CPH o HLA

CAPITULO 5
COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH)
El reconocimiento antigénico por receptores de linfocitos T (RCT) es un proceso que difiere en

gran medida del reconocimiento mediado por los receptores de los linfocitos B (RCB), esto es
debido principalmente a que estos últimos tienen la capacidad de reconocer antígenos tanto
solubles como asociados a células, mientras que los linfocitos T solo reconocen antígeno que ha
sido procesado, asociado a moléculas de membrana y exhibido en la superficie de células
infectadas, macrófagos, células dendríticas o linfocitos B, de manera que los linfocitos T sólo
reconocen antígenos asociados a células.
Las células T únicamente reconoce y responde a secuencias de aminoácidos contiguas que a

menudo están sepultadas dentro de la estructura natural del antígeno proteico (es decir, no son
accesibles en la proteína en su conformación nativa) y, así, los receptores de células T no pueden
reconocerlas de modo directo a menos que la proteína se desdoble y se procese hacia fragmentos
peptídicos y sean mostrado por células. Esto difiere con la forma en que los linfocitos B
reconocen el antígeno ya que sus receptores para antígeno y sus productos, los anticuerpos,
interactúan en forma directa con los antígenos intactos o con antígenos asociados a célula ya que
reconocen tanto determinantes antigénicos conformacionales o como lineales.
La tarea de presentar antígenos asociados a células para el reconocimiento por parte de las células
T corre a cargo de proteínas especializadas que son codificadas por un grupo de genes que se
encuentran en un locus denominado complejo principal de histocompatibilidad (CPH). El CPH
fue estudiado inicialmente como un complejo genético que influye en la capacidad de un
organismo de aceptar o rechazar tejido trasplantado de otro miembro de la misma especie.
Posteriormente, se determinó que la función fisiológica de estas moléculas es la presentación de
los péptidos a los linfocitos T. De hecho, las moléculas del CPH son componentes integrales de
los ligandos que reconocen la mayor parte de los linfocitos T, puesto que sus RCT en realidad
son específicos frente a complejos formados por péptidos derivados de antígenos extraños y
moléculas del CPH propias (Figura 5-1).
-1-
Elaborado por: Abou Orm, S.
Complejo principal de histocompatibilidad
Figura 5-1. Reconocimiento por linfocitos T de un complejo péptido-CPH. A través de su receptor para antígeno
(RCT) los linfocitos T reconocen complejos péptidos-moléculas CPH que se expresan en la superficie de las células
presentadoras de antígenos (CPA)
Los genes del CPH se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 en los seres humanos y en el
cromosoma 17 en los ratones. En los seres humanos contiene más de 200 genes y se les denomina
genes del antígeno leucocitario humano o HLA (del inglés human leukocyte antigens), porque se
descubrieron por primera vez mediante diferencias antigénicas entre leucocitos de diferentes
individuos; en los ratones se conocen como genes H-2. El CPH existe en todos los vertebrados
superiores y consta de un grupo de genes que codifican moléculas que se expresan en la
superficie celular y cuya función es presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T. Esta región
genética también incluye genes que codifican moléculas solubles (como ciertas citocinas) y
moléculas que participan en el procesamiento de los antígenos.
Ahora bien, antes de continuar con las propiedades que presentan los genes que codifican estas
proteínas, se hace necesario definir cierta terminología genética para lograr una mayor
comprensión, dichos conceptos se ilustran en la figura 5-2:
- Gen: Es una secuencia de ADN necesaria para codificar un producto génico, sea éste un
ARN maduro o una proteína funcional. En este caso hablamos de proteínas codificadas por
genes del CPH.
- Locus: Es la posición definida, ocupada por un gen (o una secuencia de ADN) en ambos
cromosomas homólogos. De esta manera tenemos que en cualquier célula de una misma
especie, un gen ocupará siempre un mismo lugar o locus en un cromosoma determinado y la
posición equivalente en su homólogo.
- Loci: Varias posiciones para genes diferentes en un mismo par de cromosomas. Es el plural
de locus.
-2-
- Alelo: Es la secuencia de ADN situada en un locus. Puesto que cada cromosoma se presenta
como un par, en cada individuo hay dos alelos en el mismo locus (un alelo es heredado del
padre y el otro de la madre). Si ambos alelos del par de cromosomas son iguales, el individuo
es homocigoto; si son diferentes, el individuo es heterocigoto. En general, los dos alelos que
hereda un individuo en un locus determinado son diferentes de aquellos heredados por otro
individuo de la misma especie, y esto es lo que nos hace distintos unos de otros (diversidad
genética o polimorfismo).
- Cromosomas homólogos: pares de cromosomas morfológicamente iguales, tienen la misma
longitud, posición del centrómero y llevan genes que controlan los mismos rasgos
hereditarios. En cada par de cromosomas, uno se ha heredados del padre y el otro de la madre
(carácter diploide).
Locus (A)
Cada par de alelos ocupa el mismo locus (un
alelo heredado del padre y el otro de la madre
Alelo A1 A Alelo A2
Otro
locus (B)
Alelo B1 B Alelo B2 Loci
Otro
locus (C)
Alelo C1 C Alelo C2
Alelo
Cromosomas homólogos
Figura 5-2. Relación entre cromosomas, alelos y genes. Cada cromosoma homólogo tiene el mismo juego de
genes. Cada gen está en la misma posición relativa, o locus, de su cromosoma. Las diferencias de secuencia de
nucleótidos en el mismo locus del gen producen diferentes alelos del gen (polimorfismo). Los organismos diploides
tienen dos alelos de cada gen.
Organización genómica del complejo principal de histocompatibilidad

