222 MYCOBACTERIUM Y BACTERIAS ACIDO-ALCOHOL

RESISTENTES RELACIONADAS
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

Palabras clave Acido-alcohol resistente, pared celular rica en lípidos, intracelular, PPD,
resistencia farmacológica.
Biología y virulencia • Bacilos aerobios, grampositivos débiles y fuertemente acido-alcohol
resistentes.
• Pared celular rica en lípidos, lo que hace al microorganismo resistente a las
tinciones tradicionales, desinfectantes, detergentes, antibióticos antibacterianos
frecuentes y a la respuesta inmune del hospedador.
• Capacidad de crecimiento intracelular en las macrófagos alveolares.
• La enfermedad depende fundamentalmente de la respuesta del hospedador a
la infección.
Epidemiologia • Universal; un tercio de la población mundial está infectada par este
microorganismo.
• Hay 8,6 millones de casos nuevos cada ano y 1,3 millones de muertes.
• La enfermedad es más frecuente en China, India, Europa del Este, Pakistan,
África Subsahariana y Sudáfrica.
• Hubo 9.945 nuevos casos en EE.UU. en 2012.
• Las poblaciones con mayor riesgo de padecer la enfermedad son las pacientes
inmunodeprimidos (fundamentalmente las infectados par VIH), las alcohólicos y
las adictos a drogas, las vagabundos y aquellos que están expuestos a otros
individuos infectados.
• El ser humano es el único reservorio natural.
• La transmisión de una persona a otra ocurre a naves de aerosoles infectados
Enfermedades • La infección prirnaria es pulmonar
• La diseminación a cualquier loco corporal ocurre sobre todo en pacientes
inmunodeprimidos
Diagnóstico • La prueba cutánea de tuberculina y las pruebas de liberación de IFN-y son
indicadores sensibles de la exposición al microorganismo.
• La microscopia y el cultivo son sensibles y específicos.
• La detección directa mediante sondas moleculares es relativamente insensible
excepto en las muestras positivas para microorganismos acido-alcohol
resistentes.
• Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son importantes en caso de
que no puedan realizarse cultivos o cuando la microscopia sea imprecisa.
• La identificación se basa con mayor frecuencia en la utilización de sondas
moleculares específicas de especie, secuenciación y espectrometría de masas.
Tratamiento, prevención y • Se necesitan pautas con múltiples fármacos y cursos de tratamiento
control prolongados para prevenir la aparición de cepas resistentes a fármacos.
• lsoniazida (INH), etambutol, pirazinamida y rifampicina durante 2 meses,
seguidos de 4 a 6 meses de INH y rifampicina u otras combinaciones alternativas
de antimicrobianos.
• La profilaxis de la exposición a la tuberculosis puede incluir INH durante 6-9
meses o rifampicina a diario durante 4 meses; la pirazinamida y el etambutol o el
levofloxacino se utilizan durante 612 meses despues de estar expuesto a M.
tuberculosis multirresistente.
• lnmunoprofilaxis con el bacilo de Calrnette-Guerin (BCG) en los países
endémicos.
• El control de la enfermedad se hace con vigilancia activa, medidas profilácticas
y terapéuticas y un control exhaustivo de cada caso.
MYCOBACTERIUM LEPRAE

Palabras clave Acido-alcohol resistente, lepra, no cultivable, prueba cutánea, análisis de

liberación de IFN-y.
Biología y virulencia • Bacilos débilmente grampositivos y fuertemente acido-alcohol
resistentes.
• Pared celular rica en lípidos.
• No se puede cultivar en medias artificiales.
• Enfermedad principalmente para la respuesta del hospedador ante la
infección.
Epidemiologia • Menas de 300.000 nuevos casos referidos en el año 2005, la mayoría en
India, Nepal y Brasil.
• 64 casos nuevos publicados en EE.UU. en 2013.
• La forma lepromatosa de la enfermedad, pero no la tuberculoide, es
muy infecciosa.
• La transmisión ocurre de una persona a otra mediante contacto directo
o inhalación de aerosoles infecciosos.
Enfermedades • Formas tuberculoide (paucibacilar) y lepromatosa (multibacilar) de la
lepra
Diagnóstico • La microscopia es sensible en la lepra lepromatosa, pero no en la forma
tuberculoide.
• Se necesitan pruebas cutáneas para confirmar la lepra tuberculoide.
• El cultivo carece de utilidad.
Tratamiento, prevención • La forma tuberculoide se trata con rifampicina y dapsona durante 6
y control meses; a esta pauta se añade clofacimina para el tratamiento de la forma
lepromatosa durante al menos 12 meses.
• La enfermedad se controla con el diagnóstico y el tratamiento precoz
de las personas infectadas.

COMPLEJO MYCOBACTERIUM AVIUM

Palabras clave Acido-alcohol resistente, infecciones pulmonares, SIDA, profilaxis.

Biología y virulencia • Bacilos débilmente grampositivos y fuertemente acido-alcohol resistentes.
• Pared celular rica en lípidos.
• Enfermedad principalmente por la respuesta del hospedador a la infección.
Epidemiologia • Distribución universal, pero la enfermedad; se ve con más frecuencia en los
pases donde la tuberculosis es menos frecuente.
• Se adquiere fundamentalmente a través de la ingestión de agua o alimentos
contaminados; se cree que la inhalación de aerosoles infectados desempeña un
papel menor en la transmisión.
• Los pacientes con más riesgo de padecer la enfermedad son aquellos que
están inmunodeprimidos (especialmente los pacientes con SIDA) y los que tienen
enfermedades pulmonares de larga evolución.
Enfermedades La enfermedad incluye la colonización asintomática, la enfermedad pulmonar
crónica localizada, el nódulo solitario o la enfermedad diseminada, sobre todo
en pacientes con SIDA.
Diagnóstico • La microscopia y el cultivo son sensibles y específicos.
Tratamiento, prevención y • Las infecciones se tratan durante periodos prolongados con claritromicina o
control azitromicina combinadas con etambutol y rifabutina.
• La profilaxis en los pacientes con SIDA que tienen un recuento bajo de CD4
consiste en claritromicina, azitromicina o rifabutina; este tratamiento ha
disminuido mucho la incidencia de la enfermedad. meses; a esta pauta se añade
 clofacimina para el tratamiento de la forma lepromatosa durante al menos 12
meses.
• La enfermedad se controla con el diagnóstico y el tratamiento precoz de las
personas infectadas.

NOCARDIA

Palabras clave Acido-alcohol modificado, filamentoso, enfermedad broncopulmonar o

cutánea, oportunista.
Biología y virulencia • Bacilos grampositivos filamentosos, parcialmente acido-alcohol
resistentes; pared celular con ácido micólico.
• Aerobio estricto, capaz de crecer en la mayoría de los medios no
selectivos para bacterias, hongos y microbacterias; sin embargo, se
necesita un periodo de incubación prolongado (2 o más días).
• La virulencia se asocia a la capacidad para evitar la destruccion
intracelular.
• La catalasa y la superóxido dismutasa inactivan a los metabolitos todos
del oxígeno (p. ej., peróxido de hidrogeno. superóxido).
• Los factores del cordón impiden la destruccion intracelular en los
fagocitos al interferir con la fusión de los fagosomas con los lisosomas
Epidemiologia • Distribución mundial en suelos ricos en materia orgánica.
• Las infecciones exógenas se adquieren mediante inhalación (pulmonar)
o introducción traumática (cutánea. )
• Patógenos oportunistas que ocasionan enfermedad sobre todo en
pacientes inmunocomprometidos con déficit de linfocitos T (receptores
de trasplante, pacientes con neoplasias malignas, pacientes infectados
por el virus de la inmunodeficiencia humana, pacientes tratados con
corticoides).
Enfermedades • La enfermedad primaria más habitual es broncopulmonar (p. ej.,
enfermedad cavitada) o infecciones cutáneas primarias (p. ej., micetoma,
infección linfocutánea, celulitis, abscesos subcutáneos).
• Diseminación más frecuente al sistema nervioso central (p. ej.,
abscesos cerebrales) o piel.
Diagnóstico • La microscopia es sensible y relativamente específica cuando se
observan microorganismos ramificados con ácido-alcohol resistencia
parcial.
• El cultivo es lento, necesita una incubación de hasta 1 semana; se
pueden necesitar medios selectivos (p. ej., agar con carbón tamponado y
extracto de levadura) para aislar a Nocardia en cultivos mixtos.
• La identificación a nivel de genera puede realizarse par el aspecto
macroscópico y microscópico (bacilos ramificados débilmente acido-
alcohol resistentes que forman colonias con hifas aéreas). • La
identificación de especies requiere el análisis genomico de la mayorí de
las cepas.
Tratamiento, prevención y • Las infecciones se tratan con antibióticos y el cuidado apropiado de las
control heridas.
• Trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) es el farmaco inicial para el
tratamiento específico de las infecciones cutáneas en pacientes
inmunocompetentes; el tratamiento de las infecciones graves y de las
infecciones cutáneas en pacientes inmunodeprimidos debe consistir en
TMP-SMX mas amikacina para las infecciones pulmonares o cutáneas, y
 TMP-SMX mas imipenem o una cefalosporina para las infecciones del
sistema nervioso central; se recomienda un tratamiento prolongado (de
hasta 12 meses).
• La exposición no puede evitarse porque Nocardia es ubicua.

