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Universidad Nacional del Nordeste
1 Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica
Horak, Francisco A.
Ayudante Alumno Por concurso.
Ctedra de Bioqumica. Facultad
de Medicina. UNNE.
Tannuri, Hugo O.
Ayudante Alumno Por Concurso.
Ctedra de Bioqumica. Facultad
de Medicina. UNNE. Una de las caractersticas esenciales de los seres vivos es su capacidad de ajustarse a
las condiciones que les presenta el medio; a esta propiedad se la llama plasticidad.
Rodrguez, Andrea N. Esto es vital para las clulas, ya que de no existir, sus posibilidades de supervivencia
Mdica Residente Colaboradora.
seran muy escasas. En los organismos pluricelulares esta capacidad depende de la
Servicio de Anatoma Patolgica.
CEMIC. existencia de una red de comunicacin que permita coordinar la respuesta de las
clulas para actuar como un nico ser. Dicha comunicacin se lleva a cabo por
medio de tres sistemas: el nervioso, el inmunolgico y el endocrino. En realidad la
interrelacin entre ellos es tan estrecha, que pueden considerarse como uno solo: el
gran sistema neuroinmunoendocrino. Este sistema capta los cambios en el medio
externo, ajusta el medio interno y permite la accin de cada clula de forma tal que
la respuesta global se integre. Como si fuera un director de orquesta, dicho sistema
es quien se encarga de sincronizar y regular la respuesta del resto del organismo.
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Principios de Endocrinologa - Edicin 2014
NDICE
NDICE ................................................................................................................................................................................... 2
INTRODUCCIN..................................................................................................................................................................... 3
CLASIFICACIN DE LAS GLNDULAS ENDOCRINAS ............................................................................................................... 4
HORMONAS .......................................................................................................................................................................... 4
Naturaleza qumica de las hormonas .................................................................................................................................... 5
Biosntesis hormonal ............................................................................................................................................................. 5
Secrecin hormonal, ritmos y pulsos .................................................................................................................................... 6
Circulacin y transporte hormonal ....................................................................................................................................... 7
Almacenamiento hormonal .................................................................................................................................................. 7
Dinmica hormonal ............................................................................................................................................................... 7
Regulacin de la secrecin hormonal ................................................................................................................................... 8
HIPOTLAMO-HIPFISIS-GLNDULA PERIFRICA: HORMONAS TRFICAS Y SERVOMECANISMOS ..................................... 9
HORMONAS Y SISTEMAS METABLICOS .............................................................................................................................. 9
INTERRELACIONES ENTRE EL SI Y EL SE ............................................................................................................................... 10
MECANISMOS DE ACCIN DE LAS HORMONAS A TRAVS DE SUS RECEPTORES ................................................................ 10
PRINCIPIOS GENERALES DE LA UNIN HORMONA-RECEPTOR ........................................................................................... 11
RECEPTORES DE CATECOLAMINAS, DE HORMONAS PEPTDICAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO ...................................... 11
Receptores de membrana con dominio serina/treonina quinasa. ...................................................................................... 11
SUPERFAMILIA DE LAS NUCLETIDO-CICLASAS .................................................................................................................. 12
Adenilatociclasa .................................................................................................................................................................. 12
Guanilatociclasas................................................................................................................................................................. 12
Mecanismo de transmisin de seales por GMPc .............................................................................................................. 14
RECEPTORES DE MEMBRANA ACOPLADOS A LA PROTENA G ............................................................................................ 14
GPCR INTERNADOS AL NCLEO .......................................................................................................................................... 15
RECEPTORES DE MEMBRANA CON DOMINIOS TIROSINA-KINASA...................................................................................... 17
Familia del receptor de insulina .......................................................................................................................................... 18
Familia del receptor de EGFR .............................................................................................................................................. 19
RECEPTORES DE MEMBRANA QUE INTERACCIONAN CON KINASAS INTRACELULARES ...................................................... 20
RECEPTORES DE MEMBRANA CON DOMINIO SERINA/TREONINA-KINASA ........................................................................ 21
RECEPTORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS, DE LA VITAMINA D, DE LOS RETINOIDES Y DE LAS HORMONAS
TIROIDEAS ........................................................................................................................................................................... 22
Receptores nucleares translocados a la membrana ........................................................................................................... 26
CONCLUSIN ....................................................................................................................................................................... 27
BIBLIOGRAFA...................................................................................................................................................................... 28
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INTRODUCCIN
La palabra endocrinologa proviene del griego y significa ciencia de las secreciones
internas, en donde las hormonas cumpliran el rol de mensajeros qumicos. Esta es una
disciplina de las ciencias biomdicas, biolgicas y mdicas que estudia las hormonas en
sus diferentes aspectos tanto fisiolgicos como patolgicos.
