Uso inadecuado de antibióticos en hospitales: La compleja relación entre el

uso de antibióticos y la resistencia a antimicrobianos

Rafael Cantóna,b,c,*, Juan Pablo Horcajadad, Antonio Oliverb,e, Patricia Ruiz Garbajosaa,b and Jordi Vilab,f
aServicio de Microbiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal e Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Madrid, España
bRed Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
cUnidad de Resistencia a Antibióticos y Virulencia Bacteriana, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Madrid, España
dServicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario del Mar e Instituto Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM), Barcelona, España
eServicio de Microbiología, Hospital Son Espases, Palma de Mallorca, España
fServicio de Microbiología, Hospital Clínic y Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Barcelona, España

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Utilización inadecuada de antibióticos en el hospital: una relación compleja

con la resistencia
RESUMEN

Palabras clave:
Uso de antibióticos
Resistencia antimicrobiana
Compartimentos de selección
Bacterias multirresistentes
Los hospitales son considerados un excelente compartimento para la selección de bacterias
resistentes y multirresistentes. La propia utilización de antimicrobianos y su uso inadecuado se
consideran factores esenciales que determinan esta situación. Los programas de mejora en el empleo
de estos fármacos han sido diseñados para evitar la aparición de microorganismos resistentes e
invertir la tendencia de aumento actual de la resistencia. No obstante, la relación entre el uso de
antibióticos y la resistencia es compleja y los objetivos no son siempre fáciles de conseguir. Hay
diferentes factores que afectan esta relación que incluyen, entre otros, la exposición al antimicrobiano
y la ventana de selección, su farmacodinamia, la naturaleza de la resistencia (natural o adquirida,
incluyendo la resistencia mutacional y la asociada a la transferencia de genes de resistencia) y la
propia definición de resistencia. Asimismo, las políticas de uso de antimicrobianos para promover su
mejor utilización deben ser implantadas no solo en el hospital, asociadas a programas de control de
infección, sino también en la comunidad, que también debe incluir el compartimento animal y
medioambiente. En el hospital se han empleado diferentes estrategias para evitar la resistencia, entre
ellas la restricción de los antimicrobianos, su utilización en ciclos o en “mezcla” y las terapias
combinadas. No obstante, los resultados no siempre han sido favorables y las bacterias han persistido
a pesar de los beneficios teóricos de las estrategias implantadas. Los modelos matemáticos y el
conocimiento microbiológico pueden explicar estos fracasos, que están esencialmente relacionados
con el actual escenario de multirresistencia y la superación del coste inherente de la resistencia. Los
nuevos antimicrobianos, el diagnóstico rápido, la mejora en las pruebas de determinación de
sensibilidad y el uso de los biomarcadores serán útiles en la implantación de los programas de mejora
del uso de antimicrobianos.
© 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Introducción en bacterias patógenas, han aumentado la conciencia en la

Las tasas crecientes de resistencia a los agentes
antimicrobianos se han asociado indefectiblemente con el
uso de estos fármacos. Es bien sabido que el uso inapropiado
y el uso excesivo de estos agentes ha acelerado este proceso
en los últimos 80 años a niveles dramáticos lo que ha hecho
que los científicos, las autoridades sanitarias y los políticos
sean conscientes del problema.1-3 Los programas de
gobierno han sido diseñados para mejorar el uso de agentes
antimicrobianos no sólo para prevenir la aparición de
bacterias resistentes, sino también para disminuir la
tendencia al alza de la resistencia.4 El conocimiento actual de
los aspectos microbiológicos de la resistencia, como la
presencia natural de determinantes de resistencia en las
bacterias ambientales y la aparición y procesos de selección
comunidad científica.5-7 Además, se ha acumulado
información sobre la relación farmacocinética y
farmacodinámica de los antimicrobianos en los procesos de
selección en bacterias patógenas y también en comunidades
bacterianas pertenecientes a la microbioma humana normal.
Esta información ha impulsado la modificación de los
esquemas tradicionales de dosificación y duración de los
tratamientos antimicrobianos y ha mejorado nuestra
comprensión de las diferencias entre la resistencia
microbiológica y la resistencia clínica.8,9 El objetivo de este
artículo es resumir la compleja relación entre el uso de
antibióticos y la resistencia a los antimicrobianos desde una
perspectiva microbiológica a la luz de diversos
compartimentos (humanos, animales y medioambientales)
y evidencia clínica.

*Autor correspondiente.
E-mail: rafael.canton@salud.madrid.org (R. Cantón)

TRADUCIDO POR: Andrés S. Feijoo MD. CONTACTO: WhatsApp: 0984815667; Correo: andresfj1918@hotmail.com
Factores microbiológicos que influyen en la relación
entre el uso de antimicrobianos y resistencia
Si bien la resistencia antimicrobiana puede
considerarse como una consecuencia inevitable del uso de
antibióticos, la interacción entre estos dos elementos está
lejos de ser una simple ecuación lineal. De hecho, cada una
de las dos variables que implican la exposición del
microorganismo al antibiótico y el desarrollo de la
resistencia a los antibióticos son extremadamente
complejas, al igual que sus interacciones.
