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DOI 10.1007/s12247-015-9215-8
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Modernización de la fabricación farmacéutica: de la
producción por lotes a la continua
Sau L. Lee & Thomas F. O'Connor & Xiaochuan Yang & Celia N. Cruz &
Sharmista Chatterjee & Rapti D. Madurawe & Christine M. V. Moore &
Lawrence X. Yu & Janet Woodcock
# Springer Science+Business Media Nueva York (fuera de Estados Unidos) 2015
Resumen La Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA) regula los productos farmacéuticos
para garantizar un suministro continuo de medicamentos
de alta calidad en los Estados Unidos. El proceso continuo
tiene un gran potencial para resolver los problemas de
agilidad, flexibilidad, coste y solidez en el desarrollo de los
procesos de fabricación farmacéutica. A lo largo de la
última década, se han producido avances significativos en
la ciencia y la ingeniería para apoyar la implementación de
la fabricación farmacéutica continua. Estas inversiones,
junto con la adopción del paradigma de calidad por diseño
(QbD) para el desarrollo farmacéutico y el avance de la
tecnología analítica de procesos (PAT) para el diseño, el
análisis y el control de la fabricación, han hecho progresar
la preparación científica y normativa para la fabricación
continua. La FDA apoya la implantación de la fabricación
continua mediante enfoques científicos y basados en el
riesgo.
Palabras clave Procesamiento continuo . Calidad por
diseño . Tecnología de análisis de procesos . Estrategia de
control . Trazabilidad
Introducción
La Food and Drug Administration (FDA) regula los
productos farmacéuticos para garantizar un suministro
continuo de medicamentos de alta calidad en los Estados
Unidos. Al regular el sector de la fabricación de productos
farmacéuticos, la visión de la Iniciativa de Calidad
Farmacéutica para el Siglo XXI de la FDA consiste en
promover una calidad máxima de los productos
farmacéuticos.
en el
S. L. Lee : T. F. O'Connor : X. Yang : C. N. Cruz : S.
Chatterjee :
sector farmacéutico eficiente, ágil y flexible que produzca de
forma fiable medicamentos de alta calidad sin una amplia
supervisión reglamentaria [1]. El sector de la fabricación de
productos farmacéuticos está en transición, pero los procesos
generales, que son en gran medida de naturaleza discontinua,
siguen siendo relativamente ineficientes y menos conocidos en
comparación con los de otras industrias de procesos químicos
[2].
La falta de agilidad, flexibilidad y solidez en el sector de
la fabricación farmacéutica supone una amenaza potencial
para la salud pública, ya que los fallos en las instalaciones
de fabricación que dan lugar a una mala calidad del
producto pueden provocar un desabastecimiento de
medicamentos [3]. La escasez de medicamentos es un
problema sanitario crítico que afecta a los pacientes
individuales en todo Estados Unidos. Reconociendo que
los desabastecimientos suelen comenzar con una
interrupción del suministro relacionada con la calidad del
producto o de las instalaciones, la FDA se está centrando en
fomentar y mantener los avances en la fabricación de
productos farmacéuticos. La fabricación continua es una de
esas innovaciones que tiene un gran potencial para mejorar
la agilidad, la flexibilidad y la solidez en la fabricación de
productos farmacéuticos. Este artículo resume las ventajas
potenciales de la fabricación continua para los productos
farmacéuticos y destaca algunos aspectos cualitativos únicos
a tener en cuenta y cómo pueden abordarse.
Definiciones de fabricación por lotes y continua
A continuación se describen las definiciones generales de
proceso por lotes y continuo [4].
(1) Proceso por lotes. La(s) materia(s) prima(s) se carga(n)
R. D. Madurawe : C. M. V. Moore : L. X. Yu (*) : J.

Woodcock
Oficina de Calidad Farmacéutica, Centro de Evaluación e
Investigación de Medicamentos, Administración de Alimentos
y Medicamentos, 10903 New Hampshire Avenue, Silver
Spring, MD 20993, USA
correo electrónico: Lawrence.Yu@fda.hhs.gov
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sistema al principio del proceso, y el producto se
descarga de una sola vez a veces más tarde. Ningún
ingrediente cruza los límites del sistema entre el
momento en que se cargan las materias primas y el
momento en que se descarga el producto (Fig. 1a).
Fig. 1 Representación sencilla de dos tipos de fabricación. a fabricación: el material o los materiales y el producto se cargan y
Fabricación por lotes: el material o los materiales se cargan antes del descargan simultáneamente del proceso, respectivamente
inicio de la transformación y el producto se descarga al final de la
misma. b Fabricación continua

