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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 15: Inotrópicos en la IC.
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Actualización 1er. semestre 2006
CAPITULO 15
Inotrópicos en la Insuficiencia
cardiaca
Como “falla miocárdica” implica funcionalmente un déficit de la contractilidad, y esto se evidencia
habitualmente por disminución de la expulsión sistólica o a veces por perturbación de la relajación, es
lógico que los investigadores hayan buscado, en determinado momento, solucionar la disfunción a
través de sustancias o intervenciones que logren incrementar o recuperar la capacidad contráctil.
Pero, como hemos visto en los Capítulos 13 y 14, la terapéutica actual de la IC está orientada a
intervenir oponiéndose al remodelamiento, al aumento del gasto energético y a los efectos dañosos
de las catecolaminas sobre los miocitos.
TABLA 15-I. EFECTOS DEL AMPC EN EL CORAZÓN, SEGÚN OPIE[
1] Las catecolaminas en exceso o
Lugar Efecto disreguladas, van a alterar la homeostasis
Nódulo sinusal Descarga acelerada
Nódulo A-V Conducción acelerada
miocárdica al promover mayor formación
Fibras Purkinje Conducción acelerada de AMPc y por su intermedio de PKA
Potencial de Acción Aumento actividad canales lentos (aumento de
(Protein Kinase A), quien produce
entrada de Ca++)
Bloqueo Potencial de Provocación de respuestas lentas fosforilación de canales lentos de Ca++,
Acción
canales ryanodínicos, fosfolamban, etc
Troponina-I Disminución sensibilidad al Ca++
Retículo Sarcoplásmico Fosforilación fosfolamban y aumento actividad (Ver Capítulo 4,8 y 14), implicando en
SERCA2a definitiva sobrecarga de Ca++ con
++
Sarcolema Fosforilación canal L de Ca con mayor entrada
del mismo
perturbación del intercambio del mismo.
Glucógeno Estimulación sintetasa-quinasa; formación de b- El AMPc tiene una acción central en
sintetasa de glucógeno; <síntesis de glucógeno.
la contracción al intervenir en la
Estimulación fosforilasa, >conversión b→a
++
fosforilasa, aumento glucógenolisis activación de los canales de Ca .
Lipasas Estimulación lipólisis (↑energía)
Pero también es fundamental en la
relajación, al facilitar la recaptación del ión por el RS. El AMPc es inhibido por la
fosfodiesterasa, quien asi interfiere con la contracción y la relajación. Las acciones del AMPc
en el corazón se resumen en la Tabla 15-I.
Las experiencias con distintos inotrópicos han arrojado resultados negativos, causando muchas
veces mas daños que beneficios. Sin embargo, tienen su lugar en determinados formas clínicas de
IC. La digoxina, de acción inotrópica de poca ´potencia, permanece como de prescripción casi
obligada en la IC crónica, por determinadas propiedades que analizaremos más adelante, en este
Capítulo y luego en el de Manejo de la IC..
La estimulación beta-adrenérgica ejerce efecto inotrópico
++
positivo y lusitrópico positivo, a través de aumento de la corriente de entrada de Ca intracelular,
++ ++
mayor liberación de Ca del RS y tambén mas acelerada recaptación del Ca por el RS.
382
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 15: Inotrópicos en la IC. 383
Clasificación
[2]
En la Tabla 15-II se puede ver la clasificación clínico-farmacodinámica propuesta por Leier de los
agentes inotrópicos positivos.
[3]
Tabla 15-II. Clasificación de agentes inotrópicos positivos[2] Por su parte Alvarez y Feldman
1. Digital proponen una clasificación basada en el
2. Catecolaminas rol a desempeñar por determinadas
3. Inhibidores de la fosfodiesterasa
terapéuticas en la corrección de
4. Agentes que aumentan la sensibilidad al calcio
alteraciones de la fisiología de la
5. Moduladores de los canales iónicos
6. Agentes con distintos mecanismos de inotropismo contracción miocárdica.: Clase I: Agentes
positivo que aumentan el AMPc, a) Agonistas
7. Otros con efectos inotrópicos (hidralazina, flosequinan) beta-adrenérgicos y b) Inhibidores de la
8. Sustancias endógenas (glucagón, extractos tiroideos)
fosfodiesterasa. Clase II : Agentes que
afectan las bombas y canales de la membrana celular: Digoxina. Clase III: Agentes que modulan el
ciclo de Ca++ : a) Liberación de inositol-tri-fosfato; b) Aumento de sensibilidad al calcio de las
proteínas contráctiles. Clase IV: Mecanismos múltiples: Pimobendan, levosimendan, vesnarinona
A los fines de esta exposición, seguiremos la clasificación de Leier, por su sencillez.
Digital
[4]
En el año 1990 dijimos en el Comentario Final de una Editorial titulada La digital en la IC:
“Resumiendo y aportando nuestra opinión concluímos en que la digital mantiene su vigencia en el
tratamiento de la IC con disfunción sistólica por falla contráctil de clase II a IV, aún en casos de ritmo
sinusal. Todas las clases funcionales deben recibir digital y diuréticos (aunque en clase I-II en función
del grado de retención hídrica) y en las clases III y IV es imperativo agregar Inhibidores de la Enzima
de Conversión, aunque estos últimos quizás también deban usarse en estadios iniciales de IC. Las
divergencias existentes sobre la digital pueden explicarse en parte por no usar una definición clara de
IC; o por no haberse separado a cada una de las modalidades fisiopatológicas adecuadamente, antes
de generalizaciones tales como la del título de esta revisión: “La digital en la IC”. Conociendo que la
disfunción puede ser en ciertos casos predominantemente sistólica (disnea, fatiga, corazón grande,
tercer ruido, congestión circulatoria venosa) o en otros predominantemente diastólica (disnea, puede
ser normal el tamaño cardíaco, congestión circulatoria venosa), no podemos esperar que una misma
droga sea útil en todas las circunstancias. ¿No será este el momento de hacer renacer esos vetustos
términos de “hiposistolia” e “hipodiastolia”?. O por lo menos deberíamos acostumbrarnos a decir
“Tratamiento de la disfunción sistólica”, dejando claramente separados los casos de aquellos con
alteraciones predominantemente diastólicas. De esta forma nos es fácil interpretar la importancia del
remodelamiento ante los efectos de una noxa y del acomodamiento hemodinámico y entrever la
posibilidad de nuevas estrategias en el manejo de la IC”. Habíamos hecho hincapié en la eficacia de
la digital, por el convencimiento fruto de experiencias observacionales clínicas personales; en el uso
383
de tres drogas como base del tratamiento; y en la necesidad de discernir entre disfunción sistólica y
diastólica, tal como se sustenta en general en el momento actual.
La digital sufrió un proceso de desacreditación durante las décadas del 70 y del 80, y parte de la
del 90, con respecto a su uso en pacientes en IC que estaban en ritmo sinusal (aproximadamente el
75% de los pacientes con el sindrome). Pero hubo quienes aportaron con su opinión tratando de
[5]
poner las cosas en su lugar. Por ejemplo William Parmley , en el año 1988, opinó que la digital
ejerce efectos inotrópicos moderados que pueden beneficiar a pacientes con IC en ritmo sinusal,
especialmente a aquellos con disfunción sistólica, dilatación ventricular y tercer ruido. En ese mismo
[6]
año Milton Packer dijo : “De los 80 productos quimicamente activos que han sido probados
clinicamente en la IC durante los pasados diez años, hay evidencias disponibles como para avalar la
eficacia y seguridad de solamente tres drogas: la digoxina, el captopril y el enalapril”. Gheorghiade y
[7]
Zarowitz , en el año 1992, decían en sus conclusiones - luego de revisar ensayos aleatorizados a
doble-ciego sobre digoxina - que esa droga, administrada aisladamente o en combinación con IECA,
es beneficiosa en pacientes con cualquier signo/síntoma de disfunción sistólica de ventrículo
izquierdo.
[8]
Kulick y Rahimtoola , en 1990, luego de comentar los resultados del Captopril-Digoxin Multicenter
[9]
Resarch Group , en el cual se vió que la digoxina mejora la Fr.Ey mas que el captopril, concluyeron
diciendo que los pacientes de Clase II deben recibir primero digital y diuréticos y luego, si no hay
control de los síntomas, IECA, mientras que a los clase III-IV se les debe prescribir las tres drogas y la
terapéutica adicional que sea necesaria. Estos conceptos han cambiado, y en la actualidad la
mayoría de los cardiólogos tiende a prescribir IECA, diuréticos y digoxina (en ese orden o al mismo
tiempo) y en segundo pero casi inmediato momento bloqueantes beta adrenérgicos.
ACTUALIZACIÓN 30/06/06
Las evidencias actuales señalan que el tratamiento de la IC debe incluir - en primera instancia -
a los IECA y los bloqueantes beta-adrenérgicos, acompañados del uso cuidadoso de
diuréticos y digoxina, y en casos de Clase III-IV, de antagonistas de la aldosterona. Nota del
Autor
[10]
Marcus en una revisión titulada “Digitalis: un cuento sobre su declinación y su resurrección”,
publicada en 1989, destacó lo siguiente: “La digital - de ligera acción inotrópica - es aún droga de
primera elección para el tratamiento de la IC de leve a moderada, aguda o crónica. Tiene efectos
hemodinámicos beneficiosos cuando se la añade a otras drogas como los diuréticos, los IECA o los
vasodilatadores, en el tratamiento de la IC. Es fácil de administrar, no produce taquifilaxia, y es de
bajo costo”.
