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Enfermedades neurodegenerativas
La enfermedad del Parkinson y la de Huntington son debidas a la degeneración
progresiva de neuronas que forman parte de los ganglios basales (son una serie de
regiones cerebrales que no envían información directa a las motoneuronas pero sí a la
corteza motora o la zona premotora con lo cual permiten un control del movimiento y si
bien las órdenes motoras parten de la corteza, para que esas órdenes sean precisas pasan
por los ganglios basales).

Los ganglios basales intervienen en el control del movimiento. Existen dos

enfermedades en las que degeneran irreversiblemente neuronas pertenecientes a los
ganglios basales: la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

EXAMEN: Sabernos los conceptos:

 Caudado
 Putamen
 Cuerpo estriado. Es el conjunto
de putamen y caudado.
 Globo pálido
 Núcleo subtalámico
 Sustancia negra.

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Esta enfermedad degenera selectivamente y progresivamente neuronas dopaminérgicas

de la sustancia negra de forma irreversible por lo que hay un déficit de dopamina en
el caudado-putamen (cuerpo estriado). Se mueren las neuronas y no se reemplazan.
Déficit de dopamina en el caudado y en el putamen. Al no liberarse dopamina o hacerlo
en menor cantidad esto origina un desbalance en este circuito del control del
movimiento de los ganglios basales que es el responsable de la sintomatología de la
enfermedad. Los dos síntomas más característicos son la lentitud en el inicio de un
movimiento y un temblor incontralado de sus extremidades superiores, de las manos o
brazos enteros. Los dos síntomas motores o caracteristicos son esos pero un enfermo
con el tiempo puede desarrollar también depresión y otros síntomas psicológicos.

La sustancia negra es una zona que

está en el mesencéfalo y en la
enfermedad de Parkinson se aprecia
una disminución de esta. La
sustancia negra se llama así porque
las neuronas tienen mucha
melanina, son negras.
Origen de la enfermedad de Parkinson

- Origen genético (en un pequeño porcentaje)

- Exposición a tóxicos ambientales
- Daño mecánico
- Desconocido

Modelos animales de la enfermedad de Parkinson

MPTP es un contaminante de la heroína que tiene una peculiaridad, es internalizado por

las células dopaminérgicas, entra dentro y una vez dentro la mata. En otras palabras es
una toxina selectiva de dopaminérgicas al igual que 6-OHDA. Con lo cual estas
personas que ingieren ese contaminante de la heroína produjeron la muerte de sus
neuronas dopaminérgicas y… ¡todos con parkinson! El MPTP se usa para inducir
parkinson en animales porque ninguno padece la enfermedad de forma natural.

Las neuronas dopaminergicas son muy susceptibles al daño, tienen moléculas que las
hacen susceptibles al daño como un golpe físico de algún boxeador puede desembocar
en un daño mecánico que acaba en parkinson.

También hay muchas causas desconocidas y se está investigando también, bastante.

Tratamiento para la enfermedad de Parkinson

Además de ser progresiva esta enfermedad, al igual que las demás neurodegenerativas,
no tiene cura; por lo que los tratamientos van encaminados a mejorar la sintomatología.
El fármaco mas empleado para mejorar el parkinson es el levodopa (L-DOPA),
precursor directo de la síntesis de dopamina. Mejora los 2 primeros años y ya luego de
hacer efecto o incluso produce efectos perjudiciales.

Una terapia que se usa mucho es la estimulación cerebral profunda, consiste en

implantar electrodos en el núcleo subtalámico y estos electrodos se aplican una
corriente a su través, corrientes que van a inhibir. Como consecuencia del déficit de
dopamina este núcleo está muy activo, con esta estimulación se inhibe y mejora.
Otro tratamiento es transplantar células que produzcan dopamina. Esto es animales
ha funcionado muy bien, también en animales.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Es una enfermedad genética claramente, es la primera que lo es

CLARAMENTE. Si tienes el gen la tienes y si no no.

En estas personas degeneran neuronas GABAérgicas del

caudado putamen y empiezan a degenerar cuando la persona
tiene entre 30 y 40 años y la pérdida es irreversible y le produce
una sintomatología terrible, en este caso son síntomas motores
de movimientos totalmente descontrolados que le producen a la
persona movimientos coreiformes (con corea), son movimientos
absolutamente inhabilitables, no pone videos porque nos daría un
chungo. En cuanto empiezan los síntomas entre 5 y 10 años
después se produce la muerte.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Es la enfermedad neurogenerativa más frecuente pues su incidencia es bastante alta en

las personas ancianas ya que la prevalencia es del 15-20% para personas mayores de 65
años. Se caracteriza porque es neurodegenerativa, pérdida irreversible de neuronas
que va asociada con una pérdida progresiva de la memoria y del lenguaje hasta el
punto de que en fases muy avanzadas no se recuerda prácticamente a nadie y se puede
perder el habla por completo.