(2) Proceso continuo. El material o los materiales y el (2) los sistemas de tecnología analítica de procesos (PAT) se
producto se cargan y descargan continuamente del utilizan para proporcionar datos en tiempo real para la
sistema, respectivamente, durante todo el proceso supervisión y el control del proceso, y (3) se implementan
(Fig. 1b). sistemas de control de procesos de ingeniería

Las definiciones anteriores pueden aplicarse a

operaciones unitarias individuales o a todo un proceso de
fabricación compuesto por una serie de operaciones
unitarias. Un proceso de fabricación de productos
farmacéuticos suele consistir en una combinación de
operaciones unitarias por lotes y continuas [5]. Por ello,
hay situaciones en las que ciertas operaciones unitarias
pueden considerarse Bcontinuas^ (por ejemplo, la
prensa de comprimidos o la compactación con
rodillos) mientras que el proceso de fabricación en su
conjunto puede considerarse Bbatch. ^ Estas situaciones
quedan fuera del ámbito de este artículo. La figura 2
representa un ejemplo de la visión futura de la fabricación
farmacéutica continua en la que
(1) las operaciones unitarias continuas individuales se
conectan para formar un proceso de fabricación integrado,
para mitigar el impacto de la variabilidad de las materias
primas y los procesos en la calidad de los productos
acabados.
La fabricación por lotes se utiliza tradicionalmente para la
producción de productos farmacéuticos. En este tipo de
proceso, los materiales de una etapa suelen probarse fuera
de línea según los controles del proceso y se almacenan
antes de enviarlos a la siguiente etapa de procesamiento. Si
el material en proceso no cumple las expectativas de
calidad, puede desecharse o, en determinadas
circunstancias, reprocesarse antes de pasar a la siguiente
etapa del proceso [6]. En la fabricación continua, los
materiales producidos durante cada etapa del proceso se
envían directamente y de forma continua a la siguiente
etapa para su posterior procesamiento. Cada etapa de
procesamiento debe producir de forma fiable un material
o producto intermedio con características aceptables.
Prolongar el tiempo de procesamiento de determinadas
operaciones unitarias (por ejemplo, la síntesis, la
cristalización, el secado de la mezcla, etc.) para lograr la
calidad deseada puede no ser posible en la fabricación
continua, ya que puede crear interrupciones en las
operaciones unitarias posteriores. Por lo tanto, la
fabricación continua, en comparación con la fabricación
por lotes, suele implicar un mayor nivel de diseño del
proceso para garantizar un control adecuado del mismo.
y la calidad del producto.
J Pharm
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Fig. 2 Un proceso conceptual de
fabricación continua totalmente
integrado. También se presenta
un proceso típico de fabricación
por lotes de comprimidos para
comparar.

Oportunidades de desarrollo y fabricación productos intermedios pueden no ser procesados