Se sabía que en la IC experimental y clínica hay un anormal funcionamiento de los
[11-17]
barorreceptores arteriales, y activación excesva del Sistema Nervioso Simpático . Milton Packer,
reuniendo los conocimientos que se sucedían a través de las investigaciones , contribuyó
grandemente a la interpretación de la fisiopatología de la IC al aportar su hipótesis sobre las
[16,17]
interacciones neurohormonales . (Ver Capítulo 2, Fisiopatología General)
Desde esos años se sucedieron investigaciones sobre el uso de la digital y se puso énfasis en
[18-26]
su papel regulador de los barorreflejos que intervienen en el control de la actividad cardiovascular
384
[20]
Ferguson y col. , en 1989, comprobaron las respuestas inhibitorias del simpático provocadas por
la digital. Poco después demostraron que la administración aguda de digital a pacientes con IC de
moderada a severa produce una inhibición simpática profunda y sostenida y rapidamente normaliza
[22]
los mecanismos mediados por barorreceptores . Sustentaron que el mecanismo principal de acción
de la digital es la potenciación de los barorreflejos.
[15]
Mancia señaló que la digoxina mejora la función
Tabla 15-III. Efectos de la digital en la IC
sistólica.Tomado de Eichhorn[31]; modificado
barorreceptora arterial asi como la función de los
receptores cardiopulmonares de volumen .
Efectos hemodinámicos
↑ Volumen Minuto(VM), ↓Presión Wedge (PW) y ↓ Se investigó la hiperactividad del simpático con
Resistencia Vascular Sistémica (RVS). registros microneurográficos o midiendo el nivel
plasmático de N-A, y del parasimpático observando la
En reposo
variabilidad de la frecuencia cardíaca:. en la IC se vió que
Durante ejercicio
Única droga o combinada con IECA o VDs se incrementa la N-A plasmática y que hay disminución
Durante tratamiento crónico [27-29]
de la variabilidad de la frecuencia cardíaca
Aumento Fr.Ey
[26]
Krum y col. , empleando determinaciones similares
Efectos neurohormonales:
encontraron que el tratamiento a largo plazo con digoxina
Acción vagomimética mejora la disfunción autonómica de los pacientes con IC
Aumento sensibilidad barorreceptor
moderada, resultando en aumento de la actividad vagal y
Disminuye concentración N-A- plasmática
Disminuye activación SRA disminución de la actividad simpática.
Puede aumentar liberación de aldosterona [29]
Brower y col , del estudio DIMT (Dutch Ibopamine
Efecto inhibidor simpático directo
Aumenta el eflujo simpático
Multicenter Trial) obtuvieron resultados similares con la
Disminuye concentración de citoquinas digoxina, destacando el restablecimiento del patrón
Aumenta PNA y PNMC (ANP y BNP) circadiano de la variabilidad de la frecuencia cardíaca.
Efectos electrofisiológicos: Además de su acción sobre los receptores de
barorreflejos la digoxina reduce las concentraciones
Nódulo sinusal: Disminuye automatismo;
Bloqueo S-A cuando enf.nodo sinusal plasmáticas de N-A en la IC, y desciende además los
Aurícula: Sin efecto o ↓P.refractario niveles de renina. También se observa un leve descenso
[30]
Nodo A-V: ↓velocidad conducción, ↑ P. de la aldosterona .
refractario efectivo; BL A-V avanzado cuando La digital tiene modestos efectos inotrópicos pero
enf del nodo A-V; ↑conducción anterógrada
potencia los mecanismos de los barorreceptores
en vías AV accesorias
(BR); la administración aguda de digital produce una
Ventrículo: sin efecto; sólo a grandes dosis o
durante isquemia marcada inhibición simpática que precede a
cualquier modificación hemodinámica y normaliza los
reflejos de los BR. La acción inhibitoria crónica de la digital sobre el simpático y
combinadamente su capacidad de potenciación de los reflejos BR ofrecen beneficios
independientes de las acciones inotrópicas.
La digital actúa inhibiendo la bomba Na+K+ATPasa celular (bomba de sodio), por lo cual se
incrementa el Na+ intracelular[30-33]. Este va a intercambiarse con el Ca++ extracelular por la reacción
de intercambio Na+/ Ca++ (acción reversa), aumentando la entrada de Ca++ a la célula a través de la
385
membrana. Existe además . En resumen la digital incrementa la entrada de Ca++ en el citosol y por
ese mecanismo la contractilidad. La inhibición de la bomba de sodio también mejora la sensibilidad de
los barorreceptores y explica los efectos neuroendocrinos de la droga.
Hasenfuss[34] ha demostrado (en el perro>) que el aumento de contractilidad se hace sin
importante gasto de oxígeno, indicando que es una droga metabólicamente eficiente
Las anormalidades de las funciones barorreceptoras y la sobreactividad simpática forman parte del
eje principal de la fisiopatología de la IC, y la digoxina interviene modulando ambos aspectos[33].
Krum[26] ha demostrado en 26 pacientes con IC que la digoxina administrada durante 4-8 semanas
reduce los niveles plasmáticos de N-A y aumenta la variabilidad de la frecuencia cardiaca. O sea que
reduce la actividad simpática e incrementa la parasimpático
La digoxina oral, se administra en dosis que alcanzan ´”niveles terapéuticos” cuando llegan a
concentraciones plasmáticas de 0,8-0,9 a 1,7-2,0 ng/ml[35]
A fines de la década pasada y principios de la actual se publicaron estudios que demostraron
efectos beneficiosos de la digital en la IC (pacientes en ritmo sinusal), consistentes en aumento de la
[7,9,24-33,36,37]
duración del ejercicio, mejoría de la Fr.Ey y disminución de los síntomas , pero fueron
fundamentalmente dos estudios interrelacionados, el PROVED y el RADIANCE, los que vinieron a
poner en su lugar la eficacia de la digital.
Los pacientes tratados con digoxina muestran síntomas y signos de empeoramiento cuando se
[38]
les retira la droga, como se ha demostrado en el ensayo PROVED (Prospective Randomized study
[39]
Of Ventricular failure and Efficacy of Digoxin); y en el RADIANCE (Randomized Assessment of
Digoxin and Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme trial). Los resultados de ambos ensayos
fueron publicados en 1993.
El estudio PROVED incluyó 113 pacientes con IC de clase funcional II-III y ritmo sinusal que
estaban recibiendo digital y diuréticos, de los cuales 88 pasaron a la fase de doble-ciego, entrando al
azar 46 en el grupo placebo y 42 en el grupo digoxina. Los pacientes debían tener una historia de IC
bien documentada ( edema periférico, ingurgitación yugular, evidencias radiológicas de edema
intersticial pulmonar o de congestión circulatoria pulmonar, con una presión de wedge (PW) >12 mms
de Hg). La Fr.Ey. por radionúclidos debía ser <= 0,35, y el diámetro interno de fin de diástole
ventricular medido por ecocardiograma >= 60 mms o 34 mm/m². Los criterios de exclusión fueron:
historia de IAM ocurrido menos de los tres meses a la iniciación del estudio, angina inestable, ACV
dentro de los 12 meses, enfermedad valvular primaria, miocardiopatía hipertrófica, arritmias severas
ventriculares no controladas, historia de fibrilación- aleteo auricular o de taquicardia paroxística
supraventricular, disfunción hepática, función renal anormal, EPOC, hipertensión arterial con presión
diastólica >95 mms de Hg, hipotensión sistólica (<90 mms de Hg de presión sistólica), enfermedad
tiroidea no controlada, miocarditis, amiloidosis, enfermedades malignas, uso de antidepresivos, uso
de vasodilatadores incluyendo IECA y nitratos, bloqueantes beta-adrenérgicos, bloqueantes cálcicos
y antiarrítmicos con efectos depresores del inotropismo. Los objetivos primarios del estudio fueron, en
función de retirar la digoxina: 1) Modificación del tiempo máximo de ejercicio en treadmill; 2)
Modificación de la distancia recorrida en 6 minutos; 3) Incidencia de falla del tratamiento; 4) Tiempo
desde iniciación del tratamiento hasta la falla del mismo. Los objetivos secundarios fueron : 1)
386
Cambios de signos y síntomas de IC; 2) Cambios de calidad de vida (Puntaje del cuestionario del
Minnesota Living with Heart Failure) 3) Grado de IC 4) Fr-Ey. por radionúclidos; 5) dimensiones
ventriculares por ecocardiografía, y 6) signos vitales y peso corporal. Analizando los resultados se
vieron significativas diferencias entre los grupos en los objetivos primarios: a) los que recibieron
placebo mostraron significativamente empeoramiento de su desempeño en el ejercicio máximo
comparados con los que recibieron digoxina; b) los con placebo tuvieron un mayor porcentaje de
fallas de tratamiento y una disminución del tiempo entre inicio del tratamiento y falla del tratamiento.
Con respecto a objetivos secundarios los que recibieron digoxina tuvieron Fr.Ey. significativamente
mayor. .
La conclusión del PROVED fue que los datos obtenidos aportan fuertes evidencias de
efectos favorables de la digoxina en pacientes con IC con disfunción sistólica de leve a
moderada con ritmo sinusal normal
El estudio RADIANCE vino a complementar los resultados del PROVED. En este caso se
investigó que efecto produce el retiro de la digital en pacientes que están recibiendo al mismo tiempo
diuréticos e IECA. Los criterios de inclusión de los 178 pacientes fueron: 1) Fr.Ey. =<0,35; 2)
Dimensión interna ventricular de fin de diástole => 60 mms o => 34 mms/m²; 3) Clase funcional II-III y
4) Evidencias de reducción de capacidad para ejercicio; 5) Ritmo sinusal normal. Los criterios de
exclusión fueron similares a los del PROVED. El estudio tuvo un fase previa en la cual se ajsutaron
las dosis de digoxina para obtener un rango de concentración plasmática entre 0,9 y 2,0 ng/ml. Los
diuréticos también se ajustaron hasta obtener un balance líquido óptimo, y la dosis de captopril o de
enalapril diarios fue de 25 mg o 5 mg respectivamente. Después de la fase previa los pacientes
fueron distribuidos al azar en dos grupos: un grupo (93 pacientes) que recibía placebo en vez de
digoxina, y otro con digoxina (85 pacientes). El estudio con retiro de la digital duró tres meses.
