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Brandan, Nora
Fortuny, Lisandro
Bibliografía
En estudios posteriores se trato de ubicar que gen era el encargado del rechazo a
injertos, y se descubrió que no era solo uno, al contrario era un grupo de genes. A
este sector del genoma, que contiene los genes del reconocimiento de tejido se
los denomino “Complejo mayor de histocompatibilidad” (MHC major
histocompatibility complex ).
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Durante mas de 20 años, el único rol que se la asignaba al MHC era el de rechazo
a injertos, esto era un problema para el entender de los inmunólogos, debido a
que el transplante de tejidos no es un fenómeno natural, entonces, ¿para que el
genoma se reservaría grandes segmentos génicos?
Jean Dausset, Jan Van Rood y colaboradores demostraron que los pacientes que
rechazan los transplantes de riñón presentan elevadas concentraciones de
anticuerpos en el suero dirigidos hacia los leucocitos del donante. A este suero
que reacciona en contra de células de individuos alogenéticos (expresión de
alelos diferentes) se lo conoce como aloantisuero, y se dice que
contiene aloanticuerpos que están dirigidos contra los aloantígenos. Se supuso
que, al igual que en los ratones estos eran genes polimorficos que variaban de un
individuo a otro. Así se estudiaron a familias completas en busca de armar el
mapa del locus del HLA.
del MHC. Todos estos genes, se encuentran ubicados en el brazo corto del
cromosoma 6 y se expresan de modo codominante. De esta manera amplia aun
mas la diversidad.
Actualmente se sabe que existen diferencias individuales respecto a los alelos del
HLA y que son determinantes importantes de la reacción frente a tejidos
extraños, así como en la activación linfocitaria.
Los genes de clase I del MHC, están ubicados en la posición más telomerica del
HLA. Mientras que los genes de clase II son más centromericos. Entre los grupos
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Los genes clase I del MHC, HLA-A, HLA-B y HLA-C sintetizan las moléculas
de clase I del MCH, (verse mas adelante la estructura completa de la molécula
de clase I del MHC) encargadas de presentar a los antígenos peptídicos a los
Linfocitos T CD8+. Dentro de la región I también encontramos otros genes de
polimorfismo muy bajo o nulo conocidos como class I-like genes (HLA-F, HLA-
G, HLA-H, HLA-E, HLA-J y HLA-X). La función de estos class I-like genes no
es conocido pero se cree que sirven como repertorio de secuencias de
codificación, que pueden ser utilizadas para generar nuevas secuencias
polimorficas en las moléculas de clase I y II por un proceso conocido
como conversión génica . En este proceso una porción del ADN de un gen es
reemplazado por una secuencia de otro de una manera no reciproca. De hecho el
gran polimorfismo de los genes del MHC es debido a conversiones génicasy no
a mutaciones .
En cuanto al locus del MHC II, se encuentran los genes HLA-DP, HLA-DQ y
HLA-DR, que sintetizan las moléculas de clase II del MHC cuya función
consiste en presentar a los antígenos peptídicos a los Linfocitos T CD4+. Dentro
del locus de la clase II se encuentran también genes que codifican varias
proteínas encargadas del procesamiento del antígeno. Una de ellas es el
heterodimero TAP (transportador asociado con el procesamiento del antígeno),
encargado de transportar los péptidos desde el citosol al interior del retículo
endoplasmico (estas funciones se verán mas adelante). Otros genes codifican
subunidades del proteasoma. Y además de estos, ubicamos aquí en el locus del
MHC II a un par de genes que codifican la proteína HLA-DM que esta
involucrada en la unión del péptido a la molécula de clase II (ver mas adelante).
En tanto que los segmentos α2 y β2 se pliegan formando dominios tipo Ig. Los
bucles formados por las secuencias β2 son el sitio de unión a la molécula CD4 de
los Linfocitos T colaboradores.