Existen tres clases de genes del CPH: los genes de clase I, los genes de clase II y los genes de
clase III (Figura 5-3). Sin embargo, sólo los productos de los genes de las clases I y II están
involucrados en los eventos de procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T.
 Genes del CPH de clase I: codifican glucoproteínas que se expresan en la superficie de
casi todas las células nucleadas; la principal función de los productos génicos clase I
(moléculas del CPH de clase I) es la presentación de antígenos peptídicos a células T
citolíticas o citotóxicas (LTC). Existen tres genes de clase I principales, denominados
-3-
HLA-A, HLA-B y HLA-C. Cada uno de estos genes codifica la cadena α de la molécula
de clase I, cuya estructura se explica más adelante.
 Genes del CPH de clase II: codifican glucoproteínas que se expresan sobre todo en
células presentadoras de antígenos (Ej., macrófagos, células dendríticas y células B), la
principal función de las moléculas del CPH de clase II es presentar antígenos peptídicos
procesados a los linfocitos T cooperadores (LTH). La región de clase II incluye los genes
HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ que codifican las cadenas α y β que conforman las
moléculas de clase II, cada locus HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ contiene genes
separados (designados con las letras A y B) que codifican las cadenas  y β,
respectivamente. Más adelante se describirá la estructura de las moléculas de clase II.
 Genes del CPH de clase III: codifican varias proteínas secretadas que desempeñan
funciones importantes en el desarrollo de la respuesta inmunitaria; entre ellas algunas
proteínas del sistema del complemento y moléculas relacionadas con el proceso
inflamatorio como las citocinas factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y las linfotoxinas
α y β. Los genes del CPH de clase II se ubican entre los genes de clase I y los de clase II.
Cromosoma 6
Brazo largo Brazo corto
Centrómero
DP DM DQ DR
DOα DOβ
TAPBP β α α β LMP / TAP β α β β α HLA-B HLA-C HLA-A
Centrómero
Clase II Clase III Clase I

Figura 5-3. Organización genética del complejo principal de histocompatibilidad humano. La organización de
los principales genes del CPH se muestra para los seres humanos (en los cuales se denomina HLA y está en el brazo
corto del cromosoma 6). Cerca de la región telomérica del cromosoma están los genes de clase I principales
denominados HLA-A, HLA-B y HLA-C (color rojo), la región de clase II que incluye los genes HLA-DR, HLA-DP
y HLA-DQ (color amarillo) se ubican hacia la región centromérica del cromosoma. El locus del CPH de clase III
está constituido por genes que codifican proteínas con funciones en la inmunidad pero que no participan en el
procesamiento y presentación de antígenos
-4-
Características generales de los genes del complejo principal de histocompatibilidad

 Los genes del CPH son los genes más polimorfos del genoma. El polimorfismo (del
griego poli, que quiere decir mucho y morfo, que significa forma o estructura) expresa la
variación en un locus génico entre especies y por lo tanto en su producto proteínico; los
genes variantes que pueden ocupar el locus se llaman alelos. En otra palabras, la
secuencia de los genes (y de las proteínas del CPH codificadas por ellos), difieren entre
los individuos de una población. El número total de alelos del CPH humano en la
población se calcula en unos 3.500, mucho más que los alelos encontrados en otros genes
de la misma región del CPH, presentándose más de 250 alelos solo en el locus HLA-B.
Sin duda, este polimorfismo es la causa de la existencia del fenómeno de
histocompatibilidad; sin embargo, disponer de varios genes en cada individuo de la
población que codifican moléculas del CPH con capacidad de unir diferentes péptidos
constituye un mecanismo que garantiza que al menos algún péptido derivado de cualquier
patógeno será presentado eficientemente por una molécula del CPH de ese individuo, lo
que permitirá una activación eficiente de la respuesta inmunitaria adaptativa y la
eliminación de cualquier patógeno.
 Los loci del CPH contienen dos tipos de genes polimórficos, denominados genes del
CPH de clase I y de clase II que codifican dos grupos de proteínas con estructuras
distintas, pero homológas, y otros genes no polimórficos cuyos productos participan
en la presentación del antígeno. Las moléculas de clase I del CPH (codificadas por los
genes de clase I) muestran los péptidos procesados a los linfocitos T CD8+ o LTC, que los
reconocen y las moléculas de la clase II del CPH (codificadas por los genes de clase II)
muestran los péptidos a los linfocitos CD4+ o LTH. Cada uno de estos linfocitos T ejerce
diferentes funciones en la protección contra los microbios. Este fenómeno se describe
como restricción por el CPH, en donde mediante el uso de cepas de ratones congénicas
(ratones idénticos en todos los loci génicos excepto el CPH) se demostró que el
reconocimiento de antígenos por los LTC CD8+ ocurre solo si los péptidos derivados de
antígenos proteicos están asociados a moléculas de clase I del CPH propio mientras que
las respuestas mediadas por los LTH CD4+ ocurre solo si los péptidos antigénicos están
asociados a moléculas de clase II del CPH propio.
-5-
 Los genes del CPH se expresan de forma codominante en cada sujeto. Cada sujeto
expresa los alelos heredados de ambos progenitores; es decir los alelos heredados del
padre y de madre se expresan en la superficie de la célula (Figura 5-4). Cabe mencionar
que el conjunto de alelos presentes en cada cromosoma; heredados de uno de los dos
parentales (del padre o de la madre) se conoce como haplotipo HLA, de esta manera,
cada individuo hereda un haplotipo de la madre (50% del genotipo) y un haplotipo del
padre (50% del genotipo) y ambos grupos de genes se expresan con la misma fuerza; en
otras palabras, no se produce exclusión alélica. El término genotipo HLA hace referencia
al conjunto de alelos HLA presentes en ambos cromosomas homólogos, heredados de
ambos parentales. El carácter codominante de los genes del CPH maximiza el número de
moléculas del CPH disponibles que pueden unirse a los péptidos derivados de los
antígenos y que serán presentados a los linfocitos T.
Figura 5-4. La expresión de los alelos del CPH es codominante. Los alelos se expresan a partir de ambos
haplotipos del CPH en cualquier individuo y los productos de todos los alelos se encuentran sobre todas las células
que los expresan. No hay exclusión alélica, por lo que se expresan con la misma fuerza tanto los alelos heredados de
la madre como los heredados del padre
-6-
En los seres humanos, cada alelo recibe una designación numérica seguido del nombre del gen;
por ejemplo, el haplotipo HLA de una persona podría ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc.
Todos los individuos heterocigotos tienen, por supuesto, dos haplotipos HLA.
 Los genes del CPH se segregan con un desequilibrio de ligamiento. Los alelos HLA
son muy numerosos, por lo tanto, sus posibles combinaciones serían casi infinitas. Sin
embargo, determinados alelos HLA presente en diferentes locus se heredan
conjuntamente con más frecuencia de lo que cabría esperar por una asignación al azar, a
esto se le conoce desequilibrio de ligamiento. Este fenómeno se define como la diferencia
entre la frecuencia observada de una combinación de alelos particulares (haplotipos) y la
frecuencia esperada de los alelos por separado y puede deberse a la presencia de genes
cercanos, que por algún motivo, aún no han sido separados por suficientes eventos de
entrecruzamiento. De esta manera, los haplotipos HLA se segregan en bloque en una
frecuencia muy alta y no de forma independiente. Algunas combinaciones de alelos
ocurren con mayor frecuencia de lo esperado en ciertas enfermedades autoinmune.
Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad

Todas las moléculas del CPH comparten ciertas características estructurales que son
fundamentales para su papel en la presentación del péptido y el reconocimiento del antígeno por
los linfocitos T.
 Cada molécula del CPH consta de una hendidura o surco extracelular de unión al
péptido, seguida de dominios tipo inmunoglobulina (Ig) y dominios
transmembranario y citoplásmatico. Las moléculas de clase I están compuestas de una
cadena polipeptídica codificada por los genes del CPH y una segunda cadena no
codificada por estos genes, mientras que las moléculas de clase II está formada por dos
cadenas polipeptídicas codificadas por los genes del CPH. A pesar de estas diferencias,
las estructuras tridimensionales de las moléculas de clase I y II son similares.
 Los aminoácidos polimórficos de las moléculas del CPH se localizan en la hendidura

de unión al péptido y al lado de ella. Esta hendidura está formada por el plegado de los
extremos amino-terminales de las proteínas codificadas por genes del CPH y está
-7-
compuesta de dos hélices α apoyadas en un suelo compuesto de una lámina plegada en β

de ocho hebras (Figura 5-5). La variabilidad en la secuencia de los aminoácidos de ambas
moléculas HLA se localiza, fundamentalmente en la hendidura. Esta porción de la
molécula se une a los péptidos para mostrárselos a los linfocitos T. Debido a la
variabilidad en la secuencia de aminoácidos que conforman esta región, las diferentes
moléculas del CPH del individuo ligan y muestran diferentes péptidos a los linfocitos T.
Hendidura Hendidura
inmunoglobulina
inmunoglobulina
Dominio tipo
Dominio tipo
Segmento
transmembrana
Porción citoplasmática
carboxi-terminal
Figura 5-5. Propiedades generales de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad. Tanto las
moléculas de clase I como las de clase II del CPH están compuestas por dos cadenas polipeptídicas, una hendidura
de unión al péptido, dominios de tipo inmunoglobulina, una región transmembrana y una porción citoplasmática
 Los dominios de tipo Ig de las moléculas del CPH no muestran variabilidad en su

secuencia y representan las zonas de unión a las moléculas CD4 y CD8 del linfocito
T. Las moléculas CD4 y CD8 se expresan en forma excluyente en los linfocitos T
maduros y vírgenes; es decir los linfocitos T que expresan CD4 no expresan CD8 y
viceversa. Las moléculas CD4 y CD8 de los linfocitos T participan, junto con el receptor
para el antígeno (RCT), en el reconocimiento del antígeno; de hecho las moléculas CD4 y
el CD8 actúan como “correceptores” del linfocito T. El CD4 se une selectivamente a
moléculas de clase II del CPH y el CD8 se une a moléculas de la clase I. Este es el motivo
por el cual los linfocitos T CD4+ (o cooperadores) reconocen péptidos asociados a
moléculas de clase II mientras que los linfocitos T CD8+ (o citotóxicos) reconocen
péptidos asociados a moléculas de la clase I. Dicho en otras palabras, es por esto que los
-8-
linfocitos CD4+ están restringidos por la clase II del CPH y los linfocitos T CD8+ están
restringidos por la clase II del CPH.
Estructura de las moléculas de la clase I del CPH

