Genoma humano

El genoma humano es la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el

núcleo de cada célula humana diploide. De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos
y un par determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres, y un X y un Y en varones).
El genoma haploide (es decir, una sola representación por cada par) tiene una longitud
total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen
unos 20  000-25  000 genes.1 ​ De las 3200 Mb, 2950  Mb corresponden a eucromatina y
unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de
referencia del genoma humano eucromático, usado en todo el mundo en las ciencias
biomédicas.

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene la información codificada

necesaria para la expresión altamente coordinada y adaptable al ambiente del proteoma
humano, es decir, del conjunto de las proteínas del ser humano. Las proteínas, y no el
ADN, son las principales biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales,
enzimáticas, metabólicas, reguladoras y señalizadoras, organizándose en enormes redes
funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular
morfología y funcionalidad de cada célula. Asimismo, la organización estructural y
funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y, finalmente, el
organismo vivo en su conjunto. Así, el genoma humano contiene la información básica
necesaria para el desarrollo físico de un ser humano completo.

El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se
había predicho, con solo 1.5  %2 ​ de su longitud compuesta por exones codificantes de
proteínas. Un 70  % está compuesto por ADN extragénico y un 30% por secuencias
relacionadas con genes. Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70  %
corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del genoma
humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN
relacionado con genes se estima que el 95  % corresponde a ADN no codificante:
pseudogenes, fragmentos de genes, intrones o secuencias UTR, entre otros.

En el genoma humano se detectan más de 280  000 elementos reguladores,

aproximadamente un total de 7Mb de secuencia, que se originaron por medio de
inserciones de elementos móviles. Estas regiones reguladoras se conservan en elementos
no exónicos (CNEEs), fueron nombrados como: SINE, LINE, LTR.2 ​ Se sabe que al menos
entre un 11 % y un 20 % de estas secuencias reguladoras de genes, que están conservadas
entre especies, fue formado por elementos móviles.

El Proyecto Genoma Humano, que se inició en el año 1990, tuvo como propósito descifrar
el código genético contenido en los 23 pares de cromosomas, en su totalidad. En 2005 se
dio por finalizado este estudio llegando a secuenciarse aproximadamente 28 000 genes. Y,
el 2 de junio de 2016, los científicos anunciaron formalmente el Proyecto Genoma
Humano-Escrito (acrónimo en inglés HGP-Write) un plan para sintetizar el genoma
humano.3 4​ 5​ 6​ 7​ 8​ ​
La función de la gran mayoría de las bases del genoma humano es desconocida. El
Proyecto ENCODE (acrónimo de ENCyclopedia Of DNA Elements) ha trazado regiones
de transcripción, asociación a factores de transcripción, estructura de la cromatina y
modificación de las histonas. Estos datos han permitido asignar funciones bioquímicas
para el 80 % del genoma, principalmente, fuera de los exones codificantes de proteínas. El
proyecto ENCODE proporciona nuevos conocimientos sobre la organización y la
regulación de los genes y el genoma, y un recurso importante para el estudio de la biología
humana y las enfermedades.

Contenido en genes y tamaño del genoma de varios organismos9 ​

Tamaño del
Número

Especie
genoma (Mb) de genes
Candidatus Carsonella ruddii 0.15 182
Streptococcus pneumoniae 2.2 2300
Escherichia coli 4.6 4400
Saccharomyces cerevisiae 12 5800
Caenorhabditis elegans 97 19000
Arabidopsis thaliana 125 25500
Drosophila melanogaster (mosca) 180 13700
Oryza sativa (arroz) 466 45 000-55 000
Mus musculus (ratón) 2500 29 000
Homo sapiens (ser humano) 2900 27 000

Índice
Componentes
Cromosomas
ADN intragénico
Genes
Genes de ARN
Distribución de genes
Secuencias reguladoras
Elementos ultraconservados
Genes adquiridos por transferencia horizontal
Pseudogenes
ADN intergénico
ADN repetido en tándem
Satélites
Minisatélites
Microsatélites
ADN repetido disperso
SINE
 LINE
HERV
Transposones de ADN

Variabilidad
SNP
Variación estructural
Enfermedades genéticas
Mutaciones
Trastornos monogénicos
Trastornos poligénicos y multifactoriales
Alteraciones cromosómicas
Numéricas
Estructurales
Evolución
Genómica comparada entre distintas especies
Genómica comparada entre genomas humanos
Genoma mitocondrial
Véase también
Notas
Referencias
Enlaces externos
En español
En inglés

Componentes

Cromosomas

El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) está formado por

cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas
espacialmente (con ayuda de proteínas histónicas y no histónicas) para adoptar una forma
ultracondensada en metafase. Son observables con microscopía óptica convencional o de
fluorescencia mediante técnicas de citogenética y se ordenan formando un cariotipo.

El cariotipo humano normal contiene un total de 23 pares de cromosomas distintos: 22

pares de autosomas más 1 par de cromosomas sexuales que determinan el sexo del
individuo. Los cromosomas 1-22 fueron numerados en orden decreciente de tamaño en
base al cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es
en realidad mayor que el 21.

Las células somáticas de un organismo poseen en su núcleo un total de 46 cromosomas

(23 pares): una dotación de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de
cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre. (Ver imagen
1). Los gametos -óvulos y espermatozoides-
poseen una dotación haploide de 23 cromosomas.

Representación gráfica del cariotipo

humano normal.(Imagen 1).
 Número de pares de Pares de bases
Cromosoma Genes
bases secuenciadosnota 1 ​
1 4220 247 199 719 224 999 719
2 1491 242 751 149 237 712 649
3 1550 199 446 827 194 704 827
4 446 191 263 063 187 297 063
5 609 180 837 866 177 702 766
6 2281 170 896 993 167 273 993
7 2135 158 821 424 154 952 424
8 1106 146 274 826 142 612 826
9 1920 140 442 298 120 312 298
10 1793 135 374 737 131 624 737
11 379 134 452 384 131 130 853
12 1430 132 289 534 130 303 534
13 924 114 127 980 95 559 980
14 1347 106 360 585 88 290 585
15 921 100 338 915 81 341 915
16 909 88 822 254 78 884 754
17 1672 78 654 742 77 800 220
18 519 76 117 153 74 656 155
19 1555 63 806 651 55 785 651
20 1008 62 435 965 59 505 254
21 578 46 944 323 34 171 998
22 1092 49 528 953 34 893 953
X (cromosoma
1846 154 913 754 151 058 754
sexual)
Y (cromosoma
454 57 741 652 25 121 652
sexual)
Total 32 185 3 079 843 747 2 857 698 560

ADN intragénico

Genes

Un gen es la unidad básica de la herencia, y porta la información genética necesaria para la

síntesis de una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN).
Está formado por una secuencia promotora, que regula su expresión, y una secuencia que
se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no
traducidas), necesarias para la traducción y la estabilidad del ARNm, exones (codificantes)
e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que serán
eliminadas en el procesamiento del ARNm (ayuste).

