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RESUMEN PALABRAS
La leptina se ha clasificado como una citocina, debido a su estructura y a la de su CLAVE:
receptor. Como parte de sus funciones biológicas, la leptina participa en el metabolismo Leptina,
de los lípidos y la glucosa, la síntesis de los glucocorticoides, la insulina, y en la inmunidad,
transmisión sináptica. Asimismo, posee capacidad reguladora sobre la fagocitosis, la citocina,
producción de citocinas pro-inflamatorias por células efectoras del sistema inmune, receptor de
y la proliferación de los linfocitos y las células dendríticas, por lo que se le considera leptina.
como una hormona pleiotrópica, cuya importancia tanto a nivel del estatus nutricional
como en el sistema inmunológico hace relevante la posibilidad de emplear esta
proteína con fines terapéuticos. Sin embargo, se ha señalado que el aumento de la
concentración de leptina se asocia a ciertas enfermedades autoinmunes.
Figura 1. La
concentración de
leptina aumenta
proporcionalmente
con la cantidad de
tejido adiposo en el
cuerpo.
Leptina
Tejido
adiposo
cionales con miembros de la familia de citocinas posee actividad enzimática intrínseca, en cambio
helicoidales de cadena larga de tipo I que incluye la señalización intracelular se lleva a cabo vía
interleucinas IL-3, IL-6, IL-11 e IL-12, hormona una tirosina-cinasa asociada no covalentemente
del crecimiento, prolactina, eritropoyetina, factor al dominio intracitoplasmático del receptor de la
inhibidor de leucemia (LIF), factor neurotrófico familia de las JAK cinasas (JAK2 para ObR) (9).
ciliar (CNTF) y factor estimulador de colonias de Las enzimas JAK inactivas están unidas laxamente
granulocitos (G-CSF) (2, 6). Los sitios anatómicos a los dominios citoplasmáticos de receptores de
que expresan el receptor para leptina incluyen al citocinas tipo I y II. Cuando dos moléculas recep-
tejido adiposo, hipotálamo, corazón, testículos, toras se asocian por la unión con una molécula de
plexos coroideos, células β pancreáticas y células citocina, en el caso de la leptina, las JAK asociadas
del sistema inmunitario como monocitos, neutró- a los receptores se activan por transfosforilación y
filos y linfocitos T y B (1). fosforilan a residuos de tirosina en las regiones cito-
plasmáticas de los receptores agrupados. Algunas
de estas regiones de fosfotirosina son conocidas por
CARACTERÍSTICAS DEL RECEPTOR DE LA
poseer dominios con homología Src 2 (SH2) de las
LEPTINA
proteínas STAT (“signal transducers and activators
El receptor de la leptina es codificado por el gen of transcription”) monoméricas citosólicas, que se
db (diabetes) y se han descrito seis isoformas de unen a los receptores. A continuación las proteínas
ObR, conocidos como ObRa, ObRb, ObRc, ObRd, STAT son fosforiladas por las cinasas JAK asociadas
ObRe y ObRf. En humanos, únicamente se ha re- al receptor. El dominio SH2 de una proteína STAT
portado la expresión de ARNm de ObRa, ObRb y puede unirse a los residuos de fosfotirosina de otra
ObRc. (7). Todos los receptores son polipéptidos proteína STAT. Como resultado, dos proteínas se
conformados por un dominio extracelular (817 aa), unen entre sí y se disocian del receptor. Los dímeros
uno transmembrana (21 aa) y otro intracitoplas- STAT migran al núcleo, donde se unen a secuen-
mático. Este último puede ser de dos formas: Una cias de DNA de las regiones promotoras de genes
corta (34 aa) y una larga (302 aa), siendo ObRb sensibles a las citocinas y activan la transcripción
el único de forma larga. Las formas cortas, se génica. Cada vez que es activado un receptor ObRb,
expresan en tejidos no inmunes y tienen que ver nuevas proteínas STAT pueden unirse al receptor
con el transporte y la degradación de la leptina; de citocina, fosforilarse, dimerizarse y migrar de
por otro lado, ObRb de dominio intracitoplasmá- nuevo al núcleo (10) (Fig. 2).