Desde la perspectiva bacteriana, la aparición, el
enriquecimiento y la propagación de la resistencia a los
antibióticos está muy influenciada por varios factores que se
resumen en la Tabla 1.7.10
Definición de Resistencia y Puntos de corte
Una cuestión importante en la evaluación del impacto
del uso de antimicrobianos en la resistencia es la definición
de la resistencia en sí. Existen básicamente dos puntos de
vista para definir la resistencia, basados en enfoques clínicos
o microbiológicos. La susceptibilidad clínica y los puntos de
corte de la resistencia se aplican de acuerdo a si las
concentraciones inhibitorias in vitro de los antibióticos
están asociadas con una alta probabilidad de éxito o de
fracaso de la terapia antimicrobiana.11 Hay esencialmente
dos agencias oficiales que establecen estos puntos de corte
clínicos: el Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico
(CLSI) y el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a
Antimicrobianos (EUCAST). La falta de armonización de los
puntos de corte clínicos por estos organismos
internacionales tiene un gran impacto en la definición de
resistencia y prevalencia.12
Los puntos de corte clínicos no necesariamente reflejan
la presencia o ausencia de mecanismos de resistencia, lo que
Tabla 1
Factores que influyen en la aparición, el enriquecimiento y la propagación de la resistencia a los antibióticos desde una perspectiva microbiológica
Nivel microbiológico Factor microbiológico
Definición y criterios de resistencia Nivel de resistencia
Definición o resistencia
Puntos de corte clínicos
Mecanismo de resistencia Naturaleza/Origen de la resistencia
Mecanismos de resistencia específicos
envueltos
Especificidad de los mecanismos de
resistencia
Asociación de mecanismos de resistencia
Efecto de los mecanismos de resistencia
Bacterias Tamaño de poblaciones bacterianas
Características del crecimiento
Tasa de mutación espontánea
Especies/características específicas de la cepa
Antibiótico Concentración
CLSI: Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico; ECOFF: valores de corte epidemiológicos; EUCAST: Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad
Antimicrobiana.
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agrega complejidad adicional a la ecuación. De hecho, desde
el punto de vista microbiológico, la resistencia se define
como la presencia de un mecanismo de resistencia en una
cepa que reduce su susceptibilidad comparada con la de las
cepas silvestres dentro de esa especie. Por lo tanto, los
puntos de corte microbiológicos, definidos como valores de
corte epidemiológico (ECOFF) por EUCAST, se basan en el
análisis de la distribución de CIMs en cepas de tipo
silvestre.13 El uso de valores de ECOFF, para evaluar el
impacto del uso de antibióticos en la resistencia, amplía el
espectro de los mecanismos de resistencia analizados, ya
que los mecanismos de resistencia de bajo nivel no siempre
están cubiertos por puntos de corte clínicos.
Los puntos de corte microbiológicos son
particularmente relevantes para estimar el impacto de los
mecanismos de resistencia de bajo nivel, que
frecuentemente impiden la aparición de resistencia clínica.14
Sin embargo, esta estrategia no es totalmente compatible
con la evaluación fenotípica o genotípica directa de los
mecanismos de resistencia, entre aquellas cepas que
albergan o no un mecanismo de resistencia dado. Las
primeras mutaciones de resistencia a fluoroquinolonas y la
producción de β-latamasas de espectro extendido (BLEE) o
carbapenemasa en Enterobacteriaceae son ejemplos
clásicos en los que el uso de pruebas fenotípicas específicas
mejora la cuantificación de la carga de resistencia.15,16
Exposición a antibióticos, parámetros FC/FD y ventana de
selección de mutantes
La exposición variable, en lugar del consumo total de
antibióticos, se basa en las concentraciones del antibiótico
(farmacocinética, FC) que producen un efecto sobre un
microorganismo dado en el tiempo (farmacodinámica, FD)
en un paciente (u otro huésped) y se conocen como índices
FC/FD.17
Característica funcional u operacional
Bajo o alto nivel
Definición de resistencia clínica o Microbiológica (ECOFF)
Puntos de corte del CLSI o del EUCAST
Mecanismos de resistencia intrínseca y de mutación
impulsada o, adquiridos horizontalmente (transferibles)
Inactivación de antibióticos, modificación de la diana,
disminución de la afluencia o aumento del eflujo
Mecanismos que afectan a uno(a) o varios(as)
antibióticos/familias de antibióticos
Enlace estadístico/circunstancial de los mecanismos de
resistencia (co-selección) o enlace físico en plataformas de
resistencia, tales como integrones, transposones o plásmidos
Impacto en la fisiología (estado físico) y/o virulencia
(patogenicidad)
Inóculo
Registro o fase estacionaria de crecimiento y desarrollo de
biopelículas
Hipo, normo y/o hiper mutantes
Capacidad de colonización y capacidad de supervivencia en
el medio ambiente
Ventana de selección de mutantes (MSW) y concentración de
prevención mutante (MPC)
 Para algunos antibióticos, como los aminoglucósidos, se
sabe que la actividad depende en gran medida de la
concentración máxima alcanzada, mientras que para otros,
como los β- lactámicos, depende más del tiempo de
exposición. En esta línea se han establecido tres parámetros
de FC/FD para predecir la eficacia antimicrobiana: la
concentración máxima dividida por la concentración
mínima inhibitoria (Cmax/CMI) para antibióticos
dependientes de la concentración, el tiempo superior a la
CMI (t > MIC) para antibióticos dependientes del tiempo y el
área bajo la curva de 24 horas de concentración sobre la CMI
(AUC/MIC) para antibióticos con propiedades intermedias
tales como las fluoroquinolonas.18 Claramente, estos
parámetros son útiles para evaluar la eficacia
antimicrobiana contra las poblaciones susceptibles,
incorporado en la razón para establecer los puntos de corte
clínicos, particularmente por EUCAST.9
Aunque el uso del parámetro FC/FD aumenta el uso
correcto de agentes antimicrobianos, la comprensión de su
significado en términos de resultados clínicos requiere más
investigación sobre algunas de las clases de
antimicrobianos.19 Además, el impacto de estos parámetros
FC/FD y los puntos de corte derivados en el desarrollo de la
resistencia a los antimicrobianos aún no está bien
establecido. De hecho, las relaciones entre la intensidad de
la exposición (por ejemplo, la relación AUC/MIC) y la eficacia
y el desarrollo de la resistencia son completamente
diferentes.8 La relación entre la intensidad de la exposición
y la eficacia es sigmoide y monótona. Esto significa que a
valores muy bajos de la intensidad de exposición no hay
efecto, mientras que en valores mayores, cuanto mayor es la
intensidad de exposición, mayor es el efecto bactericida
hasta un valor máximo. Por otra parte, la relación entre la
exposición y la selección de resistencia es no monotónica y
tiene la forma de una U invertida20. Esta U invertida está
relacionada con el concepto de la ventana de selección
mutante (MSW) que implica que la resistencia se produce a
concentraciones entre la CMI de tipo silvestre y la CMI de los
mutantes menos susceptibles resistentes a un paso,21 que se
define como las concentraciones de prevención mutante
(CPM)22 (Figura 1). Por lo tanto, en principio, las
concentraciones de antibióticos deben mantenerse
idealmente por debajo de la MCI o por encima del CPM para
evitar el desarrollo de resistencia. Sin embargo, las CPM para
varios antibióticos y patógenos (particularmente
Pseudomonas aeruginosa) son con frecuencia más altos que
los alcanzables en el sitio de la infección, incluso para cepas
de tipo silvestre.7 También debe observarse que incluso las
concentraciones subinhibitorias pueden seleccionar
fácilmente mutantes resistentes debido a una mejor estado
físico de estas variantes en presencia del antibiótico.23
Además, se ha demostrado que las concentraciones
subinhibitorias de varios antibióticos inducen mayores tasas
de mutación a través de la activación del sistema SOS
incluyendo polimerasas propensas a error, contribuyendo
además al desarrollo de la resistencia. 24
Selección y Co-Selección
Los mutantes resistentes son parte de la población
susceptible normal y emergen a una frecuencia constante.
