Tema web 1
Hipercolesterolemia familiar
INTRODUCCIÓN
La hipercolesterolemia familiar (HF) (OMIM 143890) es una
enfermedad con un patrón de herencia autosómico dominante,
que se caracteriza porque los pacientes afectados presentan con-
centraciones muy elevadas de colesterol en sangre desde el naci-
miento, aterosclerosis acelerada y con ello riesgo de muerte
prematura por enfermedad cardiovascular (ECV).
En la mayoría de las poblaciones donde se ha estudiado, se
calcula una frecuencia de 1 en 500; sin embargo, reportes más
recientes refieren que ésta es aún mayor, es decir de hasta 1 en
200 en población general. Con base en la frecuencia y la gravedad
de sus consecuencias, la Organización Mundial de la Salud (OMS)
la ha catalogado como un Problema de Salud Pública Mundial
que deberá de ser integrada a los programas de tamiz de todas las
poblaciones, para una detección y tratamiento oportuno.
La HF es causada por mutaciones en el gen LDLR
(19p13.2), APOB (2p24.1) y/o PCSK9 (1p32.3). Estos genes
codifican para proteínas que participan en el metabolismo del
colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), por lo
© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.
que mutaciones en cualquiera de los tres, alteran su homeostasis,
causando un incremento y acumulación en la circulación y con
ello aterosclerosis y ECV.
La principal causa de HF es por mutaciones en el gen LDLR,
que codifica para el receptor del c-LDL, el cual se localiza en la
membrana plasmática de todas las células, principalmente en la
de los hepatocitos; a la fecha se han descrito más de 1 700 dife-
rentes mutaciones distribuidas a lo largo de todo el gen, que pue-
den causar una alteración en la función o una disminución de la
cantidad de receptores para internalizar el c-LDL, lo que provo-
ca el acúmulo de éste en la circulación. El gen APOB codifica
para la apolipoproteína B, la cual sirve de ligando entre el c-LDL
y su receptor, para que ingrese a la célula y pueda ser metabo-
lizado; por lo que mutaciones en este gen, aunque no existan
alteraciones en los receptores, de igual manera causan hiperco-
lesterolemia. A diferencia del gran número de mutaciones en-
contradas en el gen LDLR, sólo muy pocas han sido reportadas
en el gen APOB, las cuales generalmente se encuentran en el
exón 26 y 29, que es la parte que codifica para la unión con el
receptor. El gen PCSK9, codifica para una proteína que al unirse
al receptor LDL, lo conduce hacia los lisosomas para que sea
degradado, por lo que mutaciones del tipo “ganancia de función”,
1
Alejandra Vázquez Cárdenas
generan un exceso en la producción de la proteína, disminuyen-
do de esta manera el número de receptores para el c-LDL y
como consecuencia la hipercolesterolemia.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Además de la hipercolesterolemia severa desde el nacimiento y
aterosclerosis prematura, algunos pacientes con HF pueden pre-
sentar acumulación del colesterol en otras partes del cuerpo,
como en párpados, ojos y tendones, causando manifestaciones
clínicas adicionales como el xantelasma, arco corneal y los xan-
tomas, respectivamente (figura 1). Con base en las característi-
cas clínicas y bioquímicas, los pacientes se clasifican en dos
grandes grupos: heterocigotos y homocigotos.
Los pacientes heterocigotos presentan de 2 a 3 veces más las
concentraciones normales de c-LDL, que sin un tratamiento ade-
cuado, la mayoría tendrá datos de ECV entre los 30 y 50 años de
edad. El xantelasma, arco corneal y los xantomas, suelen aparecer
a partir de la segunda década de la vida; desafortunadamente,
sólo un bajo porcentaje de pacientes presentan estas manifesta-
ciones extravasculares, lo que hace difícil la detección oportuna
de la enfermedad.
Las características clínicas y bioquímicas de los pacientes
homocigotos son mucho más graves. Los niveles de c-LDL se
encuentran de 5 a 10 veces por encima de los valores normales,
lo que provoca signos y síntomas de EVC a más temprana edad,
incluso desde la niñez; sin tratamiento, la mayoría muere antes
de los 30 años. A diferencia de los heterocigotos, la mayoría de
los pacientes homocigotos presentan xantelasma, arco corneal y
xantomas a partir de la primera década de la vida, favoreciendo
así, la detección.
Gracias a los avances en el conocimiento de las bases mole-
culares de la HF, los pacientes con características clínicas y bio-
químicas de HF homocigota, se clasifican a su vez en tres grupos:
1. Homocigotos verdaderos, 2. Heterocigotos compuestos, y 3.
Dobles heterocigotos. Los homocigotos verdaderos son aquellos
que presentan la misma mutación en cada uno de los dos alelos
del mismo gen, ya sea en el gen LDLR, APOB o PCSK9. Los
heterocigotos compuestos, muestran mutaciones diferentes en
cada uno de los dos alelos del mismo gen. Finalmente los dobles
heterocigotos, son los que presentan uno de los dos alelos muta-
do en un gen y otro de los dos alelos mutado de otro gen; por
 2 Genética clínica