Actualmente se estima que el genoma humano

contiene entre 20  000 y 25  000 genes
codificantes de proteínas, estimación muy
inferior a las predicciones iniciales que
hablaban de unos 100  000 genes o más. Esto
implica que el genoma humano tiene menos
del doble de genes que organismos eucariotas
mucho más simples, como la mosca de la fruta
o el nematodo Caenorhabditis elegans. Sin
embargo, las células humanas recurren
ampliamente al splicing (ayuste) alternativo
para producir varias proteínas distintas a partir
de un mismo gen, como consecuencia de lo Este diagrama esquemático muestra un gen
cual el proteoma humano es más amplio que el en relación a su estructura física (doble
de otros organismos mucho más simples. En la hélice de ADN) y a un cromosoma
práctica, el genoma tan sólo porta la (derecha). Los intrones son regiones
información necesaria para una expresión frecuentemente encontradas en los genes
perfectamente coordinada y regulada del de eucariotas, que se transcriben, pero son
conjunto de proteínas que conforman el eliminadas en el procesamiento del ARN
proteoma, siendo éste el encargado de ejecutar (ayuste) para producir un ARNm formado
la mayor parte de las funciones celulares. solo por exones, encargados de traducir una
proteína. Este diagrama es en exceso
Con base en los resultados iniciales arrojados simplificado ya que muestra un gen
compuesto por unos 40 pares de bases
por el proyecto ENCODE10 ​ (acrónimo de
cuando en realidad su tamaño medio es de
ENCyclopedia Of DNA Elements), algunos
20 000-30 000 pares de bases).
autores han propuesto redefinir el concepto
actual de gen. Las observaciones más recientes
hacen difícilmente sostenible la visión
tradicional de un gen, como una secuencia formada por las regiones UTRs, los exones y los
intrones. Estudios detallados han hallado un número de secuencias de inicio de
transcripción por gen muy superior a las estimaciones iniciales, y algunas de estas
secuencias se sitúan en regiones muy alejadas de la traducida, por lo que los UTR 5'
pueden abarcar secuencias largas dificultando la delimitación del gen. Por otro lado, un
mismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente diferentes (ausencia total de
solapamiento), debido a una gran utilización del splicing alternativo. De este modo, un
mismo transcrito primario puede dar lugar a proteínas de secuencia y funcionalidad muy
dispar. En consecuencia, algunos autores han propuesto una nueva definición de
gen,:11 12 ​ la unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto
coherente de productos funcionales, potencialmente solapantes. De este modo,
se identifican como genes los genes ARN y los conjuntos de secuencias traducidas
parcialmente solapantes (se excluyen, así, las secuencias UTR y los intrones, que pasan a
ser considerados como "regiones asociadas a genes", junto con los promotores). De
acuerdo con esta definición, un mismo transcrito primario que da lugar a dos transcritos
secundarios (y dos proteínas) no solapantes debe considerarse en realidad dos genes
diferentes, independientemente de que estos presenten un solapamiento total o parcial de
sus transcritos primarios.
Las nuevas evidencias aportadas por ENCODE, según las cuales las regiones UTR no son
fácilmente delimitables y se extienden largas distancias, obligarían a reidentificar
nuevamente los genes que en realidad componen el genoma humano. De acuerdo con la
definición tradicional (actualmente vigente), sería necesario identificar como un mismo
gen a todos aquellos que muestren un solapamiento parcial (incluyendo las regiones UTR
y los intrones), con lo que a la luz de las nuevas observaciones, los genes incluirían
múltiples proteínas de secuencia y funcionalidad muy diversa. Colateralmente se reduciría
el número de genes que componen el genoma humano. La definición propuesta, en
cambio, se fundamenta en el producto funcional del gen, por lo que se mantiene una
relación más coherente entre un gen y una función biológica. Como consecuencia, con la
adopción de esta nueva definición, el número de genes del genoma humano aumentará
significativamente.

Genes de ARN

Además de los genes codificantes de proteínas, el genoma humano contiene varios miles
de genes ARN, cuya transcripción reproduce ARN de transferencia (ARNt), ARN
ribosómico (ARNr), microARN (miARN), u otros genes ARN no codificantes. Los ARN
ribosómico y de transferencia son esenciales en la constitución de los ribosomas y en la
traducción de las proteínas. Por su parte, los microARN tienen gran importancia en la
regulación de la expresión génica, estimándose que hasta un 20-30  % de los genes del
genoma humano puede estar regulado por el mecanismo de interferencia por miARN.
Hasta el momento se han identificado más de 300 genes de miARN y se estima que
pueden existir unos 500.

Distribución de genes

A continuación se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe advertir,
sin embargo, que la enorme heterogeneidad que presentan estas variables hace poco
representativos a los valores promedio, aunque tienen valor orientativo.

La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamaño medio de 20-30 kb, y
un número de exones promedio de 7-8 por cada gen, con un tamaño medio de 150
nucleótidos. El tamaño medio de un ARNm es de 1.8-2.2 kb, incluyendo las regiones UTR
(regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la región codificante de
1.4 kb.

El genoma humano se
caracteriza por presentar
una gran heterogeneidad en
su secuencia. En particular,
la riqueza en bases de
guanina (G) y citosina (C)
frente a las de adenina (A) y
timina (T) se distribuye
heterogéneamente, con Isocoros. Frecuencia y riqueza en G+C y genes, en el genoma
regiones muy ricas en G+C humano.
flanqueadas por regiones
muy pobres, siendo el
contenido medio de G+C del 41  %, menor al teóricamente esperado (50  %). Dicha
heterogeneidad esta correlacionada con la riqueza en genes, de manera que los genes
tienden a concentrarse en las regiones más ricas en G+C. Este hecho era conocido ya desde
hace años gracias a la separación mediante centrifugación en gradiente de densidad de
regiones ricas en G+C (que recibieron el nombre de isócoros H; del inglés High) y regiones
ricas en A+T (isócoros L; del inglés Low).

Secuencias reguladoras

El genoma tiene diversos sistemas de regulación de la expresión génica, basados en la

regulación de la unión de factores de transcripción a las secuencias promotoras, en
mecanismos de modificación epigenética (metilación del ADN o metilación-acetilación de
histonas) o en el control de la accesibilidad a los promotores determinada por el grado de
condensación de la cromatina; todos ellos muy interrelacionados. Además hay otros
sistemas de regulación a nivel del procesamiento, estabilidad y traducción del ARNm,
entre otros. Por lo tanto, la expresión génica está intensamente regulada, lo cual permite
desarrollar los múltiples fenotipos que caracterizan los distintos tipos celulares de un
organismo eucariota multicelular, al mismo tiempo que dota a la célula de la plasticidad
necesaria para adaptarse a un medio cambiante. No obstante, toda la información
necesaria para la regulación de la expresión génica, en función del ambiente celular, está
codificada en la secuencia de ADN al igual que lo están los genes.

Las secuencias reguladoras son típicamente secuencias cortas presentes en las

proximidades o en el interior (frecuentemente en intrones) de los genes. En la actualidad,
el conocimiento sistemático de estas secuencias y de cómo actúan en complejas redes de
regulación génica, sensibles a señales exógenas, es muy escaso y está comenzando a
desarrollarse mediante estudios de genómica comparada, bioinformática y biología de
sistemas. La identificación de secuencias reguladoras se basa en parte en la búsqueda de
regiones no codificantes evolutivamente conservadas.13 ​ Por ejemplo, la divergencia
evolutiva entre el ratón y el ser humano ocurrió hace 70 a 90  millones de años.14 ​
Mediante estudios de genómica comparada, alineando secuencias de ambos genomas
pueden identificarse regiones con alto grado de coincidencia, muchas correspondientes a
genes y otras a secuencias no codificantes de proteínas pero de gran importancia
funcional, dado que han estado sometidas a presión selectiva.

Elementos ultraconservados

Reciben este nombre regiones que han mostrado una constancia evolutiva casi total,
mayor incluso que las secuencias codificantes de proteínas, mediante estudios de
genómica comparada. Estas secuencias generalmente se solapan con intrones de genes
implicados en la regulación de la transcripción o en el desarrollo embrionario y con exones
de genes relacionados con el procesamiento del ARN. Su función es generalmente poco
conocida, pero probablemente de extrema importancia dado su nivel de conservación
evolutiva, tal y como se ha expuesto en el punto anterior.