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Sin embargo, esta frecuencia puede variar dependiendo del
antibiótico y del microorganismo. Cuando una población
bacteriana susceptible está expuesta a un agente
antimicrobiano, la mayoría de las bacterias son asesinadas o
inhibidas por el antimicrobiano, pero la subpoblación
mutante resistente puede persistir con el tiempo y puede
llegar a ser dominante sobre la población susceptible. La
persistencia del uso antimicrobiano acelera este proceso.
Resistencia intrínseca y adquirida
La resistencia intrínseca o resistencia innata ocurre
cuando un mecanismo de resistencia está
característicamente presente en la mayoría de los
aislamientos bacterianos para una especie. Como resultado,
la actividad antimicrobiana del fármaco es insuficiente,
haciéndola clínicamente inútil. Desde el punto de vista
microbiológico, la resistencia intrínseca puede ser resultado
de: a) dificultades inherentes para que el antibiótico alcance
su objetivo debido a la permeabilidad deteriorada de la
envoltura bacteriana o a la presencia de sistemas de
exportación de fármacos; b) ausencia de dianas
antimicrobianas o presencia de dianas con baja afinidad; y c)
la presencia de mecanismos, tales como enzimas, que
inhiben o destruyan el antibiótico. Un ejemplo de resistencia
intrínseca es la resistencia a carbapenémicos en
Stenotrophomonas maltophilia debido a la producción de
una carbapenemasa cromosómica. La resistencia intrínseca
puede expresarse no sólo con valores de CMI altos, sino
también con valores de CMI de bajo nivel cercanos al punto
de corte susceptible.
En contraste con la resistencia intrínseca, la resistencia
adquirida por mutación o adquisición de genes resistentes
por transferencia genética horizontal (TGH) puede estar
presente o no en las bacterias. La resistencia adquirida por
mutación genética ocurre espontáneamente dentro de una
población bacteriana susceptible de tipo silvestre a una
frecuencia muy baja (<10-9). Esta pequeña fracción de
células tiene mutaciones que impiden la acción
antimicrobiana, permitiendo su selección durante el
tratamiento clínico o la exposición a antibióticos. Un ejemplo
de resistencia adquirida por mutación es la resistencia a las
quinolonas debido a mutaciones en los genes cromosómicos
gyrA y/o parC. Por otro lado, la adquisición de genes
resistentes por TGH es un mecanismo eficiente que facilita la
rápida propagación entre genes de resistencia a antibióticos
y entre especies bacterianas. Los elementos responsables de
la movilización de genes bacterianos incluyeron
bacteriófagos, plásmidos y transposones/secuencias de
inserción. La contribución relativa de las tres clases de
elementos a la TGH varía entre las especies. Sin embargo, en
la mayoría de las especies bacterianas con relevancia clínica
los elementos mejor caracterizados son los plásmidos y los
transposones/secuencias de inserción. Importantes
mecanismos de resistencia entre las bacterias Gram-
negativas como las BLEE o carbapenemasas se codifican en
genes ubicados en elementos genéticos móviles.
Objetivos y niveles de selección
3
 La co-resistencia se define como la presencia de varios
mecanismos de resistencia codificados por genes de
resistencia mutados o adquiridos.6 La consecuencia de este
fenómeno es la generación de bacterias con fenotipos
resistentes a múltiples fármacos (MDR) que afectan
diferentes clases de antimicrobianos. En ambientes con una
alta presión antibiótica, como el ambiente hospitalario, los
antimicrobianos pueden actuar como fuerzas selectivas para
la evolución bacteriana. El uso de antimicrobianos puede
resultar en la selección de variantes sobre la población
bacteriana susceptible natural con disminución de la
susceptibilidad a los antibióticos debido a una mutación o
adquisición de genes de resistencia por TGH. Además, las
mutaciones o genes de resistencia pueden acumularse en
ciertos linajes o clones bacterianos patógenos,
permitiéndoles sobrevivir en presencia de varios
compuestos antimicrobianos, aumentando la oportunidad
de su propagación. Este complejo fenómeno se denomina
proceso de selección y co-selección. Durante estos procesos,
un único antibiótico podría seleccionar diferentes
aislamientos de MDR y diferentes antimicrobianos podrían
seleccionar un aislado de MDR.
