SISTEMAS DE NEUROTRANSMISORES Y NEUROPÉPTIDOS

Sistema serotoninérgico
En gran parte sobre la base de la observación de que la mayoría de los antidepresivos y
antipsicóticos efectivos actuales se dirigen a estos sistemas, los sistemas monoaminérgicos
(p. Ej., Serotonina, norepinefrina, dopamina) se han estudiado ampliamente. La serotonina (5-
HT) recibió ese nombre debido a su actividad como vasoconstrictor endógeno en el suero
sanguíneo. Más tarde se reconoció que era la misma molécula (secretina) que se encuentra en
la mucosa intestinal y que es "secretada" por las células cromafines. Tras estos hallazgos, la 5-
HT pronto se caracterizó por ser un neurotransmisor en el SNC . Los cuerpos celulares
productores de 5-HT en el cerebro se localizan en el gris central, en la formación reticular
circundante y en los grupos de células ubicados en el centro, por lo que se adoptó el nombre
rafe (del latín, que significa línea media) (Figura 1– 3A) (discutido más extensamente en el
Capítulo 4, "Neuroanatomía química del cerebro de primates"). El rafe dorsal (DR), el núcleo
más grande de 5-HT del tronco encefálico, contiene aproximadamente el 50% del total de
neuronas 5-HT en el SNC de los mamíferos; en contraste, el rafe medial (MR) comprende el
5%. Las neuronas serotoninérgicas se proyectan ampliamente a lo largo del SNC en lugar de a
ubicaciones anatómicas discretas, lo que lleva a la sugerencia de que la 5-HT ejerce una
función moduladora importante en todo el SNC. Curiosamente, la evidencia sugiere que las
regiones infralímbicas y prelímbicas de la corteza prefrontal medial ventral (mPFCv) en ratas
son responsables de detectar si un factor estresante está bajo el control del organismo.
Cuando un factor estresante es controlable, la mPFCv inhibe la activación inducida por estrés
del núcleo del rafe dorsal y se bloquean las secuelas conductuales de la respuesta
incontrolable al estrés. La capacidad del organismo para regular la actividad y función de las
neuronas 5-HT ha sido un foco importante en la investigación y los tratamientos de los
trastornos psiquiátricos.
FIGURE 1–3. The serotonergic system.
 Esta figura muestra la ubicación de las principales células productoras de serotonina (5-HT) (núcleos del rafe) que inervan las estructuras cerebrales (A) y varios procesos
reguladores celulares involucrados en la neurotransmisión serotoninérgica (B). Las neuronas 5-HT se proyectan ampliamente por todo el SNC e inervan prácticamente todas las
partes del neuroeje.1. El L-triptófano, un aminoácido transportado activamente a terminales presinápticos que contienen 5-HT, es el precursor de 5-HT. Se convierte en 5-
hidroxitriptófano (5-HTP) por la enzima triptófano hidroxilasa (TrpH) que limita la velocidad. Esta enzima es inhibida eficazmente por el fármaco p-clorofenilalanina
(PCPA). 2.La descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC) convierte el 5-HTP en 5-HT. 3.Una vez que se libera de la terminal presináptica, la 5-HT puede interactuar
con una variedad (15 tipos diferentes) de receptores presinápticos y postsinápticos. La regulación presináptica de la actividad de activación y liberación de neuronas de 5-
HT se produce a través de los autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A (no mostrados) y 5-HT1B, 1D, respectivamente, ubicados en las terminales nerviosas. El
sumatriptán es un agonista del receptor 5-HT1B, 1D. (Los efectos antimigrañosos de este agente probablemente estén mediados por la activación local de este subtipo de
receptor en los vasos sanguíneos, que da lugar a su constricción.) La buspirona es un agonista parcial de 5-HT1A que activa tanto los receptores presinápticos como los
postsinápticos. La cisaprida es un agonista preferencial del receptor 5-HT4 que se usa para tratar el síndrome del intestino irritable y las náuseas asociadas con los
antidepresivos. 3b La unión de 5-HT a receptores de proteína G (Go, Gi, etc.) que están acoplados a adenilil ciclasa (AC) y fosfolipasa C– (PLC-) dará como resultado la
producción de una cascada de efectos celulares y de segundo mensajero. . Es probable que la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) interactúe con numerosos receptores 5-
HT para mediar sus efectos. Farmacológicamente, este ligando se usa a menudo como agonista del receptor 5-HT2 en experimentos de unión al receptor. El ondansetrón es
un antagonista del receptor 5-HT3 que se comercializa como agente antiemético para pacientes de quimioterapia, pero también se administra para contrarrestar los efectos
secundarios producidos por los antidepresivos en algunos pacientes. 5.la acción de la 5-HT finaliza en la sinapsis al regresar rápidamente a la neurona presináptica a través de
los transportadores de 5-HT (5-HTT).6. Una vez dentro de la neurona, se puede volver a empaquetar en vesículas para su reutilización o someterse a un catabolismo
enzimático. 6a Luego, la 5-HT se metaboliza a ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) por la monoamino oxidasa (MAO), ubicada en la membrana externa de las
mitocondrias o 6b secuestrada y almacenada en vesículas secretoras por transportadores de vesículas monoamínicas (VMAT). Los inhibidores selectivos de la
recaptación de 5-HT (ISRS) y los antidepresivos tricíclicos (ATC) de generaciones anteriores pueden interferir / bloquear la recaptación de 5-HTLa reserpina causa una
depleción de 5-HT en las vesículas al interferir con los mecanismos de captación y almacenamiento (se han informado síntomas depresivos con este agente). La
tranilcipromina es un inhibidor de la MAO (IMAO) y un antidepresivo eficaz. La fenfluramina (un agente anoréxico) y la MDMA ("éxtasis") pueden facilitar la liberación de
5-HT al alterar la función de 5-HTT. DAG = diacilglicerol; 5-HTT = transportador de serotonina; IP3 = inositol-1,4,5-trifosfato
FIGURE 1–4. The dopaminergic system.

36
Esta figura muestra las proyecciones dopaminérgicas en todo el cerebro (A) y varios procesos reguladores involucrados en la neurotransmisión
dopaminérgica (B). 1. El aminoácido L-tirosina se transporta activamente a las terminales nerviosas de dopamina presináptica (DA), donde finalmente
se convierte en DA. El paso que limita la velocidad es la conversión de L-tirosina en L-dihidroxifenilalanina (L-dopa) por la enzima tirosina
hidroxilasa (TH). Metil-p-tirosina (ampt) es un inhibidor competitivo de la tirosina hidroxilasa y se ha utilizado para evaluar el impacto de la
función catecolaminérgica reducida en estudios clínicos. 2. La producción de DA requiere que la descarboxilasa del aminoácido L-aromático
(AADC) actúe sobre L-dopa. Por tanto, la administración de L-dopa a pacientes con enfermedad de Parkinson evita el paso limitante de la velocidad y
es capaz de producir DA con bastante facilidad y 4.La acción de la DA termina en la sinapsis al volver rápidamente a la neurona presináptica a través
de los transportadores de DA (DAT). 5. A Luego, la DA es metabolizada a dihidroxifenilalanina (DOPAC) por la monoamino oxidasa
intraneuronal (MAO; preferentemente por el subtipo MAO-B) ubicada en la membrana externa de las mitocondrias, o b es secuestrada y almacenada
en vesículas secretoras por transportadores de vesículas monoamínicas (VMAT). La reserpina causa un agotamiento de DA en las vesículas al
interferir y dañar irreversiblemente los mecanismos de captación y almacenamiento. -El hidroxibutirato inhibe la liberación de DA al bloquear la
propagación de impulsos en las neuronas DA. La pargilina inhibe la MAO y puede tener eficacia en el tratamiento de los síntomas parkinsonianos al
aumentar los niveles de DA mediante la inhibición del catabolismo de DA. Otros inhibidores de la MAO usados clínicamente no son selectivos y, por
lo tanto, es probable que eleven los niveles de DA, norepinefrina y serotonina. 3. Una vez liberada de la terminal presináptica (debido a un
potencial de acción y al influjo de calcio), la DA puede interactuar con cinco receptores acoplados a proteína G diferentes (D1-D5), que
pertenecen a la familia de receptores D1 o D2. La regulación presináptica de la actividad de activación y liberación de las neuronas DA se produce a
través de autorreceptores somatodendríticos (no mostrados) y terminales nerviosos D2, respectivamente. El pramipexol es un agonista del
receptor D2 / D3 y se ha documentado que tiene eficacia como estrategia de aumento en casos de depresión resistente al tratamiento y en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La unión de DA a receptores de proteína G (Go, Gi, etc.) acoplados positiva o negativamente a la adenilil
ciclasa (AC) da como resultado la activación o inhibición de esta enzima, respectivamente, y la producción de una cascada de segundo mensajero y
celular. efectos (ver diagrama). La apomorfina es un agonista del receptor D1 / D2 que se ha utilizado clínicamente para ayudar en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinso n.(SKF-82958 es un agonista del receptor D1 farmacológicamente selectivo). SCH-23390 es un antagonista del receptor D1 /
D5. Es probable que existan diferencias fisiológicas entre D1 y D5 receptores, pero la actual falta de disponibilidad de agentes farmacológicos
selectivos ha impedido hasta ahora una diferenciación adecuada. El haloperidol es un antagonista del receptor D2 y la clozapina es un antagonista
inespecífico del receptor D2 / D4 (ambos son agentes antipsicóticos eficaces). Una vez dentro de la neurona, la DA puede volver a empaquetarse en
vesículas para su reutilización o someterse a un catabolismo enzimático. Nomifensine puede interferir / bloquear la recaptación de DA. El
antidepresivo bupropión tiene afinidad por el sistema dopaminérgico, pero no se sabe si este agente media sus efectos a través de DA o
posiblemente aumentando otras monoaminas. La DA puede degradarse a ácido homovanílico (HVA) a través de la acción secuencial de la catecol-
O-metiltransferasa (COMT) y MAO. Tropolone es un inhibidor de COMT. La evidencia sugiere que el gen COMT puede estar relacionado con la
esquizofrenia (Akil et al. 2003).Source. Adapted from Cooper JR, Bloom FE, Roth RH: The

En 1957, se propuso por primera vez la existencia de dos receptores 5-HT separados
principalmente debido al fenómeno opuesto que produce este neurotransmisor en referencia a
la mediación colinérgica de la contracción del músculo liso. En la actualidad, mediante el uso de
clonación molecular más precisa y estudios farmacológicos y bioquímicos, se han identificado
siete familias distintas de receptores 5-HT (5-HT1–7), muchas de las cuales contienen varios
subtipos. Con la excepción del receptor 5-HT3, que es un receptor ionotrópico excitador,
todos los demás receptores 5-HT son GPCR. Los receptores 5-HT1A, B, D, E, F están
acoplados negativamente a la adenilil ciclasa, los subtipos 5-HT2A, B, C están
acoplados positivamente a PLC y los 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y Los subtipos de 5-HT7
están acoplados positivamente a la adenilil ciclasa.
Receptores 5-HT1

Los receptores 5-HT1A se encuentran en una densidad particularmente alta en varias

estructuras límbicas, incluido el hipocampo, el tabique, la amígdala y la corteza
entorrinal, así como en los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas, donde sirven como
autorreceptores que regulan las tasas de activación neuronal de 5-HT. La mayor densidad de
marcaje se encuentra en la RD, con densidades más bajas observadas en los núcleos de rafe
restantes. La densidad y la expresión de ARNm de los receptores 5-HT1A parecen insensibles
a las reducciones en la transmisión de 5-HT asociadas con la lesión del rafe o la administración
del agente que reduce la serotonina p-clorofenilalanina (PCPA). De manera similar, la
elevación de la transmisión de 5-HT resultante de la administración crónica de un ISRS o un
inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) no altera de manera consistente la densidad del
receptor 5-HT1A o el ARNm en la corteza, el hipocampo, la amígdala o el hipotálamo. En
contraste con la insensibilidad a 5-HT, la densidad del receptor 5-HT1A está regulada a la baja
por los esteroides suprarrenales. La expresión del gen del receptor postsináptico 5-
HT1A está bajo inhibición tónica por los esteroides suprarrenales en el hipocampo y
algunas otras regiones. Por tanto, en roedores, la expresión de ARNm del receptor 5-HT1A
del hipocampo aumenta con la adrenalectomía y disminuye con la administración de
corticosterona o el estrés crónico. La regulación a la baja inducida por estrés de la expresión
del receptor 5-HT1A se evita mediante adrenalectomía. La estimulación del receptor de
mineralocorticoides tiene el efecto más potente sobre la regulación a la baja de los receptores
5-HT1A, aunque la estimulación del receptor de glucocorticoides también contribuye a este
efecto.
Además de expresarse en neuronas, los receptores postsinápticos 5-HT1A también se
expresan abundantemente por los astrocitos y alguna otra glía (Whitaker-Azmitia et al. 1990)
(ver Figura 1-7 más adelante en este capítulo). La estimulación de los sitios 5-HT1A basados
en astrocitos hace que los astrocitos adquieran una morfología más madura y liberen el
factor trófico S-100, que promueve el crecimiento y la arborización de los axones
serotoninérgicos. La administración de antagonistas del receptor 5-HT1A, anticuerpos contra
S-100 o agentes que reducen la 5-HT produce pérdidas similares de dendritas, espinas y / o
sinapsis en animales adultos y en desarrollo, efectos que se bloquean con la administración
del receptor 5-HT1A agonistas o ISRS. Estas observaciones han llevado a la hipótesis de que
una reducción de la función del receptor 5-HT1A puede desempeñar un papel importante en
los trastornos del estado de ánimo que se sabe que están asociados con reducciones gliales
(Manji et al. 2001). El uso de knockouts condicionales del receptor 5-HT1A, en el que la
expresión génica se altera solo en regiones anatómicas particulares y / o durante momentos
particulares, ha ilustrado la precaución necesaria al atribuir comportamientos complejos a un
simple "demasiado" o "muy poco". hipótesis de neurotransmisores / receptores. Usando un
enfoque de knockout / rescate con especificidad regional y temporal, Gross et al. (2002)
demostraron que el efecto relacionado con la ansiedad de la desactivación del receptor 5-
HT1A era en realidad de desarrollo. Específicamente, la expresión limitada al hipocampo y la
corteza durante el desarrollo postnatal temprano fue suficiente para contrarrestar el fenotipo
ansioso del mutante, aunque el receptor todavía estaba ausente en la edad adulta (Gross et
al. 2002). Como se analiza en los capítulos sobre antidepresivos y axiolíticos (véanse los
capítulos 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 y 26), existe un interés
creciente en la observación de que los antidepresivos mejoran la neurogénesis del hipocampo.
Es de destacar que los datos preliminares sugieren que la activación del receptor 5-HT1A es
necesaria para la neurogénesis del hipocampo inducida por SSRI en ratones. La alteración de
los niveles de 5-HT con el SSRI fluoxetina no afecta la división de las células madre en la
circunvolución dentada, sino que aumenta las divisiones simétricas de una clase de células
progenitoras tempranas que existe después de la división de las células madre. Ahora se sabe
que los receptores 5-HT1A utilizan una variedad de mecanismos de señalización para producir
sus efectos en distintas áreas del cerebro. Por lo tanto, los receptores somatodendríticos 5-
HT1A parecen inhibir la activación de neuronas serotoninérgicas al abrir un canal de K
+ a través de una proteína G sensible a la toxina de la tos ferina, así como mediante la
reducción de los niveles de cAMP. Los receptores postsinápticos 5-HT1A parecen ejercer
muchos de sus efectos al inhibir la adenilil ciclasa a través de Gi pero también se ha
demostrado que potencian la actividad de ciertos adenilil ciclasas y para estimular la
producción de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y activar la PKC. Los receptores 5-HT1D están
prácticamente ausentes en el roedor, pero se han detectado en el cobayo y en el hombre.
Sobre la base de una homología de secuencia de aproximadamente el 74%, se ha propuesto
que los receptores 5-HT1B son el homólogo de roedor de los receptores 5-HT1D. Además, la
distribución de los receptores 5-HT1D en el cobayo y el hombre es aproximadamente
equivalente a la de los receptores 5-HT1B en la rata, Se ha propuesto que los receptores 5-
HT1B y 5-HT1D representan los principales autorreceptores terminales nerviosos que
regulan la cantidad de 5-HT liberada por impulso nervioso. Al igual que los receptores
5-HT1A, los receptores 5-HT1B y 5-HT1D inhiben la formación de cAMP y estimulan la
producción de IP3 y activan la PKC. Como veremos más adelante, este parece ser el caso de
muchos receptores acoplados a Gi y Go. Las subunidades de la proteína G (iyo) inhiben la
adenilil ciclasa y regulan los canales iónicos, respectivamente, mientras que las subunidades
activan la PLC. isoenzimas para estimular la producción de IP3 y activar PKC. Finalmente,
 cabe señalar que la clasificación del receptor 5-HT1C ha sido revocada, ya que estos
receptores tienen similitudes estructurales y transduccionales con la clase de receptor 5-HT2.