En la actualidad se han encontrado unos 500 segmentos de un tamaño mayor a 200 pares
de bases totalmente conservados (100 % de coincidencia) entre los genomas de humano,
ratón y rata, y casi totalmente conservados en perro (99 %) y pollo (95 %).15 ​
Genes adquiridos por transferencia horizontal

Según algunas estimaciones 145 genes del genoma humano fueron adquiridos por
transferencia horizontal de genes de otros organismos. Posiblemente de bacterias, hongos,
protistas, etc.16 ​

Pseudogenes

En el genoma humano se han encontrado asimismo unos 19  000 pseudogenes, que son
versiones completas o parciales de genes que han acumulado diversas mutaciones y que
generalmente no se transcriben. Se clasifican en pseudogenes no procesados (~30  %) y
pseudogenes procesados (~70 %)17 ​

Los pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas por

duplicación, que no se transcriben por carecer de una secuencia promotora y haber
acumulado múltiples mutaciones, algunas de las cuales sin sentido (lo que origina
codones de parada prematuros). Se caracterizan por poseer tanto exones como
intrones.
Los pseudogenes procesados, por el contrario, son copias de ARN mensajero
retrotranscritas e insertadas en el genoma. En consecuencia carecen de intrones y de
secuencia promotora.

ADN intergénico

Las regiones intergénicas o extragénicas comprenden la mayor parte de la secuencia del

genoma humano, y su función es generalmente desconocida. Buena parte de estas regiones
está compuesta por elementos repetitivos, clasificables como repeticiones en tándem o
repeticiones dispersas, aunque el resto de la secuencia no responde a un patrón definido y
clasificable. Gran parte del ADN intergénico puede ser un artefacto evolutivo sin una
función determinada en el genoma actual, por lo que tradicionalmente estas regiones han
sido denominadas ADN "basura" (Junk DNA), denominación que incluye también las
secuencias intrónicas y pseudogenes. No obstante, esta denominación no es la más
acertada dado el papel regulador conocido de muchas de estas secuencias. Además el
notable grado de conservación evolutiva de algunas de estas secuencias parece indicar que
poseen otras funciones esenciales aún desconocidas o poco conocidas. Por lo tanto,
algunos prefieren denominarlo "ADN no codificante" (aunque el llamado "ADN basura"
incluye también transposones codificantes) o "ADN repetitivo". Algunas de estas regiones
constituyen en realidad genes precursores para la síntesis de microARN (reguladores de la
expresión génica y del silenciamiento génico).

Estudios recientes enmarcados en el proyecto ENCODE han obtenido resultados

sorprendentes, que exigen la reformulación de nuestra visión de la organización y la
dinámica del genoma humano. Según estos estudios, el 15 % de la secuencia del genoma
humano se transcribe a ARN maduros, y hasta el 90 % se transcribe al menos a transcritos
inmaduros en algún tejido:12 ​ Así, una gran parte del genoma humano codifica genes de
ARN funcionales. Esto es coherente con la tendencia de la literatura científica reciente a
asignar una importancia creciente al ARN en la regulación génica. Asimismo, estudios
detallados han identificado un número mucho mayor de secuencias de inicio de
transcripción por gen, algunas muy alejadas de la región próxima a la traducida. Como
consecuencia, actualmente resulta más
complicado definir una región del genoma
como génica o intergénica, dado que los
genes y las secuencias relacionadas con los
genes se extienden en las regiones
habitualmente consideradas intergénicas.

ADN repetido en tándem

Son repeticiones que se ordenan de

manera consecutiva, de modo que
secuencias idénticas, o casi, se disponen
unas detrás de otras.

Satélites

El conjunto de repeticiones en tándem de

tipo satélite comprende un total de 250 Mb
del genoma humano. Son secuencias de
entre 5 y varios cientos de nucleótidos que
se repiten en tándem miles de veces
generando regiones repetidas con tamaños
que oscilan entre 100 kb (100  000
nucleótidos) hasta varias megabases.
Frecuencia de las diversas regiones intergénicas
e intragénicas del cromosoma 22. Adaptado de:
Dunham, I., et al., 1999. The DNA sequence of
human chromosome 22, Nature 402(6761): 489–
495.

Reciben su nombre de las observaciones iniciales de centrifugaciones en gradiente de

densidad del ADN genómico fragmentado, que reportaban una banda principal
correspondiente a la mayor parte del genoma y tres bandas satélite de menor densidad.
Esto se debe a que las secuencias satélite tienen una riqueza en nucleótidos A+T superior a
la media del genoma y en consecuencia son menos densas.

Hay principalmente 6 tipos de repeticiones de ADN satélite15 ​

1. Satélite 1: secuencia básica de 42 nucleótidos. Situado en los centrómeros de los

cromosomas 3 y 4 y el brazo corto de los cromosomas acrocéntricos (en posición
distal respecto al clúster codificante de ARNr).
2. Satélite 2: la secuencia básica es ATTCCATTCG. Presente en las proximidades de los
centrómeros de los cromosomas 2 y 10, y en la constricción secundaria de 1 y 16.
3. Satélite 3: la secuencia básica es ATTCC. Presente en la constricción secundaria de
los cromosomas 9 e Y, y en posición proximal respecto al clúster de ADNr del brazo
corto de los cromosomas acrocéntricos.
4. Satélite alfa: secuencia básica de 171 nucleótidos. Forma parte del ADN de los
centrómeros cromosómicos.
5. Satélite beta: secuencia básica de 68 nucleótidos. Aparece en torno al centrómero en
los cromosomas acrocéntricos y en la constricción secundaria del cromosoma 1.
6. Satélite gamma: secuencia básica de 220 nucleótidos. Próximo al centrómero de los
cromosomas 8 y X.
Minisatélites

Están compuestas por una unidad básica de secuencia de 6-2515 ​ nucleótidos que se repite
en tándem generando secuencias de entre 100 y 20 000 pares de bases. Se estima que el
genoma humano contiene unos 30 000 minisatélites.

Diversos estudios han relacionado los minisatélites con procesos de regulación de la

expresión génica, como el control del nivel de transcripción, el ayuste (splicing)
alternativo o la impronta (imprinting). Asimismo, se han asociado con puntos de
fragilidad cromosómica dado que se sitúan próximos a lugares preferentes de rotura
cromosómica, translocación genética y recombinación meiótica. Por último, algunos
minisatélites humanos (~10  %) son hipermutables, presentando una tasa media de
mutación entre el 0.5 % y el 20 % en las células de la línea germinal, siendo así las regiones
más inestables del genoma humano conocidas hasta la fecha.

En el genoma humano, aproximadamente el 90  % de los minisatélites se sitúan en los

telómeros de los cromosomas. La secuencia básica de seis nucleótidos TTAGGG se repite
miles de veces en tándem, generando regiones de 5-20 kb que conforman los telómeros.

Algunos minisatélites por su gran inestabilidad presentan una notable variabilidad entre
individuos distintos. Se consideran polimorfismos multialélicos, dado que pueden
presentarse en un número de repeticiones muy variable, y se denominan VNTR (acrónimo
de Variable number tandem repeat). Son marcadores muy utilizados en genética forense,
ya que permiten establecer una huella genética característica de cada individuo, y son
identificables mediante Southern blot e hibridación.

Microsatélites

Están compuestos por secuencias básicas de 2-4 nucleótidos, cuya repetición en tándem
origina frecuentemente secuencias de menos de 150 nucleótidos. Algunos ejemplos
importantes son el dinucleótido CA y el trinucleótido CAG.