inmediatamente. En su lugar, se almacenan en contenedores
En comparación con la fabricación tradicional por lotes, la y se envían por todo el mundo a la siguiente instalación
fabricación continua ofrece varias oportunidades de fabricación. La fabricación continua ofrece ventajas para
potenciales para mejorar el control de la calidad del acortar las cadenas de suministro. La fabricación continua
producto y aumentar la flexibilidad de la fabricación. A permite la producción a varias escalas con un proceso
continuación se ofrecen algunos ejemplos. determinado, lo que puede facilitar la fabricación regional o
En la actualidad, la industria farmacéutica tiene una dentro del país.
capacidad limitada para aumentar rápidamente la
producción ante la escasez de medicamentos u otras
emergencias, como las pandemias. Poner en marcha una
nueva instalación o línea de fabricación en respuesta a tales
emergencias puede llevar varios meses o años. La
fabricación continua puede permitir aumentar el volumen
de producción sin los actuales cuellos de botella
relacionados con el escalado, proporcionando una mayor
capacidad de respuesta. Las opciones de ampliación, como
el funcionamiento del proceso durante períodos más largos,
la utilización de líneas de procesamiento parciales o el
aumento del caudal a través del proceso, pueden
incorporarse al diseño y la verificación del proceso.
Además, debido al pequeño volumen de materiales
necesarios para el funcionamiento de los sistemas de
fabricación continua, puede ser posible diseñar y optimizar
un sistema continuo en equipos a escala comercial,
eliminando así el escalado [5, 7]. La eliminación de los
cuellos de botella en el camino hacia el mercado puede
aumentar la agilidad para facilitar el rápido desarrollo
clínico de medicamentos innovadores.
Debido a factores económicos, las cadenas de
suministro de muchos ingredientes farmacéuticos activos
(API) y productos farmacéuticos finales abarcan varios países
y contienen múltiples vulnerabilidades de suministro. En las
actuales etapas del proceso de fabricación por lotes, los
 J Pharm
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En un modo de funcionamiento continuo, pueden eliminarse
los tiempos de espera entre pasos. Esta es una ventaja
significativa para los API o productos intermedios que
pueden degradarse con el tiempo o son sensibles a las
condiciones ambientales, mejorando directamente la calidad
general del producto farmacéutico. Además, la pequeña
escala de la fabricación continua puede disminuir los riesgos
de seguridad asociados a materiales altamente energéticos o
peligrosos y permitir potencialmente una mayor flexibilidad
en el uso de instalaciones de fabricación no especializadas
[8].
La fabricación continua está muy alineada con el apoyo
de la FDA al paradigma de calidad por diseño (QbD) para
el desarrollo farmacéutico. La QbD es un enfoque
científico sistemático y basado en el riesgo para el
desarrollo farmacéutico. Este enfoque aconseja a las
empresas que demuestren la comprensión del producto y
del proceso y que utilicen esta comprensión para aplicar
estrategias eficaces de control de calidad con el fin de
alcanzar un objetivo predefinido. Los documentos ICH
Q8(R2) (Desarrollo Farmacéutico); ICH Q9 (Gestión del
Riesgo de la Calidad); ICH Q10 (Sistema de Calidad
Farmacéutica); el ICH Q1WG sobre Q8, Q9, Q10, y
Preguntas y Respuestas; el documento ICH Q8/Q9/Q10
Puntos a Considerar; y el ICH Q11 (Desarrollo y
Fabricación de Sustancias Farmacéuticas) han sido
identificados y proporcionan directrices de alto nivel con
respecto al alcance y la definición de QbD en su
aplicación a la industria farmacéutica [9-14]. El desarrollo
de un proceso robusto se basa en la utilización de los
conocimientos adquiridos sobre el producto y el proceso
para identificar las fuentes de variación de la calidad del
producto y diseñar estrategias de control adecuadas para
abordar estas áreas de riesgo. La fabricación continua
ofrece la oportunidad de utilizar este mejor conocimiento
del producto y del proceso para adoptar controles de
fabricación avanzados con el fin de producir productos
uniformes de alta calidad con una reducción de los
residuos resultantes de la generación de material fuera de
especificación [2].
 Las operaciones unitarias continuas suelen ser más Cuadro 1Características y ventajas potenciales de la fabricación
eficientes continua
que sus homólogos por lotes y ofrecen un rendimiento Características de la Beneficios
mucho mayor por unidad de volumen y por unidad de fabricación continua
tiempo, con lo que a menudo se reduce en gran medida el
tamaño del equipo de procesamiento. La huella de Requiere poco Eficiencia, alto rendimiento por unidad de