A las 12 semanas la gravedad clínica de la IC empeoró en 23 pacientes en el grupo placebo que
requirieron que requieran intervenciones terapéuticas, pero solamente en 4 pacientes del grupo
[40]
digoxina. En 1997, Adams y col. en un análisis de los pacientes de los estudios PROVED y
RADIANCE, señalan que - aparte de los pacientes con clases funcionales moderada a severa - aún
aquellos con IC leve están en riesgo de deterioro clínico cuando se les retira la digital del tratamiento,
por lo cual debe inferirse que la digital debe mantenerse en casos de disfunción leve. A una misma
[30]
conclusión habían llegado van Veldhuisen y col .
La conclusión del RADIANCE fue que el retiro de la digoxina del tratamiento acarrea
considerables riesgos para los pacientes con IC crónica con disfunción sistólica que habían
permanecido clínicamente estables mientras recibían digoxina e IECA
[41]
El estudio DIG (Digitalis Investigation Group study) fue precedido por grandes expectativas,
pues venía a zanjar diferencias o a arbitrar una vieja disputa entre defensores y detractores de la
[42]
digital como droga útil en el tratamiento de la IC de pacientes con preservación del ritmo sinusal .
No creo que haya alcanzado a satisfacer todas las expectativas.
387
En el DIG se estudiaron 7.788 pacientes de los cuales 6.800 fueron el grupo principal de pacientes
con IC con Fr.Ey. <= 45%; el grupo accesorio para aquellos con Fr.Ey >= 45% fue de 988 pacientes.
Del principal se separaron 3.397 al grupo digoxina y 3.403 al placebo, elegidos al azar. En el
accesorio fueron 492 al grupo digoxina y 496 al placebo..
Los criterios de inclusión fueron : padecer IC y tener una Fr.Ey. de 0,45 o menos, y estar en ritmo
sinusal. En el ensayo accesorio se incluyeron a aquellos con IC que presentaron una Fr.Ey. mayor de
0,45. Se establecieron como bases para el diagnóstico de IC : síntomas actuales o anteriores de
limitación de actividad, fatiga, y disnea u ortopnea y signos como edemas periféricos, ingurgitación
yugular, rales, o galope ventricular. Los pacientes fueron elegibles aunque hubiesen tomado digoxina
previamente. La Fr.Ey. se calculó por Tabla 15-III. Resultados del estudio DIG
medio de radiosótopos, Eventos Pl’bo (3,403), Droga (3.297) Valor de P
N° y % 3,397) N° y %
ecocardiografía o angiografía con
ventriculograma.. Causa muerte
Toda causa 1,194 (35.1) 1,181 (34.8) 0.80 (NS)
De acuerdo a clase funcional en el
Eventos cv 1,004 (29.5) 1,016 (29.9) 0.78 (NS)
grupo digoxina el 13,7% fue de clase Empeoramiento IC 449 (13.2) 394 (11.6) 0.06 (NS)
I, el 53,3% de clase II; el 30,7% de Razón internación
Eventos cv 1,850 (54.4) 1,694 (49.9) <0.001
clase III, y el 2,2% de clase IV.
Empeoramiento IC 1,180 (34.7) 910 (26.8) <0.001
Proporciones paracticamente N°pac. internados 2,282 (67.1) 2,184 (64.3) 0.006
idénticas en el grupo placebo. O sea
que el 2/3 de los pacientes eran de clase funcional I-II y un poco menos de 1/3 de clase III.
Es curioso que la relación Cardio-Torácica haya sido mayor de 0,55 sólo en el 34,6% de los casos,
implicando una muy baja prevalencia de agrandamiento cardíaco (radiológico).
El 64,7% de los pacientes habían tenido infarto de miocardio y presentaban angina el 27,1%. O
sea que es una población con amplio predominio de enfermedad coronaria. La causa primaria de IC
en esos pacientes fue la isquémica en el 70%.
La mortalidad en el grupo digoxina fue del 34,8%, y en el grupo placebo 35,1% (diferencia no
significativa). Las cifras por muerte cardiovascular fueron similares en los dos grupos. En el casos de
mortalidad por empeoramiento de la IC hubo una tendencia a menor riesgo con digoxina.
Hubo una diferencia significativa (p <0.001) de menor internación por empeoramiento de la IC en
el grupo digoxina con respecto al placebo. La incidencia de muerte por empeoramiento progresivo de
la IC u hospitalización se redujo significativamente con digoxina. Este último efecto fue mas
manifiesto en los subgrupos con Fr.Ey. <25%, con corazones agrandados, y con clase funcional III-IV.
La conclusión final del DIG fue que la digoxina no tiene efectos sobre la mortalidad en pacientes
con IC que vienen siendo tratados con diuréticos e IECA, pero si disminuye de forma significativa la
frecuencia de internaciones por empeoramiento progresivo y la muerte por empeoramiento progresivo
e internación.
Son muy de tener en cuenta las observaciones metodológicas a este estudio señaladas por Oliveri
[35]
y col. : 1) 2/3 de los pacientes estaban en clase I-II (NYHA), siendo que los mejores efectos de la
digital se observan en los casos mas severos (clases III-IV). Se preguntan los autores si se justifica
tratar a pacientes de clase I (el 13,7% de la población estudiada). Por nuestra parte hemos señalado
388
que solamente el 34,6 % tenían una relación cardiotorácica por arriba de 0,55, indicando que el 65,4
no tenían cardiomegalia, según ese criterio radiológico. 2) Otra objeción con respecto a la muestra es
[35]
que el 69% de los pacientes tenían cardiopatía isquémica , y en ellos el 39% presentaba angina de
pecho. Aparte de la posibilidad de mayores efectos tóxicos de la digital en esos pacientes, acotamos
si no cabe preguntarse si no contribuían a cuadros de principalmente disfunción diastólica, dado que
la muestra aceptaba casos de Fr.Ey. =< 45%, siendo que habitualmente se considera disfunción
[43]
sistólica por debajo de 40%. Recordemos que el SOLVD, en su rama Prevención , enroló pacientes
con disfunción cardíaca asintomática con Fr.Ey. <= 35%, y que el tratamiento preventivo con enalapril
vs. placebo no logró diferencias significativas con respecto a mortalidad, aunque si en menos
[35]
progresión hacia IC. 3) Se objeta la dosis empleada que en promedio logró una concentración
plasmática menor a 1,0 ng/ml, implicando un amplio rango de concentraciones para todo el grupo (0,5
a 2,0 ng/ml).
[44]
En un comentario de Bjorn y col. sobre el diseño estadístico del DIG con respecto a la diferencia
neutra entre grupo tratado y placebo en mortalidad, se sugiere que el resultado puede haberse debido
al bajo riesgo de la población elegida. Además el hecho de haberse aceptado pacientes tratados
previamente con digoxina puede haber introducido un sesgo importante, porque aquellos que no
[44]
toleraron la digoxina podrían haber muerto antes de la inclusión .
Con respecto al bajo riesgo de la población del DIG, debe destacarse que la elección de una Fr.Ey
>= 45%, con tres formas posibles de determinación, para el reclutamiento, unido al diagnóstico clínico
en mas de 300 instituciones (gran participación de generalistas) facilita el error tipo alfa. Es
[45]
importante consignar lo señalado por Cowie y col. en una revisión sobre el valor de los signos y
síntomas para el diagnóstico de IC: Los estudios futuros sobre IC deberían basarse en la población
toda de los enfermos con el sindrome si es que se quiere medir realmente la incidencia y pronóstico
de casos no seleccionados del mismo. Los ensayos clínicos de nuevos tratamientos deberían
idealmente ser realizados en toda la población, pero dado que inevitablemente hay selección de
casos, incumbe al mismo ensayo definir cual es la población - a través de registros - de la cual los
pacientes serán aleatorizados. Recién entonces será posible describir que proporción de pacientes
con IC tienen probabilidad de mejorarse con tales tratamientos en el futuro.
Las dificultades comienzan o se acentúan por la falta de una definición adecuada del sindrome.
Las conclusiones de los estudios difieren cuando la población seleccionada como representativa de
IC adolece defectos de caracterización. Mas aún, el sindrome presenta en si mismo cuadros
absolutamente disímiles vinculados a alteraciones funcionales de distinta cuantía: es absolutamente
distinto el pronóstico y la evolución de pacientes de clase III-IV que los de clase I-II y de aquellos con
disfunción sistólica comparados con los de disfunción diastólica.
En un subestudio del DIG[46] se compararon 298 pacientes que recibieron digoxina con 291 que
integraron un grupo placebo con respecto a diferencias en la calidad de vida luego de 4 y 12 meses
de tratamiento. Para medir el comportamiento de ambos grupos se usaron escalas de depresión,
ansiedad, rabia, Escala de vida, funcionamiento síquico, prueba de la caminata de 6 minutos y el
formulario interrogatorio del Minnesota Living with Heart Failure. Las características de ambos grupos
digoxina y placebo fueron muy similares a las de la población completa del estudio DIG. A los 4
389
meses solo mejoró, en el grupo digoxina, la percepción de salud. A los 12 meses no hubieron
diferencias significativas en alguno de los procedimientos de evaluación mencionados, siendo la
conclusión que la digoxina no tiene efecto sobre la calidad de vida en pacientes con IC en ritmo
sinusal. Este estudio presenta sin embargo algunas fuertes limitaciones y posibilidades de
confundidores estadísticos, que obligan a proponer estudios más amplios como para confirmar o
denegar estas conclusiones.