A nivel histológico hay tres grandes características:

 Pérdida de neuronas en el cerebro.

  Depósitos extracelulares de placas amiloides. Las placas amiloides también se
denominan placas seniles y son agregados de péptidos insolubles, β-amiloides
los cuales van precipitando en el cuerpo celular.
 Formación de ovillos neurofibrilares dentro de las células. Si se observa al
microscopio tejido cerebral se aprecia que dentro de muchas células neuronales
hay estructuras con forma de ovillo.
 Hiperreactividad glial en el cerebro, fundamentalmente hipocampo y corteza.

En esta enfermedad no se sabe qué ocurre antes si la pérdida de neuronas, depósitos

extracelulares de placas amiloides o formación de ovillos.

Pérdida de neuronas

Se produce a nivel del hipocampo (pues recordemos que aquí se produce memoria), en
determinadas regiones corticales relacionadas con el lenguaje y en las aferencias
colinérgicas (utilizan acetilcolina) a estas zonas provenientes del septum y del núcleo
basal del Meynert. El septum tiene neuronas colinérgicas cuyo destino de los axones es
el hipocampo y el núcleo basal de Meynert contiene neuronas colinérgicas que envían
proyecciones a distintas regiones corticales. Las neuronas colinérgicas de ambos
sitios se ven disminuidas en la enfermedad de Alzheimer, tanto en la aferencia del
hipocampo como en determinadas regiones corticales.

Debido a esto se originó la hipótesis colinérgica la cual establece que los síntomas y
alteraciones cognitivas (pérdida de memoria y lenguaje) se asocian o derivan a la
pérdida de aferencias colinérgicas del hipocampo y la corteza. Se apoya en que
administrando fármacos que aumentan la liberación colinérgica mejora un poco la
enfermedad de estos pacientes.

Formación de las placas de beta-amiloide

La formación de placas beta-amiloides surge a partirde una molécula precursora

dispuesta en las membranas neuronales la cual es la APP (Proteínas Precursora de
Amiloides). Tenemos una serie de sistemas enzimáticos que cortarán la APP
proteolíticamente, las -secretasas, para generar péptidos los cuales se forman en un
individuo sano de manera soluble y además tienen distintas actividades biológicas
definidas según su tamaño pero fundamentalmente protectoras para el funcionamiento
neuronal.

Pero en un individuo enfermo sufren un procesado proteolítico incorrecto de la APP, es

decir, las enzimas que rompen esos enlaces proteolíticos no son exactamente las
mismas que las de un individuo sano por lo que se generan péptidos distintos a los de
una persona sana los cuales tienen tener un tamaño entre 39-43 a.a y todos ellos llevan
el nombre de beta-amiloides y éstos son insolubles por lo que a consecuencia de ello se
formarán las placas de éstos que son acúmulos. Estos fallos proteolíticos tiene origen
genético de forma que se secuencian complejos proteícos que forman las enzimas
secretasas.
La edad es un factor de riesgo ya que conforme se sea más mayor se acelera más el
proceso de degeneración neuronal y en personas mayores aumenta aún más, de ahí la
mayor predisposición. Además, las mujeres sufren más esta enfermedad aunque no se
sabe la causa.

Formación de los ovillos neurofibrilares

La proteínas Tau cuya función es estabilizar el citoesqueleto. El citoesqueleto de las

neuronas es muy importante ya que los microtúbulos es fundamental para el transporte
axonal, ya que los neurotransmisores se sintatizan en el soma y se liberan en el terminal
axónico. Para el proceso estabilizador del citoesqueleto hay un sistema de fosfatasas
que fosforilan a Tau, siendo fosforilada cuando es activa.