equipamiento y volumen y por unidad de tiempo
fabricación se reduce aún más porque el material fluye de espacio Reducción de los riesgos de seguridad
una etapa de procesamiento a la siguiente y no
necesitan conjuntos aislados o módulos dedicados. Por esta Cadenas de suministro cortas Sin
razón, se puede conseguir una reducción sustancial de los costes de almacenamiento/envío de productos intermedios
gastos de capital y de explotación de un proceso continuo Respuesta rápida a la escasez de mercado
[15]. Además, Menos degradación para los productos
intermedios sensibles
El procesamiento continuo puede disminuir la cantidad de Todas las Menores variaciones de lote a lote
API potencialmente costosa que se requiere para los características clave Fácil de desarrollar la supervisión del
deben ser proceso
estudios de desarrollo del proceso, reduciendo en gran aproximadamente sistemas y estrategias de control
medida el coste de los materiales de los esfuerzos de constantes en Posible eliminación de algunos pasos
desarrollo y optimización del proceso. Sin embargo, se cualquier momento correctivos posteriores
requiere una inversión inicial para la construcción de Reducción del número de operarios en la
instalaciones y la generación del conocimiento del proceso obra Mayor seguridad de los operarios
Transporte continuo de
necesario para la fabricación continua. El inventario actual materiales de una
de instalaciones de fabricación por lotes puede ser una unidad a otra (sin Facilidad de escalado, como un mayor
barrera económica para la adopción de la fabricación manipulación de tiempo de ejecución Potencial de
lotes) telescopado de la reacción Facilitación de
continua [16]. Por lo tanto, los candidatos potenciales para
Producción de flujo nuevas rutas sintéticas (p. ej,
la adopción de la fabricación continua en la actualidad son continuo microondas, fotoquímica, ultra alta o
probablemente nuevas entidades terapéuticas o fármacos baja temperatura)
aprobados con un mercado muy grande que requiera la Funcionamiento seguro de las reacciones
altamente exotérmicas
construcción de nuevas instalaciones de fabricación o la
ampliación de las existentes.
La fabricación continua puede facilitar la
racionalización del proceso de fabricación a través de la
eliminación de correc-
de las operaciones unitarias de producción o de trabajo. Un desarrollo y el funcionamiento de los procesos
ejemplo potencial es el telescopaje de la acción (colapsar farmacéuticos.
un proceso de varios pasos en un número menor de pasos u La implantación de la fabricación continua plantea
operaciones unitarias). Las reacciones tradicionales por algunos retos. En la fabricación continua, los materiales
lotes suelen incluir varios pasos de reacción con fluyen continuamente entre las operaciones de la unidad y el
operaciones de aislamiento y purificación entre cada paso producto se forma continuamente durante un largo período
de reacción. Los pasos de trabajo posteriores a la reacción de tiempo. Al desarrollar una estrategia de control para un
pueden requerir mucho tiempo y generar grandes proceso continuo deben evaluarse consideraciones
volúmenes de residuos. Para evitar este largo proceso, el exclusivas de la producción continua, ya que el proceso, el
telescopio podría ser una alteración ideal y muy adecuada producto o las condiciones ambientales podrían variar con
para la química de flujo continuo [17]. Otros ejemplos el tiempo. Estas consideraciones, por ejemplo, incluyen la
incluyen (1) la posibilidad de eliminar las operaciones de consideración de los atributos del material que afectan a la
corrección del producto farmacéutico en el flujo fluidez,
descendente, como los pasos de dimensionamiento (por
ejemplo, granulación, molienda) debido a un mejor control
de la distribución del tamaño de las partículas durante la
cristalización y (2) la reducción del riesgo de segregación
de la mezcla continua [18, 19]. La fabricación continua
también puede facilitar la adopción de nuevas tecnologías
de procesamiento que se adaptan bien a las operaciones
continuas [20]. En la Tabla 1 se presentan ejemplos de las
ventajas potenciales de la fabricación continua para el
comprender el impacto de la dinámica del proceso en la
calidad en-
incluyendo los arranques y paradas del proceso, y el
diseño de sistemas de medición adecuados para la
supervisión y el control del proceso [5, 20].
Fundamentalmente, el diseño, el control y la optimización
de las instalaciones de fabricación continua requieren un
enfoque sistémico [21]. Los organismos reguladores y la
industria tendrán que seguir desarrollando conocimientos
y experiencia con estos métodos basados en sistemas para
apoyar una implementación más amplia de la fabricación
farmacéutica continua.