[47]
Marantz y col. hacen hincapié en que no hay una definición clínica de IC universalmente
aceptada, pese a que distintos criterios han sido publicados por varios investigadores; no hay un
patrón de referencia, pese a que la Fr.Ey. da una apreciación cuantitativa de la función sistólica y es
útil para predecir el pronóstico. Compararon entonces la Fr.Ey. en reposo obtenida por radionúclidos
en 407 pacientes con el diagnóstico clínico de IC. De 153 pacientes con baja Fr.Ey. (<= 40%) el 20%
no presentó alguno de los criterios de IC. De los 204 con Fr.Ey normal (>= 50%) el 51% presentó por
lo menos uno de los criterios. Concluyeron que los distintos criterios tendrán variable utilidad
dependiendo de la población examinada y que es necesaria una combinación de la clínica con una
[48]
medida objetiva del desempeño cardíaco para diagnosticar IC. Por ejemplo Remes y col.
encontraron que el diagnóstico de IC en la atención primaria, arroja aproximadamente un 50% de
falsos positivos.
Estudiando los datos del DIG, en 3.782 hombres con IC con Fr.Ey. =<45%, en un análisis posterior a
su presentación de resultados del estudio principal, demostraron que las altas concentraciones séricas
de digoxina se asociaron con mayor mortalidad y han sugerido que la efectividad de la droga en hombres
puede ser optimizada con una concentración en un rango de 0,5 a 0,8 ngm/ml. Rathore SS, Curtis JP,
Wang Y, Bristol MR, Krumholz HM.: Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients
with heart failure. JAMA 2003;289:871-78
En un análisis retrospectivo del DIG de Adams, Patterson, Gattis y col. , se vió que el DIG indica que la
digoxina es un tratamiento efectivo para la IC sistólica en la mujer cuando se la prescribe de tal forma de
que las concentraciones plasmáticas esten entre 0,5 a 0.9 ngm/ml. Adams KF, Patterson JH, Gattis WA,
O’Connor CM, Lee CR, Schwartz TA, Gheorgiade M; Relationship of serum digoxin concentrtation to
mortality and morbidity in women in the Digitalis Investigation Group Trial. J Am Coll Cardiol
2005;46:497-504
-----------------------------------------------------------
Señala Young, en una Editorial comentando el trabajo de Adams y col., que la digoxina aún debe ser
prescripta para el tratamiento de la IC salvo contraindicación. Las bajas dosis de digoxina son efectivas y
seguras. Young JB: Whither Withering’s legacy?Digoxin’s role in our contemporary farmacopeia for heart
failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:505-07
En el caso de pacientes con IC diastólica, en ritmo sinusal, que están recibiendo tratamiento con IECA y
diuréticos, la digoxina no tuvo efectos sobre mortalidad total o cardiovascular, o sobre frecuencia de
internaciones. Inesperadamente se observó un aumentado riesgo de internación por angina inestable en
tratados con digoxina. Ahmed A, Rich MW; Fleg JL,Zile MR, Young JB, Kitzman DW, Love TE, Aronow
WS, Adams KF, Gheorghiade M.: Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure.
Circulation 2006;114:397-403
Pero estos comentarios no implican invalidar los hallazgos del DIG. Este estudio ha permitido
establecer que la digital previene el deterioro clínico y el subsecuente empeoramiento en pacientes
[49]
con disfunción sistólica y ritmo sinusal , aunque en los casos leves los efectos favorables son
modestos. Quizás el hallazgo mas importante en el estudio DIG es que no se produce aumento de
mortalidad en los pacientes que reciben digital, indicando que con dosis entre 0,125 a 0,500 mg
(habitualmente 0,25-0,35 mg) es una medicación sin riesgos.
390
[50]
Para Campbell la reducción de la frecuencia de internaciones y menor empeoramiento que se
obtuvo en el DIG con la digital sugieren que se ha logrado mayor tolerancia de la insuficiencia. Señala
que siendo una droga barata y al alcance de todos, y carente de efectos adversos sobre mortalidad,
se ha ganado un lugar en el manejo del síndrome en pacientes en ritmo sinusal. Concluye diciendo
que debería mantenerse su prescripción en todos los pacientes en los cuales se observe que la droga
ha logrado beneficios en la calidad de vida.
Un aspecto importante que debe ser explicado es el beneficio obtenido, en el estudio DIG, por
aquellos pacientes con Fr.Ey. > 45 %. Es decir, por definición, IC sin disfunción sistólica, o
simplemente disfunción diastólica (Ver.Capítulos 8 y 9). En la disfunción diastólica se ha considerado
contraindicado el uso de inotrópicos como la digital. Sin embargo pareciera ser, a través del DIG, que
aportan algún beneficio, quizás por su acción reguladora del sistema nevioso autónomo o sobre la
[51]
remodelación .
En pacientes en IC en ritmo sinusal la digoxina mejora la hemodinamia tanto en reposo como en
[18,19,52-55]
ejercicio, manteniéndose esos efectos en el tratamiento a largo plazo . Tiene efectos
[18-30,53,55]
reguladores neurohormonales . La digital disminuye la frecuencia cardíaca y enlentece la
conducción aurículo-ventricular, efecto útil fundamentalmente en la fibrilación auricular con alta
[56]
respuesta ventricular. Favorece el desempeño muscular en el ejercicio : se ha visto que la actividad
de la dehidrogenasa láctica se correlaciona con la capacidad para ejercicio, con la fuerza muscular y
con la presión auricular derecha. Los pacientes tratados con digoxina tienen una significativamente
mas baja actividad oxidativa enzimática que los no tratados. También se ha observado un efecto
[57]
favorable de la digoxina sobre la adaptación funcional del ventrículo izquierdo al esfuerzo .
[58]
Tsutamoto y col. , usando digoxina endovenosa, han constatado incrementación de los niveles
de Péptido Natriurético Auricular y Cerebral, y de GMPc - acompañados de disminución significativa
de la PW pulmonar - en casos de IC severa. Es decir que la droga suprime agentes vasoconstrictores
[59]
como la N-A y la angiotensina II y estimula vasodilatadores como el PNA y el GMPc .
Los pacientes con las formas mas severas de IC son los que mas beneficios obtienen con el
[41] [40]
tratamiento digitálico , aunque para Adams y col. también se justifica el tratamiento con digoxina
en pacientes con disfuncion ventricular leve.
[29]
Resultados similares a los obtenidos por Adams se obtuvieron en el estudio DIMT .
En personas normales la digoxina aumenta el tono vagal mediado por receptores vagales, quienes
[59]
a su vez sensibilizan a los receptores muscarínicos y aumentan la trasmisión neural parasimpática .
Aún no han sido evaluados los efectos a largo-plazo del tratamiento del exceso de actividad
simpática.
.
Catecolaminas:
Dopamina
La dopamina en dosis entre 0,5 y 2,0 µg/kg/m actúa sobre los receptores dopaminérgicos causando
aumento del flujo renal y natriuresis. Ha sido establecida la existencia de dos receptores
391
dopaminérgicos denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 provoca vasodilatación renal,

mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis. La activación de receptores DA2, ubicados en los
nervios simpáticos posganglionares y en los ganglios simpáticos, provoca disminución de la liberación
de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores
dopaminérgicos asi como a los receptores α1- y β1- adrenérgicos. (Ver Capítulo 3)
También produce vasodilatación mesentérica, cerebral y coronaria. En dosis de 2,0 a 6,0 µg/kg/m
se produce estimulación de los receptores adrenérgicos β1, produciendo aumento de la contractilidad
y de la frecuencia cardíaca. Cuando las dosis son mayores se observa vasoconstricción, por
estimulación α-1 adrenérgica y serotoninérgica. Puede existir una disminución de liberación de N-A
cuando la dopamina estimula los receptores α2 de las terminaciones simpáticas. Con tasas bajas de
infusión (0,5-2 µg/kg/m) se activan los receptores dopaminérgicos, y luego, al aumentar la dosis se
activan los β1. La activación de los α- se produce con infusiones mayores de de 4-6 µg/kg/m[60].
Hay una enorme variabilidad en la distribución y metabolismo de la dopamina en el mismo
individuo y entre los individuos (variaciones entre 10 y 75 veces en las concentraciones de dopamina
plasmática). Es así que las concentraciones plasmáticas de dopamina alcanzadas en pacientes que
han recibido infusiones de la droga en dosis similares, pueden variar considerablemente[61]. O sea
que el dosaje basado en el peso corporal no permite predecir cual concentración plasmática de
dopamina se alcanzará.
[2,60,62]
En la IC también intervienen los sistemas dopaminérgicos . Ha sido establecida la existencia
de dos receptores de dopamina denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 provoca
[60]
vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis . Receptores
dopaminérgicos se encuentran en vasos cutáneos, cerebrales, coronarios y del músculo esquelético.
Se usa frecuentemente dopamina en bajas dosis en pacientes en IC e insuficiencia renal para activar
selectivamente receptores dopaminérgicos renales promoviendo vasodilatación y aumento de flujo
renal y natriuresis. La activación de DA2 ubicados en los nervios simpáticos postganglionares y en los
ganglios simpáticos median una disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones
nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los α1- y β1- adrenérgicos.
En IC aguda la dopamina actúa directamente sobre los receptores β miocárdicos e indirectamente

induciendo la liberación de N-A de la terminaciones simpáticas, aumentando la contractilidad y la
[60,62]
frecuencia cardíaca .
La dopamina es frecuentemente prescripta en el shock cardiogénico. En ese caso se la usa en
dosis presora, generalmente combinada con la dobutamina. Pero no debe ser administrada en forma
prolongada por su efecto elevador de la postcarga.
La dopamina es entonces de elección en la emergencia cuando hay hipotensión arterial marcada
pese a volumen circulatorio adecuado y presiones de llenado dentro de valores normales. Pero deben
recordarse los efectos perjudiciales sobre la función cardíaca de las dosis altas y del tratamiento
prolongado.
392
La dopamina produce importantes efectos beneficiosos, pero su aplicación está limitada por la
falta de una forma farmacéutica que permita su administración por vía oral.
