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DEFINICION:

Sustancias químicas exógenas, a condición de que por su efecto y concentración sean

apropiadas para producir trastornos patológicos en el hombre.

"Aquel elemento, compuesto químico o agente xenobiótico que, introducido en el

organismo o absorbido por éste y metabolizado por el medio interno, es capaz de
producir en un órgano o sistema de órganos lesiones estructurales o funcionales e
incluso provocar la muerte".

CLASIFICACION DE LOS TÓXICOS

Considerando los efectos fisio-patológicos sobre el organismo, los tóxicos pueden ser:

IRRITANTES

Se caracterizan por su acción corrosiva o vesicante sobre las superficies húmedas de

las mucosas,

Dentro de este grupo se distinguen aquellos tóxicos que actúan:

- Sobre las vías respiratorias superiores (p. Ej.: aldehídos, amoniaco, anhídrido
sulfuroso, etc.).
- Sobre las vías respiratorias superiores y tejido pulmonar indistintamente (p. Ej.:
cloro, bromo, ozono, etc.).
- Sobre los bronquios y alvéolos terminales (p. Ej.: fosgeno, tricloruro de
arsénico, etc.).
ASFIXIANTES

Estos tóxicos se caracterizan por ejercer sus efectos interfiriendo las oxidaciones a
nivel tisular.

Dentro de los tóxicos asfixiantes hay que distinguir:

- Asfixiantes simples (p. Ej.: COOH, etano, etc.).

- Asfixiantes bioquímicos

• combinándose con la hemoglobina (p. Ej.: monóxido de carbono, etc.)

• combinándose con los catalizadores celulares (p. Ej.: nitritos, etc.)
• formando metahemoglobinemia, hipotensión y paro respiratorio (p. Ej.:
nitrobenceno, etc.),
• causando parálisis respiratoria (p. Ej.: hidrógeno sulfurado, etc.).

ANESTESICOS Y NARCOTICOS

De acción anestésico sin lesiones sistémicas graves, con acción depresiva sobre el
SNC y sobre la irrigación cerebral (p. Ej.: cetonas, acetileno, etc.).

TOXICOS SISTEMICOS

Hay que considerar dentro de este apartado:

o Aquellos tóxicos que causan lesiones orgánicas en una o varias

vísceras (p. Ej.: hidrocarburos halogenados, etc.).
o Los que poseen una acción sobre el sistema hematopoyético (p. Ej.:
benceno, fenoles, etc.).
o Los tóxicos nerviosos (p. Ej.: sulfuro de carbono, alcohol metílico, etc.).
o Los tóxicos metálicos (p. Ej.: plomo, mercurio, etc.).
o Los tóxicos no metálicos (p. Ej.: fósforo, fluoruros, etc.).
OTROS TOXICOS

Se hallan incluidos en este apartado los tóxicos de origen animal y vegetal.

 INTOXICACIONES

La intoxicación es el efecto perjudicial que se produce cuando una sustancia tóxica es

ingerida, inhalada o entra en contacto con la piel, los ojos o las membranas mucosas
como las de la boca, la vagina o el pene.

Entre los más de 12 millones de productos químicos conocidos, menos de 3000

causan la mayoría de las intoxicaciones accidentales y deliberadas. Sin embargo,
prácticamente toda sustancia ingerida en grandes cantidades puede ser tóxica. Las
fuentes más comunes de tóxicos son: los medicamentos, los productos de limpieza,
los productos para la agricultura, las plantas, los productos químicos industriales y las
sustancias alimenticias. Para que el tratamiento sea eficaz, es fundamental identificar
el tóxico y determinar exactamente los peligros que comporta. Existen centros de
información en caso de intoxicaciones cuyos números de teléfono suelen aparecer en
las guías locales o se pueden conseguir sin dificultad. Estos centros proporcionan
información sobre el tratamiento de una intoxicación.