Consideraciones de calidad para la fabricación continua

Comprensión del proceso

El diseño de experimentos (DOE) se ha convertido en una

herramienta común para aumentar la comprensión del
proceso para los rangos de proceso de interés. La rápida
respuesta de un proceso continuo a los cambios en los
parámetros del proceso permite reunir una gran cantidad
de información experimental en poco tiempo a partir de
pequeñas cantidades de producto. Además, el
procesamiento continuo, en comparación con el
procesamiento por lotes, ofrece una mayor oportunidad de
desarrollar y utilizar mejor los modelos de proceso para
obtener conocimientos sobre el mismo, ya que sus
ecuaciones de gobierno generalmente pueden
simplificarse. Los modelos predictivos de procesos
pueden utilizarse como herramienta de simulación para
complementar los experimentos a lo largo del desarrollo
del proceso y mejorar así su comprensión. Por ejemplo,
los modelos de procesos pueden utilizarse para realizar
análisis de sensibilidad con el fin de identificar las
interacciones o relaciones clave entre los procesos
parámetros y atributos del material o del producto en fabricación durante el mismo ciclo de fabricación [29].
apoyo de una evaluación del riesgo de calidad. Además, Además, para el procesamiento continuo, un Blot^ se define
los modelos de procesos predictivos pueden utilizarse para como sinónimo de Bbatch^ (o porción específica
desarrollar y evaluar estrategias de control para procesos identificada de un lote) y es una cantidad específica
continuos [22-24]. identificada producida en una unidad de tiempo o cantidad
Para la fabricación continua, comprender la dinámica de de manera que se asegure su carácter y calidad uniformes
cómo fluye un material a través del proceso es fundamental dentro de los límites especificados. Obsérvese que la
con respecto a la trazabilidad del material (la capacidad de definición reglamentaria de lote^ está relacionada con una
preservar y acceder a la identidad y los atributos del cantidad de material y no con el modo de fabricación. Por
material a lo largo del proceso). Esta comprensión de la consiguiente, es posible que un proceso de fabricación
dinámica del proceso puede obtenerse mediante la continuo genere lotes.
caracterización de la distribución del tiempo de residencia
(RTD) a través de un experimento de rastreo y/o la
modelización del proceso [25-27]. La RTD es una
distribución de probabilidad que describe la cantidad de
tiempo que una masa o elemento fluido permanece en un
proceso. La curva RTD puede utilizarse para predecir la
propagación de materiales o perturbaciones a través del
sistema o, en un análisis retrospectivo, para determinar el
momento en que los ingredientes de una determinada
unidad de producto fueron introducidos en el sistema de
fabricación. La IDT depende de varios factores, como el
tiempo de procesamiento, los parámetros del equipo y las
propiedades del material. Una opción para describir el
material que viaja a través del sistema es definir una
unidad de recursos de trazabilidad (TRU) [28]. Una TRU
puede especificarse como un segmento de material que
fluye a través del proceso en conjunto y puede servir como
un identificador único desde la perspectiva del historial del
proceso para lograr la trazabilidad a través del proceso
continuo integrado. La trazabilidad del material tiene
implicaciones en la estrategia de control que se describe a
continuación.
Si el proceso de fabricación está integrado en el proceso
de envasado, los identificadores únicos del envase (por
ejemplo, códigos de serie, marcas de tiempo, etc.) pueden
vincular aún más la trazabilidad de la cadena de suministro
del producto con la trazabilidad del proceso (por ejemplo,
TRU). De este modo, se puede seguir el rastro de un
producto envasado para su comercialización desde las
materias primas hasta las condiciones de procesamiento y
todo el camino hasta la distribución al cliente final.

