y cómo se organiza el Genoma humano

(Genoma nuclear y genoma mitocondrial), distinguiendo sus tipos de secuencias

(únicas/repetitivas; codificantes/no codificantes).

 Definir y ejemplificar los conceptos: gen, genotipo, alelos, homocigosis,

heterocigosis, homocigosis, variante alélica de referencia (salvaje-wild type),

polimorfismo, fenotipo, correlación genotipo-fenotipo; variantes que en estudios

de asociación-correlación genotipo-fenotipo pueden considerarse patogénicas.

 Conceptualizar a las mutaciones como mecanismo de variabilidad biológica y

como fuente de variantes alélicas que pueden considerarse patogénicas.

 Definir las características distintivas que identifican a los distintos grupos de

enfermedades de origen genético. Justificar su clasificación en: 1. Enfermedades

monogénicas o Mendelianas; 2. Enfermedades de origen multifactorial; 3.

Enfermedades con patrones de herencia no clásica: herencia mitocondrial,

impronta genómica, disomía uniparental, expansión de repetición de tripletes; 4.

Cromosomopatías.

 Justificar y reconocer los patrones de herencia, los riesgos de incidencia y

recurrencia de cada una de ellas.

III. MARCO TEÓRICO

Las enfermedades de base genética constituyen un grupo de patologías muy

importante, no sólo por su incidencia relativamente elevada, alrededor de un 1 por

ciento de los bebés nacen con algún tipo de anormalidad genética, sino por el tipo de

problemas que producen. Desde el punto de vista clínico estas enfermedades se

caracterizan por comprometer la calidad de vida de los afectos, causando una grave

discapacidad intelectual o física. Así mismo, es frecuente que estas enfermedades

tengan un carácter progresivo y condicionen una mortalidad precoz. En determinadas

enfermedades genéticas que causan un deterioro progresivo e inexorable, un

diagnóstico puede además suponer virtualmente una sentencia de muerte precoz1.

Un elevado porcentaje de las denominadas enfermedades raras tienen un origen

genético, de ahí la gran importancia que tiene para este conjunto de enfermedades la

genética como ciencia y como aproximación diagnóstica, para entender aspectos

fundamentales de estas enfermedades y para el adecuado manejo clínico de las

mismas. Este conocimiento es también el fundamento de los servicios clínicos que se

ofrecen a los pacientes y familiares, desde el diagnóstico y asesoramiento genético

hasta la investigación de las bases moleculares y celulares que explican los

mecanismos de producción y la fisiopatología de las enfermedades, abriendo un

campo de enormes posibilidades para definir dianas moleculares que sean la base de

nuevas terapias.

Hablar de genética en las enfermedades raras es referirse al conjunto amplio de

enfermedades monogénicas, síndromes cromosómicos y malformaciones congénitas.

Las enfermedades monogénicas son trastornos debidos a mutaciones que pueden

afectar bien a alguno de los aproximadamente 25.000 genes del genoma nuclear que

codifican proteínas y se transmiten según las leyes de la herencia de Mendel (de ahí
que también se conozcan como enfermedades mendelianas), o en el pequeño genoma

ubicado en la matriz de las mitocondrias con un patrón de transmisión específico

conocido como herencia mitocondrial. Las aberraciones cromosómicas son el sustrato

etiopatogénico de síndromes clásicos debidos a alteraciones numéricas de los

cromosomas (síndrome de Down, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter),

deleciones parciales, ejemplos de las cuales son el síndrome del maullido del gato, el

síndrome de Williams y el síndrome de microdeleción 22q11, o a alteraciones

estructurales de los cromosomas.

La enfermedad de Huntington y la fenilcetonuria son respectivamente ejemplos de

enfermedades hereditarias dominantes y recesivas que siguen las reglas básicas de la

herencia descrita por Mendel hace más de un siglo. Un gen puede existir en dos o más

formas diferentes (alelos) y uno de los alelos puede dominar la expresión del otro. Los

dos alelos, uno de cada progenitor, se separan (segregan) durante la formación de los

gametos. Esta circunstancia fundamenta la primera ley de Mendel, la ley de la

segregación. La ley explica muchas características de la herencia: el hecho de que el

50% de los descendientes de una persona con la enfermedad de Huntington desarrollan

finalmente la enfermedad; la persistencia de que este gen letal persista en la población;

el hecho de que los niños con fenilcetonuria no tengan, por lo general, padres con esa

enfermedad y por qué la fenilcetonuria aparece con mayor probabilidad cuando los

padres están emparentados.