Los microsatélites son también polimorfismos multialélicos, denominados STR (acrónimo

de Short Tandem Repeats) y pueden identificarse mediante PCR, de modo rápido y
sencillo.
Se estima que el genoma humano contiene unos 200 000 microsatélites, que se
distribuyen más o menos homogéneamente, al contrario que los minisatélites, lo que los
hace más informativos como marcadores.

ADN repetido disperso

Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma,
constituyendo el 45  % del genoma humano. Los elementos cuantitativamente más
importantes son los LINEs y SINEs, que se distinguen por el tamaño de la unidad
repetida.

Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNm

intermediario, retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma. Este fenómeno se
produce con una baja frecuencia, estimándose que 1 de cada 100-200 neonatos portan una
inserción nueva de un Alu o un L1, que pueden resultar patogénicos por mutagénesis
insercional, por desregulación de la expresión de genes próximos (por los propios
promotores de los SINE y LINE) o por recombinación ilegítima entre dos copias idénticas
de distinta localización cromosómica (recombinación intra o intercromosómica),
especialmente entre elementos Alu.

Frecuencias y tipos de repeticiones dispersas en el genoma de varios organismos15 ​

SINE
Homo
Drosophila
Caenorhabditis
Arabidopsis

Tipo repetición
sapiens melanogaster elegans thaliana
LINE, SINE 33.4 % 0.7 % 0.4 % 0.5 %
LTR/HERV 8.1 % 1.5 % 0 % 4.8 %
Transposones ADN 2.8 % 0.7 % 5.3 % 5.1 %
Total 44.4 % 3.1 % 6.5 % 10.4 %

Acrónimo del inglés Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares

dispersos cortos). Son secuencias cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases,
que aparecen repetidas miles de veces en el genoma humano. Suponen el 13 % del genoma
humano,15 ​un 10 % debido exclusivamente a la familia de elementos Alu (característica de
primates).

Los elementos Alu son secuencias de 250-280 nucleótidos presentes en 1  500  00015 ​ de
copias dispersas por todo el genoma. Estructuralmente son dímeros casi idénticos, excepto
que la segunda unidad contiene un inserto de 32 nucleótidos, siendo mayor que la
primera. En cuanto a su secuencia, tienen una considerable riqueza en G+C (56 %),15 ​ por
lo que predominan en las bandas R, y ambos monómeros presentan una cola poliA
(secuencia de adeninas) vestigio de su origen de ARNm. Además poseen un promotor de la
ARN polimerasa III para transcribirse. Se consideran retrotransposones no autónomos, ya
que dependen para propagarse de la retrotranscripción de su ARNm por una
retrotranscriptasa presente en el medio.

LINE

Acrónimo del inglés Long Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos
largos). Constituyen el 20 % del genoma humano, contiene unos 100 000-500 000 copias
de retrotransposones L1 que es la familia de mayor importancia cuantitativa, es una
secuencia de 6 kb repetida unas 800  000 veces de modo disperso por todo el genoma,
aunque la gran mayoría de las copias es incompleta al presentar el extremo 5' truncado por
una retrotranscripción incompleta. Así, se estima que hay unas 5000 copias completas de
L1, sólo 90 de las cuales son activas,15 ​ estando el resto inhibidas por metilación de su
promotor.

Su riqueza en G+C es del 42  %,15 ​ próxima a la media del genoma (41  %) y se localizan
preferentemente en las bandas G de los cromosomas. Poseen además un promotor de la
ARN polimerasa II.

Los elementos LINE completos son codificantes. En concreto LINE-1 codifica dos
proteínas:

1. Proteína de unión a ARN (’’RNA-binding protein’’): codificada por el marco de lectura

abierto 1 (ORF1, acrónimo del inglés ‘’Open reading Frame 1’’)
 2. Enzima con actividad
retrotranscriptasa y endonucleasa:
codificada por el ORF2. Ambas
proteínas son necesarias para la
retrotransposición.

Estos elementos móviles están flanqueados

por 2 regiones no codificantes,
denominados como 5´UTR y 3´UTR.

Por lo tanto, se consideran

retrotransopsones autónomos, ya que
codifican las proteínas que necesitan para
propagarse. La ARN polimerasa II
presente en el medio transcribe el LINE, y
este ARNm se traduce en ambos marcos de
lectura produciendo una retrotranscriptasa
que actúa sobre el ARNm generando una
copia de ADN del LINE, potencialmente Esquema simplificado del mecanismo de
capaz de insertarse en el genoma. retrotransposición de un elemento LINE y un
Asimismo estas proteínas pueden ser SINE. Un elemento LINE es transcrito
produciendo un ARNm que sale del núcleo
utilizadas por pseudogenes procesados o
celular. En el citoplasma se traduce en sus dos
elementos SINE para su propagación.
marcos de lectura abiertos, que no se
superponen, generan ambas proteínas (véase el
La transcripción se inicia en un promotor
texto), que para simplificar se han representado
interno del extremo 5´UTR. La
como ORF1p y ORF2p. Ambas permiten
endonucleasa de L1 genera una mella en
retrotranscribir el ARNm del LINE y de otros
una única cadena del ADN genómico, en
retrotransposones no autónomos, como SINEs y
una secuencia consenso 5´TTTTT/A3´. pseudogenes procesados. Durante la
retrotranscripción la nueva secuencia de ADN se
Diversos estudios han mostrado que las integra en otro punto del genoma.
secuencias LINE pueden tener importancia
en la regulación de la expresión génica,
habiéndose comprobado que los genes próximos a LINE presentan un nivel de expresión
inferior. Esto es especialmente relevante porque aproximadamente el 80  % de los genes
del genoma humano contiene algún elemento L1 en sus intrones.15 ​

Se ha visto que la inserción aleatoria de L1 activos en el genoma humano ha dado lugar a

enfermedades genéticas, ya que interfiere en la expresión normal. También se observa una
predilección de L1 por regiones ricas en AT.

HERV

Acrónimo de Human endogenous retrovirus (retrovirus endógenos humanos). Los

retrovirus son virus cuyo genoma está compuesto por ARN, capaces de retrotranscribirse e
integrar su genoma en el de la célula infectada. Así, los HERV son copias parciales del
genoma de retrovirus integrados en el genoma humano a lo largo de la evolución de los
vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que afectaron a células de la
línea germinal. Algunas estimaciones establecen que hay unas 98  00018 ​ secuencias
HERV, mientras que otras afirman que son más de 400 000.15 ​ En cualquier caso, se
acepta que en torno al 5-8  % del genoma humano está constituido por genomas
antiguamente virales. El tamaño de un genoma retroviral completo es de en torno a 6-11
kb, pero la mayoría de los HERV son copias incompletas.

A lo largo de la evolución estas secuencias sin interés para el genoma hospedador han ido
acumulando mutaciones sin sentido y deleciones que los han inactivado. Aunque la
mayoría de las HERV tienen millones de años de antigüedad, al menos una familia de
retrovirus se integró durante la divergencia evolutiva de humanos y chimpancés, la familia
HERV-K(HML2), que supone en torno al 1 % de los HERV.

Transposones de ADN

Bajo la denominación de transposones a veces se incluyen los retrotransposones, tales

como los pseudogenes procesados, los SINEs y los LINEs. En tal caso se habla de
transposones de clase I para hacer referencia a los retrotransposones, y de clase II para
referirse a transposones de ADN, a los que se dedica el presente apartado.

Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin un

intermediario de ARNm seguido de retrotranscripción. Un transposón contiene el gen de
una enzima transposasa, flanqueado por repeticiones invertidas. Su mecanismo de
transposición se basa en cortar y pegar, moviendo su secuencia a otra localización distinta
del genoma. Los distintos tipos de transposasas actúan de modo diferente, habiendo
algunas capaces de unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras se unen a
secuencias diana específicas. La transposasa codificada por el propio transposón lo extrae
realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN, generando extremos cohesivos, y
lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. Una ADN polimerasa rellena los
huecos generados por los extremos cohesivos y una ADN ligasa restablece los enlaces
fosfodiéster, recuperando la continuidad de la secuencia de ADN. Esto conlleva una
duplicación de la secuencia diana en torno al transposón, en su nueva localización.

Se estima que el genoma humano contiene unas 300 000 copias15 ​de elementos repetidos
dispersos originados por transposones de ADN, constituyendo un 3  % del genoma. Hay
múltiples familias, de las que cabe destacar por su importancia patogénica por la
generación de reordenaciones cromosómicas los elementos mariner, así como las familias
MER1 y MER2.

Variabilidad
Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadísimo (en torno
al 99.9 %)15 ​de su secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una única secuencia
de referencia, pequeñas variaciones genómicas fundamentan buena parte de la
variabilidad fenotípica interindividual. Una variación en el genoma, por sustitución,
deleción o inserción, se denomina polimorfismo o alelo genético. Puede localizarse tanto
en regiones codificantes como no codificantes. No todo polimorfismo genético provoca
una alteración en la secuencia de una proteína o de su nivel de expresión, es decir, muchos
son silenciosos y carecen de expresión fenotípica.

SNP
La principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos procede de las
variaciones en un solo nucleótido, conocidas como SNP (Single nucleotide
polimorphisms), en las cuales se han centrado la mayor parte de los estudios. Dada su
importancia, en la actualidad existe un proyecto internacional (International HapMap
Project) para catalogar a gran escala los SNPs del genoma humano. En este contexto, la
denominación de SNP frecuentemente se restringe a aquellos polimorfismos de un solo
nucleótido en los que el alelo menos frecuente aparece en al menos el 1 % de la población.

Los SNP son marcadores tetralélicos, dado que en teoría en una posición puede haber
cuatro nucleótidos distintos, cada uno de los cuales identificaría un alelo; sin embargo, en
la práctica suelen presentar solo dos alelos en la población. Se estima que la frecuencia de
SNP en el genoma humano es de un SNP cada 500-100 pares de bases,15 ​ de los que una
parte relevante son polimorfismos codificantes, que causan la sustitución de un
aminoácido por otro en una proteína.

Gracias a su abundancia y a que presentan una distribución aproximadamente uniforme

en el genoma, han tenido gran utilidad como marcadores para los mapas de ligamiento,
herramienta fundamental del Proyecto Genoma Humano. Además son fácilmente
detectables a gran escala mediante el empleo de chips de ADN (comúnmente conocidos
como microarrays).

Poco a poco su estudio por nuevas técnicas de secuenciación (NGS) está adquiriendo un
mayor protagonismo en el ámbito clínico debido a que se ha demostrado en muchos de
ellos asociación con enfermedades y pueden servir como marcadores de susceptibilidad.

La identificación de nuevas variantes de nucleótido único obtenidas por este método se

denominan SNVs (Single Nucleotide Variants) y carecen de limitaciones de frecuencia. A
pesar de que se conoce su amplia distribución, existen regiones con un mayor grado de
conservación, o lo que es lo mismo, menor tendencia a la variación, dada la estrecha
asociación con una posible función y esencialidad celular. De esta manera las zonas que
codifican a proteínas están más conservadas que zonas intergénicas, del mismo modo que
lo están exones y sobre todo zonas donadoras y aceptoras de splicing (con muy baja
tolerancia al cambio) respecto a los intrones en regiones intragénicas, pues cambios en
estas posiciones podrían derivar en el truncamiento de la proteína en cuestión.19 ​ Cabe
mencionar que dentro de los exones existe un enriquecimiento diferencial del número de
variantes en las diferentes posiciones que conforman los codones y que tienden a seguir un
patrón caracterizado por una pérdida de intolerancia a la variación del tercer nucleótido
en esa posición,19 ​ como consecuencia de la degeneración del código genético. Por otro
lado, en las regiones que codifican a RNAs que no dan lugar a proteínas, se encuentra una
mayor variabilidad en el caso de los snoRNAs frente a los lncRNAs.19 ​ Con respecto a
secuencias reguladoras no transcritas la variabilidad se concentra en sitios de unión a
factores de transcripción y zonas promotoras, siendo estas últimas los elementos más
variables del genoma.19 ​

Variación estructural

Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes en

el número de copias de segmentos grandes del genoma (por lo general de 1000
nucléotidos o más). Estas variantes implican a una gran proporción del genoma, por lo que
se piensa que son, al menos, tan importantes como los SNPs.20 ​

Variación estructural es el término general para abarcar un grupo de alteraciones

genómicas que implican segmentos de ADN mayores de 1  Kb. La variación estructural
puede ser cuantitativa (variante en número de copia, que comprende: deleciones,
inserciones y duplicaciones), posicional (translocaciones) y orientacional (inversiones).

A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros estudios a gran
escala se publicaron en los años 2004 y 2005), ha tenido un gran auge, hasta el punto de
que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar este tipo de variantes en los mismos
individuos en los que se basó el Proyecto HapMap.

Aunque aún quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada vez existe
más evidencia a favor de que es un fenómeno recurrente que todavía continua moldeando
y creando nuevas variantes del genoma.

Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es una
entidad estática, sino que se encuentra en constante cambio y evolución.

Enfermedades genéticas
La alteración de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar la
expresión anormal de uno o más genes, originando un fenotipo patológico. Las
enfermedades genéticas pueden estar causadas por mutación de la secuencia de ADN, con
afectación de la secuencia codificante (produciendo proteínas incorrectas) o de secuencias
reguladoras (alterando el nivel de expresión de un gen), o por alteraciones cromosómicas,
numéricas o estructurales. La alteración del genoma de las células germinales de un
individuo se transmite frecuentemente a su descendencia. Actualmente el número de
enfermedades genéticas conocidas es aproximadamente de 4 000, siendo la más común la
fibrosis quística.

El estudio de las enfermedades genéticas frecuentemente se ha englobado dentro de la

genética de poblaciones. Los resultados del Proyecto Genoma Humano son de gran
importancia para la identificación de nuevas enfermedades genéticas y para el desarrollo
de nuevos y mejores sistemas de diagnóstico genético, así como para la investigación en
nuevos tratamientos, incluida la terapia génica.

Mutaciones

Las mutaciones génicas pueden ser:

Sustituciones (cambios de un nucleótido por otro): Las sustituciones se denominan

transiciones si suponen un cambio entre bases del mismo tipo químico, o
transversiones si son un cambio purina (A, G)→pirimidina (C, T) o pirimidina→purina.
Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminación o adición de una
determinada secuencia de nucleótidos, de longitud variable. Las grandes deleciones
pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de ser apreciables a nivel
cromosómico con técnicas de citogenética. Inserciones o deleciones de unas pocas
pares de bases en una secuencia codificante pueden provocar desplazamiento del
 marco de lectura (frameshift), de modo que la secuencia de nucleótidos del ARNm se
lee de manera incorrecta.

