Inmunidad a Virus

Infección Viral

Ingreso Viral

Replicación genómica

Transcripción

Traslado de los productos genéticos virales

Ensamblaje y secreción viral

Respuesta a Virus
 Inmunidad Innata
• Los mecanismos principales son mediados por los
Interferones de Tipo I y la célula Natural Killer
– La fuente principal de IFN-I es la CD plasmacitoide
• Hay varios mecanismos que inician la producción de
interferón
– Reconocimiento de RNA y DNA viral (TLRs y RIG)
• Los interferones de Tipo I inhiben la replicación en células
infectadas y no infectadas (estado antiviral)
– La célula NK elimina a las células infectadas
• Eliminan a aquellas células infectadas que no expresan MHC-I
para evadir la respuesta del CTL
 Respuesta innata - Interferones
• Interferón tipo I
– IFNa, Interferón del leucocito comprende 13 genes
ubicados en el cromosoma 9
– IFNb, Interferón del fibroblasto comprende un gen ubicado
en el cromosoma 9
– Otros IFNs poco estudiados: IFNe, IFNk, IFNt, IFNw, IFNd,
IFNz
• Interferón tipo II o IFNg
– Comprende un gen en el cromosoma 12 lo producen los
linfocitos T y las células NK después de la estimulación
antigénica
• Interferón tipo III
– Comprende a los IFNs l1, l2, y l3, también conocidos
como IL-29, IL-28a e IL-28b y al recientemente descubierto
l4
– Su función es similar a la de los IFNs Tipo I, pero restringida
 Interferon Tipo I
• Su producción se inicia pocas horas después de la infección
vírica.
• Lo producen casi cualquier célula si es infectada por un
virus
• Las CD plasmacitoides se han especializado y pueden
producirlo en grandes cantidades, sólo al exponerse a los
antígenos virales, sin infección.
• Señalización
– Receptores RIG-I (receptores de tipo I inducibles por el ácido
retinoico), reconocen ARNmc, ARNbc, y ADN citoplasmático
– Receptores Tipo Toll, TLR3, TLR7, TLR9, reconocen ARNmc,
ARNbc y DNAcpg
Activación IFN-I
Reconocimiento
Antigénico