La segunda ley de Mendel es la ley de la combinación independiente: la herencia de

un gen no se ve afectada por la herencia de otro gen. Sin embargo, los genes que están

muy próximos en el mismo cromosoma, “ligados”, pueden transmitirse juntos

incumpliendo la ley mendeliana de la combinación independiente. Tales excepciones

hacen posible la elaboración de mapas utilizando el análisis del ligamiento y de esta

forma ya se han identificado los genes responsables de la enfermedad de Huntington y

de la fenilcetonuria.

Las leyes de la herencia de Mendel no explican todos los fenómenos genéticos. Por

ejemplo, los genes situados en el cromosoma X, tales como el gen que determina la

ceguera para los colores, necesitan una extensión de las leyes mendelianas. Otras

excepciones de las leyes incluyen mutaciones nuevas, cambios en los cromosomas,

como la no disyunción que produce el síndrome Down, la expansión de tripletes

repetidos que originan la enfermedad de Huntington y la deficiencia mental por X

frágil y el fenómeno de la impronta genómica.

La mayoría de los aspectos y trastornos psicológicos de los individuos muestran

patrones de herencia más complejos que las alteraciones monogénicas como la

enfermedad de Huntington, la fenilcetonuria o la ceguera para los colores. Trastornos

complejos como la esquizofrenia, o caracteres con distribución continua como la

habilidad cognitiva general, probablemente se hallen influidos por muchos genes, así

como por factores ambientales. La genética cuantitativa aplica las reglas de la herencia

monogénica a los sistemas poligénicos. El fundamento de esta disciplina es que los

caracteres complejos pueden estar influidos por muchos genes, pero cada gen se

transmite según las leyes de Mendel. Los métodos que se emplean, especialmente los

estudios de gemelos y los hijos adoptados, permiten detectar la influencia genética que

reciben estos caracteres complejos.

Muchas de estas enfermedades afectan al sistema nervioso con lo que adquieren una

importancia singular, porque atañen a aquello que caracteriza de modo más específico

a los seres humanos: el comportamiento cognitivo, la memoria, la conducta emocional,

 etc. Como corresponde a un órgano tan complejo, existen múltiples patologías

genéticas capaces de producir una disfunción del sistema nervioso, cuya repercusión

sobre el desarrollo del individuo en ocasiones es poco predecible, ya que puede ser

modificada por cambios en el flujo sanguíneo cerebral, respuestas inmunitarias,

infecciones, agresiones por factores ambientales, etc.

Además del problema individual de estas enfermedades debido al importante grado de

discapacidad que generan, el impacto social de las enfermedades hereditarias es

enorme

por su carácter potencialmente recurrente en una misma familia y por su elevado coste

socio-sanitario. En términos de utilización de recursos sanitarios, sin contar el número

de consultas, se calcula que la patología genética es directamente responsable de uno

de cada diez ingresos hospitalarios infantiles e indirectamente responsables de la mitad

de dichos ingresos. Adicionalmente hay que tener en cuenta la enorme carga de

cuidados que representa para otros miembros de la familia y para la sociedad en

general.

Sin embargo, no podemos considerar que todas las enfermedades genéticas carecen de

tratamientos específicos. Quizá el mejor ejemplo sean algunos graves trastornos

metabólicos como la fenilcetonuria, cuya prevención es sencilla: los niños

diagnosticados de fenilcetonuria que desde el nacimiento llevan una dieta baja en

fenilalanina se desarrollan normalmente. En esta enfermedad, por lo tanto, la nutrición

por sí misma determina el que se produzca un desarrollo cerebral normal o una

discapacidad profunda. Queda claro que después del nacimiento conviene saber lo antes

posible cuál es la situación respecto a la fenilcetonuria, y lógicamente de muchas otras

enfermedades cuyo tratamiento precoz será capaz de modificar su curso.

