CAPÍTULO 15 - Señalización Celular y Transducción de Señales - Comunicación Intercelular

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CAPÍTULO 15: Señalización celular y transducción de señales: comunicación
intercelular
15.17 APOPTOSIS (MUERTE CELULAR PROGRAMADA)

La apoptosis o muerte celular programada es un proceso normal exclusiva de células animales. Tal fenómeno se manifiesta por medio de una
sucesión concertada de hechos que culminan en la muerte de la célula. La muerte por apoptosis es un proceso limpio y ordenado (fig. 15–37) que se
caracteriza por contracción global del volumen de la célula y su núcleo; pérdida de la adherencia a células vecinas, formación de “ampollas” en la
superficie celular, disección de la cromatina en fragmentos pequeños y la desaparición rápida de la “célula muerta”, por fagocitosis. A menudo se
establecen diferencias entre la apoptosis y un tipo distinto de muerte llamado necrosis que suele surgir después de algún tipo de traumatismo físico o
daño bioquímico. A semejanza de la apoptosis, por lo regular se considera que la necrosis es un cuadro regulado y programado (llamada necroptosis),
aunque su naturaleza es mucho más desorganizada. La necrosis se caracteriza por la turgencia de la célula y sus organelos membranosos internos, la
degradación de la membrana, la salida del contenido celular al entorno y la inducción resultante de inflamación. La apoptosis es un proceso seguro y
ordenado y por ello podría compararse con la implosión controlada de un edificio en que se colocaron con gran cuidado explosivos, en comparación
con la simple voladura de la estructura sin cuidar lo que ocurriría con los escombros proyectados al aire.
FIGURA 15–37
Una comparación de células normales y apoptóticas. a, b) Micrografías electrónicas de barrido de una célula T hibridoma normal a) y
apoptótica b). La célula apoptótica exhibe muchas ampollas en la superficie que están injertadas fuera de la célula. La barra es igual a 4 mm. c)
Ilustración de las diferencias morfológicas distintivas entre una célula sometida a apoptosis (arriba a la derecha) y la necroptosis (centro).
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FUENTE: ab) Tomada de SJ Martin, et al. Trends Biochem Sci 1994;19:28. Reproducida con autorización de Elsevier.

Cabría plantearse la interrogante de si el cuerpo tiene células indeseadas y en qué situaciones son detectadas células “destinadas” a ser eliminadas.
La respuesta breve sería: ambos fenómenos ocurren desde cualquier punto que el investigador analice. Durante el desarrollo embrionario, la forma
primitiva de la mano humana se asemeja a un “remo” sin espacio interior entre los tejidos que se transformarán en dedos. Estos últimos
esencialmente son “modelados” de la estructura original, por eliminación de células en exceso, por medio de apoptosis. En la figura 15–38 se
muestran tres fases de este proceso tal como se observa en ratones. Los linfocitos T son células del sistema inmunitario que reconocen y destruyen
células “programadas” anormales o infectadas por algún patógeno. Estas células “predestinadas” son reconocidas por receptores específicos
presentes en la superficie de los linfocitos mencionados. Durante el desarrollo embrionario se generan linfocitos T que tienen receptores capaces de
unirse ávidamente a las proteínas presentes en las superficies de células normales en el interior del cuerpo. Los linfocitos T que tienen esta capacidad
peligrosa son eliminados por apoptosis (fig. 17–25). Este fenómeno no cesa al terminar el desarrollo embrionario; se ha calculado que diariamente
por apoptosis desaparecen 1010-1011 células en el cuerpo del adulto. Por ejemplo, la apoptosis interviene en la eliminación de células que han
presentado daño genómico irreparable; tal situación es importante porque el daño a la plantilla o modelo genético puede culminar en la división
celular irrefrenable y la aparición de cáncer. Gracias a la apoptosis mueren células que ya no son necesarias, como los linfocitos T activadosPage
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que han
reaccionado a un agente infeccioso que eliminaron. Por último, al parecer la apoptosis interviene en enfermedades neurodegenerativas como las de
Alzheimer, Parkinson y Huntington. La eliminación de neuronas esenciales durante la evolución de la enfermedad hace que el sujeto muestre amnesia
o deterioro de la coordinación motora. Los ejemplos anteriores indican que la apoptosis es importante para “modelar” tejidos y órganos durante el