Las mutaciones génica pueden afectar a:

ADN codificante: Si el cambio en un nucleótido provoca en cambio de un aminoácido

de la proteína la mutación se denomina no sinónima. En caso contrario se denominan
sinónimas o silenciosas (posible porque el código genético es degenerado). Las
mutaciones no sinónimas asimismo se clasifican en mutaciones con cambio de
sentido (missense) si provocan el cambio de un aminoácido por otro, mutaciones sin
sentido (non-sense) si cambian un codón codificante por un codón de parada (TAA,
TAG, TGA) o con ganancia de sentido si sucede a la inversa.
ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras, promotoras o
implicadas en el ayuste (splicing). Estas últimas pueden causar un erróneo
procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresión de la proteína
codificada por ese gen.

Trastornos monogénicos

Son enfermedades genéticas causadas por mutación en un solo gen, que presentan una
herencia de tipo mendeliano, fácilmente predecible. En la tabla se resumen los principales
patrones de herencia que pueden mostrar, sus características y algunos ejemplos.
 Patrón
Descripción Ejemplos
hereditario
Enfermedades que se manifiestan en individuos heterocigóticos. Es
suficiente con una mutación en una de las dos copias (recuérdese
que cada individuo posee un par de cada cromosoma) de un gen
para que se manifieste la enfermedad. Los individuos enfermos Enfermedad de
generalmente tienen uno de sus dos progenitores enfermos. La Huntington,
probabilidad de tener descendencia afectada es del 50 % dado que neurofibromatosis
Autosómico cada progenitor aporta uno de los cromosomas de cada par. 1, síndrome de
dominante Frecuentemente corresponden a mutaciones con ganancia de Marfan, cáncer
función (de modo que el alelo mutado no es inactivo sino que posee colorrectal
una nueva función que provoca el desarrollo de la enfermedad) o por hereditario no
pérdida de función del alelo mutado con efecto de dosis génica polipósico
también conocido como haploinsuficiencia. Frecuentemente son
enfermedades con baja penetrancia, es decir, solo una parte de los
individuos que portan la mutación desarrollan la enfermedad.
La enfermedad solo se manifiesta en individuos homocigóticos
recesivos, es decir, aquellos en los que ambas copias de un gen Fibrosis quística,
están mutadas. Son mutaciones que causan pérdida de función, de anemia de
modo que la causa de la enfermedad es la ausencia de la acción de células
Autosómico un gen. La mutación solo en una de las dos copias es compensada falciformes,
recesivo por la existencia de la otra (cuando una sola copia no es suficiente enfermedad de
se origina haploinsuficiencia, con herencia autosómica dominante). Tay-Sachs,
Habitualmente un individuo enfermo tiene ambos progenitores sanos atrofia muscular
pero portadores de la mutación (genotipo heterocigótico: Aa). En tal espinal
caso un 25 % de la descendencia estará afectada.
Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X están
causadas por mutaciones en dicho cromosoma, y presentan un
patrón hereditario especial. Solo unas pocas enfermedades
hereditarias presentan este patrón. Las mujeres tienen mayor
prevalencia de la enfermedad que los hombres, dado que reciben un
cromosoma X de su madre y otro de su padre, cualquiera de los
Hipofosfatemia,
Dominante cuales puede portar la mutación. Los varones en cambio siempre
síndrome de
ligado al X reciben el cromosoma Y de su padre. Así, un varón enfermo (xY)
Aicardi
tendrá todos sus hijos varones sanos (XY) y todas las hijas enfermas
(Xx), mientras que una mujer enferma (Xx) tendrá un 50 % de su
descendencia enferma, independientemente del sexo. Algunas de
estas enfermedades son letales en varones (xY), de modo que solo
existen mujeres enfermas (y varones con síndrome de Klinefelter,
XxY).
Las enfermedades recesivas ligadas al X también están causadas Hemofilia A,
por mutaciones en el cromosoma X. Los varones están más distrofia muscular
frecuentemente afectados. Un varón portador siempre será enfermo de Duchenne,
Recesivo
(xY) dado que solo posee un cromosoma X, que está mutado. Su daltonismo,
ligado al X
descendencia serán varones sanos (XY) e hijas portadoras (Xx). Una distrofia muscular
mujer portadora, tendrá una descendencia compuesta por un 50 % alopecia
de hijas portadoras y un 50 % de varones enfermos. androgénica
Son enfermedades causadas por mutación en el cromosoma Y. En
consecuencia, solo puede manifestarse en varones, cuya
Infertilidad
descendencia será del 100 % de hijas sanas y el 100 % de hijos
Ligado a Y masculina
varones enfermos. Dadas las funciones del cromosoma Y,
hereditaria
frecuentemente estas enfermedades solo causan infertilidad, que a
menudo puede ser superada terapéuticamente.
Mitocondrial Enfermedades causadas por mutación en genes del genoma Neuropatía óptica
mitocondrial. Dadas la particularidades de dicho genoma, su hereditaria de
transmisión es matrilineal (el genoma mitocondrial se transfiere de Leber (LHON)
madres a hijos). La gravedad de una mutación depende del
porcentaje de genomas afectados en la población de mitocondrias,
 fenómeno denominado heteroplasmia (en contraste con
heterocigosis), que varía por segregación mitótica asimétrica.

Trastornos poligénicos y multifactoriales

Otras alteraciones genéticas pueden ser mucho más complejas en su asociación con un
fenotipo patológico. Son las enfermedades multifactoriales o poligénicas, es decir, aquellas
que están causadas por la combinación de múltiples alelos genotípicos y de factores
exógenos, tales como el ambiente o el estilo de vida. En consecuencia no presentan un
patrón hereditario claro, y la diversidad de factores etiológicos y de riesgo dificulta la
estimación del riesgo, el diagnóstico y el tratamiento.

Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiología parcialmente genética

son:

autismo
enfermedad cardiovascular
hipertensión
diabetes
obesidad
cáncer

Alteraciones cromosómicas

Las alteraciones genéticas pueden producirse también a escala cromosómica

(cromosomopatías), causando severos trastornos que afectan a múltiples genes y que en
muchas ocasiones son letales provocando abortos prematuros. Frecuentemente están
provocadas por un error durante la división celular, que sin embargo no impide su
conclusión. Las alteraciones cromosómicas reflejan una anormalidad en el número o en la
estructura de los cromosomas, por lo que se clasifican en numéricas y estructurales.
Provocan fenotipos muy diversos, pero frecuentemente presentan unos rasgos comunes:

Retraso mental y retraso del desarrollo.

Alteraciones faciales y anomalías en cabeza y cuello.
Malformaciones congénitas, con afectación preferente de extremidades, corazón, etc.

Numéricas

Es una alteración del número normal de cromosomas de un individuo, que normalmente

presenta 23 pares de cromosomas (46 en total), siendo cada dotación cromosómica de un
progenitor (diploidía). Si la alteración afecta a un solo par de cromosomas se habla de
aneuploidía, de manera que puede haber un solo cromosoma (monosomía) o más de dos
(trisomía, tetrasomía...). Un ejemplo de gran prevalencia es la trisomía 21, responsable del
Síndrome de Down. Si por el contrario la alteración afecta a todos los cromosomas se
habla de euploidías, de manera que en teoría el individuo tiene una sola dotación
cromosómica (haploidía, 23 cromosomas en total) o más de dos dotaciones (triploidía: 69
cromosomas; tetraploidía: 92 cromosomas...). Frecuencias de aneuploidías por cada 1000 nacidos
En la práctica las euploidías causan letalidad vivos.15 ​
embronaria (abortos) siendo muy pocos los Frecuencia

nacidos vivos, y fallecen muy tempranamente. Aneuploidía Síndrome

(/1000)
Las aneuploidías son mayoritariamente letales,
Trisomía 21 1.5 de Down
salvo las trisomías de los cromosomas 13, 18,
21, X e Y (XXY, XYY), y la monosomía del Trisomía 18 0.12 de Edwards
cromosoma X. En la tabla se muestran las Trisomía 13 0.07 de Patau
frecuencias de nacidos vivos con estas
Monosomía X 0.4 de Turner
alteraciones.
XXY 1.5 de Klinefelter

Estructurales XYY 1.5 del XYY

Se denominan así las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales como las
grandes deleciones o inserciones, reordenaciones del material genético entre
cromosomas... detectables mediante técnicas de citogenética.