BACTERIAS ACIDO-ALCOHOL RESISTENTES RELEVANTES

Microorganismo Origen historico

Mycobacterium myces, hongo; bakterium, pequeña barra (bacilo semejante a un
hongo)
M. abscessus abscessus, relativo a los abscesos (origina la formación de
abscesos)
M. avium avis, relativo a las aves (provoca una enfermedad tuberculoide
en las aves)
M. chelonae chelone, tortuga (fuente inicial)
M. fortuitum fortuitum, fortuito, accidental (en referencia a su papel como
patógeno oportunista)
M. haemophilum haema, sangre; phi/as, amante (amante de la sangre; en
referencia a la necesidad de sangre o hemina para su desarrollo
in vitro)
M. intracellulare intra, interior; cella, pequeña habitación (en el interior de las
células: en referencia a la localización intracelular de esta
micobacteria)
M. kansasii kansasii, oriundo de Kansas (donde se aisló por primera vez el
microorganismo)
M. leprae Lepra, relativo a la lepra (causante de lepra)
M. marinum marinum, relativo al mar (bacteria asociada a agua dulce y agua
salada contaminadas)
M. tuberculosis tuberculum, pequeña tumefacción o tubérculo: osis,
caracterizado por (caracterizado por tubérculos: en referencia a
la formación de tubérculos en los pulmones de los pacientes
infectados)
Nocardia En honor al veterinario trances Edmond Nocard
Rhodococcus rhodo, rosa o de color rojo; coccus, baya (cocos de color rojizo)
Gordonia En honor a la microbióloga norteamericana Ruth Gordon
Tsukamurella En honor al microbiólogo japones Michio Tsukamura, el primero
en aislar la cepa original de este género
E l genero Mycobacterium está formado por bacilos grampositivos, aerobios, inmóviles y no
esporulados, acido-alcohol resistentes (es decir, resisten a la decoloración con soluciones
acidas débiles a fuertes) gracias a la presencia de cadenas de ácidos micólico intermedias o
largas en su pared celular. Esta propiedad de tinción es importante, ya que solamente cinco
géneros de bacterias acidoalcohol resistentes tienen importancia médica.

Todos los microorganismos acido-alcohol resistentes son bacterias con un crecimiento

relativamente lento, y necesitan un periodo de incubación de 27 días (Nocardia, Rhodococcus,
Gordonia, Tsukamurella) hasta 1 mes o mas (Mycobacteria).

En la actualidad, se han identificado más de 350 especies de bacterias acido alcohol resistentes;
sin embargo, la cifra de especies asociadas normalmente a enfermedad en el ser humano es
relativamente limitada.

El espectro de infecciones asociadas a los géneros acidoalcohol resistentes es extenso y abarca

desde una colonización insignificante hasta infecciones cutáneas, enfermedad pulmonar,
infecciones sistémicas e infecciones oportunistas.

Las bacterias más frecuentes responsables de la enfermedad en el ser humano:

 Mycobacteria
 Nocardia

FISIOLOGÍA Y ESTRUCTURA DE LAS MICOBACTERIAS

Las bacterias se clasifican en el género Mycobacterium en función de:

1) su capacidad de acidoalcohol resistencia.

2) la presencia de ácidos micólico con 70 a 90 átomos de carbono

3) un elevado contenido (61-71 %) de guanina + citosina (G + C) en su acido

desoxirribonucleico (ADN).

Las micobacterias poseen una pared celular compleja y rica en lípidos responsable de muchas
de las propiedades características de las bacterias (p. ej., su acidoalcohol resistencia,
crecimiento lento, resistencia a detergentes, resistencia a los antibióticos antibacterianos
frecuentes y la respuesta inmunitaria del hospedador; antigenicidad).

Las proteínas asociadas a la pared celular constituyen antígenos importantes a nivel biológico
ya que estimulan la respuesta inmunitaria celular del paciente. Se usan preparaciones
parcialmente purificadas de estos derivados proteicos (derivados proteicos purificados o PPD)
como pruebas diagnósticas específicas de reactividad cutánea para determinar la exposición a
M. tuberculosis.

Las características de crecimiento y morfológicas de las colonias se utilizan en la clasificación

preliminar de las micobacterias. Como se ha expuesto previamente, M. tuberculosis y otras
especies relacionadas (conocidas como complejo M. tuberculosis) son bacterias de crecimiento
lento.
Las colonias de estas bacterias no están pigmentadas o tienen un color beis, Las otras
micobacterias, que actualmente se denominan «micobacterias no tuberculosas» o MNT,
fueron clasificadas inicialmente por Runyon en función de la velocidad de crecimiento y la
pigmentación.

Las micobacterias pigmentadas producen carotenoides intensamente amarillos que se pueden

estimular por la exposición a la luz (organismos fotocromógenos;) o producirse en ausencia de
luz (organismos escotocromógenos).

La clasificación de Runyon de las MNT esta formada por cuatro grupos:

 Fotocromógenos de crecimiento lento (p ej., M. kansasii, M. marinum)

 Escotocromógenos de crecimiento lento (p. ej., M. gordonae, un microorganismo no
patógeno que se aísla con frecuencia)
 Micobacterias no pigmentadas de crecimiento lento (p. ej., M. avium, M.
intracellulare)
 Micobacterias de crecimiento rápido (p. ej., M. fortuitum, M. chelonae, M. abscessus,
M. mucogenicum).

Los métodos que se emplean en la actualidad para la detección e identificación rápida de las
micobacterias han reducido la importancia de este esquema. A pesar de ello, un
Mycobacterium pigmentado o de crecimiento rápido no se debería confundir nunca con M.
tuberculosis.

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

Patogenia e inmunidad

M. tuberculosis es un patógeno intracelular capaz de producir infecciones de por vida.

El mantenimiento de la infección persistente sin progresión de la enfermedad supone un

delicado equilibrio entre el crecimiento de la bacteria y la regulación inmunológica, En el
momento de exposición, M. tuberculosis ingresa en las vías respiratorias y las partículas
infecciosas alcanzan los alveolos, donde son digeridas por los macrófagos alveolares. A
diferencia de la mayoría de las bacterias fagocitadas, M. tuberculosis impide la fusión del
fagosoma con los lisosomas (al inhibir la molécula de unión específica, el autoantígeno
endosómico temprano 1 [EEAl]).

El fagosoma es capaz de fusionarse a otras vesículas intracelulares para facilitar el acceso del
patógeno a nutrientes y Su proceso de replicación intravacuolar.

Las bacterias fagocitadas también pueden eludir la destruccion mediada por los macrófagos
con la formación de intermediarios reactivos del nitrógeno creados entre el oxide nítrico y los
aniones superóxido al catabolizar catalíticamente los oxidantes generados. En este estado, por
tanto, las bacterias pueden eludir al sistema inmunitario y replicarse. Sin embargo. en
respuesta a la infección por M. tuberculosis, los macrófagos secretan interleucina 12 (IL12) y
factor de necrosis tumoral o. (TNF-α.). Estas citocinas aumentan la inflamación localizada al
reclutar linfocitos T y células citolíticas espontaneas (NK) hacia las zonas de los macrófagos
infectados, incluida la diferenciación de los linfocitos T en linfocitos TH1 (linfocitos T
cooperadores) con la consiguiente secreción de interferón ¥( (IFN¥).

Cuando existe IFN¥, los macrófagos infectados se activan, lo que aumenta la fusión entre los
fagosomas y los lisosomas y la destruccion intracelular.