Ibopamina
La ibopamina es el éster di-isobutírico de la N-metidopamina (epinina) que, después de administración oral, se
[63,64]
hidroliza por estearasas plasmáticas dando epinina que mantiene plena actividad sobre el receptor DA1 . También
[63]
activa los β2 dando vasodilatación. Andrews y col. señalan que la ibopamina es inefectiva como tratamiento de
primera línea de la IC. El estudio multicéntrico PRIME II (Prospective Randomized Study of Ibopamine on Mortality and
[65,66]
Efficacy) debió suspender el reclutamiento cuando había ya incorporado 1.906 pacientes por haberse demostrado
que ibopamine aumenta la mortalidad en pacientes con disfunción cardíaca moderada a severa. En un estudio
realizado en Europa se confirmó el aumento de mortalidad con ibopamine de los pacientes con IC, sobre todo en los
[65]
de clase III-IV. .
Fenoldopam
Otro agente agonista de receptores dopaminérgicos administrable por vía oral es el Fenoldopam. Tiene la
capacidad de dilatar determinados sectores arteriales y ha sido usado en la hipertensión arterial, en crisis
hipertensivas y en la IC. Pero su biodisponibilidad oral es muy limitada, habiendo quedado actualmente su uso
[67]
restringido a la vía parenteral . Como agonista DA1 la droga produce vasodilatación en las circulaciones sistémica,
renal, mesentérica, coronaria y pulmonar. Su capacidad vasodilatadora renal hace que constituya una buena
indicación para prevenir la nefropatía por medio de contraste. Pero por sus características farmacológicas puede ser
[68]
usada con cierto éxito en la IC en estado terminal .
Dopexamina
[2]
Dentro de los agonistas dopaminérgicos esta la dopexamina , que tiene acciones similares a las de la dopamina y
la dobutamina. Posee propiedades dopaminérgicas y es agonista beta-2- adrenérgico produciendo inhibición de la
[69]
recaptación de N-A neuronal. Logra efectos beneficiosos renales y hemodinámicos en la IC severa . Los efectos
hemodinámicos se deben principalmente a la vasodilatación que produce la droga, aunque hay también ligero
inotropismo. La dopexamina puede tener acción diurética y natriurética. Comparada con la dopamina la dopexamina
tiene mayor efecto de reducción de la resistencia vascular sistémica (RVS) y de la PW, asi como del doble producto,
[2]
pero es taquicardizante, y además puede provocar hipotensión arterial . Es de utilidad en el tratamiento agudo de la
IC. Es efectiva y segura en el manejo de pacientes con síndrome de bajo volumen minuto depues de cirugía de bypass
[70]
coronario . En dosis de 4 µg/kg/min aumenta el índice cardíaco en un 78% y disminuye de la RVS en un 43%,
juntamente con un 24% de aumento de la frecuencia cardíaca y también disminuye la PW. Como la dopamina es
usable solamente por vía endovenosa pero se diferencia de ella en que no activa receptores β1 o α-adrenérgicos. Se ha
[71,72]
visto aparición de tolerancia a las 6-12 horas de iniciada la perfusión endovenosa , hecho que limita fuertemente su
uso. Actualmente es investigada en algunos paises donde ha sido autorizado su empleo.
Dobutamina
La dobutamina es un agente simpaticomimético sintético que estimula los receptores β1

[2,3,73]
produciendo efecto inotrópico positivo y además los β2 induciendo vasodilatación . La actividad β2
es modesta y estimula debilmente los α1. Causa un aumento significativo del VM juntamente con
reducción de la RVS, y no modifica mayormente la presión arterial aunque en algún paciente puede
presentarse hipotensión. Cuando la dosis es mayor de 10-15 µg/kg/m es probable que aparezca
taquicardia. En dosis de 2,5 a 15 µg/kg/m la dobutamina aumenta la contractilidad y el volumen
minuto en forma dependiente de la dosis. Puede disminuir la resistencia vascular coronaria
mejorando el flujo miocárdico, pero debe ser usada con prudencia en pacientes con obstrucciones
coronarias. Cuando la dosis es mayor de 15-20 µg/kg/mla droga tiende a producir taquicardia e
hipotensión arterial con disminución de la RVS; en esas dosis puede aparecer vasoconstricción y
disminución del VM.
El inicio de acción de la dobutamina comienza a los 1-2 minutos de ser administrada, aunque
puede demorar 10 minutos la aparición del efecto pico. La vida media plasmática de la dobutamina es
2 minutos[74]. La dobutamina puede causar un marcado aumento de la frecuencia cardiaca y de la
presión arterial sistólica, y puede precipitar o agravar arritmias ventriculares
393
La dobutamina puede aumentar la frecuencia cardíaca en pacientes con fibrilación auricular, en

cuya presencia deben tomarse especiales precauciones.
A las 72 horas de infusión continua puede aparecer tolerancia a la droga con disminución de sus
efectos. Ha sido largamente debatido el tratamiento discontinuo con dobutamina, asi como el
tratamiento fuera del hospital, y en algunos casos con uso de bomba de dobutamina. En algunos
centros cardiológicos se realizan tratamientos intermitentes con dobutamina endovenosa (infusiones
continuas durante 48-72 hs, luego tratamiento ambulatorio durante 10 semanas).
No hay consenso sobre si este tipo de tratamiento es beneficioso o no, o aún perjudicial. También
se ha relatado aumento de mortalidad con esta modalidad de tratamiento, aunque sin bases
estadísticas firmes.
Hay tres grupos de drogas que se usan en pacientes hospitalizados por exacerbaciones agudas
de IC crónica[75] : 1) Drogas Inotrópicas/vasodilatadoras como la dobutamina y la milrinona; 2)
vasodilatadores como la nitroglicerina, el nitroprusiato sódico, la dopamina, el epoprostenol y el
enalaprilat y 3) diuréticos.
La dopamina y la dobutamina tienen comparables efectos terapéuticos en pácientes con IC, pero la
[75]
dopamina en baja dosis influencia mas favorablemente la función autonómica cardíaca . En
pacientes con IC avanzada refractaria, el tratamiento con infusión de dobutamina más nitroprusiato
sódico es frecuentemente usado[76] y mantenido hasta 72 horas después.
[77]
Elis y col. en una población de 19 pacientes destinaron 10 a recibir dosis intermitentes de
dobutamina (24 hs. de infusión cada 2-3 semanas durante 6 meses) y 9 a recibir placebo; ambos
grupos recibían tratamiento convencional con diuréticos, digital e IECA. A los 6 meses no se
encontraron efectos distintos estadísticamente en el grupo dobutamina con respecto a internación. La
sobrevida media para el grupo placebo fue de 7,97 meses y de 4,6 meses en el dobutamina (p=0.7),
o sea no significativa (NS). La conclusión fue que las infusiones intermitentes de dobutamina no
tienen efectos sobre frecuencia de internación o sobre mortalidad.
[78]
Marius-Nunez y col. comunicaron sus experiencias sobre el manejo de IC “intratable” de
pacientes en clase funcional III-IV, que no mostraban mejoría pese a recibir máximo tratamiento
convencional, enrolados en un programa de manejo externo de pacientes que incluía infusiones
inotrópicas, educación intensiva del paciente, y seguimiento cercano. Los efectos de esta estrategia
se valoraron a través de : 1) número de internaciones; 2) tiempo de estadía en cada internacion; 3)
Número de visitas a guardias de emergencia. 36 pacientes recibieron milrione o dobutamina para
manejar su insuficiencia en un programa de atención domiciliaria. 32 recibieron milrinona y 4
dobutamina. La observación fue durante 294 días. Antes de entrar en el programa los pacientes
habían concurido 21 veces a las guardias, se habían internado en 75 oportunidades y habían pasado
528 días en el hospital. Después del programa, en un período similar de tiempo, las visitas a las
guardias fueron 10, las internaciones 34 y el número de días internados 150. Para los autores el
tratamiento intermitente con la medicación inotrópica mencionada juega un importante papel en el
manejo de este grupo de pacientes con IC severa.
[79]
Caldicott, Hawley y col. usaron infusiones intravenosas de enoximona (ver mas adelante) o
dobutamina en un estudio randomizado en 18 pacientes con IAM con signos persistentes de IC
394
después de tratamiento diurético endovenoso. 8 de 9 pacientes tratados con enoximona mostraron

mejoría clínica y el que no respóndió falleció. De 9 pacientes tratados con dobutamina 5 mostraron
mejoría. La enoximona aumentó la Fr.Ey en un 32% (p <0.003) y la dobutamina en 46% (p <0,001).
La dobutamina taquicardiza y comparativamente a la enoximona produce mas colgajos de taquicardia
supraventricular y ventricular. La enoximona fue mejor tolerada con menos efectos laterales. La
enoximona en estos pacientes con IAM es mejor opción que la dobutamina.
[80]
El ensayo clínico DICE (ambulatory Intermitent 6 month low dose Dobutamine Infusion in severe Cardiac failurE) ,
que incluyó a 38 pacientes estables de clase III/IV, con un Indice Cardíaco =< 2,2 lt/min/m² y Fr.Ey. =<30%, usó
tratamiento ambulatorio intermitente con dobutamina (2,5 mgm/kgm/min durante 48 hs dos veces por semana) por
medio de una bomba portátil durante 48 hs/semana durante 6 meses y encontró mejoría en clase funcional, Indice
Cardíaco y disminución de número de internaciones, sin incrementos significativo de la mortalidad. A seis meses el
tratamiento con dobutamina intermitente en bajas dosis fue bien tolerado en casos de IC severa, pero no mejoró el
estado funcional ni aumentó significativamente la tasa de mortalidad (como se encontró en otros estudios con altas
dosis). Las internaciones por toda causa y por empeoramiento de la IC tendieron a ser menos frecuentes en el grupo
dobutamina.