RECEPTORES 5-HT2
Hay tres subtipos de receptores 5-HT2: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. El nivel más alto de sitios de
unión de 5-HT2A y ARNm para estos receptores existe en la corteza, y estos receptores han sido
implicados en los efectos psicotomiméticos de agentes como la dietilamida del ácido lisérgico
(LSD). Además, la lesión de las neuronas 5-HT con 5,7-DHT no reduce la densidad del receptor
5-HT2 informada en las regiones del cerebro, lo que indica que estos receptores son
principalmente (si no exclusivamente) postsinápticos. La autorradiografía realizada con el
potente y selectivo radioligando [3H] MDL 100.907 ha localizado receptores 5-HT2A en muchas
regiones cerebrales similares en el cerebro de rata y primate. Experimentos recientes
muestran que los ratones que expresan los receptores 5-HT2A solo en la corteza frontal han
conservado la señalización del receptor y las respuestas de comportamiento a las drogas
alucinógenas similares a las de los compañeros de camada de tipo salvaje, lo que sugiere una
importancia cortical. Los estudios de competencia con otros radioligandos y su distribución de
ARNm indican que los receptores 5-HT2C están considerablemente diseminados por todo el
SNC, con la densidad más alta en el plexo coroideo. Los receptores 5-HT2B se detectan con
moderación en el cerebro y están ubicados de manera más prominente en el fondo de ojo,
intestino, riñón, pulmones y corazón.
Varios antidepresivos (p. Ej., Mianserina, mirtazapina) y antipsicóticos (p. Ej., Clozapina) se
unen a los receptores 5-HT2, lo que aumenta la posibilidad de que el bloqueo de los
receptores 5-HT2 pueda desempeñar un papel importante en la eficacia terapéutica de
estos agentes. De hecho, una hipótesis principal sobre el mecanismo de acción de los agentes
antipsicóticos atípicos sugiere que la proporción de bloqueo D2 / 5-HT2 confiere propiedades
de "atipicidad" a muchos agentes antipsicóticos actualmente disponible. La evidencia de
experimentos con animales en los que se interrumpen los receptores corticales 5-HT2A indica un
papel específico de estos receptores en la modulación de la ansiedad por conflictos sin afectar el
condicionamiento del miedo y los comportamientos similares a la depression. Además, la
administración crónica de muchos antidepresivos regula negativamente los receptores
5-HT2, lo que sugiere que este efecto puede ser importante para su eficacia, sin embargo, el
choque electroconvulsivo crónico (ECS) parece regular al alza la expresión de 5-HT2, lo que
excluye un mecanismo simple de eficacia antidepresiva. La obesidad observada en animales
deficientes en 5-HT2C sugiere que, además del bloqueo del receptor de histamina, el bloqueo
de 5-HT2C puede desempeñar un papel en el aumento de peso observado con ciertos agentes
psicotrópicos; esta es un área de considerable investigación actual. En consonancia, la evidencia
reciente sugiere que las propiedades "orexigénicas" de aumento de peso de los antipsicóticos
atípicos probablemente se deben a la potente activación de la AMP-quinasa hipotalámica a través
de los receptores de histamina1 (H1). La regulación de los receptores 5-HT2 es intrigante, ya
que no solo es importante en los trastornos psiquiátricos y el beneficio terapéutico, sino que
tanto los agonistas como los antagonistas parecen causar una internalización del receptor.
Además, los datos emergentes sugieren que la edición de ARNm puede desempeñar un papel
importante en la regulación de los niveles y la actividad de este subtipo de receptor. Todos los
subtipos de receptores 5-HT2 están vinculados al sistema de señalización de fosfoinosítidos y su
activación produce IP3 y diacilglicerol (DAG), mediante la activación de PLC. Una interesante
investigación farmacogenética reciente buscó predictores genéticos del resultado del tratamiento
en 1953 pacientes con trastorno depresivo mayor que fueron tratados con el antidepresivo
citalopram en el estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR * D) y
evaluados prospectivamente. En un diseño de muestra dividida, se genotipificó una selección de
68 genes candidatos, con 768 marcadores de polimorfismo de nucleótido único elegidos para
detectar variaciones genéticas comunes. Se detectó una asociación significativa y reproducible
entre el resultado del tratamiento y un marcador en HTR2A (P = 1 x 10–6 a 3,7 x 10–5 en la
muestra total). El alelo "A" (asociado con un mejor resultado) fue seis veces más frecuente en
blanco que en negro participantes, para quienes el tratamiento también fue menos efectivo en
esta muestra (McMahon et al. 2006). Por tanto, el alelo "A" puede contribuir a las diferencias
raciales en los resultados del tratamiento antidepresivo. En conjunto con los hallazgos
neurobiológicos previos, estos nuevos datos genéticos constituyen un caso convincente de un
papel clave de HTR2A en el mecanismo de acción antidepresiva.
5-HT3–7 RECEPTORS
A diferencia de los otros receptores 5-HT, los receptores 5-HT3 son canales iónicos activados
por ligandos capaces de mediar respuestas sinápticas rápidas (figura 1-3B). La isomerización
cis-trans y el reordenamiento molecular en la prolina 8 es el mecanismo estructural que abre el
poro de la proteína del receptor 5-HT3. Los receptores 5-HT3 están presentes en múltiples
áreas del cerebro, incluido el hipocampo, el núcleo motor dorsal del tracto solitario y el
área postrema. El receptor 5-HT3 se modula eficazmente mediante una variedad de
compuestos, como alcoholes y anestésicos, y los antagonistas contra este receptor se
utilizan como antieméticos eficaces en pacientes que se someten a quimioterapia (p. Ej.,
Ondansetrón). 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 son GPCR que se acoplan preferentemente a G y activan
las adenilil ciclasas (figura 1-3B). Los receptores 5-HT4 pueden modular la liberación de
monoaminas y GABA en el cerebro. Los receptores 5-HT5 se encuentran en el hipotálamo, el
hipocampo, el cuerpo calloso, los ventrículos cerebrales y la glía). El receptor 5-HT5A está
acoplado negativamente a la adenilil ciclasa, mientras que el receptor 5-HT5B no implica la
acumulación de cAMP ni el recambio de fosfoinosítidos. Los receptores 5-HT6 se encuentran en
el cuerpo estriado, la amígdala, el núcleo accumbens, el hipocampo, la corteza y el tubérculo
olfatorio. De interés, muchos agentes antipsicóticos y antidepresivos tienen una alta afinidad
por los receptores 5-HT6 y actúan como antagonistas de este receptor. Los receptores 5-HT7
se han localizado en la corteza cerebral, los núcleos del tálamo medial, la sustancia negra, el
gris central y el núcleo del rafe dorsal. Parece que el tratamiento crónico con antidepresivos
puede regular a la baja este receptor, mientras que se ha informado que el estrés agudo altera
la expresión de 5-HT7.

DOPAMINERGIC SYSTEM
Originalmente se pensó que la dopamina (DA) era simplemente un precursor de la síntesis de
norepinefrina (NE) y epinefrina, pero la demostración de que su distribución en el cerebro era
bastante distinta a la de la NE condujo a una extensa investigación que demuestra su papel
como un neurotransmisor crítico único. La síntesis de DA requiere el transporte del aminoácido L-
tirosina a través de la barrera hematoencefálica y al interior de la célula. Una vez que la tirosina
ingresa a la neurona, el paso que limita la velocidad para la síntesis de DA es la conversión de L-
tirosina en L-dihidroxifenilalanina (L-dopa) por la enzima tirosina hidroxilasa (TH); La L-dopa se
convierte fácilmente en dopamina y, por lo tanto, se usa como estrategia precursora para
corregir una deficiencia de dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (figura 1-
4B). La actividad de la TH puede estar regulada por muchos factores, incluida la actividad de las
neuronas catecolaminas; además, las catecolaminas funcionan como inhibidores de TH como
producto final al competir con un cofactor de tetrahidrobiopterina. En contraste con las
proyecciones generalizadas de 5-HT y NE, las neuronas DA forman circuitos más discretos, con
las vías nigroestriatal, mesolímbica, tuberoinfundibular y tuberohipofisaria que comprenden los
principales circuitos dopaminérgicos del SNC (figura 1-4A). EL CIRCUITO NIGROESTRIATAL
está compuesto por neuronas DA de la formación reticular mesencefálica (región A8) y la región
de la pars compacta de la sustancia negra (región A9) del mesencéfalo. Estas neuronas se
elevan a los axones que viajan a través del haz medial del prosencéfalo para inervar el núcleo
caudado y el putamen. Se ha asumido que las neuronas DA que componen el circuito
nigroestriatal son críticas para mantener el control motor normal, ya que la destrucción de
estas neuronas está asociada con la enfermedad de Parkinson; sin embargo, ahora está claro
que estas proyecciones sirven a una variedad de funciones adicionales. Por ejemplo, la evidencia
reciente de estudios de imágenes del cerebro humano indica que la capacidad de un sujeto para
elegir acciones gratificantes durante las tareas de aprendizaje instrumental puede modularse
mediante la administración de fármacos que mejoran o reducen la activación del receptor de DA
estriatal. Esto implica además que la vía de recompensa DA en el cerebro probablemente
converja en muchos circuitos cerebrales discretos y alteraciones de neurotransmisores, y
muestra que la actividad estriatal también puede explicar cómo el cerebro humano procede a
tomar decisiones futuras basadas en la predicción de recompensas.
El CIRCUITO DA MESOLÍMBICO consta de neuronas DA ubicadas en el mesencéfalo, justo
medial a las células A9 en un área denominada área tegmental ventral (VTA). Este circuito
comparte algunas similitudes con el circuito nigroestriatal en que es un circuito paralelo que
consta de axones que forman el haz del prosencéfalo medial. Sin embargo, estos axones
ascienden a través del hipotálamo lateral y se proyectan hacia el núcleo accumbens, el tubérculo
olfatorio, el núcleo del lecho de la estría terminal, el tabique lateral y las regiones frontal,
cingulada y entorrinal de la corteza cerebral. Este circuito inerva muchas estructuras límbicas
que se sabe que desempeñan funciones críticas en las vías motivacionales, motoras y de
recompensa y, por lo tanto, ha estado implicado en una variedad de afecciones clínicas, incluida
la psicosis y el abuso de drogas. Los datos también sugieren un papel potencial de la dopamina
(y, en particular, las vías mesolímbicas) en la fisiopatología de la manía bipolar, así como de la
depresión bipolar y unipolar. Quizás sea sorprendente que el papel del sistema dopaminérgico en
la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo no haya recibido un mayor estudio, ya que
representa un candidato principal en una serie de bases teóricas. Los cambios motores en el
trastorno bipolar son quizás las características más definitorias de la enfermedad, que van desde
la inmovilidad casi catatónica de los estados depresivos hasta la profunda hiperactividad de los
estados maníacos. De manera similar, la pérdida de motivación es una de las características
centrales de la depresión, mientras que la anhedonia y los "estados hiperhedónicos" se
encuentran entre las características más definitorias de la depresión bipolar y la manía,
respectivamente. En este contexto, cabe señalar que se sabe que el sistema dopaminérgico
del mesencéfalo desempeña un papel fundamental en la regulación no solo de la
actividad motora, sino también de los circuitos de motivación y recompensa. Está claro
que la motivación y la función motora están estrechamente vinculadas y que las variables
motivacionales pueden influir en la producción motora tanto cualitativa como cuantitativamente.
Además, existe evidencia considerable de que la vía dopaminérgica mesolímbica juega un papel
crucial en la selección y orquestación de conductas dirigidas a objetivos, particularmente
aquellas provocadas por estímulos de incentivos . El patrón de activación de las neuronas DA
mesolímbicas parece ser un mecanismo regulador importante; por tanto, en ratas, la
estimulación eléctrica o glutamatérgica de la corteza prefrontal medial provoca un patrón de
disparo de ráfagas de células dopaminérgicas en el VTA y aumenta la liberación de DA en el
núcleo accumbens. El disparo en ráfaga de la actividad de las células DA provoca una mayor
liberación de DA terminal por potencial de acción que el patrón de disparo del marcapasos sin
ráfaga. El disparo de ráfagas fásicas de las neuronas DA y el aumento que lo acompaña en la
liberación de DA normalmente ocurren en respuesta a las recompensas primarias (hasta que se
pronostican por completo) y a los estímulos que predicen la recompensa. También se ha
postulado que tal función proporciona un mecanismo neuronal por el cual la disfunción de la
corteza prefrontal podría alterar las percepciones hedónicas y el comportamiento motivado en los
trastornos del estado de ánimo. Estudios recientes indican que la amígdala es importante para
aprender nuevas respuestas de búsqueda de drogas de cocaína, así como las propiedades de
formación de hábito de la cocaína, ampliando nuestro conocimiento de los circuitos de
adicción a las drogas en el cerebro.
Dopamine Transporters
Como ocurre con la serotonina, la señal de DA en la hendidura sináptica termina principalmente
por recaptación en la terminal presináptica. El transportador de dopamina (DAT)
comprende 12 dominios transmembrana putativos y está ubicado
somatodendríticamente, así como en las terminales nerviosas DA (ver figura 1-4B). Al
igual que otros transportadores de monoaminas, el DAT funciona como una bomba de Na
+ / K + para eliminar el DA de la hendidura sináptica tras su liberación. Sin embargo, los
datos sugieren que muchas drogas de abuso son capaces de alterar la función de estos
transportadores. Por lo tanto, se cree que las anfetaminas median sus efectos, en parte, al
revertir la dirección del transportador para que libere DA. La cocaína es capaz de bloquear la
recaptación de DAT, lo que lleva a un aumento de DA en la hendidura sináptica. De interés, la
potenciación neuronal a largo plazo alterada en el VTA en respuesta a la exposición crónica a
la cocaína se ha relacionado recientemente con la memoria asociada a las drogas y
probablemente contribuya al poderoso potencial adictivo de esta droga de abuso. La DA en la
corteza frontal medial es absorbida predominantemente por el transportador NE. Aunque
actualmente no se conoce el significado funcional preciso de este hallazgo, va en contra del
dogma de que los transportadores pueden tomar selectivamente solo sus respectivos
neurotransmisores. Además, esto proporciona un mecanismo por el cual los antidepresivos
inhibidores de la recaptación de NE también pueden aumentar los niveles sinápticos de DA
en la corteza frontal, efectos que pueden ser terapéuticamente muy importantes.
DOPAMINERGIC RECEPTORS
La existencia de dos subtipos de receptores DA, dopamina1 (D1) y dopamina2 (D2), se
estableció inicialmente utilizando técnicas farmacológicas clásicas en la década de 1970. Estudios
biológicos moleculares posteriores han demostrado que la familia D1 contiene los receptores D1
y dopamina5 (D5), mientras que la familia D2 contiene los receptores D2, dopamina3 (D3) y
dopamina4 (D4). Los miembros de la familia del receptor D1 se definieron originalmente
únicamente por la capacidad de estimular la adenilil ciclasa (AC), mientras que la familia
D2 inhibía la enzima. Curiosamente, los receptores de DA complejados con subunidades de
otras subclases de receptores de DA dentro de una familia de receptores son capaces de formar
receptores heterooligoméricos distintos (también denominados "receptores de primos
besos"). En particular, los complejos de receptores heterooligoméricos D1-D2 en el cerebro
requieren la unión a sitios activos de ambos subtipos de receptores para inducir la activación del
complejo de receptores heterooligoméricos. Se ha demostrado que estos receptores utilizan
componentes de señalización intracelular del receptor D1 tradicional de Gq / 11 y activación del
segundo mensajero de la proteína cinasa II dependiente de Ca2 + / calmodulina (CaMKII), como
se observa en el núcleo accumbens. Esto abre posibilidades para que el cerebro utilice diferentes
proporciones de subunidades receptoras para afinar aún más la neurofisiología cerebral. Similar
al VNTR del exón 15 de DAT, el gen del receptor de dopamina D2 (DRD2) tiene un polimorfismo
TaqIA (alelo A1 +) en la región 3 'no traducida que reduce la densidad del receptor D2.