El TNF-α estimula la producción de óxido nítrico y los intermediarios reactivos del nitrógeno
relacionados, lo que potencia la destruccion intracelular. Los pacientes con una producción
disminuida de IFN¥, o TNF-α o que sufren defectos en los receptores para estas citocinas
tienen un mayor nesgo de sufrir infecciones graves por micobacterias. La eficacia de la
eliminación bacteriana depende en parte del tamaño del foco de infección, Los macrófagos
alveolares, las células epiteliodes y las células gigantes de Langhans (células epitelioides
fusionadas) con las micobacterias intracelulares forman el núcleo central de una masa
necrótica que se rodea de una pared densa de macrófagos y de linfocitos TCD4, CD8 y NK

Esta estructura, que se llama granuloma, impide la diseminación posterior de las bacterias. Si
en el momento en que los macrófagos son estimulados hay una pequeña carga antigénica, el
granuloma es pequeño y las bacterias son destruidas con mínimo daño tisular; sin embargo, si
hay muchas bacterias, los grandes granulomas necróticos o caseosos se vuelven encapsulados
con fibrina que de modo eficaz protegen las bacterias de la destruccion por los macrófagos. Las
bacterias pueden permanecer latentes en esta fase o se pueden reactivar algunos años más
tarde, cuando disminuye la respuesta inmunitaria del paciente como consecuencia de la edad
o por una enfermedad o un tratamiento inmunodepresor. Este es el motivo de que la
enfermedad pueda no desarrollarse hasta etapas tardías de la vida en pacientes expuestos a
M. tuberculosis.

Epidemiologia

Aunque la tuberculosis se puede producir en primates y en animales de laboratorio como las

cobayas, el ser humano constituye el único reservorio natural.

La enfermedad se transmite por contacto estrecho de una persona con otra mediante la
inhalación de aerosoles infecciosos, Las partículas grandes quedan atrapadas en las superficies
mucosas y son eliminadas por la acción de los cilios del árbol respiratorio. Sin embargo, las
partículas pequeñas que contienen de uno a tres bacilos tuberculosos pueden llegar hasta los
alveolos y comenzar una infección, La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que una
tercera parte de la población mundial presenta una infección por M. tuberculosis. En 2012
hubo 8,6 millones de casos nuevos de tuberculosis y 1,3 millones de fallecidos, A pesar de
estas estadísticas sombrías, la cifra de casos nuevos en todo el mundo está disminuyendo y la
tasa de mortalidad disminuyo en un 45% entre 1990 y 2012. Las regiones con la incidencia de
enfermedad más elevada son China, India, Europa del Este, Pakistan, Africa Sub sahariana y
Sudáfrica.

En EE.UU. la incidencia de tuberculosis ha disminuido de forma progresiva desde 1992.

En 2012 se comunicaron un total de 9.945 casos (3,2 casos por cada 100.000 in dividuos) y casi
el 60% de las infecciones afectaron a personas extranjeras. Otros grupos de población con
riesgo elevado de enfermedad por M. tuberculosis son las personas «sin techo», los
alcohólicos, los drogadictos, los reclusos y los individuos infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). Puesto que es difícil erradicar la enfermedad en estos
pacientes, la diseminación de la infección a otros grupos de población, como los profesionales
sanitarios, constituye un importante problema de salud, Esta circunstancia es especialmente
cierta en los casos de M. tuberculosis mutirresistente, ya que los pacientes que reciben un
tratamiento inadecuado pueden constituir un foco de infección durante periodos de tiempo
prolongados.

Enfermedades clínicas

Aunque la tuberculosis puede afectar a cualquier órgano, la mayoría de las infecciones en

pacientes inmunocompetentes están restringidas a los pulmones. El foco pulmonar inicial se
encuentra en los campos pulmonares medios o inferiores, donde los bacilos tuberculosos se
pueden multiplicar libremente. Se activa la inmunidad celular de! hospedador, y cesa la
replicación de las micobacterias en la mayoría de los pacientes entre 3 y 6 semanas después de
la exposición al microorganismo. Alrededor del 5% de los pacientes expuestos a M.
tuberculosis evoluciona hasta desarrollar una enfermedad activa a lo largo de los 2 años
siguientes, y otro 5% desarrolla la enfermedad en una fase posterior.

La probabilidad de que la infección progrese a una enfermedad activa depende tanto de la

dosis infecciosa coma del estado inmunológico del paciente. Por ejemplo, alrededor del 10%
de los pacientes infectados por VIH y bajo recuento de linfocitos TCD4 desarrolla enfermedad
activa, normalmente antes del inicio de otras infecciones oportunistas, se disemina con una
frecuencia dos veces mayor a localizaciones extrapulmonares y puede conducir rápidamente a
la muerte. De hecho, la tuberculosis es la principal causa de muerte en las pacientes
infectados por el VIH. Como estos individuos tienen comprometida su inmunidad,
normalmente presentan una enfermedad subclínica, asintomática, con radiografías de tórax
negativas a pesar de la amplia diseminación de la bacteria.

Los signos y síntomas clínicos de la tuberculosis son el reflejo de la localización de la infección

y la enfermedad primaria normalmente se restringe a las vías respiratorias inferiores. La
enfermedad tiene un comienzo insidioso. Los pacientes suelen tener síntomas inespecíficos
coma malestar general, adelgazamiento, tos y sudoración nocturna.

El esputo puede ser escaso o hemoptísico y purulento. La producción de esputos hemoptísicos

se asocia a la destrucción tisular (enfermedad cavitada). El diagnóstico clínico se apoya en:

1) Los indicios radiológicos de enfermedad pulmonar

2) los resultados positivos en la prueba de reactividad cutánea
3) la detección en el laboratorio de micobacterias al microscopio o en cultivo.

En los pacientes con enfermedad activa, coma neumonitis o formación de abscesos y

cavitación, suelen estar afectados los dos lóbulos superiores o tan solo uno de ellos. La
tuberculosis extrapulmonar puede ser el resultado de la diseminación hematógena de los
bacilos durante la fase inicial de multiplicación. Puede no haber indicios de enfermedad
pulmonar en pacientes con tuberculosis diseminada.
Diagnóstico de laboratorio

Diagnóstico inmunológico

La prueba empleada es la prueba cutánea de la tuberculina.

La reactividad a la inyección intradérmica de antígenos micobacterianos (derivado proteico

purificado [PPD]) puede diferenciar a las personas infectadas de las no infectadas y se suele
encontrar una reacción positiva en la PPD a las 34 semanas de la exposición a M. tuberculosis.
El único indicio de infección por micobacterias en muchos pacientes es una reacción cutánea
positiva que dura toda la vida, junta con los indicios radiológicos de la calcificación de focos
que inicialmente fueron activos en el pulmón o en otros órganos. En esta prueba se inocula
una cantidad determinada del antígeno (5 unidades tuberculina de PPD) en la capa
intradérmica de la pie! de! paciente. Se mide la reactividad de la prueba cutánea (definida por
el diámetro de la zona de induración) a las 48 horas.

Los pacientes infectados por M. tuberculosis pueden no mostrar respuesta a la prueba cutánea
con tuberculina si son anérgicos (arreactivos frente a los antígenos, algo que se cumple
especialmente en los pacientes con infección por VIH); por tanto, siempre se deben emplear
antígenos controles al realizar la prueba de tuberculina. Además, las pacientes procedentes de
países en los que se suele realizar la vacunación con M. bovis atenuado (bacilo de Calmette-
Guerin [BCG]) de forma generalizada tendrán resultados positivos de la prueba cutánea, de
manera que no resulta de utilidad. En estos ultimas años se han introducido las pruebas de
liberación in vitro de IFN- ¥ como una alternativa a la prueba cutánea con PPD. Estas pruebas
utilizan inmunoanállsis para medir el IFN-¥ producido por los linfocitos T sensibilizados por los
antígenos de M. tuberculosis. Si un individuo se hubiera infectado previamente por M.
tuberculosis, la exposición de los linfocitos T sensibilizados de la sangre a antígenos específicos
de este microorganismo condiciona la producción de IFN-¥.

Las pruebas iniciales que utilizaron PPD coma antigeno estimulador se han sustituido por
pruebas de segunda generación, que emplean antígenos más específicos (p. ej., diana
antigénica secretada de forma precoz 6 [ESAT-6], proteína 10 del filtrado de! cultivo [CFP-
10]) y se pueden emplear para discriminar entre infecciones por M. tuberculosis y la
vacunación con la BCG. Aunque estas pruebas son sensibles y muy específicas, su complejidad
técnica limita su utilidad en este momento.

Microscopia

La detección microscópica de bacilos acidoalcohol resistente en las muestras clínicas es el

método más rápido para confirmar una enfermedad por micobacterias.

La muestra clínica se tiñe con carbolfucsina (métodos de Ziehl-Neelsen o de Kinyoun) o con

colorantes fluorescentes de auramina-rodamina (método del fluorocromo de Truant), se
decolora con una solución de acidoalcohol ya continuación se aplica una tinción de contraste.
Las muestras se examinan con un microscopio óptico o con un microscopio de fluorescencia en
el caso de utilizar colorantes fluorescentes).
 El método del fluorocromo es el más sensible porque la muestra se puede observar
rápidamente con bajo aumento para zonas de fluorescencia, y posteriormente se confirma la
presencia de bacterias acidoalcohol resistentes con un mayor aumento.