Activación IRF3,
NFkB

Genes IFN-I

Actividad
Autocrina
Paracrina
 Mecanismos intracelulares
Interferón a/b

Cascada JAK-STAT

Genes inducibles
por IFN

Transcripción Traslado viral Secreción viral Ensamblaje

viral viral
 Interferones
• Los interferones activan mecanismos que incluyen a la
proteinkinasa R (PKR) dependiente de dsRNA, la que:
– Fosforila la subunidad a del eIF-2 dando lugar al bloqueo del traslado
del mRNA viral
– Inicia la apoptosis via Bcl-2, un mecanismo dependiente de caspasas
• Activación de la 2’,5’-oligoadenilato sintetasa que activa a una
endonucleasa latente comprometida en la degradación del
RNA viral
• Inducción de proteínas Mx, que inhiben la transcripción viral
en los virus RNA
 Interferones
• Los IFN-I, provocan el secuestro de los linfocitos en los
ganglios periféricos disminuyendo la expresión S1PR1,
debido a la inducción de la molécula CD69
• Los interferones IFNg e IFNa/b amplifican la eficiencia
de la respuesta adaptativa estimulando la expresión
MHC:
– Clase I, IFN-I (a,b)
– Clases I y II, IFN-II (g)
• Aumentan la citotoxicidad de las células NK y de los
CTL CD8+, promueven la diferenciación dl LT CD4+ a la
subpoblación TH1.
 Células Natural Killer (NK)
• Se detectan 2 días después de la infección, producen
IFNg y TNF-a, activan macrófagos y regulan las
respuestas de la CDs.
• Se activan de forma no específica por acción del IFN-I y
las IL-12, IL-15 e IL-18
• El estado de activación y actividad efectora está regulado
por receptores
– Inhibidores, se unen a moléculas del MHC
– Activadores como NKp44, NKp46, reconocen glucoproteínas
víricas
– Reconocimiento de anticuerpos a través de si receptor FcgRIII
(CD16), para los mecanismos ADCC
• La activación induce citólisis mediada por perforinas y
granzimas
 Células del sistema innato
Célula Acción
Granulocitos Algunas infecciones provocan infiltrados abundantes
Producen TNF-a y NO
Los Eosinófilos y Basófilos pueden contribuir por la secreción de
citoquinas y quimoquinas
Células NK Son reclutados por factores quimotácticos de las céls infectadas y
macrófagos. Produce TNF-a e IFN.g
Células NKT La NKT activada produce grandes cantidades de IFN-g e incrementa su
capacidad citotóxica.
Macrófagos La IL-1, TNF y productos de la NOS pueden controlar algunos virus in
vitro. Activados por NK, NKT o LT pueden secretar ILs
inmunoreguladoras (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18,GM-CSF) y
quimoquinas
Células Dendríticas Moduladores importantes de la respuesta adaptativa. Secretan ILs
antivirales e inmunoreguladoras (IFN a/b,TNF-a,IL-1,IL-6-IL-12,IL-18)
 Inmunidad Adaptativa
• Es mediada por anticuerpos (anticuerpos
bloqueadores) y por CTLs
– Los anticuerpos son efectivos cuando el virus está
en la fase extracelular, impiden la unión del virus a
la membrana celular
– Los anticuerpos también opsonizan a los virus
favoreciendo su eliminación por fagocitosis
– También actúan activando complemento
• La eliminación de los reservorios depende la
actividad de los CTLs
 Anticuerpos
• Los anticuerpos son una de las principales barreras de
protección contra la diseminación viral en el torrente
sanguíneo.
• La IgA cumple ese rol en la superficie de las mucosas, de
forma alterna, la neutralización se puede realizar durante el
proceso de transcitosis en el epitelio mucoso
• Los anticuerpos que neutralizan a los virus con eficiencia son
los que está dirigidos contra las glicoproteínas que se
expresan en la envoltura del virion o sobre la membrana de la
célula infectada.
 Acciones de los Anticuerpos
Objetivo Elemento Mecanismo
Virus libre Anticuerpo solo Bloquea la unión a la célula
Bloquea la entrada a la célula
Bloquea el descubrimiento del virus
Anticuerpo + Daño a la cubierta del virus
complemento Bloqueo del receptor del virus
Células infectadas por Anticuerpo + Daño a la célula infectada
virus complemento Opsonización del virus cubierto o
células infectadas para la fagocitosis
Anticuerpo unido a ADCVI, por linfocitos NK, neutrófilos
células infectadas y macrófagos
ADCVI: inhibición celular del virus dependiente de anticuerpos
 Complemento
• El complemento puede dañar la envoltura viral (virolisis)
• No se constituye en un mecanismo principal de defensa ya
que, en caso de deficiencias no se producen infecciones
severas
• Sin embargo virus como herpes o poxvirus acarrean
homólogos virales de proteínas reguladoras de la activación
del complemento como CD46 (MCP) y CD55 (DAF)
• La activación de complemento por anticuerpos es una forma
de eliminación de virus, sin embargo esta no es tan eficiente
como el mecanismo de citotoxicidad (ADCC) mediado por la
NK que puede reconocer las moléculas de IgG a través de su
receptor FcgRIII (CD16)
 Linfocitos T
• En el caso de virus la mayor parte de la respuesta por
anticuerpos es T dependiente, se requiere al LTCD4+
para el cambio de isotipo y maduración de la afinidad
• Los CD4+ colaboran en la inducción de CD8+ CTL y el
reclutamiento y activación de macrófagos
• Los CD8+ son eficientes en la prevención de
reinfecciones pero la respuesta inmediata está a
cargo de los anticuerpos.
 Linfocitos T CD8+
• Sus funciones están dadas por el reconocimiento de
moléculas HLA-I con antígenos virales
• La eliminación de la célula infectada se hace a través
del mecanismo de peforinas-granzimas y por Fas-
FasL
• En caso de infecciones persistentes puede inducir la
“curación” de la célula infectada a través de la
secreción de IFNg o TNF
 Linfocito T Citolítico (CTL)

Perforinas Fas – FasL Citoquinas Antivirales

(TNF, IFN-g)