En los enfermos de Alzheimer se hiperfosforila Tau, perdiendo así su función

estabilizadora de citoesqueleto por lo que sucede dos cosas: el citoesqueleto se
desestabiliza, por lo que el transporte axónico se detiene y las Tau fosforiladas se
forman en tal cantidad que la célula no termina de degradarla de manera eficaz de
manera natural (por proteosoms) por lo que se forman acúmulos de esta proteína
hiperfosforilada en forma de ovillos. La formación de los ovillos es perjudicial para la
célula ya que afecta a muchas funciones osmeostáticas de la célula hasta el punto de
que una neurona a la que se le ha formado ovillos neurofibrilares acaba muriendo.
Hiperreactividad

Los astrocitos de estas regiones, sobre todo hipocampo y corteza, proliferan y se

activan por lo que adquiere funciones que no adquiere los astrocitos inactivos. Las
células de microglía (función inmune) también se activan y se ven afectadas sus
funciones. Hay dos teorías:

- Se piensa que hay mucha cantidad de estas células porque pretenden y tienden a
proteger a las neuronas por los daños producidos.
- Otra hipótesis apoya la idea de que el alzheimer se debe en primera causa por la
formación de acúmulos de células gliales y así desencadenar al resto de daños.

Origen de la enfermedad de Parkinson

- Origen genético

Tratamiento de la enfermerdad
La enfermedad es progresiva y no tiene cura. Los tratamientos van encaminados a
mejorar la sintomatología, pero hasta ahora con poco éxito. Los fármacos que
empezaron a fabricarse para curar la enfermedad son:
 Fármacos que aumenta la neurotransmisión colinérgica.
 Estimulación cerebral profunda.
 Trasplantes celulares.
 Se está empezando a probar vacunas.

ENVEJECIMIENTO CEREBRAL
Para explicar porqué las células envejecen, así como el cerebro hay dos teorícas:
Proceso pasivo: se cree que es un proceso pasivo porque las células van
acumulando compuestos o moléculas dañadas.
Proceso activo: las células tienen una vida media, por lo que cuando se termina
su capacidad de mantenerse vivas mueren, por lo que se trata de una
programación genética.

Es evidente que con el paso del tiempo se acumulan moléculas dañadas (la imagen
habla de proteínas pero también se puede dar otros tipos de compuestos) debido a:
- fondo genético
- Ambiente
- agente neurotóxicos.
- Los radicales libres de oxígeno (ROS, Radaictive Oxigen Species) producen
estrés oxidativo, y hay muchas moléculas vulnerables al daño oxidativo por lo
que las células pueden acabar dañadas por esto. Lo que conlleva a la disfunción
proteasas, lipoperoxidación y disfunción mitocondrial.
Hoy en día se está estudiando la posibilidad del retraso de la excesiva producción de
radicales libres ya que se sabe que son muy dañinos. Esto se puede prevenir con
tratamientos antioxidantes, pero sobre todo se sabe que los hábitos de vida condicionan
en gran medida el envejecimiento celular pues dependiendo de esto. Hay tres hábitos de
vida más que demostrados que favorecen al retraso de envejecimiento celular:
 Ejercicio físico moderado.
 Entrenamiento del cerebro, más conocido como Brain Training. Aprendiendo cosas nuevas cada
día.
 Dieta moderada. En animales se ha probado que las dietas hipercalóricas dejan
muy afectados a los cuerpos neuronales.

Cambios macroscópicos
- Con la edad disminuye el peso del cerebro, de manera que éste se va encogiendo con el tiempo.
- Así también hay disminución del volumen cerebral.
- Hay un aumento del volumen ventricular.

Cambios microscópicos
- En el citoplasma de las neuronas aparecen gránulos de lipofuscina.
- En neuronas viejas, no tienen por qué ser de enfermos Alzheimer, se producen
ovillos neurofibrilares. Lo que ocurre es que en los enfermos se producen en
mayor medida.
- Al igual ocurre con la formación de placas seniles o amiloides.
- Muerte neuronal.
Cambios en células gliales
- Aumento de astrocitos y microglía en estado activo, es decir, con la edad va
habiendo en cierto grado hiperactividad glial. De nuevo sigue siendo una
incógnita si esta hiperreactividad glial es la consecuencia del envejecimiento o
la causa.

Cambios en sistemas de neurotransmisión

Algunos de nuestros sistemas de neurotransmisión se ven afectados, siendo los más
afectados los relacionados a:
- Dopamina. Hay menos niveles de dopamina. Lo que conlleva a pérdida de
neuronas en la sustancia negra.
- Acetilcolina. Pérdida de neuronas en el núcleo basal de Meynert.

Alteración de funciones cerebrales

- Sensitivas
- Cognitivas
- Motoras