El proceso de co-selección puede ocurrir en varios
niveles jerárquicos, con genes, plataformas genéticas que
albergan genes de resistencia y clones como unidades de
resistencia antimicrobiana para la selección. Los genes de
resistencia, incluidos los genes mutados y adquiridos,
constituyen el primer paso en la selección bacteriana. Los
rasgos antibióticos están naturalmente presentes en las
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bacterias ambientales implicadas en funciones fisiológicas o
metabólicas, pero estos rasgos expresan resistencia en
presencia de antibióticos (resistencia intrínseca). En este
sentido, la resistencia intrínseca puede ser una consecuencia
de la fisiología bacteriana global. Por ejemplo, las bombas de
eflujo presentes en varias especies bacterianas tales como P.
aeruginosa juegan un papel en la desintoxicación de
productos metabólicos, pero también pueden afectar a otras
sustancias tales como los antimicrobianos. Todos estos
"genes resistentes" naturales se llaman resistores, que
constituyen un reservorio natural de resistencia antibiótica
en el ambiente.26 Estos determinantes de resistencia
intrínseca pueden ser movilizados y capturados en
plataformas genéticas que pueden insertarse en el genoma
de patógenos bacterianos del ser humano o animales, dando
lugar a fenotipos resistentes (adquisición de genes
resistentes). Las plataformas genéticas relacionadas con la
movilización, inserción y expresión de genes resistentes
(secuencias de inserción, integrones, transposón y
plásmidos) por TGH juegan un papel importante en el
mantenimiento de la resistencia a los antibióticos,
constituyendo el segundo nivel de selección. Por ejemplo, los
integrones de clase 1 son estructuras genéticas encontradas
en organismos Gram-negativos y son capaces de integrar
varios genes de resistencia tales como los que codifican
carbapenemasas y enzimas modificadoras de
aminoglucósidos. La diseminación de este rasgo entre las
bacterias permite la co-selección de aislados resistentes a
carbapenémicos y aminoglucósidos bajo presión
antibiótica.27
Finalmente, los clones bacterianos son el supra-nivel de
selección. Son variantes o clones específicos dentro de una
población bacteriana que son capaces de acumular genes
resistentes por mutación o adquisición por THG. Estas
subpoblaciones se denominan “clones de alto riesgo” y se
definen como clones con una mayor capacidad para
colonizar, extenderse, y persistir en una variedad de nichos,
con rasgos de adaptación adquiridos que aumentan la
patogenicidad o resistancia a antibióticos.28 Constituyen los
principales vehículos dispersantes de resistencia a
antibióticos a escala mundial.29,30 Actualmente, el uso
extensivo de Digitadores de secuencia de multilocus (MLST),
una herramienta epidemiológica molecular que se basa en la
secuenciación de regiones cortas internas (alrededor de
400-500 pb) de los siete genes constitutivos, ha facilitado la
identificación de estos clones. Además, los análisis
genómicos han revelado importantes diferencias en el
repertorio genético de los aislados que pertenecen a los
clones de alto riesgo, en comparación con cepas sensibles,
que no se agrupan en ninguno de estos clones de alto
riesgo.31 Este repertorio genético distinto incluye, entre
otros, rasgos de resistencia y de virulencia, elementos de
secuencia de inserción, islas genómicas, etc. Actualmente, se
considera que estos determinantes pueden ser elementos
adaptativos que han mejorado la adaptación de esta
subpoblación al medio ambiente. Dentro de este paisaje, los
antibióticos actúan como selectores y amplificadores de
estos clones, y las políticas antibióticas podrían restringir la
dispersión de estos clones.32 Ejemplos de estos clones de alto
riesgo son Escherichia coli-ST131 o Klebsiella pneumoniae-
ST258 asociadas con la diseminación global de bla CTX-M- 15 y
bla KPC respectivamente.30
Compartimientos de Selección
La organización actual de la atención sanitaria ha hecho
casi borrosa las fronteras tradicionales entre el
compartimento hospitalario y la comunidad. Como
consecuencia, las políticas de antibióticos y los programas
de gobierno deben diseñarse en conjunto. Estas estrategias
deben incluir también compartimentos animales y
ambientales debido a su interconectividad (Figura 2) .33
El compartimiento Hospitalario
Tradicionalmente, los hospitales han sido considerados
el principal reservorio de bacterias resistentes a los
antimicrobianos. El tracto intestinal es el principal
reservorio de bacterias resistentes entre los pacientes
hospitalizados. Como se indicó anteriormente, un efecto
colateral reconocido de la terapia antimicrobiana es la
posible selección de microbiota resistente. Esta microbiota
alterada puede contaminar el ambiente hospitalario y desde
allí llegar a otros pacientes y superficies a través de la
contaminación cruzada. Alrededor del 20% al 40% de las
infecciones nosocomiales puede atribuirse principalmente a
infección cruzada por parte del personal sanitario34. Menos
frecuentemente, los pacientes pueden ser colonizados con
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patógenos nosocomiales por contacto directo con
superficies o equipos contaminados. En algunos casos, se ha
encontrado que el grado de transmisión de paciente a
paciente es directamente proporcional al nivel de
contaminación ambiental. Además, una limpieza ambiental
inadecuada e higiene ayudan a mantener estos
microorganismos en el medio ambiente.