Receptores D1 y D5
Los receptores D1 y D5 estimulan la actividad de la adenilil ciclasa mediante la activación
de Gs o Golf (una proteína G que originalmente se pensaba que estaba presente
exclusivamente en el tejido olfatorio, pero que ahora se sabe que está presente en abundancia
en las áreas límbicas) (figura 1-4B). También se ha informado que otras vías del segundo
mensajero son activadas por los receptores D1, efectos que pueden desempeñar un papel en la
comunicación cruzada D1-D2 informada (Clark y White 1987). La corteza frontal contiene casi
exclusivamente receptores D1 (Clark y White 1987), lo que sugiere que este receptor puede
desempeñar un papel importante en la función cognitiva superior y quizás en las acciones de
medicamentos como el metilfenidato. El receptor D5 es un receptor específico de neuronas que
se encuentra principalmente en áreas límbicas del cereb ro.
Receptores D2
Se han identificado cuatro tipos de receptores D2. Los dos subtipos de receptores D2 (las
formas corta y larga, D2S y D2L, respectivamente) se derivan del corte y empalme alternativo
del gen D2. Aunque existe un perfil farmacológico aparentemente idéntico para estos receptores,
existen indudablemente (aún por descubrir) diferencias fisiológicas entre los dos subtipos. Los
receptores D2 median sus efectos celulares a través de las proteínas Gi / Go y, por lo tanto,
de varios efectores (figura 1-4B). Además de la inhibición bien caracterizada de la adenilil
ciclasa, los receptores D2 en diferentes áreas del cerebro también regulan la PLC
(FOSFOLIPASA C), provocan cambios en las corrientes de K + y Ca2 + y posiblemente regulan
la fosfolipasa A2. Los receptores D2 se encuentran en los cuerpos celulares y las terminales
nerviosas de las neuronas DA y funcionan como autorreceptores. Por tanto, la
activación de los receptores somatodendríticos D2 reduce la actividad de activación de
las neuronas DA, probablemente mediante la apertura de los canales de K +, mientras
que la activación de los autorreceptores D2 terminales nerviosos reduce la cantidad de
DA liberada por impulso nervioso, en gran parte al cerrar los canales de Ca2 +
dependientes de voltaje. Como se discutió ampliamente en los capítulos 27 y 46, los
receptores D2 han estado implicados durante mucho tiempo en la fisiopatología y el tratamiento
de la esquizofrenia. Recientemente, se ha descubierto que los ratones transgénicos que
sobreexpresan los receptores D2 en el cuerpo estriado muestran muchas características
fenotípicas de la esquizofrenia (Kellendonk et al. 2006).

Receptores D3
Los receptores D3 poseen una distribución anatómica diferente a la de los receptores D2 y,
debido a su expresión límbica preferencial, se ha postulado que representan un objetivo
importante para los fármacos antipsicóticos. Numerosos estudios han investigado la asociación
de posición de un polimorfismo en la secuencia codificante del receptor D3 con
esquizofrenia, con resultados equívocos. Se ha sugerido que el factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF) puede regular la sensibilización del comportamiento a través de sus
efectos sobre la expresión del receptor D3 (Guillin et al. 2001).
Receptores D4
El receptor D4 ha recibido mucho interés en la investigación psicofarmacológica en los últimos
años debido al hecho de que la clozapina tiene una alta afinidad por este receptor. Actualmente
se están realizando estudios que están investigando antagonistas D4 más selectivos como
agentes coadyuvantes en el tratamiento de la esquizofrenia.
Además, se ha prestado una atención considerable a la posibilidad de que las variantes
genéticas D4 puedan estar asociadas con el comportamiento de búsqueda de emociones
fuertes, el trastorno por déficit de atención / hiperactividad y la capacidad de respuesta a la
clozapina
NORADRENERGIC SYSTEM
Denominada simpatina porque inicialmente se encontró liberada por las terminales nerviosas
simpáticas, la molécula recibió más tarde el nombre de norepinefrina después de cumplir los
criterios de neurotransmisor en el SNC. NE se produce a partir del precursor de aminoácidos.
L-tirosina que se encuentra en neuronas del cerebro, células cromafines, nervios simpáticos y
ganglios. La enzima dopamina-hidroxilasa (DBH) convierte DA en NE,y como es el caso de
la síntesis de DA, la tirosina hidroxilasa es la enzima limitante de la velocidad para la síntesis
de NE (figura 1-5B). El agotamiento dietético de tirosina y-metil-p-tirosina (un inhibidor de
TH) ha jugado un papel importante en los esfuerzos encaminados a delinear el papel de las
catecolaminas en la fisiopatología y el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y la
ansiedad.
 FIGURE 1–5. The noradrenergic system.

Esta figura muestra las proyecciones noradrenérgicas en todo el cerebro (A) y los diversos procesos reguladores involucrados en la neurotransmisión de noradrenalina (NE) (B). Las
neuronas NE inervan casi todas las partes del neuroeje, siendo las neuronas del locus coeruleus las responsables de la mayor parte del NE en el cerebro (90% del NE en el
prosencéfalo y 70% del NE total en el cerebro).1. El aminoácido L-tirosina se transporta activamente a las terminales nerviosas presinápticas NE, donde finalmente se convierte en
NE. El paso que limita la velocidad es la conversión de L-tirosina en L-dihidroxifenilalanina (L-dopa) por la enzima tirosina hidroxilasa (TH). -Metil-p-tirosina (AMPT) es
un inhibidor competitivo de la tirosina hidroxilasa y se ha utilizado para evaluar el impacto de la función catecolaminérgica reducida en estudios clínicos. 2. La descarboxilasa de
aminoácidos aromáticos (AADC) convierte la L-dopa en dopamina (DA). 3. Luego, el DA es absorbido del citoplasma hacia las vesículas, por la vesícula monoamina MEDIANTE
transportadores (VMAT), y 4. se hidroxila por la dopamina-hidroxilasa (DBH) en presencia de O2 y ascorbato para formar NE…….5c La normetanefrina (NM), que se
forma por la acción de COMT (catecol-O-metiltransferasa) sobre NE, puede metabolizarse aún más por la monoamino oxidasa (MAO) y la aldehído reductasa a 3-metoxi
4-hidroxifenilglicol (MHPG). La reserpina causa un agotamiento de NE en las vesículas al interferir con los mecanismos de captación y almacenamiento (síntomas similares a
los depresivos). se han reportado con esta hipertensión). 5. Una vez liberada de la terminal presináptica, la NE puede interactuar con una variedad de receptores presinápticos y
postsinápticos. 5a La regulación presináptica de la actividad de activación y liberación de las neuronas NE se produce a través de los receptores adrenérgicos α2
somatodendríticos (no mostrados) y terminales nerviosos, respectivamente….. La yohimbina potencia la activación neuronal NE y la liberación de NE bloqueando estos
adrenorreceptores α2, desinhibiendo así estas neuronas de una influencia de retroalimentación negativa. Por el contrario, la clonidina atenúa la activación y liberación de las
neuronas NE activando estos receptores. Idazoxan es un antagonista de los receptores adrenérgicos α2 relativamente selectivo que se utiliza principalmente con fines
farmacológicos.5b La unión de la NE a los receptores de la proteína G (Go, Gi, etc.) que se acoplan a la adenilil ciclasa (AC) y la fosfolipasa C-β (PLC-β) produce una cascada
de efectos celulares y de segundo mensajero (ver diagrama y más adelante). 6. NE tiene su acción terminada en la sinapsis al volver rápidamente a la neurona presináptica a través
de transportadores de NE (NET). 7 Una vez dentro de la neurona, se puede volver a empaquetar en vesículas para su reutilización o sufrir degradación enzimática por la la
aldehído reductasa a 3-metoxi 4-hidroxifenilglicol (MHPG)…. El inhibidor selectivo de la recaptación de NE y el antidepresivo reboxetina y el antidepresivo tricíclico de
generación anterior desipramina pueden interferir / bloquear la recaptación de NE. Por otro lado, la anfetamina puede facilitar la liberación de NE al alterar la función de los
NET. Las esferas verdes representan los neurotransmisores DA; las esferas azules representan neurotransmisores NE. AMPc = monofosfato de adenosina cíclico; DAG =
diacilglicerol; DOPA = dihidroxifenilalanina; IP3 = inositol-1,4,5-trifosfato; NA = núcleo accumbens.

Hay siete grupos de células NE en el SNC de los mamíferos, designados de A1 a A7. En el tronco
encefálico, estas son las neuronas tegmentarias laterales (A5 y A7) y el locus coeruleus (A6) (Dahlstrom
1971) (véase la figura 1-5B). En general, las proyecciones de A5 y A7 están más restringidas a las áreas
del tronco encefálico y no interactúan con las de A6. El término locus coeruleus (LC) se deriva del
griego debido a su forma de silla de montar y su "color azulado" (caeruleum). El LC es el núcleo del SNC
con mayor proyección conocido, responsable de aproximadamente el 90% de la inervación NE del
prosencéfalo y el 70% del NE total en el cerebro (figura 1-5A). De hecho, las neuronas LC NE,
aunque pequeñas en número, constituyen un sistema difuso de proyecciones a áreas extensas del
cerebro a través de axones altamente ramificados. La extensa inervación eferente sugiere que la LC
juega un papel modulador e integrador, más que un papel en el procesamiento sensorial o motor
específico (Foote et al. 1983).
Se han atribuido a la LC una serie de funciones fisiológicas, en particular en el control de la vigilancia y el
inicio de respuestas conductuales adaptativas. Numerosos datos apoyan la hipótesis de que las neuronas
NE en el LC constituyen una respuesta del SNC o un sistema de defensa, ya que las neuronas son
activadas por "desafíos" tanto en el dominio conductual / ambiental como en el fisiológico. Así, mientras
que una variedad de estímulos sensoriales son capaces de incrementar la actividad de LC, los estímulos
nocivos o estresantes son particularmente potentes a este respecto. Además, una evidencia considerable
también apoya el papel de las neuronas LC NE en el aprendizaje de tareas motivadas por aversión y
en la respuesta condicionada a estímulos estresantes, con implicaciones obvias para una variedad
de condiciones psiquiátricas. De hecho, la activación tónica de la LC parece ocurrir preferentemente en la
respuesta a estímulos estresantes, en contraste con los estímulos limitados a simplemente evocar
activación o excitacióN.
NOREPINEPHRINE TRANSPORTER
El transportador de norepinefrina (NET), el primero de los transportadores de monoamina que se clonará
en humanos, transporta NE desde la hendidura sináptica de regreso a la neurona. Como otros
transportadores de monoamina, NET comprende 12 dominios transmembrana putativos, y se ha utilizado
la autorradiografía con varios inhibidores de la recaptación de NE para determinar la distribución
cerebral de NET. Se encuentra un alto nivel de NET en el LC, con niveles de moderados a altos en la
circunvolución dentada, los núcleos del rafe y el hipocampo. Este patrón de expresión es consistente con
la inervación NE de estas estructuras. El NET se expresa principalmente en terminales NE, como lo
demuestra una reducción drástica en el marcaje después de la destrucción del NE con la neurotoxina 6-
hidroxidopamina o DSP-4.
El NET depende del Na + extracelular para mediar la recaptación de NE y la eficacia de los inhibidores de
la recaptación de NE para inhibir la recaptación de NE. La captación de NE es dependiente de Cl–, lo
que significa que el proceso electrogénico del transporte de NE es impulsado por Na + y Cl– .
Además del proceso electrogénico, el NET demuestra las propiedades de un poro en forma de canal, ya
que puede transportar NE mostrando una estequiometría infinita que puede ser bloqueada por cocaína y
desipramina. Varios estudios sugieren que los NET pueden regularse mediante diversos estímulos,
actividad neuronal y hormonas peptídicas, así como proteínas quinasas. De hecho, los estudios han
demostrado que todos los transportadores monoaminérgicos (5-HTT, DAT y NET) se regulan rápidamente
mediante la activación directa o mediada por receptores de quinasas celulares, en particular PKC.
La activación de PKC da como resultado una fosforilación y secuestro del transportador dependiente de la
actividad. Los inhibidores de la proteína fosfatasa-1 / 2A (PP-1 / PP-2A), como el ácido okadaico y la
caliculina A, también promueven la fosforilación del transportador monoaminérgico y la regulación
negativa funcional. Estos fenómenos que ocurren más allá del nivel del receptor pueden ser importantes
en las acciones a largo plazo de los fármacos psicotrópicos que se sabe que regulan las proteínas
quinasas.
ADRENERGIC RECEPTORS