Se detecta la presencia de bacilos mediante tinciones de ácido-alcohol al microscopio

aproximadamente en la mitad de las muestras con resultados positivos en el cultivo. La
sensibilidad de esta prueba es elevada en:

1) las muestras respiratorias (especialmente las procedentes de pacientes con indicios

radiológicos de cavitación)

2) en las muestras a partir de las cuales se aísla un gran número de micobacterias en los
cultivos. Por tanto, una reacción positiva al acidoalcohol se correlaciona con mayor
infecciosidad.

La especificidad de la prueba es superior al 95% cuando se realiza de forma cuidadosa.

PRUEBAS BASADAS EN LOS ÁCIDOS NUCLEICOS

Aunque la microscopia proporciona una información útil de la presencia de enfermedad por

micobacterias, no puede identificar a la especie concreta de micobacteria implicada en la
infección. Por este motivo, se han desarrollado técnicas de detección de secuencias de ácidos
nucleicos específicos de las micobacterias presentes en las muestras clínicas. Debido a la
posible existencia de un número reducido de bacterias en la muestra, varias empresas han
puesto a punto algunas técnicas de amplificación (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa
[PCR]). Los métodos que se usan en la actualidad son específicos para M. tuberculosis y un
análisis disponible actualmente puede detectar a esta micobacteria en las muestras clínicas y
determinar también la sensibilidad a la rifampicina, como marcador secundario de las cepas
multirresistentes. Aunque la prueba inicial es cara, los nuevos productos comerciales podrían
permitir una prueba rápida de rutina en países con una elevada incidencia de enfermedad en
donde no son prácticos la microscopia y el cultivo.

Cultivo

Las micobacterias que producen enfermedad pulmonar, fundamentalmente en pacientes con

indicios de cavitación, abundan en las secreciones respiratorias (p. ej., 10 8 bacilos/mililitro o
más). El aislamiento de los microorganismos casi está asegurado en los pacientes en los que se
recogen las primeras muestras respiratorias de la mañana durante 3 días consecutivos; sin
embargo, es más difícil aislar M. tuberculosis y otras micobacterias de otras localizaciones en
pacientes con enfermedad diseminada (p. ej., aparato genitourinario, tejidos, liquido
cefalorraquídeo). En estos casos, se debe recoger un número mayor de muestras para cultivo y
se deben procesar grandes cantidades de líquido o tejidos. La proliferación in vitro de las
micobacterias se complica por el hecho de que la mayoría de las cepas crece lentamente y se
pueden ver ensombrecidas por las bacterias de crecimiento rápido que normalmente
colonizan al ser humano. Por tanto, algunas muestras, como las de esputo, se tratan
inicialmente con reactivos descontaminantes (p. ej., hidróxido de sodio al 2%) con el fin de
eliminar los microorganismos que pueden dar lugar a resultados confusos. Las micobacterias
pueden tolerar tratamientos alcalinos de corta duración que destruyen las bacterias de
crecimiento rápido y permiten el aislamiento selectivo de las micobacterias. La
descontaminación extensa de la muestra elimina a las micobacterias, por lo que este método
no se lleva a cabo cuando se analizan muestras que normalmente son estériles o se espera la
presencia de un reducido número de micobacterias. Anteriormente, las muestras se
inoculaban en medias con huevo (p. ej., Lowenstein-Jensen) y con agar (p. ej., Middlebrook), y
la detección de M. tuberculosis solía requerir de 4 semanas o más. Sin embargo, este periodo
se ha acortado en aproximadamente 2 semanas como consecuencia de la introducción del uso
de caldos de cultivo especiales que facilitan el desarrollo rápido de las micobacterias. La
capacidad de M. tuberculosis de crecer rápidamente en medias de cultivo se ha empleado para
la realización de pruebas de sensibilidad rápidas. La técnica MODS o ensayo de sensibilidad al
farmaco mediante observación al microscopio emplea un microscopio de luz invertida para
analizar las placas con 24 pocillos inoculadas con media de cultivo de Middlebrook y un esputo
descontaminado. En general se puede detectar el crecimiento de M. tuberculosis en forma de
marañas o cordones de crecimiento en el cultivo a la semana de incubación. La incorporación
al media de cultivo de fármacos antimicobacterianos permite un estudio de sensibilidad
directo rápido con las muestras clínicas. Esta técnica está disponible de forma generalizada en
los laboratorios que atienden a los países en vías de desarrollo en los que las cepas de M.
tuberculosis resistentes a fármacos son abundantes.

Identificación

Las propiedades de crecimiento y la morfología de las colonias se pueden emplear para la

identificación preliminar de las especies más frecuentes de micobacterias. Las micobacterias se
pueden identificar de manera definitiva con una gran variedad de técnicas. Las pruebas
bioquímicas son el método convencional de identificación de las micobacterias; sin embargo,
no se dispone de los resultados durante 3 semanas o más y muchas especies no pueden ser
identificadas con este planteamiento. Las sondas moleculares específicas de especie, la
amplificación de genes diana específicos de especies (p. ej., gen ARNr 16S, gen secA), y más
recientemente la espectrometría de masas se utilizan en la actualidad para identificar la
micobacteria. Es probable que la espectrometría de masas se convierta en la prueba para
identificación de elección, ya que los resultados pueden obtenerse rápido (<I hora), es barata y
tiene la capacidad para identificar a la práctica totalidad de especies de microorganismos
acido-alcohol resistentes.

Tratamiento, prevención y control

Tratamiento

El tratamiento de M. tuberculosis, al contrario de lo que ocurre con la mayoría de las

infecciones bacterianas, es complejo. Las micobacterias de crecimiento lento son resistentes a
la mayoría de los antibióticos que se usan para tratar otras infecciones bacterianas. En general,
los pacientes deben tomar múltiples antibióticos durante un periodo prolongado (p. ej., un
periodo mínimo de 6 a 9 meses), ya que, de lo contrario, se desarrollaran cepas resistentes a
los antibióticos.

En 1990 se observaron los primeros casos de M. tuberculosis multirresistentes (MDR-TB;

resistente al menos a ionizada y rifampicina) en pacientes con SIDA yen personas sin techo de
Nueva York y de Miami. Aunque ha habido una disminución en EE.UU. de las infecciones por
estas cepas resistentes, su prevalencia está aumentando de forma espectacular en los países
en desarrollo. Además, han aparecido nuevas cepas de M. tuberculosis resistentes, llamadas
TB extremadamente resistentes (XDR), en la mayoría de las regiones de! mundo. Estas cepas,
que se definen como MDR-TB que son resistentes a fluoroquinolonas y al menos uno de los
fármacos de segunda línea (p. ej., kanamicina, amikacina, capreomicina), pueden ser
intratables. Las diversas pautas terapéuticas que se han desarrollado para la tuberculosis
sensible y resistente a fármacos son demasiado complejas para revisarlas de manera
exhaustiva (consulte la página web de los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades [CDC]: www.cdc.gov/tb/). Casi todas las pautas comienzan con 2 meses de
isoniazida (isonicotinil hidracina [INH] ), etambutol, pirazinamida y rifampicina, y se siguen de 4
a 6 meses de INH y rifampicina u otras combinaciones farmacológicas. Las modificaciones de
estos protocolos terapéuticos vienen determinadas por la sensibilidad al farmaco del
microorganismo aislado y la población de pacientes.

Ouimioprofilaxis

La American Thoracic Society y los CDC han estudiado varios regímenes profilácticos que se
usan en pacientes (VIH positivos y VIH negativos) expuestos a M. tuberculosis. Los regímenes
que se han recomendado incluyen INH una o dos veces por semana durante 69 meses o
rifampicina diaria durante 4 meses. Los pacientes que han estado expuestos a M. tuberculosis
resistente deberían recibir profilaxis con pirazinamida y etambutol o levofloxacino durante un
periodo comprendido entre 6 y 12 meses.