A B

C D

A. Xantelasma. B. Arco corneal bilateral. C. Xantoma en el tendón de Aquiles. D. Xantomas en los tendones extensores de los dedos
FIGURA 1
de las manos.

ejemplo, la mutación “A” en el gen LDLR y la mutación “B” en el
gen APOB, cuyo genotipo en este caso se podría representar de
la siguiente manera: Aa Bb.
DIAGNÓSTICO
En la mayoría de los casos, el diagnóstico se establece con base
en criterios clínicos, bioquímicos y a través del estudio familiar;
sin embargo para algunos pacientes, sobre todo en los que no se
dispone de antecedentes familiares o que no cumplen con los
suficientes criterios, será necesario de un estudio molecular que
hipolipemiantes orales. La dosis dependerá de los valores basales
de c-LDL y de la respuesta al tratamiento de cada individuo; por
lo que requieren seguimiento por un equipo multidisciplinario
y por tiempo indefinido.
La meta terapéutica para los adultos es de 100 mg/dL de
c-LDL, pero si el paciente cuenta con factores de riesgo cardio-
vascular adicionales, el tratamiento deberá de ser más estricto
para alcanzar <70 mg/dL. Muchos pacientes heterocigotos lo-
gran alcanzar estas cifras con los fármacos convencionales; sin
embargo, los homocigotos que en ocasiones tienen cifras de c-
LDL por encima de los 600 mg/dL, no logran alcanzar dicho
objetivo, por lo que requieren de otras medidas terapéuticas, al-

© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

permita identificar la mutación patogénica para la confirmación
gunas de ellas invasivas, como la aféresis de c-LDL.
diagnóstica.
En los últimos años, se han desarrollado nuevos fármacos
Los criterios diagnósticos son: 1. Hipercolesterolemia severa
para el tratamiento de la HF, diseñados sobre todo para aquellos
a expensas del c-LDL, descartando causas secundarias (hipotiroi-
pacientes que no responden a los fármacos tradicionales, entre
dismo, daño renal, hepático y el consumo de ciertos fármacos
estos están los anticuerpos monoclonales para PCSK9, los oligo-
como los esteroides y antirretrovirales); 2. Presencia de ECV pre-
nucleótidos antisentido para la apolipoproteína B y finalmente
matura, xantomas, xantelasma y/o arco corneal y 3. Antecedentes
los inhibidores de la proteína MTP (proteína microsomal de
de familiares con hipercolesterolemia severa y ECV prematura.
transferencia de triglicéridos).
El estudio de familiares es sumamente importante, ya que
Existen evidencias de que el tratamiento es más efectivo cuan-
permite corroborar la transmisión vertical de la enfermedad (he-
do se inicia a temprana edad; es por ello que la Academia America-
rencia autosómica dominante) y además la detección de otros
na de Pediatría recomienda iniciar a los ocho años para el caso de
miembros de la familia, es decir el diagnóstico a través del tamiz
los heterocigotos y a partir de los dos años para los homocigotos.
en cascada.