Definición de lotes para procesos continuos

La definición de lote tiene implicaciones normativas,

especialmente en lo que respecta a las buenas prácticas de
fabricación actuales (cGMP), la retirada de productos y
otras decisiones normativas. Las normas actuales de las
cGMP describen un lote^ como una cantidad específica de
fármaco u otro material que debe tener un carácter y una
calidad uniformes dentro de unos límites especificados y
que se produce de acuerdo con una única orden de
 En un proceso continuo, es importante vincular la
trazabilidad del material a la definición de un lote. Si se
demuestra el estado continuado de la operación de
control (véase su definición más adelante), podría ser
posible designar grandes cantidades de producto como de
calidad uniforme, aunque se hayan utilizado diferentes
lotes de materias primas y/o diferentes condiciones de
procesamiento durante el proceso de producción. Dentro
de este marco, un lote puede definirse basándose en el
período de tiempo de producción, la cantidad de material
procesado, la capacidad de tiempo de ejecución del equipo
o la variación de la producción (por ejemplo, diferentes
lotes de materia prima entrante). La definición del lote en
la fabricación continua está, por tanto, estrechamente
vinculada al diseño de la estrategia de control del proceso,
que debe construirse para garantizar una calidad uniforme
dentro de un lote.
potenciales de variabilidad de la materia prima y del
proceso que pueden afectar a la calidad del producto. La
comprensión del impacto que la variabilidad de estas
fuentes tiene en los materiales durante el proceso, en el
procesamiento posterior y en la calidad del producto
farmacéutico proporciona una oportunidad para cambiar
los controles hacia arriba y reducir la dependencia de las
pruebas del producto final [9].
El control de nivel 3 se basa en atributos de material y
parámetros de proceso muy limitados. Puede haber un
conocimiento limitado de cómo la materia prima y la
variabilidad del proceso afectan