Las mejoras en la comprensión y el diagnóstico de muchas de estas enfermedades se

deben a los avances en el conocimiento de sus bases moleculares y a la capacidad

tecnológica de aislar y clonar genes relacionados directamente con ellas. Tras el

diagnóstico molecular emerge la posibilidad de prevenir el nacimiento de niños con

enfermedades genéticas y la teórica posibilidad de alterar genéticamente las células de

los individuos enfermos para mejorar su pronóstico. La realidad es que a pesar de los

avances que se han producido en el diagnóstico y la comprensión patogénica de muchas

enfermedades genéticas, en la mayor parte de los casos aún estamos lejos de disponer de

soluciones terapéuticas definitivas. En un futuro es previsible que muchos individuos se

beneficien de algunos aspectos de la investigación basada en la terapia génica o de

células germinales, pero es poco probable que

los avances en estas técnicas vayan a suponer algún tipo de mejora en el tratamiento de

aquellas personas con una enfermedad genética que en la actualidad presentan

discapacidad intelectual o física. A corto plazo, es previsible que únicamente se

beneficien de este tipo de tratamientos los pacientes afectos de enzimopatías o

determinados errores congénitos del metabolismo. Existen, sin embargo, muchos

caminos de aproximación al estudio de las enfermedades de base genética que sí pueden

suponer un beneficio inmediato para los pacientes o sus familiares y que pasan por un

mejor conocimiento de los problemas últimos que condicionan la discapacidad.

Diseccionando desde el punto de vista genético los síndromes debidos a extensos

defectos genéticos, o valorando las intervenciones que se llevan a cabo en estos

pacientes desde el punto de vista de respuesta biológica, podemos conseguir cambios

significativos en el pronóstico de las enfermedades de base genética. Deben tenerse muy

en cuenta además todos los aspectos de prevención y de consejo genético, así como la
individualización de tratamientos médicos de acuerdo a las características propias de los

individuos.

De forma paralela a estos avances en biomedicina, durante estos años hemos

experimentado un enorme desarrollo en las técnicas de comunicación y en el acceso a la

información. Grandes proyectos impulsores del desarrollo de la era molecular, como es

el proyecto Genoma Humano, han generado una ingente cantidad de información que

llega rápidamente tanto a profesionales como a la población general, abriéndose de este

modo nuevas esperanzas terapéuticas para las enfermedades de base genética, al tiempo

que se generan una serie de conflictos éticos y de adecuación de los recursos sanitarios

disponibles.

 LA INFORMACIÓNGENÉTICA

 El ADN (ácido desoxirribonucléico) contiene la información que determina la

composición de las proteínas estructurales, reguladoras, así como de factores

que intervienen en el crecimiento, desarrollo y diferenciación celular.

En las células eucariotas, el ADN se encuentra mayoritariamente en el núcleo,

dentro de los cromosomas. En las células somáticas, se encuentran 46

cromosomas en forma de 23 pares de homólogos (dotación diploide2n); 22

pares son autosomas y un par de cromosomas sexuales. En las células

germinales sólo existe un cromosoma de cada par (dotación haploide

n).Cada par de cromosomas homólogos posee características morfológicas

parecidas y sus genes contienen información para los mismos caracteres,

aunque esta información puede ser distinta, ya que uno tiene origen paterno y

otros materno. El ADN es una molécula formada por dos cadenas de

desoxirribonucleótidos (base nitrogenada, pentosa y ácido fosfórico)unidos

 covalentemente, orientadas en sentido opuesto y enrolladas alrededor de un eje.

Esta estructura en hélice fue descrita en 1953 por Watson y Crick. Existen cuatro

tipos de desoxirribonucleótidos, que difieren entre sí por la base nitrogenada.

Las bases características del ADN son las purinas: adenina(A) y guanina (G); y

las pirimidínicas: citosina (C) y timina (T). Las bases se enfrentan

específicamente en las cadenas opuestas; una A se enfrenta siempre con una C y

una G siempre con una T. A este par específico se le llama par de bases (pb) de

ADN. La secuencia de nucleótidos de una cadena determina la secuencia de la

otra (secuencias complementarias). Una molécula de ADN se replica tras la

separación de sus dos cadenas y la síntesis, por una serie de enzimas, de dos

nuevas cadenas complementarias a partir de las cadenas originales que sirven de

molde. La complementariedad de las bases también permite la reparación

correcta y eficiente de las moléculas de ADN dañadas.