Deleciones: eliminación de una porción del genoma. Algunos trastornos conocidos

son el síndrome de Wolf-Hirschhorn por deleción parcial del brazo corto del
cromosoma 4 (4p), y el síndrome de Jacobsen o deleción 11q terminal.
Duplicaciones: una región considerable de un cromosoma se duplica. Un ejemplo es
la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que puede ser causada por
duplicación del gen codificante de la proteína mielínica periférica 22 (PMP22) en el
cromosoma 17.

Translocaciones: cuando una porción de un cromosoma se transfiere a otro

cromosoma. Hay dos tipos principales de translocaciones: la translocación recíproca,
en la que se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos, y la translocación
Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) se
fusionan por sus centrómeros (fusión céntrica).
Inversiones: una parte del genoma se rompe y se reorienta en dirección opuesta
antes de reasociarse, con lo que dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser
paracéntricas (si afectan solo a una brazo) o pericéntricas (si la secuencia invertida
incluye el centrómero).
Cromosomas en anillos: una porción del genoma se rompe y forma un anillo por
circularización. Esto puede ocurrir con pérdida de material o sin pérdida de material.
Isocromosomas: cromosomas simétricos, con sus dos brazo idénticos por deleción de
uno de los brazos y duplicación del otro. El más habitual es el isocromosoma X, en el
que se pierde el brazo corto del cromosoma X, originando fenotipos de Síndrome de
Turner.

Los síndromes de inestabilidad cromosómica son un grupo de trastornos caracterizados

por una gran inestabilidad de los cromosomas, que sufren con gran frecuencia alteraciones
estructurales. Están asociados con un aumento de la malignidad de neoplasias.

Evolución
Los estudios de genómica comparada se basan en comparación de secuencias genómicas a
gran escala, generalmente mediante herramientas bioinformáticas. Dichos estudios
permiten ahondar en el conocimiento de aspectos evolutivos de escala temporal y espacial
muy diversa, desde el estudio de la evolución de los primeros seres vivos hace miles de
millones de años o las radiaciones filogenéticas en mamíferos, hasta el estudio de las
migraciones de seres humanos en los últimos 100  000  años, que explican la actual
distribución de las distintas razas humanas.

Genómica comparada entre distintas especies

Los estudios de genómica comparada con genomas de mamíferos sugieren que

aproximadamente el 5  % del genoma humano se ha conservado evolutivamente en los
últimos 200  millones de años; lo cual incluye la gran mayoría de los genes y secuencias
reguladoras. Sin embargo, los genes y las secuencias reguladoras actualmente conocidas
suponen solo el 2  % del genoma, lo que sugiere que la mayor parte de la secuencia
genómica con gran importancia funcional es desconocida. Un porcentaje importante de los
genes humanos presenta un alto grado de conservación evolutiva. La similitud entre el
genoma humano y el del chimpancé (Pan troglodytes) es del 98.77 %. En promedio, una
proteína humana se diferencia de su ortóloga de chimpancé en tan solo dos aminoácidos, y
casi un tercio de los genes tiene la misma secuencia. Una diferencia importante entre los
dos genomas es el cromosoma 2 humano, que es el producto de una fusión entre los
cromosomas 12 y 13 del chimpancé21 ​

Otra conclusión de la comparación del genoma de distintos primates es la notable pérdida

de genes de receptores olfativos que se ha producido paralelamente al desarrollo de la
visión en color (tricrómica) durante la evolución de primates.22 ​

Genómica comparada entre genomas humanos

Durante décadas las únicas evidencias que permitían profundizar en el conocimiento del
origen y la expansión del Homo sapiens han sido los escasos hallazgos arqueológicos. Sin
embargo, en la actualidad, los estudios de genómica comparada a partir de genomas de
individuos actuales de todo el mundo, están aportando información muy relevante. Su
fundamento básico consiste en identificar un polimorfismo, una mutación, que se asume
que se originó en un individuo de una población ancestral, y que ha heredado toda su
descendencia hasta la actualidad. Además, dado que las mutaciones parecen producirse a
un ritmo constante, puede estimarse la antigüedad de una determinada mutación en base
al tamaño del haplotipo en el que se sitúa, es decir, el tamaño de la secuencia conservada
que flanquea la mutación. Esta metodología se ve complicada por el fenómeno de
recombinación entre los pares de cromosomas de un individuo, procedentes de sus dos
progenitores. Sin embargo, hay dos regiones en las que no existe dicho inconveniente
porque presentan una herencia uniparental: el genoma mitocondrial (de herencia
matrilineal), y el cromosoma Y (de herencia patrilineal).

En las últimas décadas, los estudios de genómica comparada basada en el genoma

mitocondrial, y en menor medida en el cromosoma Y, han reportado conclusiones de gran
interés. En diversos estudios se ha trazado la filogenia de estas secuencias, estimándose
que todos los seres humanos actuales comparten un antepasado femenino común que
vivió en África hace unos 150 000 años. Por su parte, por razones aún poco conocidas, la
 Mapa de las migraciones humanas creado a partir de genómica comparada con los genomas
mitocondriales de individuos actuales. Los números de la leyenda representan miles de años antes
del presente. La línea azul rayada delimita el área cubierta de hielo o de tundra durante la última
glaciación. Las letras englobadas por círculos indican los haplogrupos de ADN mitocondrial; los
haplogrupos se usan para definir subpoblaciones genéticas, que frecuentemente tienen una
correlación geográfica. Los principales haplogrupos de ADNmt son:

África: L, L1, L2, L3.

Oriente próximo: J, N.

Europa meridional: J, K.

Europa (general): H, V.

Europa septentrional: T, U, X.

Asia: A, B, C, D, E, F, G (en el dibujo: M está compuesta por C, D, E, y G).

Nativos americanos: A, B, C, D y a menudo X.

Véase el artículo: Haplogrupos de ADN mitocondrial humano.

mayor convergencia del ADN del cromosoma Y establece que el antepasado masculino
común más reciente data de hace unos 60 000 años. Estos individuos han sido bautizados
como Eva mitocondrial e Y-cromosoma Adan.

La mayor diversidad de marcadores genéticos y en consecuencia, los haplotipos de menor

longitud, se han hallado en África. Todo el resto de la población mundial presenta solo una
pequeña parte de estos marcadores, de modo que la composición genómica del resto de la
población humana actual es solo un subconjunto de la que puede apreciarse en África.
Esto induce a afirmar que un pequeño grupo de seres humanos (quizá en torno a un
millar) emigró del continente africano hacia las costas de Asia occidental, hace unos
50  000 a 70  000  años, según estudios basados en el genoma mitocondrial. Hace unos
50  000  años alcanzaron Australia y hace 40  000 a 30  000  años otras subpoblaciones
colonizaron Europa occidental y el centro de Asia. Asimismo, se estima que hace 20 000 a
15 000 años alcanzaron el continente americano a través del estrecho de Bering (el nivel
del mar era menor durante la última glaciación, o glaciación de Würm o Wisconsin),
poblando Sudamérica hace unos 15  000-12  000  años. No obstante, estos datos solo son
estimaciones, y la metodología presenta ciertas limitaciones. En la actualidad, la tendencia
es combinar los estudios de genómica comparada basados en el ADN mitocondrial con
análisis de la secuencia del cromosoma Y.