Los receptores de catecolaminas α y β se descubrieron por primera vez hace más de 50 años (Ahlquist
1948) y luego se subdividieron en adrenorreceptores α1, α2, β1, β2 y β3, todos los cuales son GPCR,
sobre la base de la clonación molecular y farmacológica. y estudios bioquímicos (véase la figura 2-5B).
Las estructuras cristalinas de estos receptores se resolvieron posteriormente, junto con las de otros
GPCR, como se revisó en otro lugar (Millar y Newton 2010).
RECEPTORES Α.
Los tres subtipos de receptores α1 se denominan 1A, 1B, y 1D; todos están acoplados
positivamente a PLC y posiblemente a la fosfolipasa A2 (véase la figura 2-5B). La familia α2
comprende los subtipos 2A / D, 2B y 2C, que se acoplan negativamente a la adenilil ciclasa y
regulan los canales de K + y Ca2 + (figura 2-5B). Los adrenoceptores 2A, 2B y 2C corresponden a los
genes humanos ADRA2A, ADRA2B y ADRA2C, respectivamente. Se cree que el adrenorreceptor α2D de
bovino, cobaya, rata y ratón es una especie homóloga o variante del adrenorreceptor α2A humano y a
menudo se denomina α2A / D. Los receptores α2 representan autorreceptores para las neuronas de
norepinefrina, y el bloqueo de estos autorreceptores da como resultado un aumento de la liberación de
 norepinefrina, una efecto bioquímico que se ha postulado que juega un papel en los mecanismos de
acción de antidepresivos seleccionados (p. ej., mianserina, mirtazapina) y antipsicóticos (p. ej.,
clozapina). En la CL, los receptores α2-adrenérgicos convergen en canales de K + similares a
los receptores opioides μ, y se ha postulado que esta convergencia representa un mecanismo de la
eficacia de la clonidina (un agonista α2) para atenuar algunos de los síntomas físicos de la
abstinencia de opioides. Además, la clonidina y otro agonista del receptor α2, la guanfacina, han sido
aprobados como medicamentos no estimulantes para tartar TDAH. La yohimbina, un antagonista
del receptor α2, que aumenta considerablemente la activación de las neuronas de noradrenalina y la
liberación de noradrenalina, se ha utilizado como un desafío provocador en estudios clínicos de
trastornos de ansiedad y como agente potenciador de antidepresivos. La yohimbina también se
ha utilizado para explorar el papel de los adrenoceptores α2 en la modulación de diferentes tipos de
dolor en humanos sanos que reciben estimulación eléctrica de alta frecuencia.
.Β RECEPTORES.
La familia de receptores β comprende los adrenoceptores β1, β2 y β3, todos acoplados
positivamente a la adenilil ciclasa (figura 2-5B). Como se analiza con mayor detalle en los capítulos
sobre antidepresivos (capítulos 8-23), los antidepresivos más eficaces producen una regulación a la
baja / desensibilización de los receptores β1 en el prosencéfalo de rata, lo que sugiere que estos
efectos pueden influir en su eficacia terapéutica. Curiosamente, también se ha demostrado que los
receptores β desempeñan un papel en la regulación de los recuerdos emocionales, lo que lleva a la
propuesta de que los antagonistas β pueden tener utilidad en el tratamiento del TEPT. El propranolol,
un antagonista combinado de los receptores β1-β2, se ha utilizado para tratar de prevenir la
consolidación de recuerdos traumáticos en personas que acababan de experimentar un trauma, como
víctimas de violación o soldados, pero un metaanálisis sugirió que no era efectivo. Más recientemente,
se ha propuesto el propranolol para mitigar el desarrollo del trastorno de estrés postraumático
inducido en la unidad de cuidados intensivos, que comúnmente se deriva del trauma de la
hospitalización en una unidad de cuidados intensivos. No se cree que los receptores β3 estén
presentes en el SNC, pero se expresan abundantemente en el tejido adiposo pardo (BAT), donde
ejercen efectos lipolíticos y termogénicos. No es sorprendente que los investigadores activos estén
intentando desarrollar agonistas β3 selectivos para el tratamiento de la obesidad, y ahora se
denominan activadores BAT de clase I.

CHOLINERGIC SYSTEM
La ACh es la única sustancia neurotransmisora importante de bajo peso molecular que no se deriva de un
aminoácido. La ACh se sintetiza a partir de la acetil coenzima A y la colina en las terminales nerviosas a
través de la enzima colina acetiltransferasa (ChAT). La colina se transporta al cerebro por captación del
torrente sanguíneo y entra en la neurona a través de procesos de transporte de alta y baja afinidad
Además del "estándar". Vía ChAT, existen varios posibles mecanismos adicionales mediante los cuales se
puede sintetizar la ACh; Las funciones precisas de estas vías adicionales y su relevancia fisiológica en el
SNC aún no se han esclarecido por complete. La mayor actividad de ChAT se observa en el núcleo
interpeduncular, núcleo caudado, epitelio corneal, retina y raíces espinales centrales. A
diferencia de los otros transmisores analizados hasta ahora (que dependen más de los mecanismos de
recaptación), la ACh tiene su señal terminada principalmente por la enzima acetilcolina esterasa, que
degrada la ACh (figura 1-6B). No es sorprendente que las estrategias terapéuticas para aumentar los
niveles de ACh sináptica (por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer) se hayan
centrado en inhibir la actividad de las colinesterasas.
FIGURE 1–6. The cholinergic system.

Esta figura muestra las vías colinérgicas en el cerebro (A) y varios procesos reguladores involucrados en la neurotransmisión colinérgica (B). 1.La colina atraviesa la
barrera hematoencefálica para entrar en el cerebro y se transporta activamente a las terminales presinápticas colinérgicas mediante un mecanismo de captación activo
(que requiere ATP). 2. Este neurotransmisor se produce mediante una única reacción enzimática en la que la acetil coenzima A (AcCoA) dona su grupo acetilo a la
colina mediante la enzima colina acetiltransferasa (ChAT). 3.Ac CoA se sintetiza principalmente en las mitocondrias de las neuronas. Tras su formación,4. la
acetilcolina (ACh) es secuestrada en vesículas secretoras por los transportadores de vesícula ACh (VAT), donde se almacena……. Vesamicol bloquea eficazmente el
transporte de ACh a las vesículas. Un agente como -bungarotoxina o AF64A es capaz de aumentar la concentración sináptica de ACh actuando como liberador y como
inhibidor de la recaptación no competitiva, respectivamente. A su vez, agentes como la toxina botulínica pueden atenuar la liberación de ACh de las terminales
nerviosas.5. …..Una vez liberada de las terminales presinápticas, la ACh puede interactuar con una variedad de receptores presinápticos y postsinápticos. A diferencia de
muchos otros neurotransmisores monoaminérgicos, la señal de ACh termina principalmente por degradación por la enzima acetilcolinesterasa (AChE) más que
por recaptación. Curiosamente, la AChE está presente en las membranas presinápticas y postsinápticas y puede ser inhibida por fisostigmina (reversible) y somán
(irreversible). Actualmente, los inhibidores de la AChE como el donepezil y la galantamina son las únicas clases de agentes que están aprobados por la FDA para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los receptores ACh son de dos tipos: muscarínicos (acoplados a proteína G) y nicotínicos (ionotrópicos). La
regulación presináptica de la actividad de activación y liberación de las neuronas de ACh se produce a través de autorreceptores somatodendríticos (no mostrados) y
terminales nerviosos M2, respectivamente. La unión de ACh a receptores muscarínicos acoplados a proteína G que están acoplados negativamente a la adenilil
ciclasa (AC) o acoplados a la hidrólisis del fosfoinositol produce una cascada de efectos celulares y de segundo mensajero (ver diagrama). La ACh también
activa los receptores nicotínicos ionotrópicos (nAChR). 6. La ACh tiene su acción terminada en la sinapsis a través de una rápida degradación por AChE, que libera
colina libre para ser devuelta a la neurona presináptica a través de transportadores de colina (CT). Una vez dentro de la neurona, se puede reutilizar para la síntesis
de ACh, se puede volver a empaquetar en vesículas para su reutilización o se somete a degradación enzimática. Hay algunos agentes relativamente nuevos que
antagonizan selectivamente los receptores muscarínicos, como CI-1017 para M1, metoctramina para M2, 4-DAMP para M3, PD-102807 para M4 y
escopolamina (apenas un agente nuevo) para M5 (aunque también tiene afinidad por el receptor M3). Los receptores nAChR o nicotina son activados por la nicotina
y el agonista alfa (4) beta (2 *) específico metanicotina. La mecamilamina es un antagonista de AChR. DAG = diacilglicerol; IP3 = inositol-1,4,5-trifosfato..

Se han propuesto varias vías colinérgicas, pero hasta hace poco no se habían elaborado los circuitos en el
cerebro debido a la falta de técnicas adecuadas. El desarrollo de técnicas histoquímicas y de rastreo del
tracto ha proporcionado una imagen más clara de las vías colinérgicas. En resumen, las neuronas
colinérgicas pueden actuar como neuronas de circuito local (interneuronas) y se encuentran
en el putamen caudado, el núcleo accumbens, el tubérculo olfatorio y las islas del complejo
Calleja. Sin embargo, también sirven para funcionar como neuronas de proyección que conectan
diferentes regiones del cerebro; uno bastante una vía bien caracterizada va desde el tabique hasta el
hipocampo (figura 1-6A). El complejo colinérgico del prosencéfalo basal está compuesto por
neuronas colinérgicas que se originan en el núcleo septal medial, núcleos de banda diagonal, sustancia
innominata, campo preóptico magnocelular y núcleo basal. Estos núcleos proyectan neuronas colinérgicas
 a todo el telencéfalo no estriado, el complejo colinérgico pontomesencefalotegmental, el tálamo y otros
loci diencefálicos (figura 1-6A). Las proyecciones colinérgicas descendentes de estos núcleos también
inervan formaciones pontinas y reticulares medulares, núcleos cerebelosos y vestibulares profundos y
núcleos de nervios craneales.
Cholinergic Receptors
Hay dos clases principales distintas de receptores colinérgicos, LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS y
nicotínicos. Se han clonado cinco receptores muscarínicos (M1 a M5) . Estos receptores están
acoplados a proteína G y actúan regulando los canales iónicos (en particular, K + o Ca2 +) o
mediante vinculado a sistemas de segundo mensajero. En términos generales, M1, M3 y M5 están
acoplados a la hidrólisis de fosfoinositol, mientras que M2 y M4 están acoplados a la inhibición de
la adenilil ciclasa y la regulación de los canales de K + y Ca2 + (ver figura 1-6B).
Por el contrario, los RECEPTORES NICOTÍNICOS son receptores ionotrópicos y se han identificado al
menos siete receptores funcionales diferentes (basados en diferentes composiciones de subunidades). Los
datos bioquímicos y biofísicos indican que los receptores nicotínicos en el músculo se forman a partir de
cinco subunidades de proteínas, con la estequiometría. La unión de moléculas de ACh en la subunidad es
necesaria para la activación del canal. Los receptores nicotínicos contienen sólo dos tipos de
subunidades (y), ocurriendo en al menos siete formas diferentes y en tres Los receptores nicotínicos
pueden ser el blanco de una interferencia considerable, ya que una variedad de quinasas (incluidas PKA,
PKC y tirosina quinasas) pueden regular la sensibilidad de este receptor. Existen varios mecanismos
reguladores. Por ejemplo, la prototoxina lynx1 de mamífero actúa como un modulador alostérico de los
receptores nicotínicos de acetilcolina.Desde un punto de vista clínico, Freedman et al. (1997) demostraron
que en una cohorte de pacientes con esquizofrenia, los potenciales evocados auditivos P50 anormales
estaban relacionados con un locus de susceptibilidad para esta enfermedad en el cromosoma 15. En
particular, aquí es donde se encuentra una subunidad del receptor nicotínico, que proporciona apoyo
indirecto para la El argumento permanente de que las altas tasas de tabaquismo en pacientes con
esquizofrenia pueden representar (al menos en parte) un intento de corregir un defecto subyacente del
receptor nicotínico.

GLUTAMATERGIC SYSTEM
El glutamato y el aspartato son los dos principales aminoácidos excitadores del SNC y están presentes en
altas concentraciones. Como los principales mediadores de la transmisión sináptica excitadora en el
cerebro de los mamíferos, participan en una amplia variedad de aspectos de la función normal y anormal
del SNC. Fisiológicamente, el glutamato parece desempeñar un papel destacado en la plasticidad sináptica,
el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, el glutamato también puede ser una potente excitotoxina
neuronal en una variedad de condiciones experimentales, desencadenando una muerte neuronal rápida o
retardada. A diferencia de las monoaminas, que requieren el transporte de aminoácidos a través de la
barrera hematoencefálica, el glutamato y el aspartato no pueden penetrar adecuadamente en el cerebro
desde la periferia y son producidos localmente por maquinaria cerebral especializada. Las enzimas
metabólicas y sintéticas responsables de la formación de estos aminoácidos no esenciales se encuentran
tanto en las células gliales como en las neuronas.
La principal vía metabólica en la producción de glutamato se deriva de la glucosa y la transaminación de
-cetoglutarato; sin embargo, una pequeña proporción de glutamato se forma directamente a partir de
glutamina. Este último en realidad se sintetiza en la glía mediante un proceso activo (que requiere
trifosfato de adenosina [ATP]) y luego se transporta a las neuronas donde la glutaminasa puede convertir
este precursor en glutamato (figura 1-7). Después de la liberación, la concentración de glutamato en el
espacio extracelular está altamente regulada y controlada, principalmente por un mecanismo de
recaptación dependiente de Na + que involucra a varias proteínas transportadoras.
FIGURE 1–7. The glutamatergic system.
Esta figura muestra los diversos procesos reguladores involucrados en la neurotransmisión glutamatérgica. 1a. La ruta biosintética del glutamato implica la síntesis a
partir de glucosa y la transaminación de -cetoglutarato;1b sin embargo, una pequeña proporción de glutamato se forma más directamente a partir de la
glutamina por la glutamina sintetasa. 2. Este último en realidad se sintetiza en la glía y, a través de un proceso activo (que requiere ATP), se transporta a las
neuronas, donde en las mitocondrias la glutaminasa es capaz de convertir este precursor en glutamato. Además, en los astrocitos, la glutamina puede sufrir
oxidación para producir cetoglutarato, que también puede transportarse a las neuronas y participar en la síntesis de glutamato. 3. El glutamato es metabolizado o
secuestrado y almacenado en vesículas secretoras por transportadores de glutamato en vesículas (VGluT) . 4. Luego, el glutamato puede liberarse mediante
un proceso excitotóxico dependiente del calcio. 5. Una vez liberado del terminal presináptico, el glutamato puede unirse a numerosos receptores de aminoácidos
excitadores (EAA), incluidos receptores ionotrópicos (p. Ej., NMDA [N-metil-D-aspartato]) y metabotrópicos (mGluR).5a La regulación presináptica de la
liberación de glutamato se produce a través de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR2 y mGluR3), que sirven a la función de los autorreceptores;
sin embargo, estos receptores también se encuentran en el elemento postsináptico. 6.El glutamato tiene su acción terminada en la sinapsis por
mecanismos de recaptación que utilizan distintos transportadores de glutamato (etiquetados como VGT en la figura ) que existen no solo en las terminales
nerviosas presinápticas sino también en los astrocitos; de hecho, los datos actuales sugieren que la captación de glutamato astrocítico puede ser más
importante para eliminar el exceso de glutamato ,…. lo que aumenta la posibilidad de que la pérdida de astrocitos (como se ha documentado en los trastornos del
estado de ánimo) pueda contribuir a la señalización deletérea del glutamato, pero más aún por los astrocitos. Ahora se sabe que varias proteínas intracelulares
importantes pueden alterar la función de los receptores de glutamato (ver diagrama). Además, factores de crecimiento como el factor neurotrófico derivado
de la glía (GDNF) y S100. Se ha demostrado que las células secretadas por la glía ejercen una tremenda influencia sobre las neuronas glutamatérgicas y la formación de
sinapsis. Es de destacar que se ha documentado que los receptores de serotonina 1A (5-HT1A) están regulados por agentes antidepresivos; este receptor también
es capaz de modular la liberación de S100. AKAP = proteína de anclaje de quinasa; CaMKII = proteína quinasa II dependiente de Ca2 + / calmodulina; ERK = quinasa
de respuesta extracelular; GKAP = proteína asociada a guanilato quinasa; Glu = glutamato; Gly = glicina ; GTg =transportador de glutamato glial; GTn = transportador
de glutamato neuronal; Hsp70 = proteína de choque térmico 70; MEK = proteína quinasa activada por mitógenos / ERK; mGluR = receptor de glutamato
metabotrópico; MyoV = miosina V; NMDAR = receptor de NMDA; nNOS = óxido nítrico sintasa neuronal; PKA = fosfoquinasa A; PKC = fosfoquinasa C; PP-1, PP-2A, PP-
2B = proteína fosfatasas; RSK = quinasa ribosómica S6; SHP2 = dominio 2 de homología src que contiene tirosina fosfatasa.