La intoxicación puede ser accidental o intencionada en el caso de un asesinato o

suicidio. Los niños, en especial los menores de 3 años, son particularmente
vulnerables a la intoxicación accidental, al igual que los ancianos (porque se
confunden con sus medicamentos), los pacientes hospitalizados (debido a errores de
medicación) y los trabajadores industriales (a causa de su exposición a productos
químicos tóxicos).

Síntomas

Los síntomas de intoxicación dependen del tóxico, de la cantidad ingerida y de ciertas

características de la persona que lo toma. Algunos tóxicos no son muy potentes y
requieren una prologada exposición o una ingestión reiterada de gran cantidad del
mismo para causar problemas. Otros son tan potentes que sólo una gota sobre la piel
puede causar una lesión grave. Las características genéticas pueden influir en el
hecho de si una determinada sustancia es tóxica o no para una persona en particular.
Algunas sustancias, normalmente no tóxicas, sí lo son para algunas personas que
tienen un determinado mapa genético. La edad es un factor determinante en cuanto a
la cantidad de sustancia que puede ser ingerida antes de que se produzca la
intoxicación. Por ejemplo, un niño pequeño puede ingerir mucho más paracetamol que
un adulto antes de que le resulte tóxico. Las benzodiacepinas, que son un sedante,
pueden resultar tóxicas para un anciano en dosis que un adulto de mediana edad
podría consumir sin problema.

Los síntomas pueden ser leves pero molestos (como picores, sequedad en la boca, visión borrosa y dolor)
o graves (como confusión, coma, ritmos cardíacos anormales, dificultades respiratorias y una fuerte
agitación). Algunos tóxicos producen síntomas en cuestión de pocos segundos, mientras que otros lo
hacen sólo tras varias horas o incluso días después de su toma. Algunos tóxicos producen pocos
síntomas hasta que han dañado irreversiblemente el funcionamiento de órganos vitales tales como el
hígado o los riñones. En conclusión, los síntomas de intoxicación son tan numerosos como los tóxicos.

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POR SU EVOLUCION

Sobreagudas:

Son aquellas en que la acción masiva del producto tóxico se produce con gran
rapidez, acarreando frecuentemente la muerte (en pocos minutos u horas).

Agudas:

Son las que dan lugar a síntomas visibles y generalmente graves, pudiendo producir la
muerte en el transcurso de días.

Subagudas:

Son aquellas que tienen lugar en el transcurso de varios días o semanas.

Crónicas:

Son aquellas debidas a la absorción y acción lenta de pequeñas cantidades, a menudo

reiteradas, del producto tóxico, siendo su evolución de meses o años.

POR SU ETIOLOGIA

Intoxicaciones intencionales:

Son intoxicaciones de carácter criminales, o sea aquellas llevadas a cabo con fines
homicidas.

Intoxicaciones voluntarias:

Se consideran voluntarias las intoxicaciones suicidas, o sea las debidas a la voluntad

de la misma víctima.

Intoxicaciones accidentales:

Son aquellas debidas a una causa fortuita, no actuando en las mismas la voluntad de
ninguna persona, Son de esta naturaleza las producidas por la actividad laboral
desarrollada, o intoxicaciones profesionales (éstas tienen lugar con primeras materias,
productos intermedios o finales, sustancias residuales, vehículos disolventes formados
o utilizados en la actividad profesional, etc.), las intoxicaciones producidas en el medio
casero o intoxicaciones domésticas (producidas principalmente por descuido), las
intoxicaciones medicamentosas (producidas por errores de prescripción, dosis
excesivas, preparación defectuosa o empleo desacertado de medicamentos por
personas profanas), las intoxicaciones alimenticias (producidas por la ingestión de
bebidas o alimentos tóxicos), las producidas por picaduras de animales, etc.
CLASES DE INTOXICACIONES

- Según el grado de afectación del individuo:

• Leve
• Moderada
• Severa
- Atendiendo al tiempo:
• Aguda: Grave, generalmente una administración única.
• Crónica: Por absorción repetida de un tóxico
• Recidivante

TOXICIDAD
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Los estudios de toxicidad constituyen hoy día una parte muy importante dentro del
desarrollo de un nuevo fármaco y se extienden prácticamente a lo largo de todo el
mismo. El objetivo de los mismos es "evaluar el riesgo o peligro potencial que un
agente químico o físico puede ocasionar sobre la salud humana cuando es objeto de
exposiciones agudas o crónicas".