Inmunoprofilaxis:

La vacunación con M. bovis atenuado (BCG) se usa con frecuencia en países donde la
tuberculosis es endémica y es una causa importante de morbimortalidad. Esta práctica puede
conducir a una reducción significativa de la incidencia de tuberculosis cuando el BCG se
administra a personas jóvenes (es menos eficaz en adultos). Desafortunadamente, la
vacunación con BCG no se puede usar en sujetos inmunodeprimidos (p. ej., pacientes con
infección por VIH). Por tanto, es improbable que sea útil en países con una alta prevalencia de
SIDA (p. ej., África) o para el control de la extensión de la tuberculosis resistente a fármacos.
Otro problema adicional asociado a la vacunación con el BCG es que se obtienen resultados
positivos en la prueba cutánea en todos los pacientes que pueden persistir durante un periodo
prolongado. Sin embargo, la prueba de reactividad cutánea suele ser débil, por lo que un
resultado muy positivo (p. ej., más de 20 mm de induración) es generalmente significativo para
una exposición reciente a M. tuberculosis. Las pruebas de segunda generación de liberación de
IFN y no se ven afectadas por la vacunación con BCG, de forma que se pueden utilizar para la
detección selectiva en esta población. La inmunización con BCG no se usa mucho en EE.UU. ni
en otros países en los que la incidencia de tuberculosis es baja.

Control

Debido a que un tercio de la población mundial está infectado por M. tuberculosis, la

eliminación de esta enfermedad es muy poco probable. Sin embargo, la enfermedad se puede
controlar con una combinación de vigilancia activa, intervenciones profilácticas y terapéuticas
y el seguimiento cuidadoso de los casos.

OTRAS MICOBACTERIAS DE CRECIMIENTO LENTO:

La lepra (conocida también como enfermedad de Hansen) está causada por Mycobacterium
leprae.

La lepra fue descrita en el año 600 a. C. y se reconoció en civilizaciones antiguas, como China,
Egipto e India. La prevalencia global de lepra ha disminuido de forma drástica tras el uso
generalizado del tratamiento.

En 1985 se confirmaron más de 5 millones de casos, que contrastan con menos de 300.000 a
los 20 años, En la actualidad un 90% de los casos se producen en Brasil, Madagascar,
Mozambique, Tanzania y Nepal. En EE.UU. la lepra es poco frecuente y en 2013 se notificaron
solamente 64 casos. La mayoría de los casos ocurren en California y Hawái, y lo hacen
fundamentalmente en inmigrantes procedentes de México, Asia, África y las islas del Pacifico.
Es interesante señalar que la lepra es endémica en los armadillos de Texas y de Louisiana,
produciendo una enfermedad parecida a la forma muy infecciosa de lepra lepromatosa en el
ser humano. Por tanto, los armadillos representan un potencial foco endémico en EE.UU. La
lepra se transmite por el contacto de una persona con otra. Aunque no se conoce cuál es la vía
de infección mas importante, se cree que M. leprae se disemina por medio de la inhalación de
aerosoles infecciosos o a través de contacto cutáneo con secreciones respiratorias y exudados
de las heridas. Debido a que las bacterias se multiplican muy lentamente, el periodo de
incubación es prolongado y los síntomas se desarrollan hasta 20 años después de la infección.
La lepra se manifiesta como lepra lepromatosa o lepra tuberculoide.

Los pacientes aquejados de lepra tuberculoide (llamada también enfermedad de Hansen

paucibacilar) muestran una importante reacción inmunitaria celular contra la bacteria, con la
inducción de producción de citocinas que intervienen en la activación de los macrófagos, la
fagocitosis y la eliminación de los bacilos. La forma tuberculoide. Se caracteriza por maculas
cutáneas hipopigmentadas y se diagnostica por la reactividad en pruebas cutáneas al antígeno
micobacteriano (lepromina); las cepas acidoalcohol resistentes generalmente son negativas.
M. leprae no puede crecer en cultivos acelulares.

Los pacientes con lepra lepromatosa (enfermedad de Hansen multibacilar) desarrollan una
importante respuesta de anticuerpos, pero también una deficiencia especifica en la respuesta
celular a los antígenos de M. leprae. Por tanto, habitualmente se observa un gran número de
bacterias en los macrófagos dérmicos y en las células de Schwann de los nervios periféricos.
Como era de esperar, es la forma más infecciosa de lepra. La forma lepromatosa se asocia a
lesiones cutáneas desfigurantes, nódulos, placas, dermis engrosada y afectación de la mucosa
nasal.

En la última década, el tratamiento de la lepra ha reducido de forma satisfactoria la incidencia

global de la enfermedad. Los regímenes terapéuticos avanzados por la OMS (http://WHO.int/
lep) han distinguido entre pacientes con la forma tuberculoide (paucibacilar) y la forma
lepromatosa (multibacilar). La primera debe tratarse con rifampicina y dapsona durante un
mínima de 6 meses, mientras que en la segunda debe añadirse clofazimina a este régimen, y
el tratamiento debe prolongarse durante 12 meses. Hay que señalar que numerosos
investigadores creen que el tratamiento debería ser más prolongado para que el resultado
fuese óptimo. En ninguna de las variantes debe usarse un tratamiento basado en un solo
farmaco.

Los miembros del complejo M. avium están entre las especies acidoalcohol resistentes
patógenas más frecuentes, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, y de ahí la importancia
que tiene describirlos brevemente. Actualmente se reconocen dos especies, M. avium y M.
intracellulare, y cuatro subespecies. La mayoría de los trabajos publicados se refieren a M.
avium o el complejo M. avium como causa de enfermedad humana. Sin embargo, parece que
las cepas responsables de la enfermedad aviar (M. avium subespecie avium) son distintas de
las cepas que provocan la mayor parte de la enfermedad humana (M. avium subespecie
hominissuis). M. avium subespecie silvaticum no se ha relacionado con enfermedad humana y
en la bibliografía médica se ha discutido el papel de M. avium subespecie paratuberculosis,
que es el agente responsable de la enteritis granulomatosa crónica (enfermedad de Johne) en
los rumiantes, como causa de la enteritis granulomatosa crónica en las personas (enfermedad
de Crohn). Estas diferencias taxonómicas tienen importancia para comprender la
epidemiologia y patogenia de las cepas de! complejo M. avium responsables de enfermedad
humana. Sin embargo, en este texto solo voy a emplear los términos M. avium (M. avium
subespecie hominissuis) y complejo M. avium (M. avium y M. intracellulare).

Las dos especies del complejo M. avium (MAC, un término de uso frecuente en este momento)
producen enfermedad en pacientes inmunocompetentes, mientras que la enfermedad en
pacientes infectados por VIH se suele deber a M. avium. Antes de la epidemia de! VIH, la
recuperación de los microorganismos en una muestra clínica solía interpretarse como
colonización transitoria o, con menor frecuencia, enfermedad pulmonar crónica. L

a afectación pulmonar en personas inmunocompetentes se manifiesta de tres formas distintas.

Más a menudo, la enfermedad aparece en hombres de edad media o mayores con
antecedentes de tabaquismo y enfermedad pulmonar de base. Estos pacientes suelen
presentar una forma cavitaria de evolución lenta que remeda la tuberculosis en la radiografía
de tórax. La segunda forma de infección por MAC se observa en mujeres ancianas no
fumadoras, las cuales muestran infiltrados lingulares o del lóbulo medio con aspecto nodular
parcheado en la radiografía con bronquiectasia asociada (bronquios con dilatación crónica).
Esta variante es indolente y se ha asociado a una significativa morbimortalidad. Se ha
propuesto que la enfermedad afecta a ancianas maniáticas que suprimen de manera crónica el
reflejo de la tos, lo que origina alteraciones inflamatorias inespecíficas en los pulmones y las
predispone a contraer sobreinfecciones por MAC. Esta enfermedad especifica se ha bautizado
con el nombre de síndrome de Lady Windermere por el personaje principal de una obra de
Oscar Wilde. La tercera forma de enfermedad por MAC se caracteriza por la formación de un
nódulo pulmonar solitario. El complejo M. avium es la especie micobacteriana aislada más
frecuentemente en el nódulo pulmonar solitario.

Ha aparecido un nuevo abanico de enfermedad en los pacientes con el síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En contraposición a lo que ocurre en otros grupos de
pacientes, la infección por el complejo M. avium en los pacientes con SIDA suele ser
diseminada y no respeta casi ningún órgano. La magnitud de estas infecciones es notable; los
tejidos de algunos pacientes están prácticamente rellenos de micobacterias y existen cientos
de miles de bacterias por mililitro de sangre.

Las infecciones diseminadas devastadoras causadas por el complejo M. avium son

especialmente frecuentes en los pacientes en los estadios terminales de trastornos
inmunitarios con recuentos de linfocitos T CD-4 inferiores a 10 células/mm3 Por suerte, las
infecciones por el complejo MAC son notablemente menos frecuentes en sujetos infectados
por VIH como consecuencia de la administración de un tratamiento antirretroviral eficaz y de
la utilización rutinaria de antibióticos profilácticos.