Las moléculas de la clase I consisten en dos cadenas de polipéptidos unidas de forma no
covalente, una cadena α de 44 a 47 kD codificada por los genes del CPH (también denominada
cadena pesada), y una subunidad glucosilada de 12 kD no codificada por el CPH llamada
microglobulina β2 (codificada por un gen no polimórfico localizado en el cromosoma 15). Cada
cadena α está orientada de tal manera que unas tres cuartas partes del polipéptido completo se
extiende hacia el ambiente extracelular, un segmento hidrófobo corto que atraviesa la membrana
celular y una pequeña cola citoplasmática constituida por el extremo carboxi-terminal de la
cadena α (Figura 5-6).
La cadena α está constituida por tres dominios proteicos globulares de 90 aminoácidos cada uno,
denominados α1, constituye el dominio más externo y es el que contiene el extremo N-terminal,
el dominio α2 que junto con α1 conforman la hendidura de unión al péptido. La hendidura de
unión al péptido alberga péptidos de 8 a 11 aminoácidos en una conformación flexible y
extendida. Por tanto, las proteínas globulares naturales deben procesarse para generar fragmentos
que sean lo suficientemente pequeños para unirse a las moléculas del CPH y ser reconocidas por
los linfocitos T. La variabilidad en la secuencia de los aminoácidos en las moléculas de clase I se
limita a los dominios α1 y α2. El tercer dominio de la cadena α es el segmento α3 que se pliega
en un dominio de Ig cuya secuencia de aminoácidos está conservada en todas las moléculas de la
clase I, este segmento contiene la zona de unión al CD8. A continuación del segmento α3, la
cadena α continúa con un segmento rico en aminoácidos hidrófobos que atraviesa la membrana
plasmática y que le permite permanecer anclada a ella.
La microglobulina β2, codificada por un gen fuera del locus del CPH, interactúa de forma no
covalente con el dominio α3 de la cadena α. Como el segmento α3, la microglobulina β2, tiene
una estructura homóloga a un dominio de Ig y no varía entre las todas las moléculas de la clase I.
Los dominios α2, α3 y la microglobulina β2 poseen un puente disulfuro intracatenario cada uno
que le confiere estabilidad.
-9-
La molécula de la clase I completamente ensamblada es un heterotrímero que consiste en una

cadena α, la microglobulina β2 y un péptido antigénico unido, la expresión estable de las
moléculas de la clase I en las superficies celulares requiere la presencia de estos tres
componentes.
Figura 5-6. Estructura de una molécula de la clase I del CPH. Las moléculas de la clase I están compuestas de
una cadena α (color verde) unida no covalentemente a la microglobulina β2 (color azul). Se observan los
plegamientos tipo Ig de los segmentos α3 y la microglobulina β2 estabilizados por enlaces disulfuros. La variabilidad
de la secuencia de aminoácidos se ubican en los segmentos α1 y α2 que conforman la hendidura de unión al péptido
Estructura de las moléculas de la clase II del CPH

Las moléculas de la clase II del CPH están compuestas por dos cadenas polipeptídicas unidas de
forma no covalente, una cadena α de 32 a 34 kD y una cadena β de 29 a 32 kD. Al contrario de
las moléculas de la clase I, los genes que codifican ambas cadenas son polimórficos y están
ubicados en el locus del CPH. Cada cadena posee dos dominios globulares externos denominados
α1 y α2 para la cadena α, y β1 y β2 para la cadena β, estos dominios se encuentran estabilizados
por puentes disulfuros intracatenarios (Figura 5-7).
- 10 -
Hendidura de Residuos
unión al péptido polimorfos
α1 β1
NN
Dominio de Ig Dominio de Ig
α2 β2
Enlace Región
disulfuro transmembrana
C C
Figura 5-7. Estructura de una molécula de la clase II del CPH. Las moléculas de la clase II están compuestas de
una cadena α (color naranja) unida no covalentemente a una cadena β (color morado). Se observan los plegamientos
tipo Ig de los segmentos α2 y β2 estabilizados por enlaces disulfuros. La variabilidad en la secuencia de aminoácidos
se localiza en los dominios o regiones α1y β1, estos dominios conforman la hendidura de unión al péptido.
Los segmentos amino-terminales α1 y β1 interactúan para formar la hendidura de unión al

péptido, que tiene una estructura parecida a la hendidura de la molécula de la clase I. Cuatro
hebras del suelo de la hendidura y una de las paredes de hélice α están formadas por el segmento
α1 y las otras cuatros hebras del suelo y la segunda pared están formadas por el segmento β1. La
variabilidad en la secuencia de aminoácidos de las cadenas α y β se localiza en los dominios o
segmentos α1 y β1. En las moléculas de clase II humanas, la mayor parte del polimorfismo está
en la cadena β. En la molécula de la clase II, los extremos de la hendidura de unión al péptido
están abiertos, de modo que pueden ajustarse en ella péptidos de 30 aminoácidos o más.
Los segmentos α2 y β2 de las moléculas de la clase II, están plegados en dominios Ig y al igual
que los segmentos α3 y la microglobulina β2 de las moléculas de la clase I, no muestran
variabilidad en la secuencia de aminoácidos; es decir, que no varían entre los diferentes productos
de los alelos de un gen particular de la clase II. El segmento β2 de estas moléculas contiene la
zona de unión para el correceptor CD4, expresado en la membrana de los linfocitos T
cooperadores. Los extremos carboxilo-terminal de los segmentos α2 y β2 continúan en regiones
de conexión, cortas seguidas de tramos de 25 aminoácidos hidrófobos transmembranarios. En
- 11 -
ambas cadenas, las regiones transmembranarias acaban con grupos de aminoácidos básicos,
seguido de colas citoplasmáticas hidrófilas cortas.
Al igual que las moléculas de clase I, las moléculas de clase II completamente ensambladas
constan de una cadena α, una cadena β y un péptido antigénico por lo que se consideran también
heterotrímeros, por ello la expresión estable de las moléculas de la clase II en las superficies
celulares requiere la presencia de estos tres componentes incluyendo el péptido antigénico.
Expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad

Como las moléculas del CPH son necesarias para la presentación de antígenos a los linfocitos T,
hay varias características importantes en la expresión de estas proteínas que contribuyen a su
papel en la protección frente a diversas infecciones microbianas.
 Las moléculas de la clase I se expresan de forma constitutiva en todas las células

nucleadas excepto en el sincitio trofoblástico y en las neuronas. La función efectora de
los LTC (CD8+) restringidos por la clase I es matar células infectadas por microbios
intracelulares, como los virus, así como tumores que expresan antígenos tumorales. La
expresión de moléculas de clase I del CPH en las células nucleadas, proporciona un
sistema de muestras de estos antígenos.
 Las moléculas de la clase II se expresan solo en las células dendríticas, los

macrófagos, los linfocitos B. Los linfocitos T CD4+ cooperadores restringidos por la
clase II tienen un conjunto de funciones que requieren el reconocimiento del antígeno
presentado por un número más limitado de tipos celulares. De esta manera las moléculas
de la clase II del CPH se expresan constitutivamente, sobre todo, en las células con las
que el linfocito T CD4+ debe interactuar, siendo las principales las células dendríticas,
macrófagos y linfocitos B. Proporcionan un sistema de presentación de péptidos
derivados de microbios y proteínas extracelulares.
 La expresión de moléculas del CPH aumenta con las citocinas producidas durante
las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. En la mayoría de los tipos celulares,
- 12 -
citocinas producidas durante las infecciones virales como los interferones (INF-α, INF-β e
INF-γ) aumentan la expresión de las moléculas de la clase I. El INF-γ es la principal
citocina implicada en la estimulación de la expresión de moléculas de la clase II en las
células presentadoras de antígenos (CPA) como las células dendríticas y los macrófagos.
De lo anteriormente señalado se deduce que las moléculas de clase I y II del CPH, son moléculas
homólogas y en consecuencia aunque no son exactamente iguales, comparten muchas
características; el cuadro 5-1 compara las características de las moléculas de la clase I y II del
CPH.
Cuadro 5-1. Características de las moléculas de clase I y clase II del complejo principal de
histocompatibilidad
Característica Molécula de clase I Moléculas de clase II

Cadenas polipeptídicas que α α
la conforman Microglobulina β2 β
Localización de los sitios de
Dominios α1 y α2 Dominios α1 y β
unión al péptido
Lugar de unión para el
CD8 se une al dominio α3 CD4 se une al dominio β2
correceptor de linfocito T
Tamaño de los péptidos que
8-11 aminoácidos 10-30 aminoácidos o más
alberga
HLA-A HLA-DP
Codificada por los genes HLA-B HLA-DQ
HLA-C HLA-DR
Todas las células Células dendríticas,
Células que la expresan
nucleadas macrófagos y linfocitos B
Presentación de antígeno Presentación de antígeno
Función
Marcador de lo propio
Funciones del complejo principal de histocompatibilidad en la clínica

Debido a su participación en la presentación de antígenos al linfocito T, la resistencia de un
individuo a determinado microorganismo está programada en gran parte por las características de
las moléculas HLA que posea.
 Presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T. Todas las moléculas HLA

expresadas en la superficie celular están asociadas a un péptido (son heterotrímeros), de
hecho la asociación del péptido es imprescindible para la expresión de la molécula en la
- 13 -
membrana de una célula; en otras palabras en la membrana celular no hay moléculas HLA
“vacías”. Como se verá más adelante estos péptidos provienen de diferentes
compartimientos celulares y se los presentan a diferentes subpoblaciones de linfocitos T.
Durante el reconocimiento de los antígenos, los linfocitos T maduros interactúan con los
péptidos antigénicos asociados a la molécula HLA utilizando su receptor; sin embargo la
unión RCT-molécula HLA es débil, la unión de la molécula HLA con la molécula
correceptora (CD4 o CD8) contribuye a estabilizar la interacción entre el linfocito T y la
célula que “muestra” el antígeno. Como ya se mencionó la especificidad de unión de las
moléculas HLA varía entre ambos correceptores; la molécula CD8 se une específicamente
a la región o dominio α3 de la molécula de clase I mientras que la molécula CD4 se une
específicamente con el dominio o región β2. Por ello durante la presentación de los
antígenos a los linfocitos T; los linfocitos T cooperadores que expresan la molécula CD4
solo reconocen y responden a péptidos asociados a moléculas de clase II y los linfocitos T
citotóxicos que expresan la molécula CD8 reconocen y responden a péptidos asociados a
moléculas de clase I.
 Las variantes alélicas de las moléculas del CPH de clase I y II expresadas por
cualquier individuo dicta el repertorio de péptidos que pueden ser presentados y
reconocidos por los linfocitos T. De ordinario no todos los fragmentos derivados de un
antígeno pueden ser presentados de manera eficaz a las células T, algunos de los epítopes
pueden “acomodarse” mejor que otros en la hendidura de unión al péptidos de las
moléculas HLA y esto está en relación con la estructura de la molécula HLA y a su vez
con los alelos HLA heredados por cada individuo. Así la capacidad de una persona para
reaccionar inmunológicamente a un antígeno particular está, al menos en parte,
determinada genéticamente.
 Estas moléculas participan en el proceso de selección de los linfocitos durante su
maduración. Durante la maduración de los linfocitos T, las células dendríticas del timo
presentan péptidos antigénicos propios asociados a moléculas HLA a los timocitos.
Aquellos timocitos que reconocen péptidos propios asociados a moléculas CPH con gran
afinidad, son seleccionados para morir mediante apoptosis. Este proceso de selección
garantiza que solo aquellos timocitos que no reconocen ni responden frente a proteínas
propias completen su maduración y se diferencien en linfocitos T maduros.
- 14 -
 Marcador de lo propio. Como estas moléculas son el producto de genes polimórficos