El Sistema Endocrino (SE), comprende el conjunto de rganos y tejidos que forman las
hormonas. Las glndulas endocrinas son todos los rganos o tejidos, con cierta
individualidad anatmica, que secretan una o varias hormonas. El trmino hormona
proviene del griego que significa excitar o estimular.
No hay relacin anatmica entre las diversas glndulas endocrinas, pero existen ciertas
relaciones hormonales de interdependencia, control o servomecanismos, por lo que se
habla de ejes endocrinos, (por ejemplo, sistema nervioso central [SNC]-hipotlamo-
hipfisis-gnadas).
Adems de sus interrelaciones para la coordinacin general del organismo humano, estos
grandes sistemas captan informacin del medio ambiente animado e inanimado como
base para la respuesta correspondiente, ya sea en forma de reaccin (defensa, huida,
enfrentamiento, etc.) o de adaptacin a la situacin, pudiendo llegar a regular la expresin
gnica. De esta manera, surge el concepto de epigentica, que representa la regulacin de
la expresin gnica independientemente de la secuencia de ADN.
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No existe una clasificacin como tal de las glndulas endocrinas que siga un criterio lgico,
ya sea por su origen embriolgico, por su tipo histolgico o por su agrupacin orgnica;
por ello, y con una finalidad pedaggica, segn su topografa anatmica siguiendo un
orden pico-caudal: SNC, hipotlamo, hipfisis, tiroides, paratiroides, suprarrenales,
pncreas endcrino, sistema gastro-pancretico-intestinal, y gnadas.
HORMONAS
Las hormonas son sustancias orgnicas producidas por las glndulas y tejidos endcrinos
que, por lo general, pasan a la circulacin general y ejercen su accin en otros tejidos
distantes del lugar de secrecin. Las hormonas son autnticos mensajeros qumicos.
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Muchas veces las fronteras entre hormonas, ligandos y meras sustancias qumicas de
accin local no estn claras, pues la misma sustancia puede actuar localmente, en la
proximidad o pasar a la circulacin para actuar a distancia. Esto ocurre con las hormonas,
pero tambin con neurotrasmisores y citoquinas. Adems, tejidos normalmente no
endocrinos en el sentido clsico como el tejido adiposo, forman autnticas hormonas,
como la leptina, adiponectina y resistina.
Biosntesis hormonal
Todas las hormonas estn reguladas genticamente. Las hormonas polipeptdicas se
forman a partir de precursores de peso molecular mayor, con un nmero ms elevado de
aa, que son transformados por enzimas en otras molculas de menor peso molecular
(PM), hasta llegar al tamao propio de la hormona. As, suele formarse en primer lugar
una pre-prohormona, que se transforma en prohormona, y luego en la hormona activa.
Por lo general, un gen codifica el proceso de biosntesis de PM mayor, pero luego el
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control enzimtico posterior corre a cargo de diferentes genes que deben actuar
coordinadamente, de ah que la especificidad celular sea compleja. A veces un gen puede
dar origen a varias hormonas a partir de un precursor comn, como la
proopiomelanocortina (POMC), de la que se generan la ACTH, la MSH, la lipocortina y las
endorfinas.
Las hormonas esteroides poseen el ncleo del colestano con 27 carbonos, como el
colesterol, a partir del cual, por la accin de diversas enzimas, se van sintetizando todas
las hormonas esteroides de 21, 19 y 18 carbonos, con sus grupos especficos. En estos
casos, la gentica controla, a travs de diferentes genes especficos, las enzimas que
intervienen en esa cascada de sntesis esteroidea.