Estrategia de control

La estrategia de control de un proceso continuo debe estar

diseñada para controlar la calidad del producto en
respuesta a las posibles variaciones del proceso, las
condiciones del equipo, las materias primas entrantes o
los factores ambientales a lo largo del tiempo. La
aplicación de la estrategia de control puede clasificarse
generalmente en tres niveles, que se describen a
continuación.
El control de nivel 1 utiliza un sistema de control de
procesos activo para supervisar los atributos de calidad de
los materiales en tiempo real. Los parámetros del proceso
se ajustan automáticamente en respuesta a las
perturbaciones para garantizar que los atributos de calidad
se ajusten sistemáticamente a los criterios de aceptación
establecidos. Este nivel de control representa un alto
grado de comprensión del producto y del proceso, ya que
el diseño de un sistema de control de ingeniería implica
expresar las relaciones dinámicas entre los parámetros del
proceso, la materia prima y los atributos del producto de
forma cuantitativa y predictiva. El riesgo de producir un
producto fuera de las especificaciones se reduce mediante
la aplicación de controles de ingeniería adaptativos que
pueden permitir una estrategia de liberación en tiempo
real.
El control de nivel 2 consiste en el control
farmacéutico con pruebas apropiadas del producto final y
atributos flexibles de la materia prima y parámetros del
proceso dentro del espacio de diseño establecido (la
combinación e interacción multidimensional de las
variables de entrada (por ejemplo, atributos del material)
y los parámetros del proceso que han demostrado
proporcionar una garantía de calidad) [30]. La
comprensión del producto y del proceso obtenida
mediante el establecimiento de un espacio de diseño
multivariante facilita la identificación de las fuentes
calidad del producto. El riesgo de liberar un producto de
mala calidad se reduce mediante la realización de pruebas
exhaustivas del producto final. El control de nivel 3 no
suele ser factible para muchos diseños de procesos de
fabricación continua, en parte debido al riesgo de posibles
perturbaciones transitorias del proceso. Los patrones de
mezcla característicos de muchos sistemas de fabricación
continua promueven la adopción del control de nivel 1,
aunque un enfoque híbrido que combine los diferentes
niveles de control es viable para algunos diseños de
procesos de fabricación continua [31].
Estado de control
control estricto de los atributos de la materia prima, se
alcanza un estado de control de nivel 3. Como se ha
mencionado anteriormente, en el nivel 3 de control, la
relación entre la materia prima y la variabilidad del proceso
y la calidad del producto puede no estar bien caracterizada
ni comprendida. Por este motivo, la supervisión del proceso
debe complementarse con pruebas del producto final con
una frecuencia adecuada para garantizar que el proceso se
mantiene en estado de control. Aunque una estrategia de
control de nivel 3 puede ser factible para un sistema de
fabricación continua bien mezclado y resistente a la
segregación, es

El estado de control es una condición en la que un conjunto

de controles garantiza de forma constante el rendimiento del
proceso y la calidad del producto [11]. Un proceso continuo
que funcione sin un estado de control ayuda a garantizar
que se fabrique un producto con la calidad deseada de
forma constante. Un estado de control puede diferir de un
estado estable^ en el que todos los parámetros y atributos
del material asociados al proceso no varían con el tiempo.
Los criterios para el establecimiento de un estado de
control dependen de la estrategia de control empleada.
Para una estrategia de control de nivel 1, los parámetros
del proceso se describen como una variable manipulada o
una variable controlada. Los atributos de calidad de los
materiales en proceso también pueden ser velas para una
variable controlada. Las variables manipuladas se varían
automáticamente en respuesta a las perturbaciones para
mantener las variables controladas en sus puntos de ajuste
o dentro del rango objetivo. Las variaciones de estos
parámetros no representan necesariamente una desviación
del estado de control. El estado de control se establece
entonces mediante la supervisión en tiempo real de las
variables controladas. El sistema de control activo del
proceso para los procesos integrados debe ser capaz de
responder adecuadamente tanto a las perturbaciones
rápidas (dentro de una operación de la unidad) como a las
lentas (que se propagan desde las operaciones de la unidad
anterior) [24, 32].
Si se utiliza una estrategia de control de nivel 2, los
atributos de la materia prima y los parámetros del proceso
pueden variar dentro del espacio de diseño establecido sin
afectar a la calidad deseada del producto. Puede
establecerse un estado de control mediante la supervisión
en tiempo real de los atributos de la materia prima y los
parámetros del proceso para garantizar que se mantienen
dentro del espacio de diseño establecido. En este nivel de
control, las pruebas del producto final o los modelos
sustitutivos se utilizan principalmente con fines de
confirmación.
Cuando los parámetros del proceso alcanzan y pueden
mantenerse muy cerca de sus valores objetivo junto con un
Es poco probable que sea operacionalmente factible para
un proceso continuo con baja retromezcla o para
formulaciones de alto riesgo (es decir, productos con bajo
contenido de fármacos). Aunque un alto grado de
retromezcla puede promover la solidez del proceso, puede
representar una limitación física para la trazabilidad del
material [33]. Por lo tanto, los sistemas integrados de
fabricación continua conducen naturalmente al desarrollo
de una estrategia de control farmacéutico (nivel 2) o de
control de ingeniería (nivel 1) para garantizar que se
fabrica un producto de calidad de forma constante.
el punto de vista de la gestión de la calidad, dado que
puede ser necesario tomar decisiones de disposición en
tiempo real. El establecimiento de criterios adecuados de
supervisión del proceso (por ejemplo, alarmas, límites de
ajuste y límites de aislamiento) puede evitar las decisiones
ad hoc y ayuda a garantizar la calidad y consistencia
deseadas de un producto final. Consideración de la
estrategia de disposición del producto obtenido cuando el
proceso no es