que se expresan en la membrana de muchas células y son moléculas que difieren entre los
individuos de una misma especie (es decir son aloantígenos). Cuando un individuo recibe
un injerto o un órgano de otro individuo de su misma especie pero genéticamente
diferente, estas moléculas puede ser procesadas y presentadas como péptidos antigénicos
a los linfocitos T. El reconocimiento de péptidos derivados de aloantígenos desencadena
una fuerte reacción (alorreacción) que causa el rechazo de células, tejido u órgano
trasplantado.
Utilidad clínica de la tipificación de las moléculas del CPH o HLA

La determinación de los alelos HLA de un individuo se llama tipificación HLA o tipificación de
histocompatibilidad. Anteriormente las pruebas usadas para la tipificación HLA se fundamentaba
en el uso de anticuerpos para detectar estos antígenos, hoy por hoy el análisis HLA se lleva a
cabo mediante el análisis de secuencia del ADN de los genes HLA, lo que resulta más preciso
para determinar la variación alélica. La tipificación HLA tiene importancia en clínica ya que 1)
son el objetivo principal de las respuestas inmunitarias frente a trasplantes alogénicos, 2) son
esenciales para las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T y 3) se les implica en la
susceptibilidad genética a padecer enfermedades autoinmunes. La tipificación HLA es importante
en los siguientes casos:
 Trasplantes. El éxito de un trasplante está asegurado si existen histocompatibilidad
(similitud, correspondencia) entre el donante y el receptor. Por ello en casos de trasplantes de
órganos se hace necesaria la tipificación de estos antígenos, ya que la compatibilidad HLA
entre el donante y el receptor del órgano a trasplantar, trae como consecuencia una menor
posibilidad de rechazo por parte del receptor; en otras palabras la histocompatibilidad entre
ambos garantiza el éxito del trasplante. De manera que para evitar una alorreacción se
requiere donantes cuyos alelos HLA sean lo más parecidos a los que posee el receptor.
Debido al polimorfismo de los genes HLA tal correspondencia se observa entre los miembros
de una familia.
 Desarrollo de estudios filogenéticos y de genética de poblaciones. Existen grupos de alelos

HLA particulares que son característicos de ciertos grupos étnicos (Ej., los japoneses poseen
- 15 -
el alelo HLA-Bw54 mientras que los individuos caucásicos poseen el alelo HLA-A1). Como
la presencia de los distintos genes del CPH varía en los diversos grupos étnicos el análisis
conjunto de los diferentes alelos conocidos hasta el presente facilita el estudio de poblaciones
y permite establecer su origen y estudiar el patrón de sus migraciones.
 Exclusión de paternidad. El empleo del sistema HLA permite asegurar quien no es el padre
biológico de un niño con un porcentaje de certeza que se aproxima al 100% pero no permiten
afirmar quien es el padre biológico.
 HLA y resistencia a las infecciones. Como ya se mencionó las moléculas codificadas por los
genes del CPH son fundamentales para la presentación de péptidos al linfocito T y por ende la
respuesta inmunitaria depende de que péptidos puedan alojarse en la hendidura de unión al
péptido de las moléculas de clase I o de clase II. Existen evidencias de que la susceptibilidad
o resistencia a ciertos patógenos está determinada, al menos en parte, por el conjunto de
alelos HLA heredados por cada persona. Por ejemplo, aunque la gran mayoría de las personas
infectadas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) gradualmente desarrollan el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) una pequeña proporción de los infectados
no progresa a SIDA en un lapso de 15 años, estas personas se describen en la literatura
especializada como “pacientes sin progresión a largo plazo”. Este grupo de paciente está
siendo estudiado intensamente para establecer los factores que determinan su resistencia al
VIH; no obstante, parece que la herencia de los alelos HLAB27, HLA-B51 y/o HLA-B57, en
parte, influyen en esta resistencia mientras que la herencia del alelo HLA-B35 se relaciona
con el desarrollo rápido (menos de 5 años) del SIDA en individuos infectados. Es probable
que, en un futuro próximo, pueda establecerse contra qué microorganismos es resistente o
susceptible cada individuo en función a los alelos HLA que ha heredado.
 Las moléculas HLA están implicadas en la susceptibilidad genética a padecer ciertas

enfermedades autoinmunes. Ciertos trastornos se presentan con una frecuencia
significativamente mayor en personas que tienen alelos HLA particulares en comparación con
aquellos que no lo tienen. Por ejemplo, la herencia del alelo HLA-B27 se vincula con un
aumento de 90 veces en el riesgo de desarrollar espondilitis anquilosante en comparación con
un individuo HLA-B27 negativo (ver Asociación HLA y enfermedad).
- 16 -
Asociación HLA y enfermedad