Aunque algunos pacientes con SIDA desarrollan enfermedades relacionadas con el complejo
M. avium después de la exposición pulmonar (p. ej., aerosoles infecciosos de agua
contaminada), se cree que la mayoría de las infecciones se produce tras la ingestión de
bacterias. No se ha demostrado transmisión entre las personas. Después de la exposición a las
micobacterias se inicia la replicación en ganglios linfáticos localizados, seguida de la
diseminación sistémica. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad no se observan hasta
que el número de bacilos en proceso de replicación altera la función normal del órgano. El
complejo M. avium y muchas otras micobacterias de crecimiento lento son resistentes a los
antimicobacterianos más frecuentes.

Un régimen recomendado en la actualidad para las infecciones por MAC consiste en

claritromicina o azitromicina, combinadas con etambutol y rifampicina. La duración del
tratamiento y la elección definitiva de los fármacos para estas especies y otras micobacterias
de crecimiento lento están determinadas por:

1) La respuesta al tratamiento

2) las interacciones entre estos fármacos y otros que esté recibiendo el paciente (p. ej.,
interacciones tóxicas y farmacocinéticas entre estos fármacos con los inhibidores de la
proteasa utilizados para tratar la infección por el VIH). En la publicación de Griffith y cols.
Citada en la Bibliografía puede encontrarse información adicional sobre el tratamiento de las
infecciones por el complejo MAC y otras MNT. Como las infecciones por el MAC son frecuentes
en los pacientes con SIDA, se recomienda la administración de profilaxis en aquellos con
recuentos de linfocitos T CD4 menores de 50 células/µl, También se recomienda la profilaxis
con claritromicina o azitromicina. Se han usado combinaciones de estos fármacos con
rifabutina, pero por lo general son más tóxicas y no son más eficaces que cada farmaco por
separado.

Muchas otras micobacterias de crecimiento lento pueden producir enfermedad en el ser

humano, y se siguen describiendo nuevas especies conforme se desarrollan mejores métodos
diagnósticos. También sigue aumentando el abanico de enfermedades producido por estas
micobacterias, en gran parte debido a que enfermedades como el SIDA, las neoplasias y el
trasplante de órganos, con el consiguiente uso de tratamientos inmunodepresores, han creado
una población de pacientes que son muy vulnerables a microorganismos con un potencial de
virulencia relativamente bajo. Algunas micobacterias producen enfermedades idénticas a la
tuberculosis pulmonar (p. ej., Mycobacterium bovis, M. kansasii); otras especies suelen
provocar infecciones localizadas en el tejido linfático (Mycobacterium scrofulaceum) y otras
que crecen adecuadamente a bajas temperaturas originan principalmente infecciones
cutáneas (Mycobacterium ulcerans, M. marinum, Mycobacterium haemophilum). Sin
embargo, se puede observar enfermedad diseminada en pacientes con SIDA que están
infectados con estas mismas especies, así como por micobacterias relativamente infrecuentes
(p. ej., Mycobacterium genavense, Mycobacterium simiae). Con la excepción de M. bovis y de
otras micobacterias estrechamente relacionadas con M. tuberculosis, no ocurre la transmisión
de persona a persona de estas mico bacterias.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LAS ENFERMEDADES POR MICOBACTERIAS

Diagnostico Prueba cutánea de la tuberculina

inmunológico Pruebas de liberación de IFN-γ
Microscopia Tinción de Ziehl-Neelsen (acido-alcohol resistencia calentando)
Tinción de Kinyoun (acido-alcohol resistencia sin calentar)
Tinción ácido-alcohol resistencia con fluorocromo Truant
Pruebas basadas en los Pruebas de amplificación de las ácidos nucleicos (AANJ
ácidos nucleicos
Cultivo Medias de agar sólido o con huevo
Medias líquidos
Identificación Propiedades morfológicas
Reacciones bioquímicas
Análisis de las lípidos de la pared celular
Sondas de ácidos nucleicos
Secuenciación de las ácidos nucleicos

MANIFESTACIONES CLÍNICAS E INMUNOLÓGICAS DE LA LEPRA TUBERCULOIDE

Características Lepra tuberculoide

Lesiones cutáneas Escasas placas eritematosas o hipopigmentadas con centros pianos y
bordes elevados y bien definidos; afectación de las nervios periféricos
con perdida completa de la sensibilidad; aumento de tamaño visible de
las nervios
Anatomía patológica infiltración de linfocitos alrededor de un centro de células epiteliales;
presencia de células de Langhans; se ven pocos bacilos acido-alcohol
resistentes o ninguno
infecciosidad Baja
Respuesta inmunitaria Hipersensibilidad retardada reactividad a la lepromina
Valor de inmunoglobulinas Normal
Eritema nodoso Ausente

Características Lepra Lepromatosa

Lesiones cutáneas Muchas maculas, pápulas y nódulos eritematosos; gran
destrucción de las tejidos (p. ej., cartílago nasal, huesos, orejas);
afectación nerviosa difusa con perdida sensitiva parcheada; las
nervios no presentan hipertrofia
Anatomía patológica Predominio de macrófagos -espumosos-, pocos linfocitos; no hay
células de Langhans; numerosos bacilos acido-alcohol resistentes
 en las lesiones cutáneas y de las órganos internos
infecciosidad Alta
Respuesta inmunitaria Ausencia de reactividad con la lepromina
Valor de inmunoglobulinas Hipergammaglobulinemia
Eritema nodoso Generalmente presente

ENFERMEDADES DEL COMPLEJO MYCOBACTERIUM AVIUM

Especie
M. avium subespecie avium
M. avium subespecie hominissuis
M. avium subespecie silvaticum
M. avium subespecie paratuberculosis
M. intracel!u!are
Enfermedad
Tuberculosis aviar
Enfermedad en humanos y cerdos;
enfermedad diseminada en pacientes con
infección por VIH; linfadenitis cervical en
niños: enfermedad pulmonar crónica en
adolescentes con fibrosis quística y adultos
ancianos con enfermedad pulmonar de base
Enfermedad en las palomas
Enfermedad enterica granulomatosa crónica
en rumiantes (enfermedad de Johne) y
posiblemente en humanos (enfermedad de
Crohn)
Enfermedad pulmonar en pacientes
inmunocompetentes

MICOBACTERIAS DE CRECIMIENTO RÁPIDO

Las MNT se han subdividido en especies de crecimiento lento y especies de crecimiento rápido
(capaces de crecer en un periodo de incubación inferior a 7 días). Esta distinción es importante
porque las especies de crecimiento rápido tienen un potencial de virulencia relativamente
bajo, se tiñen irregularmente con las tinciones tradicionales para micobacterias y son más
sensibles a los antibióticos antibacterianos «convencionales» que a los fármacos que se usan
para tratar las infecciones micobacterianas. Las cepas aisladas con mayor frecuencia son M.
fortuitum, M. chelonae, M. abscessus y M. mucogenicum. Las micobacterias de crecimiento
rápido rara vez producen infecciones diseminadas. Por el contrario, se asocian generalmente a
una enfermedad que aparece tras la introducción de las bacterias en los tejidos subcutáneos
profundos por un traumatismo o por infecciones iatrogénicas (p. ej., infecciones asociadas a
catéteres intravenosos, vendajes contaminados en las heridas, prótesis como las válvulas
cardiacas, diálisis peritoneal o broncoscopia). Desafortunadamente, la incidencia de
infecciones por estos microorganismos está aumentando conforme se hacen más
intervenciones invasivas en los pacientes hospitalizados, y los adelantos en la asistencia a los
pacientes alargan la esperanza de vida de los pacientes inmunodeprimidos. Las infecciones
oportunistas en pacientes inmunocompetentes son cada vez más frecuentes.

A diferencia de las micobacterias de crecimiento lento, las de crecimiento rápido son

resistentes a la mayoría de los fármacos antimicobacterianos usados habitualmente, pero son
sensibles a antibióticos como la claritromicina, el imipenem, la amikacina, la cefoxitina y las
sulfamidas. La actividad específica de estos fármacos debe determinarse mediante pruebas in
vitro. Como las infecciones ocasionadas por estas micobacterias suelen quedar confinadas a la
pie! o se asocian a dispositivos protésicos, también es necesario el desbridamiento quirúrgico
o la retirada de la prótesis

NOCARDIA.
FISIOLOGÍA Y ESTRUCTURA

Las nocardias son bacilos aerobios estrictos que forman filamentos ramificados en los tejidos y
los cultivos. Estos filamentos se parecen a las hifas de los mohos, y antiguamente se pensaba
que Nocardia era un hongo; sin embargo, los microorganismos poseen una pared celular
grampositiva y otras estructuras celulares que son características de las bacterias.