Source. Adapted from Cooper JR, Bloom FE, Roth RH: The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 7th Edition. New York, Oxford University Press, 2001. Copyright
1970, 1974, 1978, 1982, 1986, 1991, 1996, 2001 by Oxford University Press, Inc. Used by permission of Oxford University Press, Inc. Modified from Nicholls 1994.

Las principales proteínas transportadoras de glutamato que se encuentran en el SNC incluyen los
transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT) EAAT1 (o GLAST-1), EAAT2 (o GLT-1) y EAAT3
(o EAAC1), siendo EAAT2 la forma más predominantemente expresada en el prosencéfalo. Además,
estos transportadores se expresan diferencialmente en tipos de células específicos, encontrándose EAAT1
y EAAT2 principalmente en células gliales y EAAT3 localizada en neuronas. EAAT4 se localiza
principalmente en el cerebelo. Los eventos fisiológicos que regulan la actividad de los transportadores de
glutamato no se comprenden bien, aunque existe evidencia de que la fosforilación de los transportadores
por las proteínas quinasas puede regular diferencialmente los transportadores de glutamato y por lo
tanto la recaptación de glutamate. Se ha demostrado que las concentraciones de glutamato aumentan
a niveles excitotóxicos en minutos después de una lesión traumática o isquémica, y hay evidencia de
que la función de los transportadores de glutamato se deteriora bajo estas condiciones excitotóxicas. Es
sorprendente que el sistema glutamatérgico se haya sometido recientemente a una extensa investigación
con respecto a su posible participación en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo, ya
que es el principal neurotransmisor excitador en el SNC y se sabe que desempeña un papel en la
regulación del umbral de excitación de la mayoría de las personas. otros sistemas de
neurotransmisores. Aunque se carece de evidencia directa de excitotoxicidad glutamatérgica en el
trastorno bipolar y se desconocen los mecanismos precisos subyacentes a la atrofia celular y la muerte
que ocurren en los trastornos del estado de ánimo recurrentes, datos considerables han demostrado que
las alteraciones del sistema glutamatérgico juegan un papel importante en los cambios
morfométricos observados con estrés severo.
Ahora está claro que la modificación de los niveles de receptores de glutamato de tipo AMPA
sinápticos, en particular mediante el tráfico, la inserción y la internalización de las subunidades del
receptor, es un mecanismo de importancia crítica para regular diversas formas de plasticidad y
comportamiento sinápticos. Estudios recientes han identificado alteraciones específicas de la región en
los niveles de expresión de las subunidades del receptor de glutamato AMPA y NMDA en sujetos con
trastornos del estado de ánimo. Apoyando la sugerencia de que las anomalías en la señalización del
glutamato pueden estar involucradas en la fisiopatología del estado de ánimo, se ha demostrado que los
receptores AMPA regulan los comportamientos de tipo afectivo en los roedores. Se ha demostrado que
los antagonistas de AMPA atenúan la hiperactividad inducida por anfetaminas y cocaína y la
sensibilización inducida por psicoestimulantes y el comportamiento hedónico.

GLUTAMATERGIC RECEPTORS
Los muchos subtipos de receptores glutamatérgicos en el SNC pueden clasificarse en dos subtipos
principales: receptores ionotrópicos y metabotrópicos (figura 1-7).
Receptores ionotrópicos de glutamato

Los canales iónicos del receptor de glutamato ionotrópico son conjuntos de subunidades homo o
heterooligoméricas integradas en la membrana de la neurona. Cada canal está formado por (muy
probablemente) cuatro subunidades asociadas en un dímero de dímeros, como se ha observado
en estudios cristalográficos. Cada subunidad consta de un dominio de unión a ligando y amino
terminal extracelular, tres dominios transmembrana, un bucle de poro reentrante (ubicado
entre el primer y segundo dominios transmembrana) y un dominio carboxilo terminal intracelular.
Las subunidades se asocian a través de interacciones entre sus dominios amino-terminales, formando un
dímero que sufre una segunda dimerización mediada por interacciones entre los dominios de unión del
ligando y / o entre dominios transmembran. Se han identificado tres subgrupos diferentes de canales
iónicos glutamatérgicos sobre la base de su capacidad farmacológica para unirse a diferentes ligandos
sintéticos, cada uno de los cuales está compuesto por un conjunto diferente de subunidades. Los tres
subgrupos son los receptores NMDA, los receptores AMPA (ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol
propiónico) y el receptor de cainato. Los dos últimos grupos a menudo se denominan juntos receptores
"no NMDA", pero sin duda cumplen funciones únicas (véase la figura 1-7). En el cerebro de los mamíferos
adultos, los receptores glutamatérgicos NMDA y AMPA se colocan en aproximadamente el 70% de las
sinapsis. Por el contrario, en las primeras etapas del desarrollo, es más probable que las sinapsis
contengan solo receptores NMDA. Los estudios de unión de radioligandos han demostrado que los
receptores NMDA y AMPA se encuentran en alta densidad en la corteza cerebral, el hipocampo, el
cuerpo estriado, el tabique y la amígdala.

NMDA receptors
El receptor de NMDA es activado por glutamato y requiere la presencia de un coagonista, a saber,
glicina o D-serina, para activarse, un proceso que probablemente varía en importancia según la
 región del cerebro. Sin embargo, la unión de glutamato y glicina todavía no es suficiente para el NMDA.
canal receptor para abrir, ya que en el potencial de membrana en reposo, el canal iónico NMDA
está bloqueado por iones Mg2 +. Solo cuando la membrana está despolarizada (p. ej., mediante la
activación de AMPA o receptores de kainato en la misma neurona postsináptica) se alivia el bloqueo de
Mg2 +. En estas condiciones, el canal del receptor de NMDA se abrirá y permitirá la entrada de Na + y
Ca2 + (véase la figura 1-7).
El canal del receptor de NMDA está compuesto por una combinación de subunidades NR1, NR2A,
NR2B, NR2C, NR2D, NR3A y NR3B (véase la figura 1-7). El SITIO DE UNIÓN del glutamato se
ha localizado en la subunidad NR2, y el sitio del coagonista glicina se ha localizado en la subunidad
NR1, que es necesaria para la función del receptor. Se cree que son necesarias dos moléculas de
glutamato y dos de glicina para activar el canal iónico. Dentro del canal iónico, se han identificado
otros dos sitios: el sitio sigma () y el sitio de la fenciclidina (PCP). El fármaco alucinógeno PCP, la
ketamina y el fármaco experimental dizocilpina (MK-801) se unen todos en este último sitio y se
consideran antagonistas de los receptores no competitivos que inhiben la función del canal del
receptor de NMDA.
En estudios clínicos psiquiátricos, se ha demostrado que la ketamina induce transitoriamente
síntomas psicóticos en pacientes esquizofrénicos y produce efectos antidepresivos en algunos
pacientes deprimidos. Sobre la base de estos datos clínicos preclínicos y preliminares, los
ensayos clínicos recientes han investigado los efectos clínicos de los agentes
glutamatérgicos en sujetos con trastornos del estado de ánimo. Estudios clínicos recientes han
demostrado una acción antidepresiva rápida y eficaz de los agentes glutamatérgicos,
incluida la ketamina, un antagonista del receptor NMDA, y el riluzol, un inhibidor de la
liberación de glutamate.Estos y otros datos han llevado a la hipótesis de que las alteraciones en
la plasticidad neuronal en los circuitos límbicos y de recompensa críticos, mediadas por el
aumento del rendimiento postsináptico de AMPA a NMDA, pueden representar un mecanismo
convergente para la acción antidepresiva. Esta línea de investigación es muy prometedora para
el desarrollo de nuevos tratamientos para la depresión y el trastorno bipolar. Se ha
demostrado que los agonistas del receptor NMDA glicina, D-serina y D-cicloserina
mejoran la cognición y disminuyen los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia que
reciben antipsicóticos. Los receptores NMDA en la amígdala también pueden ser de
importancia crítica en el proceso de transformar una memoria de miedo fija y consolidada en un
estado lábil.
Los receptores NMDA desempeñan un papel fundamental en la regulación de la plasticidad sináptica. Las
formas mejor estudiadas de plasticidad sináptica en el SNC son la potenciación a largo plazo (LTP) y
la depresión a largo plazo (LTD) de la transmisión sináptica excitadora. Los mecanismos
moleculares de LTP y LTD se han caracterizado ampliamente y se han propuesto para representar modelos
celulares de aprendizaje y memoria. Ahora se ha demostrado claramente que la inducción de LTP y LTD en
la región CA1 del hipocampo y en muchas regiones del cerebro depende de la activación del receptor
NMDA. Durante la plasticidad sináptica dependiente del receptor de NMDA, el influjo de Ca2 + a
través de los receptores de NMDA puede activar una amplia variedad de quinasas y / o fosfatasas que,
a su vez, modulan la fuerza sináptica. Un avance importante fue el hallazgo de que dos de las moléculas
principales involucradas, CaMKII y el subtipo NMDA del receptor de glutamato: forman un complejo
estrecho entre sí en la sinapsis. Curiosamente, esta unión parece mejorar tanto la autofosforilación de la
quinasa como la capacidad de la holoenzima completa, que tiene 12 subunidades, para volverse
hiperfosforilada (Lisman y McIntyre 2001). Se ha postulado que este estado hiperfosforilado representa un
"interruptor de memoria" que puede conducir a un fortalecimiento a largo plazo de la sinapsis mediante
múltiples mecanismos. Un mecanismo importante implica la fosforilación directa de los receptores AMPA
activados por glutamato, lo que aumenta su conductancia. Además, CaMKII, una vez unido al receptor de
NMDA, puede organizar sitios de anclaje adicionales para los receptores de AMPA en la sinapsis. El cambio
de las subunidades sinápticas del receptor NMDA, que se unen a CaMKII, por otras subunidades del
receptor NMDA que no tienen afinidad por esta enzima reduce drásticamente la LTP, lo que demuestra
que las interacciones de señalización del glutamato y el calcio son críticas para el aprendizaje y
la memoria. Claramente juega un papel importante en la plasticidad, abundante evidencia ha demostrado
que la señalización glutamatérgica excesiva también está involucrada en la toxicidad neuronal. Con anoxia
o hipoglucemia, fallan los mecanismos de captación altamente dependientes de energía que mantienen el
glutamato compartimentado en las terminales presinápticas. En cuestión de minutos, el glutamato se
libera masivamente en el espacio sináptico, lo que provoca la activación de los receptores de aminoácidos
excitadores. Esto conduce a la despolarización de las neuronas diana a través de los receptores AMPA y
kainato y luego a una activación inapropiada y excesiva de los receptores NMDA. Numerosos datos
sugieren que el gran exceso de Ca2 + que entra en las células a través del canal del receptor
NMDA puede representar un paso importante en la rápida muerte celular que se produce por
excitotoxicidad.
AMPA receptors
El receptor AMPA es estimulado por la presencia de glutamato y, de manera característica, produce una
señal sináptica excitadora rápida que es responsable de la reacción inicial al glutamato en la
sinapsis. De hecho, como se discutió anteriormente, generalmente se cree que es la activación del
receptor AMPA lo que da como resultado una despolarización neuronal suficiente para liberar el catión Mg2
+ del receptor NMDA, permitiendo así su activación. El canal del receptor AMPA está compuesto por la
combinación de las subunidades GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4 y requiere que se activen dos moléculas
de glutamato (figura 1-7). Los receptores AMPA tienen una afinidad menor por el glutamato que el
receptor NMDA, lo que permite una disociación más rápida del glutamato y, por tanto, una
desactivación rápida del receptor AMPA. Los estudios han indicado que las subunidades del receptor
de AMPA son sustratos directos de proteína quinasas y fosfatasas. La fosforilación de las subunidades del
receptor regula no solo las propiedades intrínsecas del canal del receptor, sino también la interacción del
receptor con proteínas asociadas que modulan el tráfico de la membrana y el direccionamiento sináptico
de los receptors. Además, se ha propuesto que la fosforilación de proteínas de otras proteínas sinápticas
modula indirectamente la función del receptor AMPA al afectar los complejos macromoleculares que son
importantes para la presencia de receptores AMPA en la membrana plasmática sináptica. Los estudios han
estado dilucidando los mecanismos celulares por los cuales ocurre la inserción y el tráfico de la
subunidad del receptor AMPA y han revelado dos mecanismos. El primer mecanismo se utiliza
para la inserción del receptor AMPA que contiene GluR1 y está regulado por la actividad. El segundo
mecanismo está gobernado por el reciclaje constitutivo del receptor, principalmente a través de
heterómeros GluR2 / 3 en respuesta a señales dependientes de la actividad. Los datos sugieren que el
tráfico de subunidades del receptor AMPA puede desempeñar un papel importante en los trastornos
neuropsiquiátricos. Por lo tanto, Nestler y colaboradores han demostrado que la capacidad de las drogas
de abuso para elevar los niveles de la subunidad GluR1 de los receptores de glutamato AMPA en el VTA
del mesencéfalo es crucial para el desarrollo de la sensibilización. Han demostrado que incluso los
aumentos transitorios en los niveles de GluR1 dentro de las neuronas VTA pueden desencadenar complejas
cascadas de otras adaptaciones moleculares en estas neuronas y, dentro de circuitos neuronales más
grandes, pueden provocar cambios duraderos en las respuestas del cerebro a las drogas de abuso. Se ha
demostrado que el valproato y el litio crónicos reducen la expresión de GluR1 en los sinaptosomas
del hipocampo, efectos que pueden influir en los efectos terapéuticos retardados de estos agentes .
Estudios recientes han buscado probar la hipótesis de que los "anticonvulsivos antidepresivos", como los
antidepresivos tradicionales, pueden mejorar los receptores AMPA de superficie (Du et al. 2007). Se
encontró que los anticonvulsivos predominantemente antidepresivos lamotrigina y riluzol mejoraron
significativamente la expresión superficial de GluR1 y GluR2 de una manera dependiente del tiempo y de la
dosis en neuronas de hipocampo cultivadas. Por el contrario, el valproato anticonvulsivo
predominantemente antimaníaco redujo significativamente la expresión superficial de GluR1 y GluR2.
Concomitante con los cambios de GluR1 y GluR2, el valor máximo del potencial de membrana
despolarizado evocado por AMPA fue significativamente mayor en las neuronas tratadas con lamotrigina
y riluzol, lo que respalda los cambios del receptor de superficie. Además, la lamotrigina y el riluzol, así
como el antidepresivo tradicional imipramina, aumentaron la fosforilación de GluR1 en GluR1 (S845) en el
hipocampo después del tratamiento crónico in vivo.
La investigación clínica reciente ha demostrado un efecto antidepresivo sólido y rápido de la ketamina; Por
lo tanto, se llevaron a cabo estudios para probar la hipótesis de que la ketamina produce su rápido
efecto antidepresivo al mejorar el AMPA en relación con el rendimiento de NMDA. Aunque el
antagonista de AMPA NBQX no tenía efectos conductuales por sí solo, bloqueó los efectos similares a los
antidepresivos de la ketamina. Los antagonistas de AMPA también bloquearon los cambios inducidos por
la ketamina en la fosforilación del receptor de AMPA GluR1 del hipocampo. Juntos, estos resultados
sugieren que la regulación de AMPA en relación con el rendimiento de NMDA en circuitos
neuronales críticos puede desempeñar un papel importante en la acción antidepresiva.
Kainate receptors
El receptor de kainato tiene funciones presinápticas y postsinápticas, compartiendo algunas
propiedades con los receptores AMPA. Está compuesto por la combinación de las subunidades GluR5,
GluR6, GluR7, KA1 y KA2 (consulte la figura 1-7). El papel preciso de los receptores de kainato en el
SNC maduro aún no se ha esclarecido por completo, aunque la actividad de los receptores desempeña
claramente un papel en la función sináptica en muchas áreas del cerebro. Cada vez hay más datos
que sugieren la participación de una plasticidad sináptica aberrante en la fisiopatología del trastorno
bipolar. Los receptores de kainato contribuyen a la plasticidad sináptica en diferentes regiones del
cerebro involucradas en la regulación del estado de ánimo, incluida la corteza prefrontal, el hipocampo y
la amígdala. GluR6 (GRIK2) es un subtipo de receptor de kainato cuyos loci cromosómicos de 6q16.3 –
q21 se han identificado como potencialmente portadores de polimorfismos genéticos que contribuyen a
un mayor riesgo de trastornos del estado de ánimo. El papel de GluR6 en la modulación de los
comportamientos de los animales correlacionados con los síntomas del estado de ánimo se investigó
utilizando ratones inactivos y de tipo salvaje de GluR6. Los ratones knockout para GluR6 parecieron
alcanzar un crecimiento normal y no mostraron anomalías neurológicas. Los ratones GluR6 mostraron
una mayor actividad basal o inducida por anfetaminas, fueron extremadamente agresivos, asumieron
más riesgos y consumieron más sacarina (una medida del impulso hedónico). En particular, la mayoría
de estos comportamientos aberrantes respondieron a la administración crónica de litio. Estos resultados
sugieren que las anomalías en el rendimiento del receptor de kainato generadas por la alteración del
gen GluR6 pueden conducir a la aparición simultánea de una constelación de comportamientos
relacionados con síntomas maníacos, incluida la hiperactividad persistente; irritabilidad, agresión y
asunción de riesgos intensificados; e hiperhedonia.¨
METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS

Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) son receptores acoplados a proteína G. Los
ocho tipos de receptores que se han clonado en la actualidad pueden organizarse en tres subgrupos
diferentes (grupos I, II y III) con base en gran medida en las vías de transducción de señalización
que activan (ver figura 1-7). Estos receptores tienen un N-terminal extracelular grande que consta de
dos lóbulos que forman un bolsillo de unión de "atrapamoscas de venus" involucrado en el
reconocimiento de glutamato y un dominio extracelular rico en cisteína que se conecta con siete dominios
transmembrana separados por bucles intra y extracelulares cortos (ver Figura 1). El bucle intracelular
juega un papel importante en el acoplamiento y la selectividad de la proteína G. El dominio
citoplásmico carboxilo-terminal es de longitud variable y está implicado en la activación de la
proteína G y la eficacia de acoplamiento .
El grupo I de mGluR incluye los receptores mGluR1 (a, b, c, d) y mGluR5 (a, b) (véase la figura 1-
7). Preferiblemente interactúan con la subunidad G q / 11 de las proteínas G, lo que lleva a la activación
de las cascadas IP3 / calcio y DAG / PKC. Los receptores se encuentran en neuronas tanto presinápticas
como postsinápticas. Los receptores metabotrópicos del Grupo II incluyen mGluR2 y mGluR3, que se
han caracterizado mejor por inhibir la adenilil ciclasa pero, como muchos receptores acoplados a Gi /
Go, también pueden regular los canales iónicos. Se ha informado que los receptores del grupo III, que
incluyen mGluR4 (a, b), mGluR6, mGluR7 (a, b) y mGluR8 (a, b), también producen inhibición de
la adenilil ciclasa, pero también interactúan con la enzima fosfodiesterasa que regula niveles de
monofosfato de guanosina (cGMP).Los receptores de los grupos II y III están ubicados en la
membrana presináptica y, debido a su acoplamiento con las proteínas Gi / Go, parecen modular
negativamente la producción de neurotransmisión de glutamato y GABA cuando se activan (es decir,
sirven como autorreceptores y heterorreceptores inhibidores). Los estudios preclínicos sugieren
que los receptores mGlu de los grupos II y III son "extrasinápticos" en su localización; es decir, se
encuentran a cierta distancia de la hendidura sináptica y, por lo tanto, se activan solo en condiciones de
liberación excesiva (¿patológica?) de glutamato, cuando hay suficiente glutamato para difundirse
fuera de la sinapsis hacia estos receptors. En estudios preclínicos, se ha demostrado que los agonistas
de mGluR2 / 3 ejercen propiedades ansiolíticas, antipsicóticas y neuroprotectoras.
GLYCINE
La glicina es un aminoácido no esencial que también funciona como neurotransmisor en el SNC. Aunque
la vía metabólica exacta para la producción de glicina aún no se ha aclarado por completo, la evidencia
sugiere que la glicina puede producirse en el SNC por dos vías distintas. Primero, la glicina es
producida a partir de serina por la enzima serina-trans-hidroximetilasa en una reacción dependiente
de folato reversible. Además, la glicina se puede producir a partir del glioxilato mediante la enzima D-
glicerato deshidrogenasa. Este aminoácido se encuentra en concentraciones más altas en la
médula espinal que en el resto de el SNC. La glicina actúa como un neurotransmisor inhibidor
predominantemente en el tronco del encéfalo y la médula espinal.Como se discutió anteriormente, un
 papel muy importante que también juega la glicina es aumentar la frecuencia mediada por NMDA de
apertura del canal del receptor de NMDA. Este efecto es insensible a la estricnina y sugiere
farmacológicamente que las acciones de la glicina sobre la función del receptor de NMDA son diferentes
de su efecto sobre la médula espinal, donde el efecto inhibidor de la glicina es bloqueado por la
estricnina . La modulación alostérica de los receptores NMDA a través de un sitio insensible a la
glicina se subraya aún más mediante experimentos de unión al receptor que producen una distribución
anatómica similar a la de los receptores NMDA. Funcionalmente, se ha postulado que la glicina es capaz
de aumentar las respuestas mediadas por NMDA acelerando el proceso de recuperación del receptor .
Dada la capacidad de la glicina para alterar la función de NMDA, la glicina puede ser beneficiosa en
el tratamiento de la esquizofrenia.
GABAERGIC SYSTEM
-El ácido aminobutírico, el principal sistema neurotransmisor inhibidor del SNC, es uno de los
neurotransmisores más abundantes y las neuronas que contienen GABA se encuentran en prácticamente
todas las áreas del cerebro. A diferencia de las monoaminas, el GABA se encuentra en el cerebro en
concentraciones elevadas del orden de micromoles por miligramo (unas 1.000 veces más altas que las
concentraciones de monoaminas). El GABA se produce cuando la glucosa se convierte en
-cetoglutarato, que luego se transamina a glutamato por el GABA -oxoglutarato transaminasa
(GABA-T). El ácido glutámico es descarboxilado por la descarboxilasa del ácido glutámico, lo que
conduce a la formación de GABA (figura 1-8). De hecho, el neurotransmisor y la enzima limitante de la
velocidad se localizan juntos en el cerebro y aproximadamente a la misma concentración. El catabolismo
de GABA se produce a través de GABA-T, que también es importante en la síntesis de este transmisor.

FIGURE 1–8. The GABAergic system.

Esta figura muestra los diversos procesos reguladores involucrados en la neurotransmisión GABAérgica. 1. El aminoácido (y neurotransmisor) glutamato sirve como
precursor de la biosíntesis del ácido -aminobutírico (GABA). La enzima que limita la velocidad del proceso es la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), que utiliza
fosfato de piridoxal como un cofactor importante…… Además, agentes como L-glutamina-hidrazida y alilglicina inhiben esta enzima y, por tanto, la producción de
GABA. 2. Una vez liberado de la terminal presináptica, GABA puede interactuar con una variedad de receptores presinápticos y postsinápticos. 2b La regulación
presináptica de la actividad de activación y liberación de las neuronas GABA se produce a través de los receptores GABAB somatodendríticos (no mostrados) y terminales
nerviosos, respectivamente. El baclofeno es un agonista del receptor GABAB. La unión de GABA a GABAA ionotrópico receptores y receptores metabotrópicos
GABAB media los efectos de este receptor. Se cree que los receptores GABAB median sus acciones al estar acoplados a Ca2 + o K +vcanales a través de sistemas de
segundo mensajero. Muchos agentes pueden modular la función del receptor GABAA. Las benzodiazepinas, como el diazepam, aumentan la permeabilidad al Cl– y
existen numerosos antagonistas disponibles dirigidos contra este sitio. También hay un sitio de unión de barbitúricos distintivo en los receptores GABAA, y
muchos agentes psicotrópicos son capaces de influir en la función de este receptor (ver diagrama ampliado).3. El GABA se devuelve a las terminaciones nerviosas
presinápticas mediante un transportador de captación de GABA de alta afinidad (GABAT) similar al de las monoaminas.4a Una vez dentro de la neurona, el GABA
puede ser degradado por la transaminasa GABA (GABA-T), que se localiza en las mitocondrias; 5. El GABA que no se degrada es secuestrado y almacenado en
vesículas secretoras por los transportadores de GABA de vesículas (VGT), que se diferencian de los VMAT en su dependencia bioenergética. *La vía metabólica que
produce GABA, principalmente a partir de glucosa, se conoce como derivación de GABA. La conversión de -cetoglutarato en glutamato por la acción de GABA-T
y GAD cataliza la descarboxilación del ácido glutámico para producir GABA. 6. GABA puede sufrir numerosas transformaciones, de las cuales la más simple es la 6a
reducción de semialdehído succínico (SS) a -hidroxibutirato (GHB). 6b Por otro lado, cuando la SS es oxidada por la succínica semialdehído deshidrogenasa
(SSADH), se produce la producción de ácido succínico (SA)……. El GHB ha recibido atención porque regula los episodios narcolépticos y puede producir efectos
amnésicos. Se ha informado que el estabilizador del estado de ánimo y el fármaco antiepiléptico ácido valproico inhiben SSADH y GABA-T. TBPS = t-
butilbiciclofosforotionato.Source. Adapted from Cooper JR, Bloom FE, Roth RH: The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 7th Edition. New York, Oxford University Press,
2001. Copyright 1970, 1974, 1978, 1982, 1986, 1991, 1996, 2001 by Oxford University Press, Inc. Used by permission of Oxford University Press, Inc.
La función de esta enzima de doble función se hace evidente cuando se coloca en el contexto de su
función en el proceso metabólico. GABA-T convierte GABA en ácido succínico, y la posterior
eliminación del grupo amino produce -cetoglutarato. Por tanto, el -cetoglutarato puede ser utilizado
por GABA-T en la biosíntesis de GABA como se mencionó anteriormente. Este proceso, llamado
derivación GABA, mantiene un suministro constante de GABA en el cerebro. Al igual que con las
monoaminas, el principal mecanismo por el cual los efectos de GABA terminan en la hendidura sináptica
es la recaptación a través de los transportadores de GABA. Los transportadores GABA tienen una alta
afinidad por GABA y median su recaptación a través de un gradiente de Na + y Cl– .
Estudios detallados del laboratorio Rajkowska han medido la densidad y el tamaño de las neuronas
inmunorreactivas a la calbindina (presuntamente GABAérgicas) en las capas II y III de la corteza
prefrontal dorsolateral, revelando una reducción del 43% en la densidad de estas neuronas en pacientes
con trastorno depresivo mayor en comparación con los controles. De particular interés, en la corteza
orbitofrontal rostral, hubo una tendencia hacia una correlación negativa entre la duración de la depresión
y el tamaño de los cuerpos celulares neuronales, lo que sugiere cambios asociados con la progresión de
la enfermedad. También se ha demostrado que el valproato tiene efectos neurogénicos en al menos un
estudio. En células corticales de rata embrionarias cultivadas y células madre primordiales estriatales, el
valproato aumentó notablemente el número y el porcentaje de neuronas principalmente GABAérgicas y
promovió el crecimiento de neuritas .