La caracterización de la diversidad genética en África es un paso crucial para la mayoría de

los análisis y para reconstruir la historia evolutiva. Un estudio publicado por la revista
Science el pasado 13 de noviembre de 201523 ​ muestra el primer genoma antiguo
encontrado en el continente africano. Hasta el momento, ningún estudio había logrado
secuenciar el genoma antiguo obtenido a partir de fósiles en este continente. La razón era
la inestabilidad de la propia molécula de ADN, que se veía afectada por las condiciones de
temperatura y humedad. Por lo tanto este nuevo hallazgo es un gran avance.

Los restos de "Mota" fueron fechados alrededor de hace 4500 años y por lo tanto son
anteriores tanto a la expansión bantú y, aún más importante, a lo que se conoce como el
reflujo de Eurasia occidental. Es un evento migratorio que se produjo hace unos 3000
años, cuando poblaciones de las regiones de Eurasia occidental, como Oriente Próximo y
Anatolia, inundaron de nuevo el Cuerno de África.

Mediante la comparación de 250.000 pares de bases del genoma de Mota con 40

poblaciones africanas y 81 poblaciones de Europa y Asia contemporáneas, se vio que Mota
estaba más estrechamente relacionado con el Ari, un grupo étnico que vive cerca de las
tierras altas de Etiopía. Se ve que Mota es más similar a las poblaciones Ari. También es
bastante similar a la Sandawe del Sur de Tanzania, Estas similitudes son muy importantes,
entre otras razones, para descifrar el antiguo paisaje demográfico de África.

Aparte de los cromosomas Y y mitocondrial, muchos datos han sido obtenidos a partir de
los cromosomas autosómicos. A partir de un conjunto de estudios genómicos de diversas
poblaciones humanas se han obtenido las distintas variaciones genómicas que ayudan a
determinar las migraciones humanas. El más completo y complejo sería el Proyecto 1000
Genomas, aunque otros proyectos como el Proyecto de Diversidad Genómica de Simons, el
Proyecto Internacional HapMap, etc. también han aportado muchos datos. Todos ellos
han aportado información sobre distintos SNPs, STR, VNTR y otras que ayudan a
completar los árboles genéticos de las poblaciones humanas, que siguen estando
incompletos.24 ​

Genoma mitocondrial
Es el genoma propio de las mitocondrias de células eucariotas. La mitocondria es un
orgánulo subcelular esencial en el metabolismo aerobio u oxidativo de las células
eucariotas. Su origen es endosimbionte, es decir, antiguamente fueron organismos
procariotas independientes captados por una célula eucariota ancestral, con la que
desarrollaron una relación simbiótica. Las características de su genoma, por tanto, son
muy semejantes a las de un organismo procariota actual, y su código genético es
ligeramente distinto al considerado universal. Para adaptarse al nicho intracelular y
aumentar su tasa de replicación, el genoma mitocondrial se ha ido reduciendo
sustancialmente a lo largo de su coevolución, presentando en la actualidad un tamaño de
16 569 pares de bases. Así, la gran mayoría de las proteínas localizadas en las mitocondrias
(~1500 en mamíferos) están codificadas por el genoma nuclear (al que hacen referencia
todos los apartados anteriores), de modo que muchos de estos genes fueron transferidos
de la mitocondria al núcleo celular durante la coevolución de la célula eucariota. En la
mayoría de mamíferos, solo la hembra transmite al zigoto sus mitocondrias, por lo que
presentan, como ya se ha dicho, un patrón hereditario matrilineal. En general una célula
humana media contiene 100-10  000 copias del genoma mitocondrial por cada célula, a
razón de unas 2-10 moléculas de ADN por mitocondria.25 ​

Diagrama simplificado del genoma mitocondrial. Pueden apreciarse los 37 genes y

la secuencia origen de replicación no codificante. En este esquema no se señala la
cadena ligera y la pesada.

El genoma mitocondrial posee 37 genes:15 ​

13 genes codificantes de proteínas: codifican 13 polipéptidos que forman parte de los

complejos multienzimáticos de la fosforilación oxidativa (sistema OXPHOS). Son
7  subunidades del Complejo  I (NADH deshidrogenasa), una subunidad del complejo
III (citocromo b), 3 subunidades del complejo IV (citocromo oxidasa) y 2 subunidades
del Complejo V (ATPsintasa).
2 genes ARNr, que codifican las dos subunidades del ARN ribosómico de la matriz
mitocondrial.
22 genes ARNt, que codifican los 22 ARN transferentes necesarios para la síntesis
proteica en la matriz mitocondrial.

Al contrario de lo que sucedía con el genoma nuclear, donde solo el 1.5 % era codificante,
en el genoma mitocondrial el 97  % corresponde a secuencias codificantes. Es una única
molécula de ADN doble hebra circular. Una de las hemihebras recibe el nombre de cadena
pesada o cadena H, y contiene 28 de los 37 genes (2 ARNr, 14 ARNt y 12 polipéptidos). La
hemihebra complementaria (cadena ligera o L) codifica los 9  genes restantes. En ambas
cadenas, los genes de los ARNt aparecen distribuidos entre dos genes ARNr o codificantes
de proteínas, lo cual es de gran importancia para el procesamiento del ARN mitocondrial.

Véase también
ADN | Gen | Transcripción | Traducción | Código genético | Genética
Cromosoma | Genoma | Genómica | Haplotipo | Haplogrupo | ADN mitocondrial |
Proyecto Genoma Humano
Genética humana | Haplogrupos de ADN mitocondrial humano | Haplogrupos del
cromosoma Y humano
Historia de la genética | Gregor Mendel | James D. Watson | Francis Crick | Jérôme
Lejeune | Francis Collins
Medicina genómica | Genoma de la leucemia linfática crónica| Genoma y exoma del
adenocarcinoma de esófago
Eva mitocondrial | Adán cromosómico

Notas
1. Los porcentajes de las secuencias están basados en fracciones de la eucromatina,
como una de las metas del Proyecto Genoma Humano para determinar solamente la
porción eucromática del genoma. Los telómeros, centrómeros y otras regiones
heterocromáticas han quedado sin determinación, al igual que un pequeño número
inclonable de vacíos. Véase http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/seq/ para más
información acerca del Proyecto Genoma Humano.

Referencias
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Enlaces externos

En español
Asociaciones, sociedades e institutos:

Asociación Española de Genética Humana (http://www.aegh.org/)

Instituto de Genética Humana (Universidad Javeriana, Fac. Medicina) (http://www.jave
riana.edu.co/Genetica/html/index.html)
Artículos

El genoma humano, una revolución decepcionante (http://mqciencia.wordpress.com/2

011/02/08/genoma-humano-una-revolucion-decepcionante/)

Recursos educativos y artículos divulgativos:

El genoma humano (UNNE) (https://web.archive.org/web/20070221060139/http://ww

w.unne.edu.ar/Web/index.html)
Genética humana (Junta de Andalucía) (https://web.archive.org/web/2007021607231
6/http://www.juntadeandalucia.es/averroes/concurso2006/ver/26/genetica1.html)
Selección de enlaces en castellano (https://web.archive.org/web/20070524151900/htt
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La investigación sobre el genoma humano (http://bioinformatica.uab.es/base/base.as
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En inglés
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