células “programadas” anormales o infectadas por algún patógeno. Estas células “predestinadas” son reconocidas por receptores específicos
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presentes en la superficie de los linfocitos mencionados. Durante el desarrollo embrionario se generan linfocitos T que tienen receptores capaces de
unirse ávidamente a las proteínas presentes en las superficies de células normales en el interior del cuerpo. Los linfocitos T que tienen esta capacidad
peligrosa son eliminados por apoptosis (fig. 17–25). Este fenómeno no cesa al terminar el desarrollo embrionario; se ha calculado que diariamente
por apoptosis desaparecen 1010-1011 células en el cuerpo del adulto. Por ejemplo, la apoptosis interviene en la eliminación de células que han
presentado daño genómico irreparable; tal situación es importante porque el daño a la plantilla o modelo genético puede culminar en la división
celular irrefrenable y la aparición de cáncer. Gracias a la apoptosis mueren células que ya no son necesarias, como los linfocitos T activados que han
reaccionado a un agente infeccioso que eliminaron. Por último, al parecer la apoptosis interviene en enfermedades neurodegenerativas como las de
Alzheimer, Parkinson y Huntington. La eliminación de neuronas esenciales durante la evolución de la enfermedad hace que el sujeto muestre amnesia
o deterioro de la coordinación motora. Los ejemplos anteriores indican que la apoptosis es importante para “modelar” tejidos y órganos durante el
desarrollo embrionario y conservar la homeostasia de animales adultos. Surgen a veces enfermedades graves si no se lleva al cabo la apoptosis
cuando es apropiada la eliminación de células (como el caso de las cancerosas) y por la inducción hiperactiva de apoptosis cuando no conviene la
eliminación celular (como el caso de la diabetes de tipo 1).
FIGURA 15–38
La apoptosis modela la estructura digital de los mamíferos. Tres etapas en este proceso en un embrión de ratón. En este ratón en particular,
el cual se llama ratón MacBlue, todos los macrófagos embrionarios expresan la proteína fluorescente cian. Los macrófagos fluorescentes se han
infiltrado en las regiones de la almohadilla de la pata donde la apoptosis ha ocurrido y se limpia el espacio entre los dígitos.
FUENTE: Tomada de David A Hume. Nature Immunol 2008;9:13; © 2008, Reproducida con autorización de Macmillan Publishers Limited.
John Kerr, Andrew Wyllie y A.R. Currie, de la Aberdeen University en Escocia, acuñaron el término apoptosis en 1972, en un documento trascendental
que describía por primera vez los fenómenos coordinados que ocurrían durante la muerte programada de una gran variedad de células. La
información sobre la base molecular de la apoptosis se reveló por primera vez en los estudios con el gusano nematodo C. elegans, cuyas células
pueden seguirse con absoluta precisión durante el desarrollo embrionario. De las 1 090 células producidas durante el desarrollo de este gusano, 131
se destinaban a morir por apoptosis. En 1986, Robert Horvitz et al., del Massachusetts Institute of Technology, descubrieron que los gusanos que
tenían una mutación en el gen CED-3 continuaban con el desarrollo sin perder ninguna de sus células por apoptosis. Este hallazgo sugirió que el
producto del gen CED-3 tenía una participación crucial en el proceso de la apoptosis en este organismo. La identificación del gen CED-3 en los
nematodos condujo al descubrimiento de una familia homóloga de proteínas en los mamíferos, que ahora se llaman caspasas. Las caspasas son un
grupo distintivo de proteasas de cisteína (proteasas con un residuo clave de cisteína en su sitio catalítico) que se activan en una etapa temprana de la
apoptosis y desencadenan la mayor parte o todos los cambios observados durante la muerte celular. Las caspasas realizan esta tarea mediante la
división de un grupo selecto de proteínas esenciales. Entre los blancos de las caspasas figuran los siguientes:
Más de una docena de proteínas cinasas, incluida la cinasa de adhesión focal (FAK), PKB, PKC y Raf1. Por ejemplo, se presupone que la
inactivación de FAK interrumpe la adhesión celular, con lo que se desprende la célula apoptótica de sus vecinas. La inactivación de otras cinasas
como PKB, anula vías de señalización que actúan en pro de la supervivencia. Las caspasas también impiden la generación de señales de
supervivencia al inactivar la vía de NF-κB.