Es bien conocida en la clínica la asociación de ciertas enfermedades con la herencia de ciertos
alelos HLA. El elevado polimorfismo de este sistema y la existencia de numerosas enfermedades
de naturaleza autoinmune, hicieron sospechar desde hace muchos años que determinados
antígenos o alelos HLA podrían conferir susceptibilidad genética a estas enfermedades. La
tipificación HLA podría ser útil para medir dicha susceptibilidad.
Como se mencionó en la sección anterior, la frecuencia de los alelos varía según las diversas
poblaciones. Una manera de cuantificar la asociación de un determinado antígeno o alelo HLA
con una determinada enfermedad o patologías es mediante el cálculo de un factor denominado
riesgo relativo (RR).
El RR indica cuántas veces más riesgo de padecer una enfermedad posee los portadores del alelo
en comparación con aquellos individuos que no lo portan. El cálculo de RR se lleva a cabo a
partir de las llamadas tablas de contingencia 2 x 2, que computan el número que padecen la
enfermedad y personas que no padecen la enfermedad, poseedores o no del alelo en cuestión:
Enfermedad
Presente Ausente
Alelo HLA
Presente a b
Ausente c d
En donde:
a = frecuencia de personas que padecen la enfermedad con alelo HLA cuya asociación se estudia
b = frecuencia de personas que no padecen la enfermedad con el alelo HLA cuya asociación se
estudia
c = frecuencia de personas que padecen la enfermedad sin el alelo cuya asociación se estudia
d = frecuencia de personas que no padecen la enfermedad sin el alelo cuya asociación se estudia.
A manera de ejemplo tenemos que el 90% de pacientes caucásicos presentan una enfermedad
autoinmunitaria conocida como espondilitis anquilosante (EA) y poseen HLA-B27 mientras que
solo 9% de los individuos que no padecen EA poseen el alelo HLA-B27.
- 17 -
Enfermedad
Presente Ausente
Alelo HLA
Presente 90 (a) 9 (b)
Ausente 10 (c) 91 (d)
De esta manera tenemos que las personas con el alelo HLA-B27 tienen una posibilidad 91 veces
mayor de desarrollar la enfermedad autoinmunitaria espondilitis anquilosante en comparación
con los individuos HLA-B27 negativos (sin el alelo).
Hay algunas asociaciones con RR muy alto; por ejemplo la enfermedad celíaca y el alelo HLA-
DQ2, la narcolepsia y el alelo HLA-DR2, la diabetes mellitus de tipo 1 y ciertos alelos HLA-DQ.
Sin embargo, muchas de las enfermedades asociadas con la herencia HLA son multifactoriales lo
que significa que otros factores, probablemente, de orden genético y/o ambiental están
comprometidos en el desarrollo de este tipo de enfermedades. Por ello la importancia de la
tipificación HLA no está en el diagnóstico de estas enfermedades sino en la posibilidad de
identificar aquellos familiares del paciente que han heredado los mismos alelos HLA de riesgo y
así se podrá darle seguimiento y adoptar conductas apropiadas para prevenir o retrasar la
aparición de la enfermedad.
GLOSARIO
ADN: ácido desoxirribonucleico responsable Codominancia: situación en la que dos
de contener toda la información genética de alelos diferentes están presentes en un
un individuo o ser vivo genotipo y ambos son expresados.
Alelo: secuencia de ADN situada en un Cromosoma: segmentos largos de ADN que
locus se encuentran en el centro (núcleo) de las
Autoinmunidad: pérdida de la tolerancia células.
inmune ante antígenos propios Cromosoma homologo: son un par
Citocinas: proteínas de bajo peso molecular coincidente de cromosomas que contienen
secretadas por diversas células que los mismos loci genéticos en el mismo
participan en la respuesta inmunitaria. orden. Los cromosomas materno y paterno,
Regulan las respuestas inmunitarias innatas en un par homólogo, tienen los mismos
y adaptativas, así como también la genes en los mismos loci pero,
hematopoyesis posiblemente, con alelos diferentes.
- 18 -
Enfermedad celíaca: enfermedad reciben de cada uno de los progenitores