 FLUJO DE INFORMACIÓN GENÉTICA

 La secuencia de bases de un fragmento de ADN o gen determina la

secuencia de aminoácidos de una proteína. Para traducirla información genética

en una proteína, la cadena reversa de un fragmento de ADN se transcribe, de

forma complementaria, en una cadena de ARN (ácido ribonucleico) mensajero

(ARNm). Los genes presentan regiones codificantes (intrones)

interrumpidas por regiones no codificantes (exones). La transcripción

origina una molécula precursora de ARNm que corresponde al gen entero

(incluye intrones y exones). Todavía en el interior del núcleo se eliminan

los intrones de la molécula de ARNm original y se religan los exones

dando lugar a la molécula de ARNm maduro que sale al citoplasma y

sirve como molde para la síntesis proteica(traducción). Los cuatro tipos de

 bases del ARN se ordenan en grupos de tres, dando lugar a 64tripletes

diferentes o codones. Cada codón puede codificar más de un aminoácido. Pero

sólo existen20 aminoácidos diferentes, por tanto, la mayoría de aminoácidos son

codificados por más de un codón (degeneración del código genético). La

traducción comienza siempre a partir de un codón que especifica el aminoácido

metionina (ATG) y finaliza al encontrar un codón de parada o stop (TGA,TAA o

TAG).

 ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO

 El genoma humano, en su forma diploide, consiste aproximadamente en 6

billones de pares de bases de ADN organizado en 23 pares de

cromosomas. Se calcula que menos del 5%del ADN está constituido por genes,

un 50% o más correspondería a secuencias repetitivas y el resto a promotores,

reguladores de la transcripción y otros elementos por determinar.

Según las estimaciones más recientes del International Human Genome

Sequencing Consortiumexisten de 3.000 a 4.000 genes en el ADN nuclear

humano, cuya secuencia inicial se ha publicado a principios del año2001.

Cada gen está compuesto de dos copias alternativas o alelos, una

procedente del cromosoma materno y otra del paterno, que ocupan su

correspondiente locus genético en cromosomas homólogos. El tamaño de

un gen es variable, puede ser pequeño, como el gen de la globina que mide

1,5 kilobases(1 kilobase equivale a 1.000pares de bases), o grande, como el gen

de la distrofina (2.000kilobases o kb). La caracterización completa de todos los

genes y el conocimiento de su organización en el genoma tendrán un enorme

impacto en la comprensión de los procesos fisiológicos del cuerpo

 humano, en la salud y en la enfermedad y, consecuentemente, en la práctica

de la medicina en general.

 GENOMA MITOCONDRIAL

 Aunque la gran mayoría de genes están localizados en el núcleo, una pequeña

proporción residen en el aparato de Golgi. La molécula de ADN

mitocondrial es una doble cadena circular de 16.569 pares de bases, ya

secuenciada en1981 y que codifica, entre otras, algunas de las proteínas

esenciales para la fosforilación oxidativa. Existe una gran variedad en el

nÚmero de mitocondrias por célula y en el nÚmero de moléculas de ADN

por mitocondria (generalmente de 2 a 10), de manera que cada célula

contiene miles de copias de ADN mitocondrial. El contenido de

mitocondrias en el espermatozoide es insignificante. En cada óvulo existen

de 200.000 a 300.000 copias y eso significa que cada individuo hereda el

genoma mitocondrial de su padre. Esto supone un patrón de herencia vertical

paterno no mendeliano. Mutaciones de los genes mitocondriales se han

implicado en diversas enfermedades como neuropatía óptica hereditaria de

Leber, miopatías, epilepsia mioclónicao síndrome de Kearns-Sayre, entre otras.

BASE MOLECULARDE LAS ENFERMEDADESGENÉTICAS

Tipos de enfermedades genéticas

1. Enfermedades cromosómicas.

 Son secundarias a la carencia, el exceso o la configuración anormal de

uno o más cromosomas, produciendo material genético deficiente o

excesivo que afecta a muchos genes. Son relativamente frecuentes. La

prevalencia de alteraciones cromosómicas en los cariotipos de neonatos

 estudiados al azar es de 0,5%. En 50-60% de los abortos espontáneos

del primer trimestre se detectan anomalías cromosómicas. En la

mayoría de las ocasiones estas anomalías ocurren “de novo” salvo en

translocaciones desequilibradas en donde en 1/3 de los casos se detecta

translocación equilibrada en uno de los progenitores. Las anomalías

cromosómicas también se dan con extraordinaria frecuencia en

procesos malignos, como el cromosoma Filadelfia (translocación del

brazo largo del cromosoma 22 al brazo largo de otro cromosoma,

frecuentemente el 9) en la leucemia mieloide crónica u otras

translocaciones que se encuentran con relativa especificidad en

determinados tumores. Las anomalías se suelen detectar en las células

sanas y tumorales y, en ocasiones, una alteración constitucional puede

representar el primer paso en el proceso tumoral, como en la

retinoblastoma o el tumor de Wilms.