La mayoría de las cepas se tiñen escasamente con la tinción de Gram y parecen ser
gramnegativas, con inclusiones grampositivas intracelulares. El motivo de esta propiedad de
tinción es que las nocardias poseen una estructura de la pared celular con ácidos grasos de
cadena ramificada (p. ej., ácido tuberculoesteárico, ácido meso-diaminopimélico (meso-DAP),
ácidos micólico). La longitud de los ácidos micólico en las nocardias (50-62 átomos de carbono)
es más corta que en las micobacterias (70-90 átomos de carbono). Esta diferencia podría
explicar porque aunque ambos géneros son acidoalcohol resistentes, Nocardia se describe
como «acidoalcohol resistente débil»; es decir, debe usarse una solución decolorante débil de
ácido clorhídrico para demostrar la propiedad acidoalcohol resistente de las nocardias. Esta
acidoalcohol resistencia también es una característica útil para distinguir a las nocardias de
microorganismos morfológicamente similares, como Actinomices.

Las especies de Nocardia son catalasapositivas, usan hidratos de carbono por la vía oxidativa y
pueden crecer en la mayoría de los medios de laboratorio no selectivos usados para el
aislamiento de bacterias, micobacterias y hongos. Sin embargo, su crecimiento es lento y
necesitan un periodo de incubación de 35 días antes de que puedan observarse colonias en las
placas de cultivo, por lo que es preciso avisar al laboratorio de que los cultivos deben incubarse
más allá de 12 días, que es lo normal.

Las colonias tienen inicialmente un aspecto blanquecino, aunque puede ser bastante variable
(p. ej., seco a céreo, blanco a naranja; Las hifas aéreas (hifas que sobresalen hacia fuera y hacia
arriba desde la superficie de una colonia) suelen apreciarse cuando se visualizan las colonias
con un microscopio de disección (La combinación de la presencia de hifas aéreas y acido-
alcohol resistencia es singular de! genero Nocardia y puede usarse como prueba rápida para
identificar el género.

En pocas palabras, la clasificación taxonómica de este género es un lio, ya que ahora se sabe
que la mayoría de los microorganismos descritos en la bibliografía se han identificado
incorrectamente. Historialmente, estos microorganismos se clasificaron por su capacidad para
utilizar los hidratos de carbono y descomponer una amplia gama de sustancias, así como por
sus patrones de sensibilidad antimicrobiana. No ha sido hasta hace poco que se apreciaron las
verdaderas relaciones taxonómicas entre los miembros del genero mediante el uso de la
secuenciación genómica. En la actualidad se han identificado más de 150 especies, bastantes
más que las identificadas mediante pruebas bioquímicas. Afortunadamente, la mayoría de las
infecciones se deben a relativamente pocas especies y la identificación de este grupo de
microorganismos a nivel de género, junto con las pruebas de sensibilidad in vitro, es suficiente
para tratar a la mayoría de los pacientes.

ENFERMEDADES POR ACTINOMICETOS PATÓGENOS SELECCIONADOS

Microorganismo Enfermedades Frecuencia

Nocardia Enfermedades pulmonares (bronquitis, Frecuente neumonía, Frecuente
abscesos pulmonares); infecciones cutáneas primarias o
secundarias (p. ej., micetoma, infecciones linfocutánea, celulitis,
abscesos subcutáneos): infecciones secundarias del sistema
nervioso central (p. ej., meningitis, abscesos cerebrales)
Rhodococcus Enfermedades pulmonares (neumonía, infrecuente abscesos infrecuente
pulmonares); enfermedades diseminadas (p. ej., meningitis,
pericarditis); infecciones oportunistas (p. ej., infecciones de
heridas, peritonitis, endoftalmitis traumática
Gordonia infecciones oportunistas Raro
Tsukamurella infecciones oportunistas Raro

PATOGENIA E INMUNIDAD

Se han descrito toxinas y hemolisinas para las nocardias, aunque aún no se ha definido el papel
de estos factores en la enfermedad. Parece que el factor de virulencia más importante es la
capacidad de las cepas patógenas para evitar la destrucción fagociticas. Cuando los fagocitos
contactan con los microbios se produce una descarga oxidativa, liberándose metabolitos de
oxigeno tóxicos (es decir, peróxido de hidrogeno, superóxido).

Las cepas patógenas de Nocardia es tan protegidas de estos metabolitos porque segregan
catalasa y superóxido dismutasa. La superóxido dismutasa asociada a la superficie también
protege a las bacterias.

Las nocardias también son capaces de sobrevivir y de replicarse en los macrófagos:

1) evitando la fusión del fagosoma y el lisosoma (mediada por el factor del cordón).

2) Evitando la acidificación del fagosoma.

3) evitando la destrucción mediada por la fosfatasa acida a través de la utilización metabólica

de la enzima como fuente de carbono.

EPIDEMIOLOGÍA:

Las infecciones por Nocardia son exógenas (es decir, causadas por microorganismos que
normalmente no forman parte de la flora humana normal).

La presencia ubicua de este microorganismo en suelos ricos en materia orgánica y el creciente

número de individuos inmunocomprometidos que viven en la comunidad ha condicionado
aumentos espectaculares en las enfermedades causadas por este microorganismo. Dicho
incremento es particularmente notorio en las poblaciones de alto riesgo, como los pacientes
ambulatorios que se infectan con el VIH o que padecen otros déficits de linfocitos T, los
pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor por trasplantes de médula ósea u órganos
sólidos, y los pacientes inmunocompetentes con una función pulmonar comprometida por
bronquitis, enfisema, asma, bronquiectasias y proteinosis alveolar.

La enfermedad broncopulmonar se desarrolla tras la colonización inicial de las vías

respiratorias altas por la inhalación, y posterior aspiración, de secreciones orales hacia las vías
respiratorias bajas. La nocardiosis cutánea primaria aparece después de la introducción
traumática de microorganismos en los tejidos subcutáneos, y la afectación cutánea secundaria
aparece normalmente después de la diseminación desde un foco pulmonar.

ENFERMEDADES CLÍNICAS:

La enfermedad broncopulmonar causada por especies de Nocardia no puede distinguirse de

las infecciones ocasionadas por otros microorganismos piógenos, aunque las infecciones por
Nocardia suelen desarrollarse más lentamente y la enfermedad primaria producida por esta
bacteria ocurre casi siempre en pacientes inmunodeprimidos. Suele haber tos, disnea y fiebre,
pera estos signos no son diagnósticos. Es frecuente la cavitación y la propagación a la pleura.
Aunque el cuadro clínico no es especifico de Nocardia, es preciso tener en cuenta a estos
microorganismos cuando las pacientes inmunodeprimidos experimentan neumonía con
cavitación, sobre todo si hay indicios de diseminación al sistema nervioso central (SNC) o a los
tejidos subcutáneos, Estaría indicada la realización de un estudio inmunológico integra en caso
de que se diagnosticase una infección pulmonar o diseminada por Nocardia en un individuo sin
enfermedades de base.

Las infecciones cutáneas pueden ser primarias (p. ej., micetoma, infecciones linfocutánea,
celulitis, abscesos subcutáneos) o secundarias a la diseminación de los microorganismos desde
una infección pulmonar primaria. El micetoma es una infección crónica indolora, sobre todo de
los pies, caracterizada por tumefacción subcutánea localizada con afectación de los tejidos, el
musculo o el hueso subyacentes; supuración; y la formación de múltiples fistulas (trayectos
estrechos desde el foco de la infección hasta la superficie cutánea). Diferentes
microorganismos pueden dar lugar a micetomas, aunque Nocardia brasiliensis es la causa más
frecuente en Norteamérica, Centroamérica y Sudamérica.

Las infecciones linfocutánea pueden manifestarse en forma de nódulos y ulceras cutáneas a lo

largo de los vasos linfáticos y afectación ganglionar regional. Estas infecciones se parecen a las
infecciones cutáneas causadas por algunas especies de micobacterias y por el hongo
Sporothrix schenckii. Nocardia también puede causar lesiones ulcerativas crónicas, abscesos
subcutáneos y celulitis.

Hasta un tercio de todos los pacientes con infecciones por Nocardia presentan diseminación al
cerebro, sobre todo con la formación de abscesos cerebrales únicos o múltiples. La
enfermedad puede manifestarse inicialmente coma una meningitis crónica.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

En los pacientes con enfermedad pulmonar deben recogerse varias muestras de esputo. Como
las nocardias suelen distribuirse por todo el tejido y el material del absceso, resulta
relativamente sencillo detectarlas con microscopio y recuperarlas para cultivarlas en pacientes
con afectación pulmonar, cutánea o del SNC. Las hifas delicadas de Nocardia en los tejidos
hacen que se confundan con Actynomices; sin embargo, a diferencia de estos ultimas, las
nocardias típicamente muestran una acidoalcohol resistencia débil.