multifactorial y poligénica que se (50%-50%).
caracteriza por una intolerancia permanente Homocigoto: Se dice que una célula
a las proteínas del gluten o proteínas es homocigoto para un gen en particular
relacionadas derivadas del centeno o la cuando alelos idénticos del gen están
cebada. presentes en ambos cromosomas
Espondilitis anquilosante: es una Interferones: grupo de citocinas que ejercen
enfermedad inflamatoria crónica que efectos antivirales ya que inhiben la
afecta fundamentalmente a las replicación de los virus y promueven la
articulaciones de la columna vertebral, las destrucción de células infectadas por
cuales tienden a soldarse entre sí, virus. Además tienen otras funciones
provocando una limitación de la inmumoduladoras importantes
movilidad Ligamiento génico: grupo de genes
Exclusión alélica: es el proceso por el cual ubicados en un cromosoma y que por lo
uno de los dos alelos para un gen se tanto, no se segregan en forma
expresa mientras el otro queda silenciado independiente. Cuanto más cerca se
Factor de necrosis tumoral: es una de las encuentren estos genes en un cromosoma,
principales mediadoras de la reacción va a existir una menor probabilidad de
infamatoria agudas frente a diferentes que se formen quiasmas entre ellos, por lo
microorganismos, particularmente que, genes estrechamente ligados se
bacterias. heredarán juntos
Fenotipo: Manifestación externa del Linfocito T CD4+ o cooperador:
genotipo. Conjunto de rasgos o caracteres subpoblación de linfocitos T que ayudan
observables (morfológicos, bioquímicos o a coordinar la respuesta inmunitaria al
moleculares) estimular a otras células inmunitarias,
Gen: Secuencia de ADN necesaria para como los macrófagos, los linfocitos B y
codificar un producto génico, sea éste un los linfocitos T CD8+ para combatir
ARN maduro o una proteína funcional. infecciones.
Genotipo: conjunto de los dos haplotipos Linfocito T CD8+ o citolítico:
que posee un individuo. subpoblación de linfocitos T que
Genotipo HLA: relación de antígenos neutralizan células infectadas
expresados por un individuo. por microorganismos intracelulares,
Haplotipo: combinación de alelos de dos o zediante un ataque directo a las células
más loci sobre un mismo cromosoma. infectadas ó malignas.
Debido a cortas distancias físicas entre Loci: plural de locus
los loci, éstos pueden heredarse como una Locus: lugar específico del cromosoma
unidad donde está localizado un gen u otra
Haplotipo HLA: conjunto de alelos que secuencia de ADN, como su dirección
conforman el sistema HLA y que se genética
-2-
Narcolepsia: es un trastorno de sueño regulado formando una cascada

de origen neurológico caracterizado por enzimática, permitiendo una
excesiva somnolencia diurna, amplificación de la respuesta humoral.
acompañada en la mayoría de los casos Tipificación HLA: identificación de
de cataplejías (crisis de hipotonía antígenos HLA u alelos HLA de un
muscular). individuo mediante técnicas serológicas o
Polimorfismo: existencia simultánea en una de biología molecular
población de genomas con distintos alelos Trasplante: trasladar un órgano, tejido o un
para un locus determinado. conjunto de células de una persona
Sistema del complemento: sistema (donante) a otra (receptor), o bien de una
funcional de unas 30 proteínas del suero, parte del cuerpo a otra en un mismo
que interaccionan entre sí de modo paciente.
Ud puede profundizar sus conocimientos en:

Abbas A, Lichtman A & Pillai S. 2008. Inmunología celular y molecular. Sexta edición. Elsevier Saunders.
Capitulo 3 pp 47-72
Abbas A, Lichtman A & Pillai S. 2012. Inmunología celular y molecular. Séptima edición. Elsevier Saunders.
Capitulo 2 pp 15-35; Capitulo 3 pp 37-43; Capitulo 13 pp 293-305
Fainboin y Geffner. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. Quinta edición. Editorial Médica Panamericana.
Capítulo 4 pp 93-138
Kindt T, Goldsby R, Osborne B. 2007. Inmunología de Kuby. Sexta edición. McGraw-Hill Interamericana.
Murphy K, Travers P, Walport M. 2008. Inmunología de Janeway. Séptima edición. Mc Graw Hill. Capítulo 5 pp
196-204
Parslow T, Stites D, Terr A, Imbodem J. 2002. Inmunología básica y clínica. Décima edición. Manual moderno.
-3-

CPH o HLA

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

CPH o HLA

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

CAPITULO 5

COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH)

El reconocimiento antigénico por receptores de linfocitos T (RCT) es un proceso que difiere en

Las células T únicamente reconoce y responde a secuencias de aminoácidos contiguas que a

Organización genómica del complejo principal de histocompatibilidad

TAPBP β α α β LMP / TAP β α β β α HLA-B HLA-C HLA-A

Clase II Clase III Clase I

Características generales de los genes del complejo principal de histocompatibilidad

Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad

 Los aminoácidos polimórficos de las moléculas del CPH se localizan en la hendidura

compuesta de dos hélices α apoyadas en un suelo compuesto de una lámina plegada en β

 Los dominios de tipo Ig de las moléculas del CPH no muestran variabilidad en su

Estructura de las moléculas de la clase I del CPH

La molécula de la clase I completamente ensamblada es un heterotrímero que consiste en una

Estructura de las moléculas de la clase II del CPH

Los segmentos amino-terminales α1 y β1 interactúan para formar la hendidura de unión al

Expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad

 Las moléculas de la clase I se expresan de forma constitutiva en todas las células

 Las moléculas de la clase II se expresan solo en las células dendríticas, los

Característica Molécula de clase I Moléculas de clase II

Funciones del complejo principal de histocompatibilidad en la clínica

 Presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T. Todas las moléculas HLA

 Marcador de lo propio. Como estas moléculas son el producto de genes polimórficos

Utilidad clínica de la tipificación de las moléculas del CPH o HLA

 Desarrollo de estudios filogenéticos y de genética de poblaciones. Existen grupos de alelos

 Las moléculas HLA están implicadas en la susceptibilidad genética a padecer ciertas

Asociación HLA y enfermedad

Enfermedad celíaca: enfermedad reciben de cada uno de los progenitores

Narcolepsia: es un trastorno de sueño regulado formando una cascada

Ud puede profundizar sus conocimientos en:

También podría gustarte