Destrucción de la Célula Eliminación más eficiente de

Infectada virus
Activación del
LTCD8+
 Linfocitos T CD4 +

• La respuesta por CD4+ es una de las principales

contra muchos virus.
• El reclutamiento de macrófagos se produce en un
perfil HS-IV lo que permite una rápida eliminación
viral.
• La inactivación viral está mediada por el óxido
nítrico, el IFNg y TNF
• El TNFa, actúa induciendo los mecanismos
intracelulares de interferón y la muerte por apoptosis
siguiendo la interacción con el receptor de TNF.
 Mecanismos de evasión
• Variación antigénica
– Se dan dos formas de cambio, deriva antigénica (variación menor) se
deben a cambios puntuales del genoma viral y cambio antigénico
(variación mayor) por intercambio de gran cantidad de material
genético con virus de otras especies.
• Mutaciones productoras de epítopos antagónicos
– Las mutaciones pueden tener actividad antagonista del TCR inhibiendo
a las células citotóxicas antivirales, se generan agonistas parciales que
inducen estados profundos y prolongados en los LT
• Todos los virus inducen la producción de interferón por lo que
antagonizan ese sistema:
– Disrupción de la PKR (adenovirus, herpesvirus)
– Producción de receptores solubles de IFN (poxvirus)
– Interferencia con la señalización del IFN (paramixovirus)
 Mecanismos de evasión
• Codificación de homólogos de citoquinas como vIL-10 y vIL-6 (virus
herpes)
• Receptores para interferir con la función del TNF
• Interferencia con la red de quimioquinas, a través de homólogos de
quimioquinas, receptores de quimioquina o proteínas fijadoras que
bloquean o inhiben la migración celular.
• Virus DNA
– Bloqueo de la expresión HLA:
• Impidiendo la captura de antígenos del citosol al RE (virus herpes)
• Evitando la maduración y ensamblaje de los complejos de
presentación antigénica (CMV)
– Mecanismos similares son empleados para el caso HLA-II
– La falta de expresión HLA puede bloquear la acción del CTL, pero
no de la NK, algunos virus como el CMV pueden inducir la
expresión de HLA homólogos que bloquearían la acción de las
killer.
 Daño por respuesta del huésped
• Formación de complejos inmunes
– En formas crónicas como el caso de CMV y HBV los
anticuerpos no son eficientes en presencia de grandes
cantidades de antígeno, por lo que se pueden depositar en
los tejidos provocando respuestas inflamatorias (ej.
glomérulonefritis)
– Los anticuerpos no neutralizantes o débiles pueden
amplificar la infección viral (amplificación de la infección
viral dependiente de anticuerpos) que se produce cuando
el macrófago fagocita los virus utilizando los receptores Fc
amplificando la infectividad viral, esto se ve en infecciones
donde la célula blanco es el macrófago (Dengue)
 Daño por CTL
• La respuesta por los CTLs puede ser la causa
de la lesión (modelo del virus de la
coriomeningitis del ratón), en el que el
bloqueo de los CTL evita la muerte del ratón
• Un mecanismo similar se propone para la
hepatitis crónica activa en las infecciones por
HBV.
Inmunidad a Hongos
 Inmunidad a Hongos
• Las infecciones micóticas oportunistas se
establecen cuando
– El huésped es inmunosuprimido
– Se pierde el equilibrio de la flora comensal normal (ej.
Uso de antibióticos de amplio espectro)
• La principal defensa es la fagocitosis mediada por
la respuesta TH1, el IFNg y el TNF
– Los productos reactivos del oxígeno son tóxicos para
la mayoría de los hongos. Los hongos pueden
contrarrestar ese mecanismo por la secreción de
catalasa, manitol y melanina.
Reconocimiento
Molecular
 Factores de Virulencia
• La producción de fosfolipasas, proteasas y
elastasas micóticas se constituyen en factores de
virulencia
• Los cambios antigénicos que acompañan a los
cambios morfológicos de los hongos (paso a
levaduras, pseudohifas o hifas) actuarían como
factores de virulencia
• Otros factores de virulencia serían las adhesinas
presentes en la superficie de los hongos