Los microorganismos crecen en la mayoría de los medias de laboratorio cuando se incuban en

una atmósfera de dióxido de carbono al 5-10%, pero la presencia de estos microorganismos de
crecimiento lento puede quedar oscurecida por bacterias comensales de crecimiento rápido,
Cuando una muestra pueda estar contaminada con otras bacterias (p. ej., bacterias bucales en
el esputo), deben inocularse en medias selectivos. Se han conseguido resultados satisfactorios
con la media utilizado para aislar a especies de Legionella (agar de carbón tamponado y
extracto de levadura [BCYE]).

De hecho, esta media puede usarse para recuperar tanto Nocardia coma Legionella de
muestras pulmonares. Nocardia crece en ocasiones en medias usadas para aislar micobacterias
y hongos; sin embargo, este método es menos fiable que las medias bacterianas especiales. Es
importante notificar al laboratorio que se sospecha una nocardiosis para que las placas de
cultivo se mantengan más días.

La identificación preliminar de Nocardia no es complicada. Los miembros del genera pueden

clasificarse inicialmente basándose en la presencia de bacilos filamentosos, acido-alcohol
resistentes débiles e hifas aéreas en la superficie de la colonia.

La identificación definitiva a nivel de especie es más difícil, ya que la mayoría de las especies no
se pueden identificar con exactitud mediante pruebas bioquímicas, aunque muchos
laboratorios siguen usándolas, La identificación precisa de Nocardia exige el análisis molecular
de genes de ácido ribonucleico ribosómico (ARN) y de genes «constitutivos» (housekeeping)
(p. ej., gen de la proteína del shock térmico) o la espectrometría de masas. Aunque la
espectrometría de masas se ha introducido recientemente en los laboratorios de microbiología
diagnósticos, esta convirtiéndose en el método de elección para la identificación de estos
microorganismos.

TRATAMIENTO, PREVENCIÓN Y CONTROL

Los antibióticos con actividad contra Nocardia son la combinación trimetoprimasulfametoxazol

(TMP-SMX), la amikacina, el imipenem y las cefalosporinas de amplio espectro (p. ej.,
ceftriaxona, cefotaxima). Como la sensibilidad a los antibióticos puede variar en cada especie,
las pruebas de sensibilidad antimicrobiana son imprescindibles coma guía para el tratamiento.
La combinación TMP-SMX puede usarse coma el tratamiento empírico inicial en las infecciones
cutáneas en los pacientes inmunocompetentes.

El tratamiento antibiótico para las infecciones graves y las infecciones cutáneas en pacientes
inmunodeprimidos debe constar de dos o tres antibióticos, coma TMP-SMX mas amikacina
para las infecciones cutáneas o pulmonares y TMP-SMX mas imipenem o una cefalosporina
para las infecciones de! SNC. Como Nocardia crece lentamente y se asocia a recaídas
terapéuticas, se recomienda un tratamiento prolongado (de hasta 12 meses). La respuesta
clinica es favorable en los pacientes con infecciones localizadas, pera el pronóstico es malo en
los pacientes inmunodeprimidos con enfermedad diseminada. Las nocardias son ubicuas, de
manera que resulta imposible evitar su exposición. Sin embargo, la enfermedad
broncopulmonar causada por nocardias en personas inmunocompetentes y las infecciones
cutáneas primarias pueden prevenirse con un cuidado adecuado de las heridas. Las
complicaciones asociadas a enfermedad diseminada pueden minimizarse si se plantea la
nocardiosis en el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos con enfermedad
pulmonar cavitaria y se trata con celeridad

OTRAS BACTERIAS ACIDO-ALCOHOL RESISTENTES DÉBILES

El género Rhodococcus consta de bacterias grampositivas acido-alcohol resistentes que
aparecen inicialmente en forma de bacilos ya continuación adquieren formas cocoides. Puede
haber una ramificación rudimentaria, pero en los rodococos no se aprecian las formas
filamentosas delicadas ramificadas de las nocardias. De las especies reconocidas actualmente,
Rhodococcus equi es el patógeno más importante en el ser humano. Originariamente, R. equi
(llamado antiguamente Corynebacterium equi) se consideraba un patógeno veterinario, sobre
todo en herbívoros, que en ocasiones daba lugar a enfermedades laborales en granjeros y
veterinarios. Sin embargo, este microorganismo ha ido convirtiéndose en un patógeno
frecuente de los pacientes inmunodeprimidos (p. ej., pacientes infectados por VIH, receptores
de trasplante). Es interesante que la mayoría de los pacientes infectados no tiene
antecedentes de contacto con animales de pastoreo ni de exposición a suelos contaminados
con estiercol de herbívoros. El aumento de la incidencia de infecciones humanas
probablemente esté relacionado con el incremento del número de pacientes con
enfermedades inmunosupresoras, y en particular el SIDA, y la creciente conciencia del
microorganismo. Es probable que muchas de las cepas fueran ignoradas previamente o que
fueran confundidas con bacterias corineformes insignificantes.

Al igual que en Nocardia, R. equi es un microorganismo intracelular facultativo que sobrevive

en los macrófagos y da lugar a una inflamación granulomatosa que conduce a la formación de
abscesos. Aunque se han identificado numerosos factores de virulencia potenciales, no se
conoce con detalle la fisiopatología de la infección. Los individuos con una disminución de la
producción de IFN- γ parecen ser incapaces de eliminar las bacterias de las infecciones
pulmonares.

Los pacientes inmunodeprimidos suelen manifestar enfermedad pulmonar invasiva (p. ej.,
nódulos pulmonares, consolidación, abscesos pulmonares) e indicios de diseminación en la
sangre hasta focos a distancia (ganglios linfáticos, meninges, pericardio y piel), Los rodococos
suelen provocar infecciones oportunistas en pacientes inmunocompetentes (infecciones
cutáneas postraumáticas, peritonitis en pacientes que se someten a diálisis a largo plazo,
endoftalmitis traumática).

Los rodococos crecen en medios no selectivos incubados en condiciones aerobias, pero puede
que el pigmento color salmón característico no sea obvio hasta que transcurran al menos 4
días.

Las colonias son típicamente mucoide, aunque también pueden verse formas secas. Los
microorganismos pueden identificarse inicialmente por su crecimiento lento, la morfología
macroscópica y microscópica y la capacidad para retener débilmente la tinción acidoalcohol
resistente (la acidoalcohol resistencia se observa sobre todo cuando los microorganismos
crecen en medias para micobacterias). La identificación definitiva a nivel de especies es
problemática, los microorganismos son relativamente inertes, por lo que las pruebas
bioquímicas no son útiles. Al igual que Nocardia, la identificación precisa a nivel de especies
exige la secuenciación genómica o el perfil proteico mediante espectrometría de masas.

Las infecciones por Rhodococcus son difíciles de tratar. Aunque las pruebas in vitro y las
pruebas en modelos animales han identificado combinaciones de fármacos eficaces, el éxito
de! tratamiento en las infecciones humanas es limitado, particularmente en los pacientes
inmunodeprimidos con recuentos de CD4 bajos (mortalidad del 50%) comparado con los
pacientes inmunocompetentes (mortalidad del 20%). La recomendación actual para el
tratamiento de las infecciones localizadas en los pacientes inmunocompetentes es usar un
macrólido de espectro extendido (p. ej., azitromicina, claritromicina) o una fluoroquinolona (p.
ej., levofloxacino). Las infecciones diseminadas y las infecciones en los pacientes
inmunodeprimidos deben tratarse con combinaciones de dos o más antibióticos, y al menos
uno de ellos debe tener una penetración excelente en los macrófagos (p. ej., vancomicina,
imipenem, aminoglucósidos, levofloxacino, rifampicina, ciprofloxacino). No se deben usar
penicilinas ni cefalosporinas, ya que la resistencia a estos fármacos es frecuente en los
rodococos, y la eficacia de cualquier antibiótico debe confirmarse con pruebas in vitro.

Gordonia y Tsukamurella se clasificaban antiguamente con Rhodococcus porque su morfología

era similar, contienen ácidos micólico y son parcialmente ácido-alcohol resistente.

Los microorganismos están presentes en el suelo y en el ser humano son patógenos

oportunistas inusuales. Gordonia se ha asociado a infecciones cutáneas y pulmonares, así
como a infecciones nosocomiales, como las secundarias a los catéteres extravasculares
contaminados. Tsukamurella se ha asociado a infecciones de catéteres. La relevancia del
aislamiento de cualquiera de estos microorganismos en las muestras clínicas debe evaluarse
detalladamente.