Algunos estudios han identificado la presencia previa
de un paciente colonizado o infectado en una habitación
como un factor de riesgo para la adquisición del mismo
patógeno por un nuevo ocupante, presumiblemente debido
a la contaminación residual que no se elimina a través de la
limpieza y desinfección de los terminales. Este efecto se ha
demostrado para los enterococos resistentes a la
vancomicina (VRE), S. aureus resistente a la meticilina
(MRSA), Clostridium difficile, P. aeruginosa y Acinetobacter
baumannii MDR.35 Además, las manos limpias que tocan las
superficies contaminadas del equipo disminuyen
claramente la eficacia de la higiene de las manos.36,37
Es bien sabido que los patógenos contaminantes
pueden sobrevivir durante períodos de tiempo prolongados
en superficies inanimadas con relativa resistencia a los
desinfectantes.34 La persistencia de patógenos nosocomiales
en superficies inanimadas se analizó en una revisión bien
detallada.38 La mayoría de ellos sobreviven durante meses
en superficies secas pero ciertos patógenos, como P.
aeruginosa y A. baumannii, necesitan humedad para
sobrevivir. Esta revisión enfatiza que estos patógenos
fácilmente sobreviven y se transmiten si la desinfección
superficial no se realiza. Un estudio reciente mostró varias
semanas de supervivencia de E. coli MDR y K. pneumoniae en
superficies de acero inoxidable. Más interesantemente, los
investigadores también demostraron que la TGH mediada
por plásmido de los genes de β-lactamasa se producía
cuando las células donadora y receptora se mezclaban en
acero inoxidable. Este estudio demuestra que la capacidad
de los patógenos de persistir en el ambiente, sobre todo en
las superficies táctiles, puede desempeñar un papel
importante en la TGH en los determinantes de resistencia.39
Además, recientemente se ha reportado que las cepas de A.
baumannii productoras de biofilm sobreviven en superficies
inanimadas mucho más tiempo que sus homólogas no
productoras de biofilm40. En este escenario, el uso
inapropiado y excesivo de antimicrobianos contribuye a la
persistencia de bacterias resistentes.41,42 Además, el control
inadecuado de la infección ayuda a propagar estas bacterias
resistentes y puede conducir a brotes y endemismos.
Además, la influencia antibiótica convierte también los
desechos hospitalarios en una fuente potencial de
resistencia antimicrobiana en el medio ambiente fuera del
hospital. Los antibióticos utilizados en los hospitales se
liberan principalmente no metabolizados en el medio
acuático a través de las aguas residuales, lo que contribuye a
un aumento de las tasas de resistencia ambiental.43,44
Teniendo en cuenta estos hechos junto con el hecho de
que el uso de antimicrobianos promueve la selección de
microorganismos MDR, el ambiente hospitalario debe
considerarse una fuente importante de estos patógenos. En
consecuencia, los programas para optimizar el uso de
5
antimicrobianos deben aplicarse paralelamente a las
medidas epidemiológicas.
Densidad de Selección e Influencia de la colonización
Respecto a la influencia antimicrobiana en el hospital,
es importante considerar la influencia de la "densidad de
selección", que es la cantidad de antibióticos utilizados por
individuo en un área geográfica.45 En el hospital, la densidad
de selección es mayor cuando el número de antibióticos en
el formulario es pequeño y si no existe una estrategia de
diversificación. También la circulación de clones resistentes
y la acumulación de unos pocos pacientes en espacios
pequeños como la UCI o salas específicas contribuyen a una
mayor densidad de selección.
La microbiota de los pacientes es la fuente de bacterias
que contaminan el ambiente hospitalario. Varios estudios
han demostrado una relación entre el consumo de
antimicrobianos y el aislamiento de bacterias resistentes a
los antimicrobianos.41,42 Un estudio clásico demostró que la
cantidad de S. aureus resistente a un antimicrobiano
ambiental y bacilos Gram negativos en la UCI se
correlacionaba con la dosis diaria definida (DDD) de los
antibióticos utilizados en esa unidad.46
La transmisión de microorganismos está influenciada
por varios factores en el compartimento hospitalario. Una de
ellas es la "influencia de la colonización", que es la
proporción de pacientes en una unidad dada que son
colonizados durante un período de tiempo definido. Varios
estudios han demostrado que la alta presión de colonización
aumenta la propagación y la transmisión de
microorganismos MDR, como MRSA, VRE y A. baumannii en
los hospitales.47,48 Por lo tanto, se deben implementar
medidas adicionales de control de la infección
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inmediatamente después de la identificación de los primeros
portadores a esperar una mayor difusión del patógeno,
especialmente en la UCI o en otras unidades especiales
(inmunocomprometidos, receptores de trasplante, etc.).
Compartimentos comunitarios y animales
Clásicamente, los patógenos nosocomiales se
consideraron la fuente de patógenos resistentes a los
fármacos que se detectaron en la comunidad. Sin embargo,
hay cada vez más evidencia sobre la importancia de la
comunidad como el origen de los patógenos MDR que se
introducen en el ámbito hospitalario. ¿Pero de dónde
vienen? Las bacterias comensales de la microbiota intestinal
o cutánea de los animales son también un importante
reservorio de mecanismos de resistencia que pueden llegar
a los humanos de varias maneras. La producción de
alimentos para animales industriales es el escenario ideal
para la selección y el intercambio de genes de resistencia. El
uso de antimicrobianos como aditivos alimentarios a
menudo da como resultado una dosificación sub-terapéutica
a animales criados en condiciones antihigiénicas, un
escenario óptimo para la selección de resistencia. Además, el
tratamiento de residuos incompleto o en su mayoría
inexistente conduce a la diseminación de resistencia al
medio ambiente y a los seres humanos.43,49
Los antimicrobianos se administran a animales de
producción de alimentos para diversos fines, incluyendo el
tratamiento de animales infectados, profilaxis para prevenir
infecciones y la promoción del crecimiento. Las
estimaciones indican que el uso de antibióticos en alimentos
representa entre el 60 y el 80% de la producción total de
antimicrobianos en los Estados Unidos y en la Unión
Europea. Este uso ha desempeñado un papel importante en
6
el desarrollo y la diseminación de Salmonella VRE y MDR.50,51
Además, hay muchos informes en todo el mundo sobre la
presencia de bacterias resistentes en productos cárnicos de
consumo, incluyendo aves de corral, carne de res y cerdo. 51-
53 En un estudio realizado en Sevilla (España) y en Pittsburg
(EE.UU.), Se detectó una alta proporción de E. coli
productora de BLEE en la carne comercial de ambos países.54
Además, el concepto de que las infecciones urinarias podrían
tener un origen zoonótico recientemente surgió de un
estudio que muestra un enlace clonal entre E. coli de la carne
y aislados de ITU en seres humanos.55
Algunos autores han informado de la aparición de un
linaje genético de SARM llamado ST398, inicialmente
asociado con animales de granja, 49 que se detecta con cierta
preocupación en muestras de alimentos animales
(especialmente carne y leche). Además, este clon es
frecuentemente detectado en seres humanos en contacto
con animales de granja que pueden transmitirlo a la
comunidad. Utilizando datos de vigilancia hospitalaria, un
estudio encontró que la exposición ocupacional a los
animales de granja o la proximidad a las granjas era un factor
de riesgo para la infección por SARM.56
Los animales de compañía son otro posible reservorio
de bacterias MDR. En un estudio reciente, las
Enterobacterias productoras de BLEE estuvieron presentes
en gatos y perros sanos, particularmente aquellos con
antecedentes de tratamiento antibiótico previo.57
Las intervenciones contra el desarrollo de la resistencia
a los antibióticos en la comunidad antes de que pueda entrar
en los hospitales son urgentemente necesarias. Estas
estrategias deben enfatizar programas específicos de
administración de antibióticos para este compartimento.