Cuando las hormonas son formadas por tejidos del organismo que habitualmente no las
producen, se habla de secrecin ectpica.
Tambin puede haber otros ritmos tales como las hormonas ovricas que presentan un
ritmo infradiano, aproximadamente cada 28 das. Si el ritmo cambia varias veces en el da,
se denomina ultradiano, como la secrecin pulstil de GnRH cada 90 minutos.
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Las protenas transportadoras son sintetizadas en el hgado, de forma que pueden ser
influenciadas positiva o negativamente por factores nutricionales o por medicamentos.
Almacenamiento hormonal
La mayora de las hormonas son sintetizadas y secretadas segn la demanda de cada
momento. Pocas glndulas poseen reserva hormonal como para no necesitar aumentar la
produccin ante una necesidad. Una excepcin es la glndula tiroides, en cuyos folculos
tiroideos puede almacenarse T4 como para afrontar las necesidades del organismo
durante dos semanas.
Dinmica hormonal
Una determinada glndula endocrina produce y segrega una o varias hormonas que
circulan por la sangre antes de ejercer sus acciones en los tejidos diana, mientras que en
otros tejidos se metabolizan a productos inactivos, que son catabolizados y, en ocasiones,
eliminados por la orina.
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La regulacin general
del SE se basa, por lo
tanto, en esas interrelaciones entre el SNC, el SI y el medio ambiente, y su primera
actuacin cursar por las terminaciones nerviosas en el hipotlamo, de donde partirn las
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rdenes para los diferentes rganos endocrinos y en donde se recibirn las informaciones
de esos mismos rganos para modular la respuesta de acuerdo con cada situacin.
A su vez, las hormonas trficas son controladas retroactivamente por las propias
hormonas, cuya secrecin estimulan. Son los sistemas de servomecanismos, retrocontrol,
retroalimentacin o feedback, de los que se conocen varios:
Los servomecanismos suelen ser negativos, esto es cuando una hormona perifrica
aumenta, induce la disminucin de la hormona hipotalmica, y esta frena su
correspondiente hipofisaria, lo que provoca una menor produccin de la perifrica y as se
regula el sistema. La disminucin de la hormona perifrica ocasionar cambios contrarios.
Pero existen hormonas cuya regulacin principal tiene lugar por vas diferentes a los
servomecanismos anteriormente mencionados. Es lo que sucede con las hormonas que
intervienen en el metabolismo del calcio: la paratohormona (PTH), la calcitoninca (C) y el
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INTERRELACIONES ENTRE EL SI Y EL SE
Como se dijo antes, existen numerosas relaciones entre ambos sistemas. Parte del SI
depende de las hormonas GH (hormona de crecimiento) y PRL (prolactina) y algunos
factores de crecimiento para su desarrollo y regulacin. Ciertos componentes del SI son
similares a los del SE, siendo el ejemplo tpico las citoquinas.
Las citoquinas son consideradas hormonas locales segregadas por los leucocitos o clulas
inmunitarias, como los macrfagos y linfocitos, y por otras clulas, como fibroblastos y
clulas endoteliales, que junto con otras molculas (denominadas CD, cluster of
differentiation) intervienen en los procesos inmunes, con sistemas de feedback positivos y
negativos semejantes a los del SE.
Hasta hace pocos aos, se sola decir que las hormonas derivadas de aminocidos (aa) y
peptdicas se unan a receptores situados en la membrana plasmtica de la clula diana, y
daban lugar a respuestas rpidas no genmicas, que ocurran en segundos a minutos. Al
mismo tiempo, las hormonas lipdicas, por su capacidad para atravesar la membrana
plasmtica, se unan a receptores intracelulares, dando lugar a respuestas genmicas,
caracterizadas por alteraciones en la transcripcin de determinados genes, y que duraban
de horas a das.
Con fines didcticos, aqu se dividir el mecanismo de accin hormonal en dos grandes
agrupaciones de receptores. La primera incluir a los receptores de hormonas
catecolaminas, hormonas peptdicas y factores de crecimiento. Estos receptores son
clsicamente de membrana, aunque tambin algunos de ellos se internan en el ncleo
donde cumplen funciones especficas y se incluyen los factores de crecimiento porque
comparten acciones con hormonas.