GABA Receptors
Hay dos tipos principales de receptores GABA bien caracterizados, GABAA y GABAB, y la mayoría de las
neuronas del SNC poseen al menos uno de estos tipos. El receptor GABAA es el más frecuente de los dos
en el SNC de los mamíferos y, como resultado, se ha estudiado y caracterizado ampliamente. GABAA
contiene un canal de cloruro transmembrana integral, que se abre tras la activación del receptor, lo
que generalmente da como resultado la hiperpolarización de la neurona (es decir, suprime la
excitabilidad). El receptor GABA es una glicoproteína heteropentamérica de aproximadamente 275 kDa
compuesta por una combinación de multiples subunidades polipeptídicas. GABAA muestra una enorme
heterogeneidad, ya que se compone de una combinación de cinco clases de subunidades
polipeptídicas (,,,,), de las cuales hay al menos 18 subtipos en total. Los diversos receptores muestran
variaciones en la farmacología funcional, lo que sugiere las múltiples funciones finamente ajustadas que
desempeña la neurotransmisión inhibitoria en la función cerebral.
Ahora está bien establecido que las benzodiazepinas (BZD) funcionan uniéndose a un sitio
potenciador en el receptor GABAA, aumentando la amplitud y duración de las corrientes
postsinápticas inhibidoras en respuesta a la unión GABA. Se cree que la coexpresión de
subunidades adicionales es necesaria para la potenciación de las respuestas mediadas por GABA por
BZD. Además de las BZD, también se cree que los barbitúricos y el etanol ejercen muchos de sus
efectos al potenciar la apertura del canal de cloruro del receptor GABAA (figura 1-8). Como se señaló
anteriormente, los receptores GABAA tienen una distribución generalizada en el cerebro, y la
mayoría de estos receptores en el cerebro son objetivos de las BZD actualmente disponibles. Por esta
razón, ha habido un interés considerable en determinar si los efectos deseables e indeseables de las BZD
se pueden diferenciar sobre la base de la presencia de diferentes composiciones de subunidades. Gran
parte del trabajo ha utilizado tecnología de eliminación de genes; por tanto, la mutación del sitio de
unión a BZD de la subunidad 1 en ratones bloquea los efectos sedantes, anticonvulsivos y amnésicos,
pero no ansiolíticos, del diazepam (ver Gould et al. 2003; Mohler et al. 2002). Por el contrario, la
subunidad 2 (expresada en gran medida en la corteza y el hipocampo) es necesaria para la ansiolisis y
la miorrelajación del diazepam. Por lo tanto, ahora hay optimismo de que un ligando selectivo 2
proporcionará pronto un tratamiento agudo eficaz de los trastornos de ansiedad sin el perfil de efectos
secundarios desfavorables de las BZD actuales. Ya se ha demostrado que un compuesto con esta
afinidad preferencial ejerce menos efectos sedantes / depresores que el diazepam en estudios de
comportamiento en ratas. La fosforilación de los receptores GABAA es otro mecanismo por el cual
este complejo receptor puede regularse en función y expresión. En este contexto, cabe señalar que los
estudios han informado que los ratones knockout deficientes en isoformas de PKC muestran una menor
ansiedad y consumo de alcohol y una respuesta mejorada a los efectos de las BZD (discutido en Gould et
al. 2003). Además, diferentes asociaciones de subunidades del receptor GABAA, como 1 /, median las
corrientes inhibidoras tónicas en el hipocampo y son muy sensibles a concentraciones bajas de etanol.
Los receptores GABAB están acoplados a Gi y Go y, por lo tanto, regulan la actividad de la adenilil
ciclasa (generalmente inhiben), los canales de K + (abiertos) y los canales de Ca2 + (cerrados). Los
receptores GABAB pueden funcionar como autorreceptores, pero también se encuentran
abundantemente postsinápticamente en neuronas no GABAérgicas. De interés, existe una creciente
evidencia de que la dimerización del receptor puede ser necesaria para la activación de GABAB y
posiblemente otros receptores acoplados a proteína G; aunque se sabe desde hace mucho tiempo que se
produce la dimerización del receptor para el factor de crecimiento y los receptores JAK (tirosina quinasa
de Janus) / STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) (que se comentan más
adelante en este capítulo), esto no se esperaba para los GPCR. Sin embargo, los estudios han informado
que la coexpresión de dos subunidades del receptor GABAB, la subunidad 1 (GABABR1) y la
subunidad 2 (GABABR2), es necesaria para la formación de un receptor GABAB funcional .
Algunos datos sugieren que GABABR2 puede ser necesario para el plegamiento de proteínas
adecuado de GABABR1 (que actúa como chaperona molecular) en el retículo endoplásmico, pero
esto aún no se ha establecido definitivamente. El apoyo a la relevancia fisiológica de esta dimerización
proviene de estudios que muestran que las subunidades GABAB R1 y R2 pueden co-inmunoprecipitarse
en preparaciones de membranas corticales de rata, por tanto, la dimerización no es simplemente un
fenómeno in vitro.
PURINERGIC NEUROTRANSMISSION: FOCUS ON ADENOSINE
Se sabe desde hace bastante tiempo que el ATP es capaz de ejercer efectos profundos sobre el sistema
nervioso. Sin embargo, la adenosina y los nucleótidos de adenosina han ganado aceptación como
sustancias neuroactivas en el SNC sólo hace relativamente poco tiempo. La adenosina se libera de
las neuronas y la glía, pero muchos de los criterios de neurotransmisores descritos al principio de este
capítulo no se cumplen. No obstante, la adenosina es capaz de activar muchas funciones celulares
que pueden producir cambios en los estados neuronales y conductuales. Por ejemplo, la
adenosina es capaz de estimular el cAMP in vitro en cortes de cerebro y la cafeína (que además de ser
un inhibidor de la fosfodiesterasa es un conocido antagonista del receptor de adenosina) es capaz de
bloquear esta respuesta.
Se han clonado cuatro receptores de adenosina (A1, A2A, A2B y A3), cada uno de los cuales exhibe una
distribución tisular única, afinidad de unión al ligando (rango nanomolar) y mecanismos de transducción
de señale. Los datos disponibles actualmente sugieren que los receptores de adenosina de alta
afinidad (A1 y A2A) pueden activarse en condiciones fisiológicas normales, mientras que en estados
patológicos como hipoxia e inflamación (en los que están presentes concentraciones altas de adenosina
[rango micromolar]), baja afinidad También se activan los receptores A2B y A3. Los receptores A2B se
expresan en niveles bajos en el cerebro pero son ubicuos en el resto del cuerpo, mientras que los
receptores A2A se encuentran en altas concentraciones en áreas del cerebro que reciben proyecciones
dopaminérgicas (es decir, estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio). Dada la distribución de este
receptor y la relación inversa entre DA y adenosina, se ha postulado que los antagonistas de A2A
pueden tener alguna utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El estabilizador
del estado de ánimo y antiepiléptico carbamazepina actúa como un antagonista del subtipo A1 y
también disminuye los niveles de proteína del receptor. La adenosina se considera importante en la
homeostasis del flujo sanguíneo y las demandas metabólicas en la fisiología de los tejidos
periféricos. La adenosina también puede alterar la función (tanto presináptica como
postsináptica) de numerosos neurotransmisores y sus receptores, incluidos NMDA, receptores
metabotrópicos de glutamato, receptores nicotínicos ionotrópicos, NE, 5-HT, DA, GABA y
varios receptores peptidérgicos. Evidencia reciente implica a la adenosina como un factor de fatiga en
la disminución de la activación de la actividad colinérgica a través de la inhibición presináptica de
la liberación de glutamato. Además, P2X (canales iónicos activados por ligando) y P2Y (receptores
acoplados a proteína G) son receptores de purina que pueden ser activados por ATP. Se ha
demostrado que el ATP se libera de los astrocitos (a través de un mecanismo desconocido) y que la
liberación va acompañada de la liberación de glutamato (dependiente de Ca2 +).
Sin embargo, más datos sugieren que puede ser la adenosina (que se deriva del ATP) la que actúa como
el verdadero ligando para estos receptores purinérgicos. El ATP / adenosina puede activar los receptores
de purina (receptores P2Y) en los astrocitos vecinos, y esto estimula la entrada de Ca2 + y la posterior
liberación de glutamato y ATP para luego impactar en otros astrocitos y neuronas. Este puede ser un
componente crítico en el proceso de comunicación entre las células gliales, además de representar una
molécula de señalización de la glía a las neuronas.
PEPTIDERGIC NEUROTRANSMISSION
Los neuropéptidos han atraído cada vez más atención como moduladores críticos de la función del SNC. En
general, los transmisores de péptidos se liberan de las neuronas cuando se estimulan a
frecuencias más altas que las requeridas para facilitar la liberación de neurotransmisores
tradicionales, pero también se pueden colocar y liberar conjuntamente con otros neurotransmisores. La
modulación del patrón de velocidad de disparo de las neuronas y la posterior liberación de
neurotransmisores y péptidos de una manera circunscrita son probablemente importantes en el
funcionamiento basal del cerebro, así como en la respuesta a estímulos específicos. Por ejemplo, los
cannabinoides, un ejemplo de un neurotransmisor neuropéptido, no alteran las tasas de activación de
las neuronas del hipocampo, sino que cambian la coordinación temporal de esas neuronas, un efecto
que se correlaciona con los déficits de memoria en los individuos. Prácticamente todos los péptidos
bioactivos de mamíferos conocidos se sintetizan primero como una proteína precursora en la que los
péptidos producto están flanqueados por sitios de escisión. Los neuropéptidos se encuentran
generalmente en vesículas grandes de núcleo denso, mientras que otros neurotransmisores, como las
monoaminas, se empaquetan en pequeñas vesículas sinápticas (aproximadamente 50 nm) y
generalmente son la mitad del tamaño de sus contrapartes peptidérgicas. Las limitaciones de espacio
impiden una discusión extensa de la diversa gama de neuropéptidos que se sabe que existen en el cerebro
de los mamíferos. La tabla 1-2 destaca algunos de los principales neuropéptidos que pueden ser de
particular relevancia psiquiátrica. En el resto de esta sección, se destacan los aspectos básicos de la
transmisión peptidérgica frente a una descripción general de la neurotransmisión opioidérgica.

Group Potential clinical reference

Opioid and related peptides

TABLE 1–2. Selected peptides and their presumed relevance to psychiatric disorders and treatment

Endorphin All of these peptides may be involved in opiate dependence/drug abuse; possible antidepressant activity; chronic

pain Enkephalin

Dynorphin

Nociceptin

Gut-derived peptides

VIP Sexual behavior

CCK Anxiety/panic

Gastrin

Secretin Autism?

Somatostatin Mood disorders and

treatment Tachykinin peptides

Substance P NK1 receptor antagonists may alleviate depression/anxiety

Substance K Regulated by antipsychotics

Neuromedin N Regulated by

lithium Pituitary peptides

Oxytocin Affiliative behavior

Vasopressin Potential novel anxiolytics?

ACTH Dysregulated in mood

disorders MSH

Hypothalamic releasing factors

CRF Strongly implicated in depressive and anxiety symptoms; potential target for novel treatments

TRF Potential antidepressant

effects GHRF

LHRF

Others

Calcitonin gene–related peptide Regulated by ECT and lithium

Angiotensin Mood disorders, bipolar

disorder

Neurotensin Regulated by antipsychotics and stimulants

Leptin Satiety signal; involved in diagnosis and in treatment-induced appetite/weight changes?

CART Drug addiction, eating disorders

Galanin Potentially relevant for Alzheimer's diagnosis and other cognitive disorders

Neuropeptide Y Potential endogenous anxiolytic; regulated by antidepressants/lithium; reduced by early maternal separation
Group Potential clinical reference

Orexin/hypocretin Narcolepsy; sleep abnormalities in other disorders?

Note. This table summarizes selected peptides and their presumed relevance for psychiatric disorders and their treatment; it is not meant to be an exhaustive listing of
findings. It should also be noted that in some cases—for example, CRF (mood/anxiety), NPY and neurotensin (regulation by medications), oxytocin (affiliative behavior), and
orexin (narcolepsy)—the data are quite convincing. In many of the other examples noted, the evidence must be considered preliminary but is, in our opinion, quite
noteworthy and warrants further investigation. ACTH = adrenocorticotropic hormone; CART = cocaine- and amphetamine-related transcript; CCK = cholecystokinin; CRF =
corticotropin- releasing factor; ECT = electroconvulsive therapy; GHRF = growth hormone–releasing factor; LHRF = luteinizing hormone–releasing factor; MSH =
melanocyte-stimulating hormone; NPY = neuropeptide Y; TRF = thyrotropin-releasing factor; VIP = vasoactive intestinal peptide.

Los opioides son una familia de péptidos que se encuentran de forma endógena en el cerebro
(endorfinas), como botánicos o como fármacos. La pro-opiomelanocortina (POMC), los péptidos
derivados de la proencefalina y los péptidos derivados de la prodinorfina producen péptidos
opioides tras la ruptura. Actualmente existen tres familias de péptidos opioides: encefalinas,
endorfinas y dinorfinas. También hay tres tipos de receptores de opioides, a saber,, y, cada uno de los
cuales se subclasifica. La expresión del gen POMC ocurre en varias áreas del cerebro, así como en otros
tejidos. POMC tiene factores reguladores específicos de células y tejidos en cada paso, desde la
transcripción de genes hasta su procesamiento postraduccional. Los péptidos opioides se almacenan
en grandes vesículas de núcleo denso y se liberan a partir de neuronas que por lo general contienen un
agente neurotransmisor clásico (p. Ej., Glutamato y norepinefrina). Los opioides activan una variedad de
procesos de transducción de señales y existen diferentes mecanismos en su regulación para diferentes
tipos de células. Los receptores opioides son receptores acoplados a proteína G y ejercen sus efectos
celulares al inhibiendo la adenilil ciclasa y regulando los canales de K + y Ca2 +, mediante la activación
de Gi / Go. Recientemente opiorfina, una encefalina derivada endógenamente que inactiva la
ectopeptidasa de zinc, se ha descrito como igual a la morfina en la supresión del dolor. Aunque los
opiáceos se asocian ampliamente y se utilizan terapéuticamente en la modulación del dolor, la evidencia
reciente indica que la dinorfina en realidad puede activar los receptores de bradicinina y contribuir al
dolor neuropático . El estudio continuo del sistema opioide y los cambios en el segundo mensajero
provocados por la administración crónica de opioides ha facilitado enormemente nuestra comprensión de
los efectos moleculares y celulares de las drogas de abuso y el potencial para desarrollar nuevas terapias.
NEUROTROPHINS
Las neurotrofinas son una familia de factores reguladores que median la diferenciación y supervivencia
de las neuronas, así como la modulación de la transmisión sináptica y la plasticidad sináptica. La
familia de las neurotrofinas ahora incluye, entre otros, el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), la neurotrofina-3 (NT3), la neurotrofina-4/5 (NT4 /
5) y la neurotrofina-6 (NT6). Estas diversas proteínas están estrechamente relacionadas en términos
de homología de secuencia y especificidad del receptor. Se unen y activan receptores de tirosina
quinasas específicos que pertenecen a la familia de receptores Trk, incluidos TrkA, TrkB y TrkC, y un
receptor de panneurotrofina p75. Además, hay dos isoformas de receptores TrkB: el TrkB de
longitud completa y la forma truncada de TrkB, que no contiene el dominio de tirosina quinasa
intracellular. Por tanto, la forma truncada de TrkB puede funcionar como un inhibidor dominante
negativo para el receptor de tirosina quinasa TrkB, proporcionando así otro mecanismo para regular la
señalización del BDNF en el SNC. Las neurotrofinas se pueden secretar de forma constitutiva o transitoria
y, a menudo, de forma dependiente de la actividad. Las observaciones apoyan un modelo en el que las
neurotrofinas generalmente se secretan a partir de la dendrita y actúan de manera retrógrada en las
terminales presinápticas, donde actúan para inducir modificaciones duraderas. Dentro de la familia
de las neurotrofinas, el BDNF es un potente factor de supervivencia fisiológica que también se ha
implicado en una variedad de afecciones fisiopatológicas, como la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Alzheimer, la neuropatía periférica diabética y los trastornos psiquiátricos . En
particular, una variante genética de BDNF (Val66Met) se ha asociado con el riesgo de desarrollar
trastornos del estado de ánimo en humanos, así como con comportamientos relacionados con el
estado de ánimo y la ansiedad y la respuesta a los medicamentos antidepresivos en modelos animals.
Los datos recientes también apoyan el papel de este polimorfismo en el desarrollo y la función del
cerebro human. Las acciones celulares del BDNF están mediadas a través de dos tipos de receptores:
un receptor cinasa de tirosina de alta afinidad (TrkB) y un receptor de panneurotrofina de baja
afinidad (p75). TrkB se activa preferentemente por BDNF y NT4 / 5 y parece mediar la mayoría de las
respuestas celulares a estas neurotrofinas. La unión de BDNF inicia la dimerización y transfosforilación de
TrkB de residuos de tirosina en su dominio citoplasmático, un proceso que implica la activación de cAMP.
La unión de proteínas de andamiaje que contienen el dominio citoplasmático src homología 2 (SH2),
incluidas Shc y Grb-2, que reconocen residuos de fosfotirosina específicos en el receptor, puede dar lugar
al reclutamiento de una variedad de moléculas efectoras. Este reclutamiento de moléculas efectoras
generalmente ocurre a través de la interacción de proteínas con dominios de unión modulares SH2 y SH3
(nombrados por homología con los dominios de homología src oncogenes-src). La capacidad de múltiples
efectores para interactuar con las fosfotirosinas es sin duda una de las claves de los efectos
pleiotrópicos que pueden ejercer las neurotrofinas. Los efectos fisiológicos de las neurotrofinas están
 mediados por diversos grados de activación de tres vías de señalización principales: la vía Ras /
MAP quinasa, la vía fosfoinositido-3 quinasa (PI3K) y la vía fosfolipasa C– 1 (PLC-1) (Figura 1).
–9).Entre estas vías, los efectos de la vía PI3K y la vía MAP quinasa se han relacionado tradicionalmente
con los efectos de supervivencia celular de neurotrofinas (véase la figura 1-9). Una serie de estudios de
Duman (2002) ha demostrado que el tratamiento antidepresivo regula al alza el BDNF y el TrkB. La
"hipótesis de la neurotrofina de la depresión" ha disfrutado de un valor heurístico en la
reconceptualización de los trastornos del estado de ánimo como resultado de anomalías en las cascadas
de plasticidad neuronal. La demostración de que la disminución de los niveles de BDNF en el hipocampo
se correlaciona con los comportamientos depresivos inducidos por el estrés y que el tratamiento con
antidepresivos mejora la expresión de BDNF ha generado un interés considerable. Ahora se acepta que
la función principal del BDNF en el cerebro adulto es regular la plasticidad sináptica en lugar
de mediar la supervivencia neuronal. Los resultados emocionantes muestran que el BDNF se sintetiza
primero como un proBDNF precursor, que luego se escinde proteolíticamente a BDNF maduro (mBDNF).
ProBDNF y mBDNF facilitan LTD y LTP, respectivamente, lo que sugiere funciones celulares opuestas.
Finalmente, el BDNF juega roles diferentes y quizás opuestos en el estrés cerebral versus el
sistema de recompense.