Desvío de material no conforme

La capacidad de aislar y rechazar el material que está

fuera de especificación si el proceso ya no está en estado
de control es uno de los aspectos clave de una estrategia
de control de fabricación continua. Durante las puestas en
marcha y las paradas planificadas, puede haber periodos
de tiempo en los que el material o el producto en proceso
no cumpla con los atributos de calidad deseados. Durante
estos periodos, deben iniciarse procedimientos para aislar
el material no conforme. Además, durante el
funcionamiento normal, aunque el proceso continuo suele
mantener un estado de control, es posible que se
produzcan alteraciones o trastornos temporales del
proceso en el transcurso de la producción. Si la
perturbación no puede ser mitigada por el proceso, es
importante eliminar el material afectado. La cantidad de
material que hay que aislar y rechazar depende de la
duración, la frecuencia y la gravedad de la perturbación y
de los patrones de mezcla del sistema.
El desvío de una parte del material o producto en
proceso depende de la capacidad de detectar y aislar
el material fuera de especificación en algún punto del
proceso. La separación física del material no conforme
puede producirse inmediatamente en el punto de la falla
detectada o aguas abajo si se justifica por el conocimiento
de la distribución del tiempo de residencia para rastrear el
material no conforme a través del proceso hasta el punto
de desvío. A medida que el material impactado se
desplaza aguas abajo a través del proceso, puede
producirse una retromezcla y dispersar el material
impactado al material adyacente. Desde el punto de vista
de la trazabilidad de los materiales, esto significa que el
material afectado, así como las porciones de material
adyacentes (anteriores y posteriores), deben rastrearse y
aislarse según sea necesario. Los modelos de predicción,
incluidos los modelos de IDT, pero sin limitarse a ellos,
pueden ser muy útiles para determinar la cantidad de
material adyacente que debe desviarse.
Establecer criterios a priori para la recogida de
productos, el rechazo de productos, el rechazo de todo un
lote, e indicar cómo o quién toma esas decisiones es
importante para el proceso de fabricación continua desde
bajo control (por ejemplo, durante la puesta en marcha, la PAT puede aplicarse a la medición de sustitutos de los
parada y las puestas en marcha del proceso) es también un atributos de calidad de un producto final, algunos de los
componente importante para garantizar la calidad durante cuales pueden haberse incorporado ya a la estrategia de
la fabricación. control para la supervisión y el control del proceso. Por esta
razón, la fabricación continua se presta naturalmente a las
Aplicación de la tecnología analítica de procesos pruebas de liberación en tiempo real (RTRT), que es la
capacidad de evaluar y garantizar la calidad de los
PAT es un sistema para diseñar, analizar y controlar la materiales en proceso y/o del producto final basándose en
fabricación mediante mediciones oportunas (es decir, los datos del proceso que suelen incluir una combinación
durante el proceso) de los atributos de calidad de las válida de atributos medidos de la materia prima y de los
materias primas y los materiales en proceso y las controles del proceso
condiciones del proceso, con el objetivo de garantizar la
calidad del producto final [34]. Debido a la ausencia de
productos intermedios aislados y a la dinámica del proceso,
típicamente más rápida en un proceso continuo, que puede
requerir mediciones más frecuentes, la monitorización en
tiempo real de los parámetros del proceso y de los atributos
de calidad de los materiales en proceso suele constituir un
componente esencial de una estrategia de control para el
establecimiento de un estado de control. Además de apoyar
la validación y el control del proceso de fabricación, las
herramientas y los principios de PAT pueden utilizarse para
comprender el proceso. Los modelos multivariantes se
utilizan a menudo para extraer el conocimiento del proceso
(por ejemplo, la uniformidad de la mezcla) a partir de los
datos proporcionados por los analizadores del proceso (por
ejemplo, las mediciones espectrográficas). Existen normas
de consenso para construir, validar y mantener dichos
modelos multivariantes [35-37].
La interfaz de muestreo de los sistemas de fabricación
continua puede ser un reto. La experiencia industrial indica
que los malos resultados de las mediciones suelen
atribuirse a problemas del sistema de muestreo más que al
propio analizador de procesos [38]. Las mediciones en
línea y en el interior pueden reducir, pero no
necesariamente eliminar, los errores de muestreo [39]. Por
lo tanto, deben evaluarse las consideraciones de muestreo.
Por ejemplo, debe evaluarse la ubicación del sensor para
lograr un muestreo representativo y minimizar el efecto de
la sonda en el proceso. Los polvos y las dispersiones
limitan la profundidad de penetración de las técnicas
espectroscópicas. Esto puede aumentar la importancia de la
ubicación de la sonda de la muestra [40], el tamaño del
punto de muestreo, la intensidad de la señal incidente, etc.
El tamaño de la muestra para la medición debe ser
representativo de una dosis unitaria y considerar factores
como la velocidad de flujo, la profundidad de penetración
y el número de exploraciones. Es importante utilizar el
conocimiento de la dinámica del proceso (por ejemplo,
RTD) para determinar la frecuencia de muestreo adecuada
para las mediciones PAT. La frecuencia de medición
implementada debe proporcionar una resolución suficiente
para la detección de un pulso de variabilidad de una
perturbación del proceso. La utilización de herramientas
[9]. Se puede implementar un sistema de control de sector farmacéutico. A lo largo de la última década, se han
supervisión y adquisición de datos (SCADA) que producido avances significativos en la ciencia y la
incorpore mediciones de los parámetros del proceso, de la ingeniería para apoyar la implementación de la fabricación
materia prima entrante y de los atributos del material farmacéutica continua. Estas inversiones, junto con la
durante el proceso, así como de los atributos de calidad del adopción del paradigma QbD para el desarrollo
producto final con un modelo de la dinámica del proceso farmacéutico y el avance de PAT para el diseño, el análisis
para conciliar los datos con el fin de apoyar la RTRT [32, y el control de la fabricación, han hecho progresar la
41]. Debido a la alta frecuencia de recogida de datos, preparación científica y reglamentaria para la fabricación
pueden aplicarse métodos estadísticos para tamaños de continua. Sobre la base de este progreso, los esfuerzos de
muestra grandes con el fin de aumentar el nivel de investigación deben continuar en varias áreas clave,
confianza de que el lote se ajusta a la calidad deseada incluyendo el desarrollo de modelos de procesos
[42]. Los cálculos del lote RTRT deben considerar la integrados
varianza observada en los atributos críticos de calidad a lo
largo del proceso de producción para tener en cuenta la
capacidad de variación dentro del lote. Un análisis de
riesgos ayuda a considerar los fallos de la PAT, y pueden
desarrollarse procedimientos para establecer las pautas de
control del proceso y la liberación de los lotes. Los
procedimientos podrían incluir pruebas del producto final
o la utilización de mediciones sustitutivas para garantizar
que el producto mantiene un nivel de calidad aceptable
[5].
Además de prestarse naturalmente a la RTRT, el
aumento de la cantidad de datos de proceso y de calidad
recogidos durante una producción continua facilita la
adopción de enfoques de supervisión de procesos
multivariantes. El control estadístico multivariante del
proceso (MSPC) es un enfoque de supervisión del proceso
que se utiliza para determinar si la variabilidad del
proceso es estable a lo largo del tiempo [43]. Puede
utilizarse para detectar eventos anormales en el proceso
que pueden tener consecuencias adversas (por ejemplo,
producto fuera de especificación, mal funcionamiento del
equipo o incidente de seguridad del proceso) si no se
mitigan, y proporcionar información de diagnóstico sobre
qué variables del proceso pueden ser responsables del
evento. Aprovechando el hecho de que las variables del
proceso suelen estar correlacionadas, el MSPC simplifica
la supervisión del proceso reduciendo el número de
gráficos de control que se siguen sin perder información.
El MSPC también puede mejorar la detección de
operaciones de proceso anormales al identificar cambios
en las relaciones entre los parámetros del proceso y los
atributos de calidad
[43] que pueden ser difíciles de detectar utilizando
únicamente enfoques de seguimiento de procesos
univariantes [44].

Conclusiones

La fabricación continua de productos farmacéuticos

ofrece ventajas potenciales de flexibilidad, calidad y
economía respecto a la fabricación por lotes, tanto en el
desarrollo de procesos como en la fabricación para el
similar a los enfoques utilizados por la industria química; Punto a considerar: Guía avalada por la ICH para la implementación
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procesos (por ejemplo, el control predictivo de modelos).
Los esfuerzos de investigación en colaboración deben
aprovechar la experiencia del mundo académico, la
industria y los organismos reguladores. Los conocimientos
y la experiencia adquiridos gracias a estas actividades
científicas y de investigación en colaboración ayudarán a
los fabricantes a abordar de forma más eficiente y eficaz
las consideraciones sobre la calidad que se exponen en este
artículo y a garantizar que la aplicación de las políticas
reguladoras refleje el estado de la ciencia de la
fabricación.

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