Compartimento ambiental, bacterias MDR y persistencia de
antibióticos
Las bacterias son uno de los grupos de organismos más
importantes en el suelo y en otros compartimentos
ambientales, así como en las aguas residuales naturales. En
el suelo, los antibióticos naturales de las bacterias y hongos
controlan la dinámica de las poblaciones bacterianas
actuando como moléculas de señalización.58 Sin embargo,
los antibióticos también podrían favorecer la aparición de
bacterias resistentes. Este hecho normalmente depende de
la concentración de antibióticos y de su biodisponibilidad.
Afortunadamente, como la mayoría de los componentes
naturales son biodegradables, se piensa que la selección de
flora resistente es menos frecuente en entornos naturales.
En contraste, la mayoría de los compuestos antimicrobianos
usados actualmente en medicina humana y veterinaria son
compuestos sintéticos o semisintéticos y son a menudo
mucho más estables y no tan biodegradables como los
antibióticos naturales. Como resultado, pueden persistir en
el medio ambiente durante un largo periodo de tiempo.
Además, a menudo tienen un espectro más amplio con un
impacto más amplio sobre las poblaciones bacterianas.
El medio ambiente constituye un reservorio de
resistencia con organismos capaces de compartir genes de
resistencia, 26,59 y bien los genes de resistencia o bien las
bacterias resistentes pueden invadir el compartimento
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humano. La transferencia así como la aparición de nuevas
combinaciones de genes de resistencia ocurrirán con mayor
frecuencia en compartimentos con alta densidad bacteriana,
por ejemplo los biofilms, que están presentes en la mayoría
de los compartimentos naturales tales como sedimentos y
suelos. La eliminación de desechos es la principal fuente de
patógenos resistentes a los antimicrobianos que entran en el
medio ambiente.43 Muchos antimicrobianos utilizados en la
producción de alimentos para animales están mal
absorbidos en el intestino de los animales y hasta el 90% del
compuesto principal se excreta en orina y arriba del 75% en
las heces.60 Los desperdicios de animales se aplican
típicamente a la tierra, generalmente en el sitio a algunas
millas de la finca. Estas prácticas contaminan el aire, el agua
y los suelos cerca de los sitios de almacenamiento y del
campo.61 Los desechos contribuyen a la aparición y
propagación de bacterias resistentes por las siguientes
razones: a) los patógenos resistentes asociados con
enfermedades infecciosas están presentes en los desechos
animales; b) los residuos contienen agentes antimicrobianos
estables; y c) la TGH o determinantes resistentes ocurren
dentro del ambiente de desecho. Además, la concentración
geográfica de las operaciones agrícolas a gran escala se ha
asociado con la contaminación de los suelos y el agua de
riego para los cultivos alimentarios y con la presencia de
bacterias resistentes a los antimicrobianos en las
hortalizas.62
Otro fenómeno de preocupación es que la mayoría de
los compuestos utilizados en medicina son sólo
parcialmente metabolizados por los pacientes y luego son
descargados en el sistema de alcantarillado del hospital o de
la comunidad. Junto con las excretas, fluyen aguas residuales
municipales a la planta de tratamiento de aguas residuales.