Cuando los pacientes con IC crónica tratados adecuadamente con BB y otras drogas se
descompensan, necesitan casi seguramente internación y tratamiento con infusiones endovenosas
de algún agente inotrópico o inodilatador. Ante el beta bloqueo la dobutamina puede no conseguir
aumento del VM y puede provocar aumento de la RVS, mientras que los inhibidores de la
fosfodiesterasa mantienen su efecto pese al bloqueo. O sea que los que vienen siendo medicados
con BB deben ser tratados con inhibidores de la fosfodiesterasa y no con dobutamina, que es un beta
agonista[82]. (Ver más adelante Enoximona y Levosimendan)
Inhibidores de la fosfodiesterasa
El sistema de las fosfodiesterasas (FDA) incluye por lo menos siete isoenzimas que actúan en
distintos órganos y tejidos. En el corazón y tejido vascular interviene la FDA III. La FDA provoca la
ruptura del AMPc. El AMPc activa a la Proteín-Quinasa A (PKA) quien fosforila distintos sistemas
proteicos de intervención fundamental en la contracción y la relajación miocítica cardiaca y del
músculo liso vascular (ver Capítulo 8). Los inhibidores de la FDA (IFDA) van a provocar entonces
[3]
aumento intracelular de AMPc. Se describen tres tipos químicos de IFDA : 1) Derivados bipiridínicos
(amrinona, milrinona); 2) Derivados imidazólicos (enoximona y piroximona); y 3) Derivados
bencimidazólicos (sulmazol, pimobendán, adibendam, levosimendán). Todos ellos tienden a producir
efectos similares. Son fundamentalmente vasodilatadores y tambíén aunque en menor cuantía
inotrópicos positivos (por ello algunos los denominan “inodilatadores”). Han sido usados en
exacerbaciones agudas de IC, en tratamiento de IC avanzada, o como terapia de sostén pre-
trasplante.
Amrinona
La amrinona se administra por vía endovenosa y aumenta agudamente la contractilidad, el volumen sistólico y el
VM y al mismo tiempo desciende la RVS y pulmonar. Generalmente se suministran inyecciones en bolo de 0,75 a 2
mg/kg en 3-5 minutos. La infusión de mantenimiento usa dosis de 5 a 30 µg/kg/min. Se ha señalado que la amrinona y
la milrinona mejoran la relajación ventricular y aumentan el dP/dt negativo. Es ligeramente taquicardizante. Tiene
efectos favorables para el desempeño ventricular derecho . Fue investigada para el tratamiento oral a largo plazo de la
IC, y los resultados han sido desalentadores. Además presenta importantes y serios efectos colaterales.
395
Milrinona
La milrinona tiene efectos hemodinámicos similares a la amrinona pero es mejor tolerada y tiene
menos efectos colaterales nocivos. Las dosis de “carga” de milrinone van de 37,5 a 75 µg/kg en 10
minutos (promedio 50 µg/kg). Las infusiones de mantenimiento van de 0,375 a 0,75 µg/kg/min.
Los efectos máximos de milrinona se observan ya a los 15 minutos de comenzada la infusión. Si la
presión de llenado ventricular es baja puede precipitarse hipotensión arterial con la milrinona dada la
reducción (puede ser intensa) que produce de la PW[83]. Es por eso que se recomienda el uso de
catéter de Swan-Ganz para control en el tratamiento con milrinone
La administración por boca de milrinona se acompaña de mayor mortalidad sin mejoría sintomática
significativa (vs.placebo). Eso quedó demostrado en el ensayo PROMISE (Prospective Randomized
[84]
Milrinone Survival Evaluation) , que debió ser interrumpido precozmente por aumento de la
mortalidad en el grupo tratado con milrinona.
Con el uso intravenoso de la droga, sin embargo, se han logrado importantes beneficios en
pacientes con IC aguda; generalmente se la usa combinadamente con dobutamina, o cuando no se
[85]
tolera esta última droga. En el European Milrinone Multicenter Trial Group , estudiaron los
efectos de la milrinona en el síndrome de bajo volumen minuto en el postoperatorio de cirugía
cardíaca y encontraron que la droga provocó un incremento altamente significativo del Indice
Cardíaco y a la vez disminución de la PW, con pocos efectos colaterales adversos de importancia.
Concluyeron diciendo que la milrinona es una terapéutica efectiva y segura para el tratamiento del
{86]
síndrome de bajo VM postquirúrgico. En el Milrinone-Dobutamine Study Group se compararon
los efectos de la dobutamina y la milrinona en pacientes con IC aguda a consecuencia de infarto
agudo de miocardio. La milrinona logró mayor reducción de la PW, y ambas drogas aumentaron la Fr-
Ey. y fueron bien toleradas. Es decir que la milrinona puede ser usada sobre todo en casos de
congestión circulatoria pulmonar aguda en el IAM.
En el paciente grave la combinación de milrinona con dobutamina ha mostrado beneficios
hemodinámicos, por la suma de efectos adrenérgicos, mayor producción de AMPc y la inhibición de
la fosfodiesterasa. También es habitual la combinación de milrinona con nitroprusiato sódico, sobre
todo en pacientes en tratamiento con nitroprusiato que se hipotensan[865].
[87]
La infusión intracoronaria de milrinona en pacientes con IC resulta en aumento de la presión de
llenado ventricular izquierdo, y del dP/dt , indicando un efecto inotrópico positivo debido a
estimulación directa del miocardio. En esa misma investigación la infusión de la droga en la arteria
braquial aumentó el flujo sanguíneo del antebrazo y disminuyó la RVS, indicando efecto vasodilatador
directo de la droga. Estos estudios demuestran que los efectos hemodinámicos de la milrinona
resultan de la combinación de acciones vasodilatadoras e inotrópicas, y no de exclusivamente las
primeras.
En el posoperatorio de cirugía de revascularización la milrinona provoca aumento de flujo en el
injerto de mamaria interna, o sea que está presente su efecto vasodilatador, comparándola con
adrenalina en baja dosis (que no muestra efectos beneficiosos o adversos)[88,89].
396
En la terapia de apoyo de la IC avanzada la milrinona se muestra mas eficaz que la nitroglicerina

para mantener la mejoría hemodinámica, disminuir la RVS (p=0,004), aumentar el volumen sistólico
(p=0.008) y mejorar el estado clínico general, o sea que
Tabla 15-IV. Estudio OPTIME-CHF
en esas circunstancias debe preferirse al inodilatador más
Evento Droga Pl’bo Valor P
que al vasodilatador puro[90].
IAM 1,5 0,4 0,178
Pero según las evidencias no parece que la milrinona
Empeoram. IC 7,9 6,6 0,536
F.A. nueva 4,6 1,5 0,004

aporte beneficios en el tratamiento de la IC avanzada,
Hipotensión 10,7 3,2 <0,001 según el estudio OPTIME.

Mort. hospitalaria 3,8 2,3 0,194 En el OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial
Mort. a 60 días 10,3 8,9 N.E. of IV Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart
F.A. : Fibrilación Auricular; Mort: Mortalidad, NE: No Failure)[91], se reclutaron 949 pacientes mayores de 18
especificado
años, internados por exacerbación aguda de su IC
crónica, con Fr.Ey.<40%. Los pacientes recibieron al azar milrinona endovenosa (0,5 µgm/kg/min) sin
dosis de carga. Los resultados pueden verse en la Tabla 15-IV, y no sustentan el uso rutinario de
milrinona endovenosa como adjunto de la terapéutiica estándar en el tratamiento de pacientes con IC
crónica internados a consecuencia de exacerbación sintomatológica aguda.
…..En un nuevo análisis del OPTIME-CHF[92], se estudio la relación de la etiología con la respuesta la
tratamiento con milrinona. La conclusión fue que la droga puede ser muy perjudicial en la
miocardiopatía isquémica, pero neutra o beneficiosa en miocardiopatías no isquémicas.
Enoximona
La enoximona es del grupo imidazólico y tiene acciones farmacológicas similares a la de
[3]
amrinona y milrinona en pacientes con IC , es decir aumento del VM y disminucíon de la RVS, tanto
con la administración oral como con la endovenosa. Su metabolismo es mas reglado y conocido y
no es impredecible como en la caso de la amrinona; por esta razón y por menores efectos
colaterales, la droga ha despertado expectativas. Puede mejorar la función diastólica.
[79]
Hemos visto anteriormente el estudio de Caldicott y col. comparando los efectos de la
dobutamina con los de la enoximona en pacientes en IC a consecuencia de IAM. Ambas drogas
mostraron eficacia, pero fundamentalmente la enoximona.
[93]
El estudio Enoximone Investigators fue interrumpido después de reclutar 151 pacientes dado
el exceso de mortalidad que tuvo el grupo enoximona (p = 0,05), aunque los medicados habían
presentado mejoría de la calidad de vida comparados con los del grupo placebo.
En pacientes en IC avanzada en tratamiento endovenoso con dobutamina, en oportunidades no se
[94]
puede retirar la droga por que se excerban los síntomas. Jondeau y col. usaron enoximona por
boca mientras que se fue paulatinamente disminuyendo la dosis de dobutamina. Estos investigadores
consideran que la enoximona oral es útil para poder retirar la infusión de dobutamina.
La enoximona ha mostrado en general efectividad muy leve en tratamientos prolongados, asi
como efectos colaterales adversos. Es por esta razón que no se la ha continuado estudiando en el
[95,96]
tratamiento de la IC crónica , aunque puede tener algún lugar en circunstancias muy especiales.
397
En los estudios ecocardiográficos con estrés farmacológico para evaluar reserva contráctil, en
pacientes con IC tratados con bloqueantes beta adrenérgicos, la enoximona es preferible a la
dobutamina, por ser ligeramente más potente y tener un mejor perfil de seguridad. Ghio S,
Constantin C, Raineri C, Fontana A, Klersy C, Campana C, Tavazzi L. Enoximone
echocardiography: a novel test to evaluate left ventricular contractile reserve in patients with
heart failure on chronic beta-blocker therapy. Cardiovasc Ultrasound. 2003;1:13.
[97]
Recientemente Shakar y col. resolvieron combinar enoximona con metoprolol en el tratamiento
de pacientes con IC en clase IV y encontraron mejor función ventricular izquierda y tendencia a
reducción de internaciones. Los pacientes no toleraban metoprolol por su estado, pero la enoximona
en bajas dosis por boca produjo la suficiente mejoría de la función cardíaca como para poder usar el
bloqueante-beta.