Láminas, que constituyen el recubrimiento interno de la envoltura nuclear. La separación de las láminas conduce al desensamble de la lámina
nuclear y encogimiento del núcleo.
Proteínas del citoesqueleto, como las de los filamentos intermedios, actina, tubulina y gelsolina. La división y desactivación consecuente de estas
proteínas produce cambios en la forma celular.
Una endonucleasa llamada DNA-asa activada por caspasa (CAD), que se activa después que la caspasa, divide una proteína inhibidora. Una vez
activada, la CAD se traslada del citoplasma al núcleo, donde ataca al DNA y lo parte en fragmentos.
Estudios recientes se han enfocado en los fenómenos que conducen a la activación de un programa de suicidio celular. La apoptosis puede iniciarse
por estímulos internos, como anormalidades en el DNA, y externos, como determinadas citocinas (proteínas secretadas por células del sistema
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inmunitario). Por ejemplo, las células epiteliales de la próstata sufren apoptosis cuando se les priva de la hormona sexual masculina testosterona. /9
es la razón por la que el cáncer prostático que se diseminó a otros tejidos a menudo se trata con fármacos que interfieren con la producción de
testosterona. Los estudios indican que los estímulos externos activan la apoptosis mediante una vía de señalización llamada vía extrínseca, que se
distingue de la utilizada por los estímulos internos, denominada vía intrínseca. Aquí se analizan las vías extrínseca e intrínseca por separado. Sin
proteínas produce cambios en la forma celular.
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Una endonucleasa llamada DNA-asa activada por caspasa (CAD), que se activa después que la caspasa, divide una proteína inhibidora. Una vez
activada, la CAD se traslada del citoplasma al núcleo, donde ataca al DNA y lo parte en fragmentos.
Estudios recientes se han enfocado en los fenómenos que conducen a la activación de un programa de suicidio celular. La apoptosis puede iniciarse
por estímulos internos, como anormalidades en el DNA, y externos, como determinadas citocinas (proteínas secretadas por células del sistema
inmunitario). Por ejemplo, las células epiteliales de la próstata sufren apoptosis cuando se les priva de la hormona sexual masculina testosterona. Esta
es la razón por la que el cáncer prostático que se diseminó a otros tejidos a menudo se trata con fármacos que interfieren con la producción de
testosterona. Los estudios indican que los estímulos externos activan la apoptosis mediante una vía de señalización llamada vía extrínseca, que se
distingue de la utilizada por los estímulos internos, denominada vía intrínseca. Aquí se analizan las vías extrínseca e intrínseca por separado. Sin
embargo, debe hacerse notar que existe comunicación cruzada entre estas vías y que señales apoptóticas extracelulares pueden causar la activación
de la vía intrínseca.
Vía extrínseca de la apoptosis
Los pasos de la vía extrínseca se ilustran en la figura 15–39. En el caso mostrado en esta figura, el estímulo para la apoptosis lo porta una proteína
mensajera extracelular llamada factor de necrosis tumoral (TNF), que recibe este nombre por su capacidad para destruir células tumorales. El TNF es
una proteína trimérica que se produce en ciertas células del sistema inmunitario como respuesta a factores adversos, como la exposición a radiación
ionizante, temperatura elevada, infección viral o sustancias tóxicas como las empleadas en la quimioterapia contra el cáncer. Al igual que otros tipos
de primeros mensajeros descritos en este capítulo, el TNF induce su reacción mediante la unión con un receptor transmembrana, TNFR1. Éste es
miembro de una familia de “receptores de muerte” relacionados que median la apoptosis. El dominio citoplásmico de cada subunidad del receptor
para TNF contiene un segmento de unos 70 aminoácidos llamado “dominio de muerte” (cada segmento verde de la fig. 15–39) que media las
interacciones entre proteínas. La unión de TNF al receptor trimérico produce un cambio en la conformación del dominio de muerte del receptor que
conduce al reclutamiento de varias proteínas, como se indica en la figura 15–39.
FIGURA 15–39
Un modelo simplificado de la vía extrínseca (mediada por receptor) de la apoptosis y la vía necroptótica. Cuando el TNF se une a un
receptor TNF (TNFR1), el receptor activado se une a la proteína adaptadora citoplasma TRADD y a la señalización de proteínas adicionales, incluyendo
la cinasa RIP1K. Los dominios citoplásmicos del receptor TNF, FADD, TRADD y RIP1K interactúan entre sí por regiones homólogas denominadas
dominios de muerte que están presentes en cada proteína. En la vía apoptótica, la RIP1K se asocia con la proteína adaptadora FADD y procaspasa-8.