Pueden pasar a través del sistema de alcantarillado y
terminar en el medio ambiente, principalmente en el
compartimento de agua. Un sorprendente estudio reciente
demostró que se está produciendo intercambio entre las
poblaciones de E. coli BLEE en humanos infectados y lodos
de depuradora, muy probablemente por la entrada de E. coli
BLEE de las ITUs en el sistema de alcantarillado.63
El esperado e inesperado impacto del uso de
antibióticos en la resistencia
Se pueden establecer varias conclusiones generales
cuando se realiza una revisión de la literatura sobre el uso
de antibióticos y el impacto en la resistencia: a) existe una
correlación directa entre el uso antimicrobianos específicos
y la resistencia a los antimicrobianos: un aumento en el uso
de antimicrobianos generalmente aumenta las bacterias
resistentes a antibióticos y una disminución en el uso
antimicrobianos disminuye, a cierto nivel, las bacterias
resistentes a los antibióticos; b) se encuentran mayores
niveles de resistencia en bacterias recuperadas de
escenarios con alta densidad de antibióticos; mejor
ejemplificado en la UCI; c) los pacientes con infecciones
debidas a organismos resistentes y MDR han sido tratados
con más antimicrobianos que los infectados con organismos
sensibles (el uso antimicrobianos es un factor de riesgo de
resistencia); d) el uso de antimicrobianos aumenta el riesgo
7
de selección de bacterias resistentes en la microbiota
normal; y e) el uso prolongado de antimicrobianos aumenta
el riesgo de una infección debida a organismos resistentes o
MDR. Aunque todas estas correlaciones parecen obvias, no
siempre se obtienen los resultados esperados en la
aplicación de estrategias de antibióticos.64
Restricciones en el uso de antimicrobianos
La mayoría de los estudios que correlacionan el uso de
antibióticos y la resistencia han realizado utilizando
microorganismos específicos como indicadores tales como
MRSA, VRE, BLEE o Enterobacterias productoras de
carbapenemasa y P. aeruginosa o A. baumannii MDR. Sin
embargo, pocos estudios han evaluado el impacto en la
microbiota de los pacientes, conocido como el efecto
colateral, y pocos han considerado el impacto en el grupo
resistente en compartimentos específicos (por ejemplo, la
resistencia hospitalaria).65
Por otra parte, el número de estudios que abordan la
disminución del uso de antibióticos y el impacto en la
disminución de la resistencia es mucho menor que aquellos
que tratan lo contrario; el incremento del uso de antibióticos
y el aumento de la resistencia. Las razones están en que la
mayoría de los casos relacionadas con la ausencia de un
efecto rápido percibido, la falta de disminución de las tasas
de resistencia y que un "análisis de series de tiempo" son
necesarios para observar los resultados deseados. Una vez
más, esto puede ser parcialmente explicado desde una
perspectiva microbiológica. La ausencia del uso de un
antibiótico específico está normalmente asociada con el
aumento del uso de otro antibiótico que normalmente afecta
a las mismas bacterias debido a su naturaleza de MDR, lo que
ejemplifica los procesos de co-selección.6 Este resultado se
ha observado no sólo en el entorno hospitalario sino
también en la comunidad. En una interesante experiencia de
restricción del uso de sulfonamidas en el Reino Unido y
Suecia, la disminución de estos antibióticos durante años no
fue seguida por una disminución significativa de la
resistencia a sulfonamida en E. coli. Este resultado se explicó
por la presencia de genes de resistencia a las sulfonamidas
en las plataformas de integrones que no se despejaron a
pesar de la reducción en los procesos de selección. 66,67 Este
estudio demostró que las plataformas genéticas que reclutan
determinantes resistentes indudablemente dificultan el
aclaramiento de organismos resistentes.
Sin embargo, la potencial disminución de bacterias
resistentes específicas puede ir acompañada de un aumento
de otras. A fines de los noventa, la aparición de A. baumannii
resistente a imipenem en varias instituciones se asoció con
la disminución del uso de ceftazidima debido a la aparición
de K. pneumoniae productora de BLEE, pero con un aumento
paralelo de las prescripciones de imipenem para tratar las
infecciones debidas a este organismo. Más recientemente, la
restricción del uso de cefalosporinas de espectro extendido
no siempre se ha asociado con disminución de
Enterobacterias productoras de BLEE, probablemente
debido al uso creciente de fluoroquinolonas. Estos
compuestos son factores de riesgo de infecciones debidas a
bacterias productoras de BLEE. Además, se han asociado con
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las tasas crecientes de Enterobacterias con mutaciones en la
región QDRD de gyrA y con la diseminación de
determinantes resistentes a quinolonas mediados por
plásmidos (PMQR) tales como qnr, aac (6 ') - Ib-cr de genes
qep, todos estos mecanismos resistentes encontrados
frecuentemente en Enterobacterias productoras de
BLEE.69,70 Inesperadamente, y a pesar de los aumentos
mundiales en el uso de fluoroquinolonas, no se han
observado tasas de resistencia aumentadas en otras
bacterias, como S. pneumoniae. Este aumento se debe
probablemente al coste de acondicionamiento físico cuando
la resistencia a la fluoroquinolona emerge en este
organismo.71
Uso antimicrobiano, costos de acondicionamiento físico y
modelos matemáticos
En general, la evidencia sugiere que en algunos casos la
resistencia bacteriana produce un costo de
acondicionamiento físico. En ausencia del antibiótico, se
puede suponer que el fenotipo resistente desaparecerá con
el tiempo. Si no se genera ningún coste de resistencia, es
probable que el fenotipo resistente persista aunque la
influencia antibiótica disminuya o desaparezca.
Con base en los supuestos anteriores, es posible
modelar matemáticamente la dinámica de desarrollo de la
resistencia según el consumo de antibióticos. Estos modelos
indican que la frecuencia de resistencia aumentará
rápidamente si el uso del antibiótico en cuestión
(proporción de individuos tratados en una comunidad dada)
excede un cierto umbral, cuya magnitud está inversamente
relacionada con la condición física de las bacterias
resistentes y directamente relacionada con la tasa de
transmisión horizontal.72 Una vez superado el umbral, se
alcanzará una prevalencia de resistencia constante, cuyo
nivel dependerá del grado en que el consumo de antibióticos
sobrepase el umbral. Los modelos también demuestran que
la disminución de la prevalencia de resistencia en
comunidades humanas estables (con una población de
rotación reducida) asociada con una disminución o cesación
de la presión antibiótica tomará mucho más tiempo
(típicamente varios años) de lo que se tomó para generarla.
Por lo tanto, cuanto antes se tomen medidas, mejor. Algunos
de estos modelos se han adaptado a poblaciones de alto
movimiento, como los pacientes de la comunidad
hospitalizados, suponiendo que el número de individuos
admitidos que están colonizados o infectados con el
microorganismo de interés (por ejemplo, SARM o P.
aeruginosa resistente a β-lactámicos) es muy bajo. En estas
circunstancias, los modelos de predicción son similares,
pero el tiempo requerido para la generación de resistencia y,
especialmente, para la disminución de su prevalencia en
respuesta a la reducción del consumo de antibióticos, se
cuenta en semanas más que en años, la condición de ambos
fenotipos es la misma. Un aspecto interesante de los modelos
nosocomiales es que la introducción de un segundo
antibiótico capaz de eliminar los fenotipos susceptibles y
resistentes a un antibiótico dado debería disminuir la
prevalencia de resistencia al último antibiótico, lo que
sugiere que el uso concurrente de antibióticos con diversos
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mecanismos de resistencia en una comunidad puede no sólo
no ser perjudicial, sino que también puede ser beneficioso
para disminuir la prevalencia de resistencia asociada con el
uso de cada uno.