FIGURE 1–9. Neurotrophic cascades.

La supervivencia celular depende de factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento nervioso, y la expresión
de estos factores puede ser inducida por la actividad sináptica. La fosforilación de los receptores del receptor de tirosina cinasa (Trk) activa una vía de señalización crítica, la
vía Ras / MAP cinasa (figura 1-15). Los receptores Trk fosforilados también reclutan la vía fosfoinositido-3 quinasa (PI3K) a través de al menos dos vías distintas, cuya
importancia relativa difiere entre subpoblaciones neuronales. En muchas neuronas, la activación de PI3K dependiente de Ras es la vía más importante a través de la cual las
neurotrofinas promueven la supervivencia celular (no se muestra; ver texto). En algunas células, como se muestra en la figura, PI3K también se puede activar
directamente a través de proteínas adaptadoras (Shc, Grb-2 y Gab-1). PI3K regula directamente ciertas vías apoptóticas citoplasmáticas. Akt fosforila el miembro
proapoptótico Bcl-2 de la familia BAD (promotor de muerte asociado a Bcl-xl / Bcl-2), inhibiendo así los BAD funciones proapoptóticas. Akt también puede promover la
supervivencia de manera indirecta al regular otra enzima de señalización importante: la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3). Curiosamente, el litio es un inhibidor de GSK-
3. Los receptores Trk fosforilados también reclutan fosfolipasa C-1 (PLC-1). La Trk quinasa luego fosforila y activa PLC-1, que actúa hidrolizando fosfatidilinositidos para
generar diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). Los medicamentos antidepresivos y los estabilizadores del estado de ánimo aumentan los niveles de
BDNF y otros factores neurotróficos, lo que sugiere una relevancia terapéutica.

Retrograde Transportation of Neurotrophin Receptors as Signal to the Cell Body

A diferencia de la mayoría de los otros receptores internalizados, que generalmente se degradan después
de la internalización, los complejos de neurotrofina-Trk en las vesículas endocitóticas funcionan como
transductores de señal y proporcionan un mecanismo para la señalización de largo alcance en
el citoplasma neuronal. Varios estudios han apoyado el modelo de transporte retrógrado de los
complejos neurotrofina-Trk; Estos estudios indican que las vesículas endocitóticas que contienen
complejos neurotrofina-Trk pueden ser funcionalmente activas y deben verse como complejos de
señalización activados que extienden la señalización citosólica de los complejos de neurotrofina-Trk a
partes distantes de la neurona a través de mecanismos de transporte activo. Curiosamente, como se ha
demostrado con otra tirosina quinasa (receptor de tirosina quinasa ErbB4), otros mecanismos hasta
ahora no apreciados, como la escisión de fragmentos de receptor, también pueden operar en el tráfico de
señales desde receptores extracelulares a objetivos intracelulares y nucleares. Si los receptores de
neurotrofinas también utilizan estos mecanismos de señalización novedosos, será sin duda el foco de una
considerable investigación futura.
Regulation of Neurotrophin Signaling by Neuronal Activity
Las funciones neurotróficas de las neurotrofinas dependen en gran parte de una cascada citoplasmática de
transducción de señales, cuya eficacia puede verse influida por la presencia de actividad eléctrica en la
neurona. Se ha demostrado que la actividad convulsiva, así como la actividad no convulsiva de una
frecuencia o intensidad capaz de inducir LTP, elevan los niveles de ARNm de BDNF y facilitan la liberación
de BDNF del hipocampo y las neuronas corticales (Poo 2001). Aunque originalmente se consideró que el
BDNF se transportaba solo de manera retrógrada, la evidencia indica que el BDNF también puede
actuar de manera anterógrada para modular la plasticidad sináptica. También se ha demostrado
que la actividad neuronal de alta frecuencia y la transmisión sináptica elevan el número de receptores TrkB
en la superficie de las neuronas del hipocampo cultivadas a través de la activación de la vía CaMKII y, por
lo tanto, pueden facilitar la acción sináptica del BDNF . Por tanto, las terminales nerviosas eléctricamente
activas pueden ser más susceptibles a la potenciación sináptica por las neurotrofinas secretadas que las
terminales inactivas. También se sabe que la actividad neuronal o sináptica promueve los efectos
de las neurotrofinas sobre la supervivencia de células ganglionares retinianas cultivadas; aquí,
la actividad neuronal o sináptica eleva los niveles de AMPc para mejorar la capacidad de
respuesta de la neurona a las neurotrofinas, aparentemente reclutando receptores TrkB
adicionales en la membrana plasmática. Además, la internalización del receptor de BDNF TrkB
también está regulada positivamente por la actividad como una señal retrógrada al cuerpo celular en
neuronas de hipocampo cultivadas. La regulación dependiente de la actividad de la señalización de BDNF
en la síntesis y liberación de BDNF, la inserción de TrkB en las superficies neuronales y la internalización
de la tirosina quinasa de TrkB activada son cruciales por su influencia en la plasticidad sináptica y la
supervivencia neuronal.
CYTOKINES AND JAK/STAT–COUPLED RECEPTORS
Existe una creciente evidencia de que muchos trastornos psiquiátricos pueden estar asociados
con una función inmunológica alterada. Aún más convincente es la evidencia de que numerosos
trastornos médicos y tratamientos que regulan la función inmunológica están asociados con la
sintomatología psiquiátrica (Evans et al. 2001). Por lo tanto, el mecanismo por el cual el sistema
inmunológico es capaz de mediar sus efectos a través de vías de señalización específicas en el
SNC será, sin duda, de creciente importancia en nuestra comprensión de estos complejos
trastornos.
Numerosas citocinas y factores de crecimiento pueden activar la vía JAK / STAT; aquí nos
centramos en los interferones como prototipo. Los interferones son citocinas

Thirteen Things Physicians and Patients Should

Question

1.No utilice antipsicóticos atípicos como intervención de primera línea para el

insomnio en niños y jóvenes.
Investigaciones recientes confirman un aumento dramático en el uso de antipsicóticos atípicos
con efectos secundarios posteriores, incluida la obesidad, que ya es un problema de salud
importante. Es prudente adoptar primero medidas no farmacológicas, como modificaciones de
comportamiento y garantizar una buena higiene del sueño (como eliminar las siestas durante
el día y apagar los dispositivos electrónicos una hora antes de acostarse). Si estas
intervenciones no tienen éxito, considere el uso a corto plazo de melatonina.

2.No use ISRS como intervención de primera línea para adolescentes con depresión
leve a moderada.
La evidencia indica claramente que la medicación antidepresiva es menos efectiva en niños y
adolescentes hasta la edad de 17 años y el tratamiento de primera línea para este grupo debe
incluir terapia cognitivo-conductual o psicoterapia interpersonal. La atención siempre debe
centrarse en la seguridad ambiental de los niños y adolescentes y en el apoyo adecuado de
los padres para evitar casos de negligencia o abuso. Después de esto, una intervención de
primera línea debe ser la psicoeducación sobre la importancia del sueño, la dieta y el ejercicio
regulares para garantizar un apoyo del desarrollo saludable y apropiado para la edad.

3.No utilice antipsicóticos atípicos como intervención de primera línea para el

trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) con trastornos de
conducta disruptiva.
El tratamiento del TDAH debe incluir una educación adecuada de los pacientes y sus familias,
intervenciones conductuales, tratamientos psicológicos y adaptaciones educativas en primer
lugar. Si este enfoque no es suficiente, se indica la medicación estimulante y un análisis de
comportamiento para garantizar el apoyo adecuado de los padres y el aula. Se debe
considerar el uso de agonistas alfa 2 (como guanfacina) y atomoxetina antes de usar
antipsicóticos atípicos (como risperidona) en niños con trastornos de conducta disruptiva
(trastorno negativista desafiante, trastorno de conducta).

4.No utilice psicoestimulantes como intervención de primera línea en niños en edad

preescolar con TDAH.
Los niños en edad preescolar con TDAH deben ser evaluados para detectar otros trastornos
del desarrollo neurológico y deben tenerse en cuenta los factores ambientales estresantes
como la negligencia, el abuso o la exposición a la violencia doméstica. El tratamiento también
incluye la educación adecuada y el apoyo de los padres, seguido de consejos sobre el manejo
del comportamiento y la ubicación en la comunidad.

5.No use antipsicóticos de forma rutinaria para tratar el insomnio primario en

ningún grupo de edad.
Los antipsicóticos de segunda generación (SGAP, por sus siglas en inglés), como la olanzapina
y la quetiapina, tienen propiedades sedantes y, a menudo, se recetan de forma no indicada
para las quejas de insomnio. Estos medicamentos conllevan un riesgo significativo de posibles
efectos secundarios, incluido el aumento de peso y las complicaciones metabólicas, incluso en
dosis bajas utilizadas para tratar el insomnio. En pacientes con demencia, también pueden
causar efectos secundarios graves como un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y un
mayor riesgo de muerte.

6.No solicite de forma rutinaria pruebas de toxicología cualitativa (detección de

drogas en orina) en todos los pacientes psiquiátricos que se presentan a las salas de
emergencia.
No se ha demostrado que las pruebas cualitativas de toxicología en orina mejoren el manejo
rutinario de los pacientes psiquiátricos en las salas de emergencia debido al potencial de
falsos positivos, falsos negativos, verdaderos positivos que no están relacionados o son
mínimamente relevantes para la presentación clínica y, finalmente, el retraso en la evaluación
psiquiátrica y gestión como resultado de las pruebas.

7.No use de forma rutinaria antidepresivos como tratamiento de primera línea para
los síntomas depresivos leves o subsindrómicos en adultos.
Las tasas de respuesta a los antidepresivos son más altas para la depresión de naturaleza
moderada a grave. Para los síntomas depresivos leves o subsindrómicos, las primeras líneas
de tratamiento deben ser una evaluación completa, un apoyo y un seguimiento continuos, las
intervenciones psicosociales y las modificaciones del estilo de vida. Esto puede evitar los
efectos secundarios de la medicación y establecer factores etiológicos importantes para la
evaluación y el tratamiento futuros. Los antidepresivos son apropiados en casos de depresión
leve persistente, donde hay antecedentes de depresión más severa o donde otras
intervenciones han fallado.

8.No solicite de forma rutinaria neuroimagen cerebral (TC o RM) en el primer

episodio de psicosis en ausencia de signos o síntomas que sugieran patología
intracraneal.
Los signos y síntomas que sugieren una patología intracraneal incluyen dolores de cabeza,
náuseas y vómitos, actividad similar a una convulsión y aparición tardía de los síntomas.
Múltiples estudios han encontrado que la neuroimagen de rutina en el primer episodio de
psicosis no arroja hallazgos que alteren el manejo clínico de manera significativa. Los riesgos
de la exposición a la radiación y el retraso en el tratamiento también argumentan en contra
de la neuroimagen de rutina.

9. No continúe habitualmente con las benzodiazepinas iniciadas durante un ingreso

hospitalario de cuidados agudos sin una revisión cuidadosa y un plan de reducción y
descontinuación, idealmente antes del alta hospitalaria.
Las benzodiazepinas, si bien son útiles para el alivio a corto plazo de la ansiedad y el
insomnio, están asociadas con una variedad de efectos secundarios y problemas a largo plazo
que incluyen deterioro cognitivo y psicomotor, así como abuso y dependencia. Las
benzodiazepinas se usan comúnmente en el hospital para tratar la ansiedad o el insomnio en
asociación con la afección que se presenta o con el hospital.
ambiente. Una vez que se trata la afección que se presenta, las benzodiazepinas deben
reducirse y discontinuarse. Para los pacientes que todavía están tomando benzodiazepinas en
el momento del alta, se debe completar un plan para disminuirlas e interrumpirlas después
del alta, y se debe especificar en el resumen y la prescripción del alta.

10.No recetar antidepresivos de forma rutinaria como tratamiento de primera línea

para la depresión comórbida con un trastorno por consumo activo de alcohol sin
antes considerar la posibilidad de un período de sobriedad y la posterior
reevaluación de la persistencia de los síntomas depresivos.
El tratamiento simultáneo de enfermedades psiquiátricas y trastornos por consumo de alcohol
requiere una evaluación del papel que desempeña el alcohol como factor causante de los
síntomas depresivos. Los estudios han encontrado que las tasas de respuesta a los
antidepresivos son más altas cuando Los antidepresivos se reservan para la persistencia de
los síntomas después de un período de sobriedad que dura de dos a cuatro semanas. Además,
los estudios han demostrado la remisión de los síntomas depresivos con sobriedad en
ausencia de tratamiento antidepresivo en un porcentaje significativo de casos. El manejo de
enfermedades psiquiátricas comórbidas y trastornos por uso de sustancias, incluida la
dependencia del alcohol, implica la evaluación y el tratamiento administrados de manera
simultánea.

11. No prescriba de forma rutinaria estrategias de tratamiento antipsicótico en dosis

altas o en combinación en el tratamiento de la esquizofrenia.
Las estrategias de dosis altas y de combinación que involucran antipsicóticos atípicos (AAP) se
utilizan en la práctica clínica para pacientes con esquizofrenia que no están controlados
adecuadamente con uno o más AAP usados en dosis estándar. Un metaanálisis reciente no
encontró mejoras clínicamente significativas en pacientes con esquizofrenia que no estaban
controlados adecuadamente con antipsicóticos de dosis estándar cuando se trataban con AAP
en combinación o en dosis altas. En términos de seguridad, no se observaron diferencias
clínicamente significativas entre la terapia de combinación o de dosis alta en comparación con
la monoterapia de dosis estándar.
12.No use antipsicóticos como primera opción para tratar los síntomas conductuales
y psicológicos de la demencia.
Las personas con demencia a menudo presentan síntomas conductuales desafiantes, como
agresión y psicosis. En tales casos, los medicamentos antipsicóticos pueden ser necesarios,
pero deben recetarse con precaución, ya que brindan un beneficio limitado y pueden causar
daños graves, incluida la muerte prematura. El uso de estos medicamentos debe limitarse en
la demencia a los casos en los que las medidas no farmacológicas hayan fallado y en los que
los síntomas causen un sufrimiento significativo, angustia o representen una amenaza
inminente para el paciente o para otras personas. Una evaluación exhaustiva que incluya la
identificación y el tratamiento de las causas del cambio de comportamiento puede hacer
innecesario el uso de estos medicamentos. Los estudios epidemiológicos sugieren que los
antipsicóticos típicos (es decir, de primera generación) (es decir, haloperidol) están asociados
con al menos el mismo riesgo de eventos adversos. Esta recomendación no se aplica al
tratamiento del delirio o enfermedades mentales graves como los trastornos del estado de
ánimo o la esquizofrenia.

13.No use benzodiazepinas u otros sedantes-hipnóticos en adultos mayores como

primera opción para el insomnio.
Las intervenciones no farmacológicas, como la terapia cognitivo-conductual y las
intervenciones conductuales breves, han demostrado ser beneficiosos en el tratamiento del
insomnio en los adultos mayores. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo
de accidentes automovilísticos, caídas y fracturas de cadera que conducen a la hospitalización
y la muerte puede ser más del doble en los adultos mayores que toman benzodiazepinas y
otros sedantes-hipnóticos. Recetar o suspender sedantes-hipnóticos en el hospital puede
tener impacto sustancial en el uso a largo plazo. Estos daños potenciales y otros como el
deterioro cognitivo deben reconocerse al considerar las estrategias de tratamiento para el
insomnio. El uso de benzodiazepinas debe limitarse a un período lo más breve posible, en los
casos en que las terapias no farmacológicas hayan fallado y los síntomas de alteración del
sueño causen sufrimiento o angustia significativa.