TRATAMIENTO HERENCIA

El objetivo del tratamiento consiste en bajar los niveles de coles-
terol hasta lograr las concentraciones normales, con la finalidad
de disminuir el riesgo cardiovascular por tiempo indefinido. La
dieta y las modificaciones del estilo de vida son importantes,
pero no suficientes para lograr una disminución significativa del
colesterol en estos pacientes, por lo que la gran mayoría requiere
de fármacos hipolipemiantes. Los fármacos de elección son las
estatinas potentes a altas dosis, solas o en combinación con otros
Al ser una enfermedad con un patrón de herencia autosómica
dominante, el riesgo teórico para la descendencia de un caso
índice heterocigoto es del 50% y del 100% para un caso índice
homocigoto. Dado que es una enfermedad cuyas consecuencias
fatales pueden prevenirse con un tratamiento oportuno y ade-
cuado, al identificar un caso índice, se está obligado a hacer el
“tamiz en cascada”, es decir a estudiar a todos los familiares de
primer grado en la medida de lo posible y una vez identificado
 Tema web 1 ▌ Hipercolesterolemia familiar
otro individuo afectado, a su descendencia y así sucesivamente.
No se recomienda el tamiz para HF en los niños menores de 2
BIBLIOGRAFÍA
Defesche J: Familial hypercholesterolemia. En: Betteridge J, editor. Li-
pids and vascular disease, London: Martin Dunitz 2000;6:65-76.
Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS: Familial hypercholesterole-
mia. En: Scriver CR, Beaudet AL, Valle D, Sly WS, (ed). The
Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill,
2001:2863-2913.
Haralambos K, Ashfield-Watt P, McDowell IF: Diagnostic scoring for
familial hypercholesterolaemia in practice. Curr Opin Lipidol
2016;27:367-374.
British Heart Fundation: LDL-Receptor Database. Disponible en:
http://www.ucl.ac.uk/fh.
Mata P, Alonso R, Ruiz A, Gonzalez-Juanatey JR, Badimón L, Díaz-
Díaz JL et al.: Diagnóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia
familiar en España: documento de consenso. Aten Primaria 2015;
47:56-65.
Raal FJ, Santos RD: Homozygous familial hypercholesterolemia: cu-
rrent perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis
2012;223:262-268.
Santos RD, Gidding SS, Hegele RA, Cuchel MA, Barter PJ, Watts GF
et al.: Defining severe familial hypercholesterolaemia and the im-
plications for clinical management: a consensus statement from
© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.
3
años, ya que no existe a la fecha algún tratamiento que haya sido
aprobado para esa edad.
the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hyper-
cholesterolemia Panel. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Oct;
4(10):850-861
Simon Broome Steering Committee. Risk of fatal coronary heart disease
in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee
on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ 1991;303:
893-896.
Vallejo-Vaz AJ, Kondapally Seshasai SR, Cole D et al.: Familial hyper-
cholesterolaemia: a global call to arms. Atherosclerosis 2015;243:
257-259.
Haralambos K, Whatley SD, Edwards R, Gingell R, Townsend D, As-
hfield-Watt P et al.: Clinical experience of scoring criteria for fa-
milial hypercholesterolaemia (FH) genetic testing in Wales.
Atherosclerosis 2015;240:190-196.
Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF,
Ludwig EH, Hopkins PN: Diagnosing heterozygous familial hy-
percholesterolemia using new practical criteria validated by mole-
cular genetics. Am J Cardiol 1993;72(2):171-176.
World Health Organization. Familial hypercholesterolemia—Report of
a second WHO Consultation. Geneva, Switzerland: World Health
Organization, 1999.