2. Enfermedades monogénicas o mendelianas.

 Se producen por la mutación de un único gen. Su prevalencia global al

nacimiento es de 90%. Estas enfermedades presentan un patrón de

herencia simple o no mendeliano que se clasifica en autosómico

dominante (acondroplasia, neurofibromatosis I, esclerosistuberosa,

entre otras), autosómico recesivo (fibrosisquística,

fenilcetonuria, atrofiamuscular espinal, etc.) y ligado a X (como

distrofiamuscular de Duchenne o hemofilia A). La alteración

bioquímica básica de estas enfermedades reside en defectos de una

gran variedad de proteínas, como: enzimas, receptores, proteínas

de transporte, hormonas, inmunoglobulinas, factores de

 coagulación, de transcripción o colágeno. El concepto

tradicional de enfermedad monogénica asume la estabilidad

de las mutaciones, la transmisión de un alelo de cada

progenitor para un determinado locus autosómico, la misma

expresión de ambos alelos en un locus autosómico y la transmisión

al azar de cualquier alelo a la descendencia. Sin embargo,

existen excepciones a esas reglas como las mutaciones dinámicas, la

disomía uniparental o el imprinting genómico que son objeto de

revisión en otro capítulo.

3. Enfermedades multifactoriales,

 Resultado de la interacción de múltiples genes y factores exógenos

ambientales. Los defectos congénitos(labio leporino, fisura palatina,

espina bífida, cardiopatía congénita) y las típicas enfermedades

crónicas (diabetesmellitus, enfermedad coronaria, hipertensión

esencial)están en este grupo. La existencia de una gran

proporción de genes con alelos polimórficos sugiere una

respuesta idéntica de cada uno de ellos a distintos factores

ambientales. Hasta ahora, el complejo mayor de histocompatibilidad o

HLA, situado en el brazo corto del cromosoma6 y formado por

distintos loci (A, B, DR, DQ, y DP), es el que está más

frecuentemente asociado a la predisposición a ciertas

enfermedades. Existen diversas estrategias complejas (análisis

de genes candidatos con estudios de asociación, análisis de

hermanos, etc.) para el estudio de la base molecular de estas

enfermedades y su clarificaciónes uno de los grandes retos actuales de

 la ciencia. Esta clasificación, aunque Útil para aproximarnos

a la etiopatogenia, diagnóstico y consejo genético de cada uno de

los tipos de enfermedad, es una simplificación de la realidad.

Por ejemplo, existen deleciones cromosómicas pequeñas que

causan síndromes de genes contiguos con la presencia

simultánea de mÚltiples enfermedades monogénicas, como

los varones con deleción del brazo corto del cromosoma Y que

asocian distrofiamuscular de Duchenne, enfermedad granulomatosa

crónica, retinitis pigmentosa fenotipo McLeod. También, los

fenotipos de muchas enfermedades monogénicas se modifican

con la acción de factores ambientales o genes en otros loci. Por

tanto, el límite entre los tipos de enfermedades puede, en algunos

casos, estar difuminado.

 CAMBIOS EN EL ADN: ORIGEN DE LA DIVERSIDAD Y LA

ENFERMEDAD GENÉTICA

 Se considera mutación a cualquier cambio permanente del ADN. No

todos los cambios en el ADN son necesariamente patogénicos. Existen

cambios que no provocan efecto fenotípico (polimorfismos) o que

alteran el fenotipo sin afectar la suceptibilidad a la enfermedad

(diferenciasen la talla, el color del pelo, etc.). Otros, sin embargo,

pueden contribuir de forma menor en el proceso de la enfermedad

(como en las enfermedades multifactoriales) o ser causantes directos

de la misma (como en las enfermedades monogénicas).