Una vez ensamblados en el complejo, dos moléculas de la procaspasa se rompen una con otra para generar una molécula de caspasa-8 activa que
contiene cuatro segmentos polipéptidos. La caspasa-8 es un complejo iniciador que activa la caspasa corriente (efectora) corriente abajo que ejecuta
la sentencia de muerte. En la vía necroptótica, el RIP1K se asocia con otra cinasa, la RIP3K, al formar el necroptosoma activo. Se considera la
fosforilación RIP3K de la MLKL para permitir que la MLKL se transloque a la membrana y se oligomerice para formar los canales que permiten la fuga
citoplásmica. Se puede señalar que la interacción entre TNF y TNFR1 también puede conducir a la supervivencia celular en vez de a la autodestrucción
(Necroptosis).
la sentencia de muerte. En la vía necroptótica, el RIP1K se asocia con otra cinasa, la RIP3K, al formar el necroptosoma activo. Se consideraAccess Provided by:
la
fosforilación RIP3K de la MLKL para permitir que la MLKL se transloque a la membrana y se oligomerice para formar los canales que permiten la fuga
citoplásmica. Se puede señalar que la interacción entre TNF y TNFR1 también puede conducir a la supervivencia celular en vez de a la autodestrucción
(Necroptosis).
Las últimas proteínas en unirse al complejo que se ensambla en la superficie interna de la membrana plasmática son dos moléculas de procaspasa-8
(fig. 15–39). Estas proteínas se llaman “procaspasas” porque cada una es precursora de una caspasa; contienen una porción adicional (llamada región
pro) que debe eliminarse mediante procesamiento proteolítico para activar la enzima. La síntesis de las caspasas como proenzimas protege a la célula
del daño proteolítico accidental. A diferencia de la mayor parte de las proenzimas, las procaspasas tienen un nivel bajo de actividad proteolítica. De
acuerdo a un modelo, cuando dos o más procaspasas se mantienen muy próximas unas con otras, como se encuentran en la figura 15–39, son capaces
de dividir sus cadenas polipeptídicas entre sí y convertir a la molécula en una caspasa activa. La enzima madura final (caspasa-8) posee cuatro cadenas
polipeptídicas derivadas de dos precursores procaspasa como lo muestra la figura.
En principio, la activación de la caspasa-8 es similar a la activación de los efectores por acción de una hormona o factor de crecimiento. En todas estas
vías de señalización, la unión de un ligando extracelular genera un cambio en la conformación de un receptor que lleva a la unión y activación de
proteínas situadas corriente abajo en la vía. La caspasa-8 se describe como una caspasa iniciadora porque comienza la apoptosis mediante la división
y activación corriente abajo, o como caspasas ejecutoras porque realizan la autodestrucción controlada de la célula, como se describió antes.