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Esta gran especificidad es la que permite reconocer al ligando propio entre miles de
molculas. Implica tambin que las hormonas y sus derivados se unan al receptor con
una afinidad que est en relacin directa con su actividad biolgica. Otro parmetro
importante es el nmero de sitios que vara desde unos cientos a ms de un milln por
clula.
Tambin hay que decir que para muchas hormonas la respuesta celular es proporcional a
la cantidad de hormona unida a sus receptores, pero para otras la concentracin de
hormona que se necesita para inducir la mxima respuesta es menor que la que se
necesitara para saturar todos sus receptores.
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Todas las nucletido ciclasas son activadas tras la unin del ligando a su receptor, pero en el caso
de la AC existen protenas interpuestas en la transmisin de la seal, las protenas G activadoras,
mientras que en las GC es la misma protena la que realiza las funciones receptora y cataltica.
Adenilatociclasa
La adenilato ciclasa, que
transforma el ATP en AMPc,
es una enzima ubicua
localizada en la membrana
celular y est presente en
todas las clulas excepto en
los hemates. En las vas
estimuladoras, la
interaccin de G (Gs) con
la adenilatociclasa estimula
la produccin del segundo
mensajero AMPc. En vas
inhibidoras la interaccin
de G (Gi) con la
adenilatociclasa inhibe la
produccin de AMPc.
Guanilatociclasas
Las GC constituyen una subfamilia de receptores, dentro de la superfamilia de las
nucletido ciclasas, de amplia distribucin en el organismo y que se dividen a su vez en los
siguientes subtipos:
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Todos los tipos de GC se encuentran de forma activa como dmero, con la zona de unin al
ligando en el extremo amino terminal. La unin del ligando produce un cambio
conformacional que activa la zona cataltica en el extremo carboxilo terminal, el que se
acompaa de un incremento de GMPc .
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sintetasas (NOS): NOS endotelial (eNOS), NOS neuronal (nNOs) y NOS inducible (iNOS), a
partir de L-arginina o anlogos. El receptor natural para NO es la GCs, pero tambin puede
tener otros mecanismos de accin como mediador en otras vas de transmisin de
seales.
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extremo carboxilo, que activan las protenas G, las cuales son el siguiente efector en el
mecanismo de accin de estas hormonas.
En cuanto al mecanismo de accin de los GPCR en el ncleo, los GPCR y sus ligandos
parecen alterar la transcripcin y otros eventos nucleares por distintos mecanismos.
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De los mecanismos celulares a travs de los cuales los segundos mensajeros de los GPCR
regulan la expresin gnica, uno es el AMPc/PKA. En este mecanismo, un incremento de
AMPc activa la PKA y esta se trasloca del citosol al ncleo. Uno de los sustratos que se ve
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Otro mecanismo molecular por el que los segundos mensajeros de los GPCR regulan la
expresin gnica es el del DAG/PKC. La activacin de la PKC pone en marcha la activacin
de la familia de la serina/treonina quinasa, denominadas Raf. Estas Raf activan por
fosforilacin las protenas kinasas activadas por mitgenos (MAPK), as, a las Raf se las
puede llamar MAP kinasakinasa (MAPKK). Las MAPK a su vez activan las kinasas reguladas
por seales extracelulares (ERK), que fosforilan y activan numerosos sustratos, incluidos
factores de transcripcin, activando la transcripcin gnica.
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El IR es un dmero de dos unidades idnticas, cada una de las cuales consta de una
subunidad y una unidas entre s por puentes disulfuro. Las dos subunidades son
extracelulares y se unen para formar el sitio de unin para una nica molcula de insulina.
Cada una de las subunidades es transmembrana y posee un dominio tirosina kinasa. La
unin de la insulina a las subunidades da lugar a cambios conformacionales que llevan a
inducir activacin de las tirosinas kinasa de las subunidades . El receptor activado
adquiere capacidad para autofosforilarse y catalizar la fosforilacin de restos tirosina de
otras protenas que contienen dominios SH2 por los cuales se unen al receptor. Las mejor
caracterizadas de estas protenas son los sustratos del receptor de insulina (IRS), de los
cuales se han identificado cuatro. IRS-1 e IRS-2 estn distribuidos en la mayora de los
tejidos, especialmente en hgado y msculo.