Lowes y col.[98] han realizado un estudio
Hemos señalado previamente, al
prospectivo, a doble-ciego, controlado por
discutir dobutamina, que esta última pierde
placebo, multicéntrico, en 105 pacientes de clase efectividad en pacientes que están en
tratamiento con carvedilol y requieren
funcional (NYHA) II-III, isquémicos o no
tratamiento endovenoso por una
isquémicos, provenientes de 9 centros de EEUU. descompensación aguda importante. O sea
que el carvedilol inhibe las respuestas
Los pacientes fueron aleatorizados a placebo o a
favorables a la dobutamina, y también lo
enoximona (25 ó 50 mg per os 3 veces al día). hace el metoprolol, aunque en menor
cuantía. Estas acciones inhibitorias del
Prueba ergométrica en banda sin fin basal, y
carvedilol no actúan sobre la
luego a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento. Se enoximona[99].
evaluó además calidad de vida y aumento de
arritmias (Holter). Como resultado se vió que con la dosis de 50 mg 3 veces al día se mejoró la
capacidad para ejercicio a las 12 semanas (P=0,003), y también con la dosis de 25 mg 3 veces al día
(p=0,013). No hubo aumentos de arritmias. Acaecieron 4 muertes en el grupo placebo y 2 en el grupo
de 25 mg x3, y 0 en grupo de 50 mg x3.. Los síntomas también mejoraron en los grupos enoximona
Piroximona
[100]
Es un IFDA de propiedades y acciones similares a las de la enoximona . Asi como otros del mismo tipo no ha
[2]
logrado un lugar en la terapéutica actual .
Sensibilizadores al Ca++
Dentro de los IFDA se encuentran las drogas que producen “sensibilización al calcio”, o sea
++
que su acción inotrópica no se debe a mayor cantidad o disponibilidad de Ca y/o de AMPc, sino a
++ ++
una mayor sensibilidad al Ca de las proteínas contráctiles. La elevación del Ca citosólico y del
AMPc puede ser proarrítmica en el síndrome, asi que la sensibilización de las proteínas contráctiles
++
ha sido presentada como una valedera opción; es decir aumentar la sensibilidad al Ca sin aumentar
[101]
su concentración citosólica .
Hay numerosos agentes que presentan la propiedad de sensibilizar las proteínas contráctiles al
++
Ca . Los más conocidos son el sulmazol (AR-L 115-BS), retirado de la investigación por efectos
[2]
adversos , el pimobendán y el levosimendán. Estos últimos presentan además otras propiedades,
como ser la de modulación de canales iónicos.
398
Pimobendán
[85-110]
El pimobendán (UD-CG 115BS) es un derivado bencimidazólico cuyo efecto inotrópico se debe a la
++
sensibilización de las proteínas contráctiles al Ca , mientras que la acción vasodilatadora es por inhibición de la FDA .
El pimobendán administrado por boca aparece rápidamente en el plasma, y tiene una vida media de 1,5 h. La droga
produce en los pacientes aumento del VM y disminución de la PW.
[102-105]
Para Hagemeijer es bien tolerado y puede llevar a mejoría de los síntomas. En distintos estudios ha
demostrado que aumenta la duración del ejercicio.
[108]
En el estudio de 198 pacientes de clase III-IV en el Pimobendán Multicenter Research Group se encontró que
mejora la duración del ejercicio, el consumo pico de oxígeno y la calidad de vida. No se observó mejoría de la Fr.EY.
La dosis fue de 2,5 a 5,0 mg.
[109]
En el Pimobendán-Enalapril Study Group se compararon las dos drogas en 242 pacientes con IC moderada.
Ambas drogas mejoraron la duración del ejercicio pero el perfil mas favorable fue con enalapril, quien tuvo mejor
efecto en la hemodinámica del ejercicio y en la relación cardiotorácica.
[110]
En el estudio PICO (Pimobendán in Congestive Heart Failure Trial) se reclutaron 317 pacientes, y se estudió
como primer objetivo la duración del ejercicio. Pimobendán aumentó significativamente la duración del ejercicio
después de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento cuando se lo añadió a tratamiento crónico con IECA y diurético. Hubo
tendencia a mayor mortalidad en el grupo pimobendán, pero sin significación estadística.
[111]
El EPOCH(Effects of Pimobendan on Chronic Heart Failure) ha estudiado los efectos del pimobendan en el
tratamiento a largo plazo de la IC crónica, para lo cual se reclutaron 306 pacientes de clase funcional (NYHA) II-III
estable, con Fr.Ey. (ecocardiograma o radionúclidos) =<45%, añadidos a tratamiento convencional, a los que se les
administró al azar pimobendan (1,25 ó 2,5 mgm 2 veces diarias) o placebo (a doble ciego), durante hasta 52 semanas.
Terminado el período de seguimiento ocurrieron eventos cardiacos en 19 pacientes del grupo pimobendan (15,9%) y
en 33 pacientes del grupo placebo (26,3%). La incidencia acumulada de eventos adversos combinados fue un 45%
menor (p=0,035) en el grupo pimobendan que en el placebo. Muerte e internación como punto final combinado se
presentó en el 10,1% del grupo pimobendan y en el 15,3% en el grupo placebo, (sin significancia estadística). Los
resultados indican que el tratamiento a largo plazo con pimobendan desciende y mejora la actividad física
significativamente en pacientes con IC leve a moderada.
Sulmazol
Como ha sido dicho el sulmazol (AR-L 115BS), fuertemente emparentado con el pimobendán, ha sido retirado de la
investigación por sus efectos adversos colaterales, dentro los que se destacan trastornos visuales y
[2]
gastrointestinales .
Levosimendán y dextrosimendán
[2]
El levosimendán y el dextrosimendán son enantiómeros de la molécula dinitrilo piridazinónico .
El levosimendán (®-[[4-(1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl- 6-oxo- 3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propane
++
dinitrile), es sensibilizador del miofilamento al Ca , y además es IFDA, modulador del tono simpático,
e inhibidor de la liberación de endotelína-1 por el tejido vascular. Es inotrópico positivo aumentando el
[2,112]
volumen sistólico y el VM y vasodilatador, produciendo disminución de la RVS . No parece
interferir con la relajación.
El incremento de la sensibilidad al Ca++ de los miofilamentos tiene la ventaja de aumentar la
contractilidad con escaso aumento de la demanda de energía y menor potencial arritmogénico; el
levosimendán logra ese efecto al estabilizar a la troponina C logrando asi una configuración mas
favorable para sensar al Ca++, dependiendo de la concentración del catión en la célula[113]. Asi
aumenta la fuerza contráctil sin interferir con la relajación. Tiene además una función abridora de
canales de K+ con efecto vasodilatador. A dosis terapéuticas es independiente del AMPc. La dosis de
levosimendán de bolo en 10 m de 6-24 µgm/kg seguida de una infusión de 0,05-0,2 µgm/kg/m es bien
tolerada y se acompaña de efectos hemodinámicos favorables.
Mejora el desempeño cardiaco y los síntomas de IC sin aumentar significativamente el consumo
de oxígeno[113,114]. Es probable que levosimendán inhiba la producción de ET-1 por la vasculatura
[115]
pulmonar . La infusión de levosimendán provoca descenso de los niveles de neurohormonas en
pacientes con IC severa. La inhibición de ET-1 puede generar vasodilatación
Se ha visto que el levosimendán produce relajación coronaria por un mecanismo aparentemente
[112,114] +
no endotelial que además no tiene que ver con la apertura de canales de K , bloqueo de
399
entrada de Ca++, liberación de productos de ciclooxigenasa o estimulación beta-adrenérgica. La

acumulación de AMPc sería el probable participante en la vasorrelajación a altas dosis de
levosimendán, pero también puede ser que un mecanismo independiente del AMPc sea el que
intervenga a concentraciones mas bajas.
[116]
Sin embargo para Yokoshiki y col. el efecto vasodilatador coronario del levosimendán se debe
a activación de canales de K+ dependientes de ATP, que se produciría especialmente en las zonas
con isquemia (que tienen mayor contenido de ADP y menor de ATP).
Todas estas propiedades de la droga establecen una clara diferencia con otros agentes
inotrópicos propuestos, cuyos efectos se logran a través de la mayor producción o presencia del
AMPc. Es así que el levosimendan no provoca arritmias, mejora la perfusión miocárdica y no modifica
el consumo de oxígeno. Es una medicación prometedora, con buenos resultados y escasos efectos
adversos[117].
Slawsky y col.[118] investigaron en el Levosimendan Study a 146 pacientes de clase funcional III-IV
(NYHA) con Fr.Ey. =<30%, PW =>15 mms de Hg e Indice Cardiaco =<2,5 lt/min/m². Recibieron
levosimendan o placebo, observándose en el grupo droga que la misma aumenta el VS y el Indice
Cardiaco (mejoría del 39%), disminuye la RVS, y disminuye en un 22% la PW (. Esto se acompaña de
mejoría de la sintomatología, sin que se observe aumento de efectos adversos.