Vía intrínseca de la apoptosis
Factores como estímulos internos, que incluirían el daño genético irreparable, la falta de oxígeno (hipoxia), concentraciones muy altas de calcio
citosólico, infección por virus, estrés en el retículo endoplásmico o graves fuerzas oxidativas (como la producción de gran número de radicales libres
destructivos) inducen la apoptosis por medio de la vía intrínseca ilustrada en la figura 15–40. La activación de la vía intrínseca es regulada por
miembros de la familia Bcl-2 de proteínas, que se caracterizan por la presencia de uno o más dominios pequeños de BH. Los miembros de la familia
Bcl-2 se subdividen en tres grupos: 1) miembros proapoptóticos (que contienen varios dominios de BH) que inducen la apoptosis (Bax y Bak), 2)
miembros antiapoptóticos (que contienen varios dominios BH) que protegen a la célula de la apoptosis (como Bcl-xL, Bcl-w y Bcl-2),3 y 3) proteínas que
abarcan proteínas sólo BH3 (se les designa de ese modo, porque contienen únicamente un dominio de BH) que inducen la apoptosis por un
mecanismo indirecto. Según los criterios actuales, las proteínas sólo BH3 (como Bid, Bad, Puma y Bim) ejercen su efecto proapoptótico por dos
mecanismos distintos, que dependen de las proteínas particulares que intervienen. En algunos casos inducen la apoptosis al inhibir a los miembros
Bcl-2 antiapoptóticos, en tanto que en otros casos inducen la apoptosis al activar Bax o Bak proapoptóticos. En uno y otros casos, las proteínas sólo
BH3 son los posibles factores determinantes si una célula sigue una “vía” de supervivencia o de muerte. En la célula sana, las proteínas sólo Page
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o muestran inhibición muy intensa, y las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas pueden restringir a los miembros proapoptóticos. Aún está en debate el
mecanismo por el que surge tal fenómeno. Sólo en caso de surgir algún tipo de “estrés”, es que se expresan las proteínas BH exclusivamente o son
activadas, y así desplazan el equilibrio en dirección de la apoptosis. En tales circunstancias quedan anulados los efectos “controladores” de las
Bcl-2 se subdividen en tres grupos: 1) miembros proapoptóticos (que contienen varios dominios de BH) que inducen la apoptosis (Bax y Bak), 2)
miembros antiapoptóticos (que contienen varios dominios BH) que protegen a la célula de la apoptosis (como Bcl-xL, Bcl-w y Bcl-2),3 y 3) proteínas que
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abarcan proteínas sólo BH3 (se les designa de ese modo, porque contienen únicamente un dominio de BH) que inducen la apoptosis por un
mecanismo indirecto. Según los criterios actuales, las proteínas sólo BH3 (como Bid, Bad, Puma y Bim) ejercen su efecto proapoptótico por dos
mecanismos distintos, que dependen de las proteínas particulares que intervienen. En algunos casos inducen la apoptosis al inhibir a los miembros
Bcl-2 antiapoptóticos, en tanto que en otros casos inducen la apoptosis al activar Bax o Bak proapoptóticos. En uno y otros casos, las proteínas sólo
BH3 son los posibles factores determinantes si una célula sigue una “vía” de supervivencia o de muerte. En la célula sana, las proteínas sólo BH3 faltan
o muestran inhibición muy intensa, y las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas pueden restringir a los miembros proapoptóticos. Aún está en debate el
mecanismo por el que surge tal fenómeno. Sólo en caso de surgir algún tipo de “estrés”, es que se expresan las proteínas BH exclusivamente o son
activadas, y así desplazan el equilibrio en dirección de la apoptosis. En tales circunstancias quedan anulados los efectos “controladores” de las
proteínas Bcl-2 antiapoptóticas y Bax, proteína proapoptótica, queda libre para desplazarse del citosol a la membrana mitocondrial externa (OMM,
outer mitochondrial membrane). No hay certeza completa en cuanto al mecanismo que interviene en tal situación, pero se piensa que las moléculas
Bax (y también las moléculas Bak o las dos que son residentes permanentes de OMM) cambian su conformación de modo que se ensamblan en un
canal recubierto de proteína de varias subunidades dentro de OMM. Este canal, una vez formado, intensifica de manera extraordinaria la
permeabilidad de OMM e induce la liberación de algunas proteínas mitocondriales en particular, y en grado sumo el citocromo c que reside en el
espacio intermembrana (fig. 5–17). Es posible que casi todas las moléculas del citocromo c que aparecen en todas las mitocondrias celulares sean
liberadas a partir de una célula apoptótica en un lapso incluso de 5 min. Las células que no tienen Bax y Bak por igual están protegidas de la apoptosis,
lo que indica la participación esencial de dichas proteínas proapoptóticas en el proceso mencionado.
FIGURA 15–40
La vía intrínseca (mediada por mitocondrias) de apoptosis. Varios tipos de estrés celular causan miembros proapoptóticos de la familia de
proteínas Bcl-2, Bax o Bak, para oligomerizarse en la membrana mitocondrial externa, formando canales que facilitan la liberación de moléculas del
citocromo c del espacio intermembranoso. Una vez en el citosol, las moléculas del citocromo c forman un complejo multisubunidad con una proteína
citosólica denominada Apaf-1 y las moléculas procaspasa-9. Ellas están aparentemente activadas a su capacidad proteolítica completa como resultado
de un cambio conformacional inducido por asociación con Apaf-1. Las moléculas caspasa-9 rompen y activan las caspasas efectoras, las cuales
efectúan la respuesta apoptótica. La vía intrínseca se puede activar en algunas células (p. ej., los hepatocitos) por las señales extracelulares. Esto
ocurre con la caspasa iniciadora de la vía extrínseca, la caspasa-8, la cual escinde sólo la proteína BH3 llamada Bid, generando un fragmento de
proteína (tBid) que se une a Bax, e induce la inserción de Bax en la OMM y libera el citocromo c de las mitocondrias.