La actividad de tirosina quinasa del receptor inducida por la unin de la insulina inicia una
cascada de fosforilaciones. Las protenas sustrato del receptor de insulina se convierten,
por fosforilacin, en centros de emisin de seales multifuncionales. Las fosfotirosinas de
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IRS fijan otras protenas poseedoras de dominios SH2, entre ellas fosfatidilinositol 3-
quinasa y Grb-2.
Una de las principales vas de seales puestas en marcha a partir del complejo insulina-
receptor es la que comprende a la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K).
La PI3K est compuesta de una subunidad cataltica que posee actividad fosfolipdica y
serinakinasa, y posee una subunidad reguladora con dominios SH2 (SRC-homology-2). La
PI3K, entre otras funciones media la activacin de la protein-kinasa B (PKB), o tambin
denominada Akt.
Las PI3K activada por su interaccin con la protena IRS cataliza la adicin de un resto
fosfato en la posicin 3 del inositol de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI-4,5-P2) para
formar fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PI-3,4,5-P3). Este compuesto atrae protenas que
contienen dominios PH. La unin de estas protenas a PI-3,4,5-P3 favorece su activacin.
Una de las ms importantes enzimas estimuladas por esta va es la protena quinasa B
(PKB), serina-treonina quinasa, designada tambin con las siglas AKT por su relacin con el
oncogn retroviral v-Akt.
La transduccin de seales iniciada por la insulina puede ser inhibida por varios
reguladores. La autofosforilacin del receptor de insulina es revertida por una protena
tirosina fosfatasa 1B tambin llamada PTPN1.
Antes de unirse el ligando, los receptores son monmeros. Tras la activacin por la unin
del ligando, se pueden formar homodmeros o heterodmeros y, posiblemente,
oligmeros.
La estructura del EGFR, consiste en una sola macromolcula que tiene dos dominios
extracelulares y un nico dominio intracelular tirosina-kinasa.
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Para cada pptido, los receptores tipo I y II estn codificados por genes diferentes. La
caracterstica comn de todos estos receptores es la posesin de un dominio extracelular,
una sola regin transmembrana y un dominio intracelular que posee actividad quinasa. El
receptor de tipo II es capaz por s solo de unir el ligando, mientras que el receptor de tipo I
requiere que est el de tipo II para unir el ligando. La presencia de dos receptores es
indispensable para inducir los efectos biolgicos. El receptor de tipo II tiene una doble
actividad quinasa, serina-treonina y tirosina. Estas actividades constitutivas y la unin del
ligando no modifica dicha actividad. Sin embargo, esta unin permite la unin del dmero,
y la fosforilacin de este receptor por la serina-treonina quinasa del receptor II
(transfosforilacin), que tiene como consecuencia la activacin del receptor I y la
induccin de los efectos biolgicos.
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alguno de los otros miembros, el caso tpico es el de los glucocorticoides que aparte de
unirse a su GR pueden unirse al MR.
Una vez que el complejo hormona receptor est en el ncleo, este acta como un factor
de transcripcin, unindose a determinadas secuencias en el ADN que se denominan
elementos de respuesta a hormonas (HRE). Estos HRE estn localizados generalmente en
los promotores de genes sensibles a dichas hormonas.
La regin C corresponde al dominio de unin al ADN (DBD). Est formada por dos dedos
de cinc, asociados a cuatro cistenas, a travs de los cuales el receptor interacciona con el
HRE apropiado en el ADN. Mientras el dedo de cinc N-terminal se une al HRE, el dedo de
cinc C-terminal es necesario para la dimerizacin.
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La regin D difiere en secuencia entre los Receptores hurfanos: las hormonas y vitaminas
miembros y contiene una secuencia de recin descriptas aportan a la funcin de slo una
localizacin nuclear (NLS). Esta regin fraccin del total de receptores nucleares. El
parece ser importante en los cambios
resto han sido designados como receptores
conformacionales del receptor durante la
hurfanos, porque sus ligandos no son conocidos.
activacin y dimerizacin.