El levosimendan tiene una vida media de
Tabla 15-V. Estudio LIDO. Cambios en la media aproximadamente 1 hora, pero su metabolito activo,
obtenidos con dobutamina y levosimendán.
el OR-1896, tiene una vida media de
Variable Dobut . Levos P
aproximadamente 75 hs.. De esta forma los efectos
VM, lt/min 0·80 1·09 0·048 hemodinámicos se mantienen durante por lo menos
PW (mms Hg) -3 -7 0·003 48 hs., y no hay intolerancia manifiesta a la
VS, ml 8 10 0·262 droga[119]. Es probable que los efectos duren varios
P. diast. Art.pulm. -3 -6 0·001 días, y eso dependerá de la dosis usada y del

(mms Hg) tiempo de administración
RVS (mms -4·6 -5·8 0·068 En el estudio LIDO (Levosimendan Infusión
Hg/lt/min) versus Dobutamine) se compararon los efectos del
levosimendán con los de la dobutamina. Tres
estudios preliminares le sirvieron de prolegómeno[120] : el 1021a, el 1021b y el 1021c, que incluyeron
entre los tres 40 pacientes con IC con bajo VM, con un Indice Cardíaco <2,5 lt/m²/m, con PW 15-18
mmHg. En el 1021b los pacientes tenían una Fr.Ey. <35%. Tabla 15_V
En el LIDO[121] levosimendan mejoró el desempeño hemodinámico más efectivamente que la
dobutamina. Se estudiaron 203 pacientes con las características mencionadas en el párrafo anterior.
103 fueron asignados a levosimendan, recibiendo una dosis en bolo inicial de 24 µg/kg intravenosos
en 10 minutos, seguida de una infusión de 0,1 µg/kg/min durante 24 hs. Otros 100 pacientes
recibieron dobutamina, sin dosis de carga inicial, en infusión de 5 µg/kg/min durante 24 hs.. El
objetivo era comparar cual droga lograba con más asiduidad mejoría hemodinámica, con un punto
final de aumento del VM en un 30% y disminución de la >PW en un 25%. Este punto final fue
alcanzado por 29 pacientes del grupo levosimendan, o sea el 28%, y por 15 pacientes en el grupo
400
dobutamina (15%), con un Hazard Ratio de 1,9 (IC del 95%, 1,1-3,3; p=0,022). También se constató
que la mortalidad a 180 días fue del 26% en el grupo que había recibido levosimendan y del 38% en
el grupo dobutamina (Hazard Ratio 0,57 [IC 95% 0,34-0,95; p=0,029]). Ver Tabla 15-V
Harjola y col.[122] administraron levosimendán por vía oral a 10 pacientes con IC severa, que tenían
una PW de 22 mmHg y una Fr.Ey. de 23%, encontrando efectos favorables cardíacos y
hemodinámicos similares a los obtenibles con tratamiento intravenoso. Han sugerido entonces la
posibilidad del tratamiento a largo plazo de la IC con levosimendán.
.
En el estudio Oral Levosimendán Study Group[123] se reclutaron 24 pacientes con IC avanzada
dependientes de soporte inotrópico
Tabla 15-VI. Efectos del levosimendan
Farmacodinamia Mecanismos Acciones, comentarios endovenoso a los que se les

Inotropismo ++ Sensibilización al calcio (y Las acciones dependientes o administró levosimendán por vía oral
aumento del AMPc) independientes del AMPc
para ver si de esa forma podían ser
sólo pueden ser
diferenciadas in vitro. retirados los inotrópicos intravenosos
Lusitropismo Interacción con troponina La reducción de precarga del tratamiento. 20 pacientes asi
neutral dependiente del calcio con L hace poco posible
tratados pudieron soportar el retiro de
efecto dañoso en disfunción
diastólica los medicamentos intravenosos y
Cronotropismo + Acortamiento tiempo de Con altas dosis puede verse permanecieron un mínimo de 10 días
recuperación de nódulo taquicardia refleja
sinusal
sin necesidad de recurrir nuevamente
Vasodilatación Apertura de canales de K+ L puede inducir hipotensión a ellos. 7 pacientes fueron
dependientes de ATP y en pacientes con baja
mantenidos con levosimendán oral
aumento de AMPc presión arterial sistólica
por un período >de 90 días.
ACTUALIZACION, Junio 2003
Se estudiaron 504 pacientes en el ensayo RUSSLAN, aleatorizado, a doble ciego, controlado
por placebo, que presentaban IC a consecuencia de haber padecido un IAM. Levosimendan en
dosis de 0,1-0,2 g/kg/min , de 504 pacientes redujo el riesgo de empeoramiento de la IC y de
muerte sin inducir hipotensión arterial o isquemia. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda
MY et al: Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left
ventricular failure due to an acute myocardial infarction. Eur Heart J 2002;23:1422-32
En el estudio REVIVE-1 (100 pacientes) se analizaron la validez de determinados puntos finales
para evaluar la eficacia de levosimendan en insuficiencia cardiaca descompensada avanzada.
Consideraron mejoría de acuerdo a la respuestas a las 24 horas y los 5 días y empeoramiento
el uso de vasodilatadores o inotrópicos. Con ese modelo consideraron que hubo mayor
mejoría con levosimendan con respecto a placebo, sin establecerse diferencias entre ambos
con respecto a empeoramiento. Pero si al criterio de empeoramiento se le añadia el uso de
diuréticos, los tratados con levosimendan mostraron mayor mejoría y menor peoría. Cuando
se consignaron las respuestas a las 6 hs (además de las 24 hs y los 5 días) se acentuaron las
diferencias entre los grupos a favor del levosimendan. La respuesta positiva al levosimendan
se correlacionó con disminución de los niveles plasmáticos de BNP. Estos parámetros clínicos
aplicados servirán de punto final para el estudio definitivo REVIVE-2. Packer M, Colucci WS,
Fisher L, Massie BM, Teerlink JR, Young JB, Garrat CJ: Development of a comprehensive new
endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: Results
with levosimendan in the REVIVE 1 study. J Cardiac Failure 2003;9(suppl 1)S61
El estudio comparativo CASINO ha encontrado beneficios en sobrevida con levosimendan
versus placebo y dobutamina. Lehtonen L.: Levosimendan: a calcium-sensitizing agent for the
treatment of patients with decompensated heart failure. Curr Heart Fail Rep 2004;1:136-44.
401
Vesnarinona
[124]
La vesnarinona (OPC-8212) es una quinolinona con efectos inotrópicos positivos y de acción vasodilatadora
[125]
leve. Son de la misma familia el OPC-18790 y el OPC-8490 , también inotrópicos y de moderado efecto
vasodilatador. Estas drogas pertenecen alñ grupo de los inhibidores de la fosfodiesterasa. La vesnarinona tiene
[2,3] +
acción directa sobre canales iónicos (canales de K+) . También aumenta la entrada de Na en la célula por acción
sobre los canales correspondientes. En los estudios preliminares la vesnarinona consiguió mejorar la hemodinamia y
capacidad para ejercicio de pacientes en IC. Además se ha visto que tiene efecto inhibitorio sobre la síntesis de ADN y
ARN y proliferación celular con modulación de la respuesta inmunológica y reducción de la producción de citokinas
como el TNF-alfa y la Il-6 protegiendo por ese mecanismo de la disfunción contráctil y de la apoptosis. Bloquearía
[2]
además la reduplicación viral . También interviene en el transporte de nucleósidos pudiendo asi modular la
[126]
hipertrofia ventricular . Mejora significativamente la función sistólica ventricular izquierda y derecha y la
remodelación ventricular en aquellos pacientes con la mayor alteración funcional y el mas grande tamaño ventricular.
Tanto la vesnarinona como el OPC-18.790 y el OPC-8.490 prolongan el potencial de acción, y producen efectos
[125]
inotrópicos positivos que no se acompañan de aumento de la frecuencia cardíaca .
Para Kass el tratamiento con vesnarinona incrementa modestamente el estado inotrópico y desciende la postcarga
+
en la miocardiopatía dilatada. Prolonga el Potencial de Acción al reducir la corriente rectificadora de K , e inhibe
escasamente la fosfodiesterasa. Es poco efectivo en la miocardiopatía dilatada, en la que hay una regulación hacia
[127]
abajo crónica de la adenilciclasa .
La vesnarinona se mostró al comienzo de las investigaciones sobre su uso clínico, con efectos beneficiosos
[128]
hemodinámicos a corto y largo plazo, en pacientes con IC , mostrando una reducción de mortalidad del 62% con
bajas dosis de la droga (60 mg), comparada con placebo, aunque con aumento de mortalidad con dosis mayores (120
mg). Esos resultados motivaron el inicio en 1995 de un nuevo ensayo aleatorizado controlado versus placebo en 3.800
[129]
pacientes, usando dosis de 30 y 60 mg, que se llamó VEST (Vesnarinone in the Severe Heart FailureTrial) . Sus
resultados fueron publicados en Diciembre de 1998. La conclusión fue que vesnarinone se asocia con un aumento de
mortalidad dependiente de la dosis en pacientes con IC severa, probablemente por un aumento de muertes por
arritmias. Hay beneficio a corto plazo en el sentido de mejor calidad de vida
[130]
Comentando este trabajo en una Editorial , L.W.
Ciertos pacientes preferirán la Stevenson recorre la lista de inotrópicos y puntualiza a los
que han sido dejados de lado por aumentar la mortalidad,
mejoría sintomática y de calidad de pese a tener efectos favorables sobre la tolerancia al ejercicio
vida pese una disminución de la y calidad de vida, tales como la milrinona, el pimobendán y el
sobrevida. flosequinan (este último es un vasodilatador). Mientras tanto la
digoxina mejora el estado funcional y reduce la tasa de
internación por agravamiento, con resultados neutros sobre mortalidad. Efectos también favorables ejercen los
diuréticos, aunque no disminuyen la mortalidad. En pacientes en los cuales es posible modificar la progresión de la
enfermedad y reducir mortalidad, no hay lugar para el tratamiento con inotrópicos. Pero el tratamiento difiere en cada
una de las variedades de IC por lo cual no debe buscarse un tipo de terapia uniforme, de aplicación indiferenciada. Los
objetivos del tratamiento pueden diferir. La droga vesnarinona - contrastando con la milrinona - no aumenta el número
de internaciones por empeoramiento sintomático, y la mayor mortalidad se debe a muerte súbita (quizás modificable
con el uso del cardio-desfibrilador implantable). La Dra. Stevenson considera que puede haber un lugar para agentes
seleccionados que causen el suficiente alivio de los síntomas como para justificar un pequeño aumento del riesgo de
muerte en algunos pacientes.
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