de un cambio conformacional inducido por asociación con Apaf-1. Las moléculas caspasa-9 rompen y activan las caspasas efectoras, las cuales Access Provided by:
efectúan la respuesta apoptótica. La vía intrínseca se puede activar en algunas células (p. ej., los hepatocitos) por las señales extracelulares. Esto
ocurre con la caspasa iniciadora de la vía extrínseca, la caspasa-8, la cual escinde sólo la proteína BH3 llamada Bid, generando un fragmento de
proteína (tBid) que se une a Bax, e induce la inserción de Bax en la OMM y libera el citocromo c de las mitocondrias.
La liberación de proteínas mitocondriales proapoptóticas, como el citocromo c, parece ser el “punto sin retorno”; es decir, un fenómeno que destina a
la célula de manera irreversible a la apoptosis. Una vez en el citosol, el citocromo c forma parte de un complejo multiproteínico llamado apoptosoma,
que también incluye varias moléculas de procaspasa 9. Se piensa que las moléculas de procaspasa 9 se activan con la simple unión del complejo
multiproteínico y no requieren división proteolítica (fig. 15–40). Al igual que la caspasa-8, que se activa por la vía mediada por el receptor descrito
antes, la caspasa-9 es una caspasa iniciadora que activa las caspasas ejecutoras corriente abajo, lo cual causa la apoptosis.4 La vía externa (mediada
por receptor) e interna (mediada por mitocondrias) convergen mediante la activación de las mismas caspasas ejecutoras, que dividen los mismos
blancos celulares.
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La liberación de proteínas mitocondriales proapoptóticas, como el citocromo c, parece ser el “punto sin retorno”; es decir, un fenómeno que destina a
la célula de manera irreversible a la apoptosis. Una vez en el citosol, el citocromo c forma parte de un complejo multiproteínico llamado apoptosoma,
que también incluye varias moléculas de procaspasa 9. Se piensa que las moléculas de procaspasa 9 se activan con la simple unión del complejo
multiproteínico y no requieren división proteolítica (fig. 15–40). Al igual que la caspasa-8, que se activa por la vía mediada por el receptor descrito
antes, la caspasa-9 es una caspasa iniciadora que activa las caspasas ejecutoras corriente abajo, lo cual causa la apoptosis.4 La vía externa (mediada
por receptor) e interna (mediada por mitocondrias) convergen mediante la activación de las mismas caspasas ejecutoras, que dividen los mismos
blancos celulares.
A medida que las células ejecutan el programa de apoptosis, pierden el contacto con sus vecinas y empiezan a encogerse. Al final, la célula se
desintegra en un cuerpo apoptósico condensado y rodeado por membrana. Este programa apoptósico completo puede realizarse en menos de 1 h.
Los cuerpos apoptósicos se reconocen por la presencia de fosfatidilserina en su superficie. La fosfatidilserina es un fosfolípido que sólo suele
encontrarse en la hoja interna de la membrana plasmática. Durante la apoptosis, una “revoltasa- traslocasa” de fosfolípido mueve a las moléculas de
fosfatidilserina a la hoja externa de la membrana plasmática, donde los macrófagos especializados la reconocen como una señal de fagocitar. Por lo
tanto, la muerte celular por apoptosis ocurre sin verter el contenido celular al ambiente extracelular (fig. 15–41). Esto es importante porque la
liberación de detritos celulares causaría inflamación, la cual puede provocar daño hístico de consideración.
FIGURA 15–41
La eliminación de las células apoptóticas se logra mediante la fagocitosis. En esta micrografía electrónica se muestra un “cadáver” celular
apoptótico dentro del citoplasma de un fagocito. Tenga en cuenta la naturaleza compacta de la célula englobada y el estado denso de su cromatina.
FUENTE: Tomado de Peter M Henson, Donna L Bratton, y Valerie A Fadok. Curr Biol 2001;11:R796, fig. 1a, © 2001, reproducido con autorización
de Elsevier.