Est claro que muchos de estos receptores se
La regin E es el dominio de unin de la requieren para la vida y el desarrollo de rganos
hormona (LBD) y muestra una alta especficos, desde el ncleo cerebral hasta las
variabilidad entre los miembros. En el caso glndulas endocrinas. Es probable que en un
del GR, esta regin contiene las secuencias futuro se descubran funciones adicionales como
de interaccin protena-protena con la receptores para ligandos fisiolgicos,
protena HSP90. La interaccin GR-HSP90 farmacolgicos y ambientales.
facilita la presencia del receptor como tal,
sin unirse a la hormona, y previene que este GR se una al ADN en ausencia de la hormona.
El LBD est tambin involucrado en la dimerizacin y est involucrado en la unin de
coactivadores y correpresores.
La regin F difiere en secuencia entre los miembros y parece jugar un papel en distinguir
entre antagonista y agonista del receptor.
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En los procesos de activacin transcripcional, el receptor nuclear sirve como una molcula
que puede unir otros complejos macromoleculares, que incluyen las protenas
coactivadoras, las acetiltransferasas de histonas, factores de remodelacin de la
cromatina y otros factores que directa o indirectamente estimulan la maquinaria
transcripcional.
Los coactivadores ms conocidos son los pertenecientes a las subfamilias P300 y P160.
Hay tambin otras subfamilias de grandes complejos, como el de las protenas que
interaccionan con la vitamina D o el de las protenas asociadas con el receptor tiroideo.
En general, se
piensa que no
hay una
autntica
especificidad
coactivador-
receptor, sino
que la
combinacin de
determinados
coactivadores
podra ser la
responsable de
la especificidad
de la activacin
transcripcional.
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Glucagn
LH
PTH
Somatostatina
TSH
B. Segundo mensajero GMPc
ANP
NO
C. Segundo mensajero Ca+ o PIP2 (o ambos)
Catecolaminas 1 adrenrgicos
Angiotensina II
Oxitocina
TRH
D. Segundo mensajero una kinasa o cascada de fosfatasa
Adiponectina
GH
Insulina
Leptina
Prolactina
Factor de crecimiento insulnico tipo I y II
CONCLUSIN
El concepto de SE posee un fundamento fisiolgico y clnico, sin una anatoma uniforme,
ni siquiera el mismo origen embriolgico. Las hormonas siguen siendo unos mensajeros
qumicos imprescindibles, pero su concepto se desdibuja cuando se habla de paracrinia o
autocrinia, de forma que esos mensajeros se confunden con protenas de accin local,
como ciertos ligandos, las citoquinas o los neurotransmisores, que a su vez pueden actuar
a distancia como las clsicas hormonas, con los que los conceptos de hormona y SE a
veces se diluyen en sus interacciones con los tejidos, el SI o el SNC.
Por otro lado, las relaciones del organismo humano con el medio ambiente se establecen
fundamentalmente a travs de los 3 grandes sistemas: SE, SNC y SI; de ah la importancia
de las interrelaciones entre todos ellos. Pero la regulacin general del SE se realiza a
travs de cuatro grandes ejes: hipfisis-glndulas perifricas, aparato gastro-entero-
pancretico, tejido adiposo y otros rganos endocrinos. En la prctica, casi todas esas
conexiones se comunican con el hipotlamo, pero tambin con los diferentes sistemas
metablicos del organismo, constituyendo una verdadera red de seales qumicas.
En conclusin y para resumir: A nivel molecular, las vas de sealizacin son mltiples,
amplificadoras, con posibilidad de confluir y flexibles. Los mecanismos de accin son
tanto genmicos como no genmicos, y la interrelacin de todos estos hechos debe
proporcionar una nueva visin de la accin hormonal, que no se limita slo al SE, sino
que junto al SNC y al SI, conforma parte del gran SISTEMA NEUROINMUNOENDOCRINO.
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BIBLIOGRAFA
Jara Albarrn A. coordinador. Endocrinologa. 2 ed. Madrid: Mdica Panamericana; 2011.
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Mecanismos no Genmicos. MEDICINA (Buenos Aires) 2010; 70: 173-184.
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