1. DIVERSIDAD GENÉTICA
 Comparando dos genomas humanos escogidos al azar, existe una enorme

variación normal entre sus secuencias de ADN. Se producen cambios en

una de cada 100-200pares de bases del genoma. Estos cambios pueden

producirse en las regiones codificantes(exones) dando lugar a variaciones

mÚltiples de un gen (alelos) en un locus determinado que originan varias

formas de la misma proteína. Los diferentes alelos derivan de los cambios

producidos durante la evolución, generalmente de una sóla base, a partir de

un Único alelo precursor. En la mayoría de casos, suele ser un cambio

neutral, que no afecta al aminoácido y, por tanto, altera la proteína. El

concepto de polimorfismo genético se refiere a la existencia de mÚltiples

alelos en un locus, donde al menos dos alelos se presentan con una

frecuencia mayor del 1%. Los polimorfismos del ADN ocurren con mayor

frecuencia fuera de las regiones codificantes y en regiones del genoma con

efecto nulo o escaso en la expresión génica. Además de los cambios de una

sola base, los polimorfismos pueden consistir en inserciones, deleciones y

variaciones en el nÚmero de secuencias repetitivas en tándem. Éstos

Últimos se llaman VNTR (variable number of tademrepeats), si el nÚmero

de repeticiones es grande (10-60 nucleótidos), o STR(short tandem

repeats), si el nÚmero de repeticiones es pequeño (1-4 nucleótidos).Estos

polimorfismos son muy Útiles en estudios de ligamiento y de identidad.

2. MUTACIONES

Las enfermedades genéticas son secundarias a mutaciones del ADN. Las

mutaciones pueden ocurrir en cualquier célula, tanto en células germinales

(relacionadas con el cáncer y el envejecimiento) como en células somáticas

(transmisibles y responsables de las enfermedades hereditarias). En el más

 amplio sentido, las mutaciones se pueden clasificaren tres categorías:

 MUTACIONES GENÓMICAS

 Las más frecuentes, que provocan aneuploidías como triploidía o trisomías

(donde existe una tercera copia de la constitución cromosómica

completa).Se producen por mala segregación cromosómica durante la

división celular y aumenta su frecuencia a medida que avanza la edad

materna. Se calcula un suceso de mala segregación por cada 25-50

divisiones meióticas, aunque la frecuencia puede ser mayor y no

registrarse por ser incompatible con la vida en fases precoces tras la

concepción.

 MUTACIONES CROMOSÓMICAS

 Incluyen grandes alteraciones del tipo de deleciones, duplicaciones o

translocaciones de una porción de un cromosoma a otro. Son menos

frecuentes y se estima una mutación de este tipo porcada 1.700 divisiones

celulares.

 MUTACIONES GÉNICAS

 Hereditarias; en su mayoría son incompatibles con la vida y con una

reproducción normal. Se originan por errores en el proceso normal de la

replicación del ADN o por mutágenos que inducen cambios de bases. El

proceso de la replicaciónes enormemente seguro, con sistemas de

corrección de errores muy eficientes que hacen que la tasa de mutaciones

por este mecanismo sea baja, menor de un nuevo par de bases en el

genoma por división celular. Las mutaciones génicas pueden ser de

 varios tipos (Tabla I): a) Cambios de base o mutaciones puntuales.

Cuando se produce un cambio de base en una determinada posición, es

posible que se cambie el codón pero codificando el mismo aminoácido

(mutación silente, que ocurre en el 23% de los casos), que se incorpore

un aminoácido distinto del original(mutación de sentido equivocado,

comprende el73% de los cambios en las regiones codificantes) o que este

cambio codifique un codón de inicio (mutaciones sin sentido, que

acontecen en el 4% de los casos aproximadamente).En ocasiones, la

sustitución de una base puede ocasionar alteración en el proceso de

maduración del ARN, afectando al corte y religamiento de los exones.

 DELECIONES/INSERCIONES

 Si estas alteraciones son múltiplo de tres bases (cada tres nucleótidos

codifican para un aminoácido) la proteína resultante tendrá un

número de residuos menor en el caso de deleciones o mayor en

el de inserciones. Si no es múltiplo de tres, la pauta de lectura

cambiará y los aminoácidos no variarán a partir de ese punto.

 INVERSIONES/DUPLICACIONES.

 La mayoría de inversiones se dan en las células germinales masculinas.

Las duplicaciones pueden ser de todo el gen o sólo exones y se suelen

producir por entrecruzamiento desigual entre homólogos en la

división celular.