3El primer miembro de la familia, el Bcl-2 mismo, se descubrió en 1985 como un oncogén causante de cáncer en los linfomas humanos. El gen que
codifica Bcl-2 se expresa en demasía en estas células malignas como resultado de una translocación. Ahora se sabe que Bcl-2 actúa como un oncogén
mediante la promoción de la supervivencia de células cancerosas potenciales que de otra manera morirían por apoptosis.
4También se han descrito otras vías intrínsecas independientes de Apaf-1 y la caspasa 9 y tal vez también independientes del citocromo c.
Necroptosis
A diferencia de la apoptosis, la muerte celular por necroptosis provoca la rotura de la membrana plasmática, ocasionando que se derrame el
contenido celular hacia el entorno y a menudo desencadenando una respuesta inflamatoria. Esta respuesta inflamatoria a menudo puede ser
beneficiosa en tanto y en las células inmunitarias al sitio de la infección, por ejemplo. Sin embargo, se sospecha que se desencadena una mala
regulación de la vía de la necroptosis en enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn y enfermedad intestinal inflamatoria.
La comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la necroptosis son actualmente un área activa de investigación. Estudios recientes han
demostrado que puede desencadenarse la necroptosis por las mismas señales (unión de TNF a su receptor) que también conduce a la vía extrínseca
de la apoptosis. Sin embargo, en la vía de la necroptosis no se activa al final la caspasa-8. Más bien, una serie de interacciones llevan al reclutamiento
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Necroptosis
A diferencia de la apoptosis, la muerte celular por necroptosis provoca la rotura de la membrana plasmática, ocasionando que se derrame el
contenido celular hacia el entorno y a menudo desencadenando una respuesta inflamatoria. Esta respuesta inflamatoria a menudo puede ser
beneficiosa en tanto y en las células inmunitarias al sitio de la infección, por ejemplo. Sin embargo, se sospecha que se desencadena una mala
regulación de la vía de la necroptosis en enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn y enfermedad intestinal inflamatoria.
La comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la necroptosis son actualmente un área activa de investigación. Estudios recientes han
demostrado que puede desencadenarse la necroptosis por las mismas señales (unión de TNF a su receptor) que también conduce a la vía extrínseca
de la apoptosis. Sin embargo, en la vía de la necroptosis no se activa al final la caspasa-8. Más bien, una serie de interacciones llevan al reclutamiento
de las cinasas RIPK1 y RIPK3, que parecen oligomerizarse en una estructura doblada del microsoma y la activación de la cinasa RIPK3 (fig. 15–39).
Evidencia reciente sugiere que el substrato de RIP3K, denominado MLKL, se dirige a la membrana plasmática después de su fosforilación. Parece que
MLKL puede oligomerizarse para formar poros transmembrana que ocasionan la pérdida de la integridad de la membrana plasmática y la muerte
celular.
Señalización para la supervivencia celular
Así como existen señales que comprometen la célula a la autodestrucción, también hay señales opuestas que mantienen la supervivencia celular. De
hecho, la interacción del TNF con un receptor para TNF transmite a menudo dos señales distintas y contrarias hacia el interior celular: una estimula la
apoptosis y la otra promueve la supervivencia celular. Como resultado, la mayoría de las células que tienen receptores para TNF no sufre apoptosis
cuando se tratan con TNF. Esto fue un hallazgo decepcionante porque al principio se pensó que el TNF podía usarse como agente para destruir células
tumorales.
La supervivencia celular la mayoría de las veces siempre está mediada por la activación de un factor de transcripción clave llamado NF-kB, y que media
la expresión de genes que codifican las proteínas para la supervivencia celular. Parecería que el destino de una célula (ya sea la supervivencia o la
muerte), depende del equilibrio entre las señales que fomentan y las que impiden la apoptosis.
REVISIÓN
1. ¿Cuáles son algunas de las funciones de la apoptosis en la biología de los vertebrados? Describa los pasos que ocurren entre (a) el momento en
que la molécula de TNF se une con su receptor y la muerte final de la célula y (b) entre el momento en que el miembro proapoptótico Bcl-2 se
une con la membrana mitocondrial externa y la muerte de la célula.
2. ¿Cuál es la función de la formación de complejos que contienen caspasa en el proceso de la apoptosis?

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