• Las moléculas del MHC muestran una amplia especificidad para unirse a los
péptidos. Esto no es una sorpresa ya que solo poseemos unas 6 moléculas de
MHC I y de 10 a 20 moléculas de clase II, ambas encargadas de presentar a los
linfocitos T a todos los antígenos a los cuales nos encontramos expuestos. De
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• Los péptidos se unen a las moléculas del MHC de forma no covalente. Estos
poseen secuencias de “anclaje” que interactúan con “bolsillos” ubicados en el
suelo de la hendidura creados por las secuencias en lámina plegada β. Pero no
todos los péptidos poseen secuencias de anclaje, en especial los que se unen a las
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moléculas de clase II, estos establecen enlaces tipo puente de hidrogeno con las
hélices α (fig 4).
La expresión de las moléculas tanto de clase I como de clase II, se ven afectadas
por las citoquinas secretadas tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad
adaptativa.
descriptos. Se pone en conocimiento del lector que esta es una vía que se halla en
fase de estudio, descripción, y se encuentra sujeta a cambios.
Una ves que el péptido ha ingresado vía TAP se une a la molécula del MHC I
naciente, ahora este complejo péptido-MHC I se encuentra en una conformación
estable que se libera de las tapasina y se encuentra disponible para expresarse en
la membrana.
Cabe plantearse la cuestión de: ¿Cómo es posible que el péptido que ingresa al
ER no se una a las moléculas de clase II, que también están siendo sintetizadas en
el ER? en caso de que estemos hablando de una APC. Esto no es posible por dos
motivos: uno de ellos es que las moléculas de clase I se encuentran unidas a las
TAP por las tapasinas, y de esta manera cuando el péptido ingrese ya toma
contacto con el MHC I. Otro mecanismo, como se vera mas adelante, es que las
moléculas de clase II mantienen cubierto su sitio de unión al péptido en el ER por
una proteína denominada “cadena invariante” (Ii).
Las células dendríticas y los macrófagos poseen una variedad de receptores que,
permiten reconocer estructuras compartidas por muchos tipos de
microorganismos, e inducen la fagocitosis.
Las cadenasα y las cadenas β, son sintetizadas por separadas y se asocian unas
con otras en el ER, este proceso es facilitado por proteínas chaperonas residentes
de esta orgenela, tales como la calnexina (al igual que en la vía del MHC I).
Los segmentos de membrana del ER que contienen a las moléculas de MHC II,
se separan del ER formando vesículas que son transportadas a la membrana
celular. Pero durante este camino, las vesículas exociticas se unen con los
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Se han identificado endosomas ricos en moléculas de clase II, a los que se los
llamo “compartimiento de clase II del MHC” o “MIIC” (MHC class II
compartment). Se debe destacar que estas vesículas contienen todos los
componentes para la asociación péptido-moléculas de clase II, incluyendo las
enzimas que degradan las proteínas, la Ii y una molécula denominada HLA-DM
(ver mas adelante)
Actualmente se sabe que esto no es así, y que la vía vacuolar incluye una
disociación del péptido endógeno y luego un cambio por el péptido exógeno,
proceso conocido como “disociación/cambio del péptido” (peptide
dissociation/exchange).
La otra posible explicación nos habla del reciclaje, donde moléculas de clase I de
superficie, son endocitadas, y estas vesículas endociticas son destinadas a su
degradación. Pero existe un pequeño grupo, que intercepta la vía de
procesamiento de moléculas de clase II. De esta forma las moléculas de clase I se
disocian de los péptidos endógenos debido al pH ácido del endosoma y sigue una
ruta similar a la previamente descripta.
Los injertos pueden ser del mismo individuo, de otro de la misma especie o
incluso de individuos de distintas especies. A los primeros se los conoce
comoinjerto autógeno , a los transplantes de individuos de la misma especie se
los denomina injerto alogénico y a aquellos entre seres de distintas
especies,injerto xenogénico .
El cuadro agudo es mediado por las células T y B activas, que producen injuria
parenquimatosa y vascular del injerto. Usualmente comienza a la semana del
transplante, que es aproximadamente el tiempo que toma la inmunidad adaptativa
en dar inicio a sus mecanismos efectores.
Bibliografía