tico largo, está asociado a moléculas de la familia En el dominio intracitoplasmático del receptor
Janus tirosina-cinasas (JAK), responsables de la existen regiones ricas en prolina denominadas Box
transducción de señales en las células (1, 8). (1 y 2), importantes para las interacciones Jak y
Como miembro de la familia de receptores de que probablemente influyen en la selectividad de
citocinas tipo I, la forma de actuar del ObR se rela- las isoformas Jak. En el caso de ObR los residuos
ciona con su estructura, donde el dominio extrace- intracelulares 31-36 de la molécula componen la
lular se utiliza para la unión a su ligando (leptina), y Box 2 y dictan la selectividad de JAK2. Esta se-
el dominio intracitoplasmático para la señalización. cuencia de Box 2 no está presente en ninguna de
Al igual que otros receptores de citocinas, ObR no las isoformas cortas descritas, lo cual es consis-
94 Falcón Gerónimo JJ, Gazga Urioste C, González Torres C, Nájera Medina O
tente con la incapacidad de estas moléculas para Debido a que ObR es capaz de estimular la
mediar la acción de la leptina en animales db/db transcripción de genes a través de la activación de
que son deficientes en el receptor de leptina. La la unión al DNA de las proteínas STAT, se investigó
señalización dependiente de tirosina cinasas, ge- la activación de STAT-3 en respuesta a la estimu-
neralmente procede por la vía de reclutamiento de lación con leptina en linfocitos. La actividad del
proteínas de señalización que contienen dominios STAT-3 se incrementó durante los cinco minutos
de unión a la fosfotirosina (9). posteriores a la estimulación con leptina tanto en
Por otro lado, algunos miembros de la familia de linfocitos activados como en reposo. Esto sugiere
receptores de citocinas de tipo I también activan que la forma larga del receptor se expresa en am-
otras cascadas de señalización tales como las vías bos grupos de linfocitos. También se observaron
MAPK (proteínas cinasas activadas por mitógenos) diferentes cinéticas de activación del STAT-3 entre
y PI3K (fosfoinositol-3 cinasa). El efecto de la los grupos linfocitarios, a pesar de que tanto linfo-
leptina, en la transducción de señales en tejidos citos activados como en reposo expresan la forma
sensibles a la insulina, se ha estudiado in vivo en larga del receptor de leptina, son los primeros los
ratones, observándose que a los 3 minutos después que presentan mayor actividad del STAT-3 (8).
de la inyección intravenosa de leptina ocurre un También se demostró que tanto los macrófagos
incremento significativo en la fosforilación de STAT3 como los linfocitos B y T expresan receptores ObR,
y STAT1 y de MAPK en el tejido adiposo. Mientras y que esta expresión es regulada en respuesta a
que la actividad de PI3K en el tejido adiposo e la activación de dichas células en términos del
hígado se incrementó sólo ligeramente. La rapidez porcentaje de células que expresan el receptor y
de los efectos de señalización debidos a la acción de la densidad del receptor en la superficie celular.
de la leptina aparentemente son mediados por la De forma adicional, la expresión del receptor ObR
forma larga del receptor de leptina, debido a que parece ser mayor en macrófagos, comparado a la
no se observó la misma capacidad de activación que expresan los linfocitos B y T (8). En la figura 3,
en el tejido adiposo de ratones db/db (los cuales se ilustra cómo las células del sistema inmunológi-
carecen de receptores ObRb), que sólo poseen las co después de entrar en contacto con el antígeno
formas cortas del receptor de leptina (11). aumentan la expresión del receptor ObR.
REB 31(3): 92-99, 2012 Leptina e inmunidad 95
Figura 3. Macrófago
Expresión
o
constitutiva
del receptor
ObR en
células del
sistema
inmune
y sobre-
expresión Antígeno Activación
Linfocito
del mismo o
ón
después T
de un
proceso de
activación.
Linfocito
B
Metabolismo
de lípidos y
glucosa
Figura 4. Funciones
biológicas de la leptina.
pro-inflamatorias,
pro-inflamatorias,
en células humanas de cáncer mamario usando un autoinmunes es lograr interferir con los efectos
sistema de micro arreglos. Se encontró que la lep- adversos de la leptina en el sistema inmunológi-
tina regula diversos genes asociados al ciclo celular co, sin ocasionar un indeseable y considerable
y la proliferación, relacionados con la síntesis de aumento de peso (25).
DNA y de la matriz extracelular, por lo que se llegó Con relación a lo anterior, se ha considerado
a la conclusión de que la leptina induce la prolife- que un posible mecanismo para controlar estas
ración, modifica la matriz extracelular y suprime enfermedades, es desarrollar receptores solubles
la apoptosis, promoviendo así, el crecimiento y la que se unan a su ligando (leptina), para prevenir
sobrevivencia de células mamarias cancerígenas su unión a receptores de membrana y por lo tanto
(24). De manera similar, en un estudio sobre los de impedir una respuesta biológica. Sin embar-
efectos de la leptina en la diabetes tipo I, se en- go, aunque se han descrito varias isoformas del
contró que la leptina reduce la apoptosis de las receptor de leptina, el funcionamiento de estos
células T por medio del aumento en la expresión receptores solubles aún no se encuentra bien do-
de Bcl2, lo cual concuerda con otros estudios cumentado. Otra estrategia para el control de en-
donde se sugiere la posibilidad de que la leptina fermedades autoinmunes que se ha pensado es el
pudiera interferir con la apoptosis de células Th1 uso de variantes mutantes de citocinas que poseen
patogénicas, promoviendo así su supervivencia y actividad antagónica, de modo que sean capaces
por consiguiente, un incremento en la severidad de unirse al receptor con gran afinidad pero no de
de la enfermedad (20). activarlo. Aunque han mostrado ser antagónicas
La evidencia de la función reguladora de la in vivo es muy probable que sufran de una rápida
leptina en el desarrollo y/o mantenimiento de eliminación por vía hepática, tal y como sucede
las enfermedades autoinmunes ha permitido el con la leptina recombinante, la cual después de
desarrollo de varias estrategias dirigidas a la ela- ser administrada, posee una vida media menor a
boración de antagonistas que inhiban los efectos dos horas (21).
autoinmunes debidos a la acción de la leptina. Por último, el diseño de anticuerpos ha sido
Sin embargo, el mayor reto en las enfermedades ampliamente estudiado extensamente debido a
98 Falcón Gerónimo JJ, Gazga Urioste C, González Torres C, Nájera Medina O
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