Estrategias de Ciclismo y Mezcla
Se han realizado y aplicado diversas propuestas para
disminuir el proceso de selección y controlar la evolución de
la resistencia antimicrobiana. Uno de los enfoques fue el
ciclo de los antibióticos (o rotación), que se hizo muy
popular en las UCI a principios del 2000, pero ahora ha sido
abandonado.73 La práctica del ciclo de antibióticos implica
un patrón de uso definido, períodos de tiempo iguales para
la introducción y remoción de un antibiótico (o una clase de
antibióticos) que posea un espectro de actividad similar por
uno preferentemente con diferentes mecanismos de acción
y resistencia como elección predominante. Esto es seguido
por un grupo diferente de antibióticos y se hace rotar de
nuevo a través de la lista elegida de agentes (por ejemplo, la
rotación de ceftazidima, piperacilina/tazobactam, cefepima
y ciprofloxacina). El período de rotación está predefinido de
forma programada. Desde un punto de vista teórico, el ciclo
intenta minimizar la presión de selección. Sin embargo, el
modelo matemático y el seguimiento clínico y
microbiológico de las tasas de resistencia mostraron que ya
no se debería recomendar el ciclo.74-76 Los estudios
genéticos y de vigilancia sugieren que los microorganismos
pudieron persistir y adquirir diversos mecanismos de
resistencia con el aumento de la prevalencia de aislados
MDR .6
Una alternativa al ciclo es la estrategia de mezcla (o
heterogeneidad). En esta estrategia se permite la libre
selección de antibióticos por parte del clínico, de acuerdo a
las características del paciente, preferencia personal,
conocimiento y experiencia. La densidad de selección es más
baja, y así la emergencia potencial de la resistencia. Esto se
demostró en un estudio prospectivo realizado en una única
UCI con cuatro estrategias empíricas de antibióticos
empíricos implementados secuencialmente para la
neumonía asociada a ventilador que incluía estrategias de
rotación y mezcla.77 Los beneficios del ciclismo eran escasos
en comparación con las estrategias de mezcla. Es interesante
notar que la superioridad de la mezcla aumenta cuando se
implementa con la supervisión de un especialista. Esta
estrategia se conoce como MSPA (monitoreo y supervisión
periódicos de antibióticos). Las reducciones en las tasas de
resistencia fueron significativas para los mecanismos que
implican mutaciones y, en menor medida o inexistentes con
mecanismos de resistencia adquiridos (por ejemplo,
Enterobacterias productoras de BLEE) .78 Los procesos de
co-selección pueden ser responsables de este efecto.6
Terapia de Combinación
Los resultados de la terapia de combinación para
prevenir el desarrollo de la resistencia antimicrobiana son
conflictivos.79 A pesar de las claras ventajas in vitro, los
estudios clínicos no han confirmado de forma concluyente la
reducción de la resistencia con el uso de la terapia de
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combinación. Este resultado puede deberse a una
combinación inadecuada desde el punto de vista
farmacológico (por ejemplo, la baja accesibilidad de uno de
los antimicrobianos al sitio de infección, la reducción de los
beneficios potenciales o la preexistencia de bacterias MDR
que pueden ser seleccionadas por todos los antimicrobianos
utilizados en la combinación). Este pudiera ser el caso en la
combinación de un aminoglucósido con β - lactámicos en las
infecciones pulmonares, ya que los aminoglucósidos
alcanzan el tracto respiratorio de manera ineficiente.
Además, las bacterias MDR son comúnmente resistentes a
los antibióticos actualmente utilizados en combinación,
evitando así la eliminación de estas bacterias debido a la co
-selección.6
Perspectivas futuras: nuevos antimicrobianos,
diagnóstico rápido y pruebas de susceptibilidad a los
antimicrobianos, biomarcadores y diseño del estudio
Se espera que el uso de nuevos antimicrobianos tenga
un impacto favorable en el desarrollo de la resistencia. Las
futuras intervenciones antimicrobianas incluirán
antimicrobianos dirigidos en lugar de agentes de amplio
espectro que tengan pocos procesos de selección o
ninguno.80 Esto debería ir acompañado de la investigación
de nuevos objetivos antimicrobianos con compuestos
asociados con bajas frecuencias de desarrollo de resistencia.
Además, dado que los nuevos antimicrobianos tendrán un
espectro de actividad más estrecho, su uso deberá aplicarse
con una rápida identificación bacteriana y pruebas de
susceptibilidad a los antimicrobianos.81 Este enfoque
facilitará una respuesta temprana y una elección apropiada
de antibióticos.
Por otra parte, el uso de biomarcadores también será
útil para definir no sólo cuándo se necesita un antibiótico,
sino también cuando se debe detener el tratamiento
antimicrobiano.82 El impacto de la selección sobre los
microorganismos infecciosos y sobre la microbiota (el efecto
colateral) será más bajo. Estas estrategias deberán ser
implementadas con monitoreo cuidadoso y seguimiento
microbiológico de organismos resistentes y MDR. Además, el
diseño de futuros estudios sobre el uso de antibióticos y la
resistencia a los antibióticos debería tener en cuenta la
complejidad de esta asociación.83
Financiamiento
Esta revisión fue apoyada en parte por el Instituto de
Salud Carlos III, financiado por el Fondo Europeo para el
Desarrollo "A way to achieve Europe" (FEDER), la Red
Española de Investigación en Enfermedades Infecciosas
(REIPI RD12/0015). Patricia Ruiz Garbajosa está
parcialmente respaldada por un contrato de investigación
de la Comisión Europea (R-GNOSIS-FP7-HEALTH-F3-2011-
282512).
Conflicto de Intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de
intereses.
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