 MUTACIONES POR EXPANSIÓN DE REPETICIONES DE

TRINUCLEÓTIDOS.
  La inestabilidad de ciertas repeticiones de trinucleótidos y su

expansión en determinados genes puede causar enfermedades

hereditarias, como: síndrome de X frágil, distrofia miotónica,

atrofia muscular espino bulbar, enfermedad de Huntington o

ataxia espinocerebelosa, entre otras. La repetición de tripletes es

polimórfica en la población. Así, por ejemplo, en los

individuos normales, el número de repeticiones CGG en el

extremo 5’ del primer exón del gen FMR-1 es menor de 60. Si

el nÚmero de repeticiones se encuentra entre 60 y 200, está

en el rango de permutación para el síndrome de X frágil y

puede pasar a mutación completa (> 200 repeticiones)al transmitirla

a la descendencia. Se les llama mutaciones estáticas. En general,

el tamaño mayor de las repeticiones de nucleótidos se correlaciona

con mayor gravedad de la enfermedad o su aparición más precoz.

Muestran fenómeno de anticipación, en el cual el fenotipo de la

enfermedad empeora en generaciones sucesivas de una misma

familia. La frecuencia de las diferentes mutaciones no es la misma

para cada gen. En cada gen predomina un tipo de defecto y suele

depender de la secuencia de ADN (presencia de repeticiones, secuencias

homólogas) y de la función de la proteína codificada. Además,

determinados loci, como acondroplasia o esclerosis tuberosa, muestran

una alta tasa de mutaciones “de novo”, algunas de estas mutaciones

ocurren con mayor frecuencia en relación con la edad paterna avanzada

 MÉTODOS DE ESTUDIODE LAS ENFERMEDADESGENÉTICAS

  Como en cualquier tipo de diagnóstico clínico, una anamnesis detallada

(recogiendo cuidadosamente los antecedentes familiares en forma de

árbol genealógico) y el examen físico, suplementado con análisis

bioquímicos específicos, en caso necesario, constituyen el punto departida

para establecer el diagnóstico clínico genético de sospecha. A partir de

ahí, y en función de la presunción diagnóstica, se indicará un tipo u otro

de estudio genético.

1. ESTUDIOS CITOGENÉTICOS.

 Si se sospecha una enfermedad cromosómica se realizará un cariotipo y será

necesario aplicar técnicas especiales de hibridación in situ fluorescente(FISH),

aplicando la sonda específica, en el caso que haya indicios de un síndrome de

microdeleción en el paciente u otra alteración que pueda identificarse de esta

forma. A este tipo de estudios se le ha dedicado un capítulo independiente.

2. ESTUDIOS MOLECULARES.

 El número de análisis moleculares disponibles para el estudio de enfermedades

monogénicas se está ampliado progresivamente gracias al progreso de la

tecnología molecular. La aplicación del conocimiento de la hibridación de los

ácidos nucleicos, las enzimas de restricción(endonucleasas bacterianas que

cortan el ADN en puntos inespecíficos de su secuencia),técnicas como la

reacción en cadena de la polimerasa o PCR (amplifica selectivamente

secuencias de ADN) y Southern Blot (transferencia de ADN amplificado a

papeles de filtro para su hibridación con sondas específicas) constituyen las

herramientas básicas de la genética molecular.

3. INDICACIONES.
  Un estudio molecular puede estar indicado cuando se sospeche una enfermedad

monogénica, mitocondrial o cáncer hereditario, ocasionalmente en

enfermedades multifactoriales. Puede servir para: a) confirmación de un

diagnóstico (correlación genotipo- fenotipo);b) identificación de portadores; c)

diagnóstico prenatal. d) diagnóstico preimplantacional; e) diagnóstico

presintomático en enfermedades de aparición tardía; f) estimación del riesgo de

padecimiento de ciertas enfermedades complejas, como las neurodegenerativas

o el cáncer en individuos sanos; g) screening poblacional. Dada la

heterogeneidad genética de algunas enfermedades, así como la complejidad de

sus análisis, es necesario referir los casos a Unidades de Genética Clínica que

puedan orientarlos adecuadamente y remitir las muestras a los laboratorios

especializados para su estudio.