No se limitan sólo a los fármacos sino que la mayor parte de las sustancias químicas
industriales (pesticidas, agroquímicos, cosméticos, plásticos, etc.) son objeto de
estudios de toxicidad iguales o más complejos que los realizados con los nuevos
fármacos.

DEFINICION

"Es el estudio cualitativo y cuantitativo de los efectos dañinos ocasionados por

agentes químicos o físicos sobre la estructura y función de los sistemas vivos y la
aplicación de estos estudios para la evaluación de la seguridad y la prevención de
daños al hombre y a las formas de vida útiles" (Hayes, 1975).

En este sentido, muchas veces es difícil separar efecto tóxico de efecto farmacológico.
Ya en el siglo XVI, Paracelso afirmaba que "todas las sustancias son tóxicas y ninguna
sustancia es tóxica. Sólo la dosis determina la toxicidad". Cuando se representa
gráficamente, la curva dosis respuesta para un efecto en particular (efecto
hepatotóxico, nefrotóxico, mutagénico, embriotróxico, etc.) presenta una forma
sigmoidal, siendo de particular interés examinar.

• La forma de la curva dosis respuesta

• Las respuestas a dosis bajas del agente
• La naturaleza de las respuestas a dosis altas

Un ejemplo característico es el constituido por los anestésicos locales tipo amida.

Estos compuestos actúan sobre el canal de sodio de las células nerviosas, impidiendo
la despolarización de la membrana y, por lo tanto, la transmisión del impulso nervioso.
Sin embargo, este efecto no se produce sólo en los nervios periféricos y, a dosis
elevadas se observan, ataxia y paro cardíaco, efectos todos ellos derivados del
bloqueo de los canales del sodio en el sistema nervioso central y en el marcapasos
cardíaco. Si no se aprecia ningún otro órgano diana ¿puede hablarse de un efecto
tóxico o habría que hablar mejor de un efecto farmacológico "sobredimensionado"?

En cualquier caso, los estudios de toxicidad están diseñados para obtener la mayor
información posible sobre los efectos adversos que pueden tener lugar bajo
exposiciones normales o accidentales.

Independientemente de las directrices de las agencias para proteger el ser humano, se

dispone de dos vías para evaluar la posible toxicidad o efectos adversos de un
fármaco.

• La primera de ellas se refiere al uso de animales de especies adecuadas para

determinar los efectos adversos en condiciones controladas. Las desventajas
de estos estudios son dobles:
o a veces es difícil extrapolar de los animales al hombre (recuérdese el
caso de la talidomida no presenta efectos dismorfogénicos en la rata,
aunque sí en el ratón, el conejo y el mono).
o Es difícil extrapolar resultados a partir de las altas dosis necesarias en
los animales para obtener algún efecto en comparación con las dosis
mucho más bajas utilizadas en el hombre.
• La segunda vía se refiere a estudios epidemiológicos retrospectivos, que
también tienen desventajas, sobre todo porque el efecto adverso ha tenido que
ocurrir como consecuencia de la exposición, porque tiene que ser significativo
para poder ser detectado en un número limitado de individuos y porque puede
ser difícil establecer una clara prueba de causalidad.
CONSIDERACIONES FUNDAMENTALES

LAS PRUEBAS

En general, para un fármaco a administrar de forma crónica y por vía oral (por ejemplo
un antidiabético oral o un antihipertensivo) son preceptivas las pruebas siguientes:

• Toxicidad aguda (por dos vías de administración y al menos en dos especies

animales)
• Toxicidad subaguda (dos especies animales, vía de administración
considerada en humanos, 2 a 4 semanas)
• Toxicidad subcrónica (dos especies animales, vía de administración
considerada en humanos, 13 semanas, 1 semana de recuperación)
• Toxicocinética (una o dos especies. 2 a 4 semanas)
• Toxicidad crónica (dos especies animales, vía de administración considerada
en humanos, entre 6 meses y 1 año, 4 semanas de recuperación)
• Carcinogénesis (dos especies animales -rata y ratón, via de administración
oral, entre 18 meses y 2 años)
• Teratogenia (dos especies animales -rata y conejo -, vía de administración
considerada en humanos, administración del fármaco durante la gestación)
• Fertilidad (una especie animal -rata-, machos y hembras, administración antes
y después del apareamiento)
• Toxicidad peri - y post-natal
• Mutagenesis: test de sistemas bacterianos con o sin activación microsomal

Hay que añadir los estudios previos (dose-response finding studies) para determinar
las dosis, en particular al inicio de los estudios de toxicidad subaguda, cuando se
añade el fármaco a la dieta, estudios de teratogenia y fertilidad y algunos de los tests
mutagénicos.
Adicionalmente, según el tipo de fármaco, pueden ser necesarios algunos test
adicionales como son:

• - Toxicidad por inhalación (p. Ejemplo para un fármaco a administrar vía

aerosol)
• - Irritación ocular
• - Irritación dérmica
• - Irritación intravenosa, intraarterial o perivenosa
• - Fototoxicidad, etc.

Las vacunas, los productos derivados de biotecnología, los fármacos anticancerosos,

los productos para la terapia génica, etc., requieren estudios toxicológicos
independientes, especialmente diseñados para ellos.

EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD

Dosis letal (DL): Dosis precisa para producir la muerte tras una sola absorción, es
decir, originar una intoxicación aguda letal. Se calcula por experimentación con
animales.
- DL mínima: que mata a un solo individuo
- DL- 50: media letal para el 50%
- DL- 100: que mata a todos los individuos

Coeficiente de acción tóxica aguda: Cociente entre la DL50 y la dosis umbral (DU) o
más baja que, tras una absorción única, causa modificaciones en los indicadores
biológicos.

Coeficiente de acción tóxica crónica: Cociente entre la dosis umbral para una sola
exposición y la dosis umbral que causa efectos nocivos como consecuencia de una
absorción crónica.
EFECTO

Es la manifestación de la acción de un fármaco que modifica algún mecanismo

bioquímico o función fisiológica. Va ligado a dosis y a tiempo. Frecuentemente se
considera la relación dosis-efecto que puede ser de dos tipos:
- Cuántica: Responde a la ley del “todo o nada”. Ante una dosis determinada, el
individuo presenta el máximo efecto o no experimenta nada.
- Gradual: El efecto es función de la dosis.

REPRESENTACIÓN DE LA RELACIÓN DOSIS-EFECTO DE UNA SUSTANCIA

- Parabólica
- Sigmoidea
- Logarítmica
- Curva de Gauss (frecuencia de individuos)
- Respuesta acumulada (el término respuesta se aplica al % de población en que
se manifiesta un efecto

POTENCIA Y EFICACIA

Potencia: rango de dosis en el que una sustancia produce respuestas crecientes.

Eficacia: capacidad intrínseca de una sustancia para producir un efecto determinado.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL EFECTO TÓXICO DE UNA SUSTANCIA

- Via de administración: inhalación, ingestión, a través de la piel, etc

- Duración y frecuencia de la exposición: Atendiendo a estos factores podemos
considerar:
- Exposición aguda: una exposición durante menos de 24 h.
- Exposición subaguda: exposición repetida durante 1 mes o menos.
- Exposición subcrónica: exposición repetida durante 1 a 3 meses.
- Exposición crónica: exposición repetida durante más de 3 meses.
TIPOS DE EFECTOS TÓXICOS

- Inmediatos o retardados
- Locales, o sistémicos.
- Reversibles o irreversibles.