4. MUESTRA.

 Los estudios moleculares se realizan habitualmente en el ARN del paciente. Se

suele extraer de muestras de sangre (5-10 mL)que se guardan en tubos de

EDTA. El ADN también se puede obtener de cualquier tejido, mucosa oral,

pelo, semen, vellosidad corial, células embrionarias, muestras de anatomía

patológica o incluso de las tarjetas del screening neonatal. Es importante, en

ocasiones, obtener el ADN de un paciente y guardarlo para uso posterior,

excepto en el caso de pacientes fallecidos. Cuando los genes tienen muchos

exones o se sospecha un determinado tipo de mutaciones que truncan el

producto proteico, es preferible utilizar ADN.

Su extracción más complicada, requiriendo un procesamiento especial de las

muestras.
5. TIPOS DE ESTUDIOS MOLECULARES.

 El estudio molecular se puede abordar mediante el estudio genético indirecto o

directo, segÚn el estado de conocimiento del gen o genes implicados en la

enfermedad sospechada.

 Indirecto: se puede realizar cuando el gen está localizado, aunque no esté

secuenciado e identificado(Tabla II). Se analiza el ligamiento de la

enfermedad a marcadores polimórficos cercanos al gen. Puede darse error

en la interpretación en las ocasiones en que exista recombinación. No es

necesario estudiar a toda la familia, solo a los afectos de varias

generaciones.

 Directo o de ligamiento: se utiliza cuando el gen se ha identificado y

secuenciado. Es de elección siempre que sea posible. No precisa el estudio

de otros miembros de la familia (Tabla III). Se puede realizar en

enfermedades como acondroplasia, X frágil, Duchenne, atrofia medula

espinal, fibrosis quística, etc. En la acondroplasia, donde más del

90%presentan el mismo cambio de nucleótido, se suele secuenciar

directamente el fragmento de ADN que lo contiene(Figura 1). En caso de

heterogeneidad alélica (numerosas mutaciones distintas en un gen) se

emplean técnicas de screening de mutaciones inicialmente, seguido de

secuenciación. Es importante resaltar que un resultado positivo no

confirma el diagnóstico clínico, y un resultado negativo descarta la

enfermedad. Por ello, es muy importante conocer el rendimiento de cada

técnica para interpretarla adecuadamente.

IV. CONCLUSIONES  

 Las enfermedades renales hereditarias constituyen una parte importante de

la consulta nefrológica diaria. Es preciso sospecharlas para diagnosticarlas,

conocer las peculiaridades básicas de los mecanismos de herencia

implicados y entender las indicaciones y limitaciones de los estudios

genéticos aplicados. Es conveniente la creación de grupos interdisciplinares

para su atención, entre los que se incluyan, en la medida de lo posible,

médicos genetistas que puedan contribuir al proceso de diagnóstico y

asesoramiento genético familiar.

 Las enfermedades genéticas renales representan una causa importante de

morbimortalidad. 
  Un asesoramiento genético correcto debe partir de un diagnóstico exacto

que conlleva una anamnesis cuidadosa, una historia familiar exhaustiva de

al menos tres generaciones (árbol genealógico) y una evaluación clínica y

complementaria adecuada, incluyendo la estrategia más racional para la

confirmación molecular de la enfermedad o la detección de portadores en

los casos pertinentes.

 Es muy importante conocer los factores que pueden modificar la expresión

clínica de las enfermedades genéticas y dificultar su reconocimiento. El

conocimiento de la causa primaria de la enfermedad renal es esencial para

su adecuada clasificación, pronóstico y tratamiento, además de su

asesoramiento.

 Las secuencias polimórficas en el genoma son muy útiles para el

diagnóstico genético indirecto, además de tener otras muchas aplicaciones

en medicina.

V. REFERENCIAS

 https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1137-

66272008000400008

 https://www.google.com/search?

q=Bases+geneticas+de+las+enfermedades+INTRODUCCI

%C3%93N&sxsrf=ALeKk02jQRFaq8yabCjFkhHmARCX7EzRlA

%3A1621405737758&ei=KbCkYLvaLdGm_Qag9Z_gDg&oq=Bases+geneti

cas+de+las+enfermedades+INTRODUCCI%C3%93N&gs_lcp
 https://www.google.com/search?

q=Bases+geneticas+de+las+enfermedades+objetivos&sxsrf=ALeKk00UNfG

LVepirF3HRgcTrii2KVV66A%3A1621405487640&ei=L6-

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 https://www.google.com/search?q=marco+teorico+

+Bases+geneticas+de+las+enfermedades&sxsrf=ALeKk03hoRx-

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