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Abreviaturas
ABC: (ATP-binding cassete) Casete de unión a ATP
ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de la
angiotensina
AUC: (area under the concentration-time curve of drug absortion and
CAPÍTULO 2
elimination) Área bajo la curva de concentración-tiempo de absorción y
eliminación del fármaco
BBB: (blood-brain barrier) Barrera hematoencefálica
CL: (clearance) Aclaramiento
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
CNT1: (concentrative nucleoside transporter 1) Transportador
concentrador de nucleósido 1
Cp: (plasma concentration) Concentración plasmática
Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo
Css: (steady-state concentration) Concentración en estado estable
CYP: (cytocrome P450) Citocromo P450
F: (bioavailability) Biodisponibilidad
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
h: (hours) Horas
k: (a rate constant) Una tasa (velocidad) constante
MDR1: (multidrug resistance protein) Proteína de resistencia a múltiples
fármacos
MEC: (minimum effective concentration) Concentración mínima efectiva
min: (minutes) Minutos
SLC: (solute carrier) Transportador de soluto
T,t: (time) Tiempo
t1/2: (half-life) Tiempo de vida media
V: (volume of distribution) Volumen de distribución
Vss: (volume of distribution at steady state) Volumen de distribución en
estado estable
Influencia del pH en los fármacos ionizables
Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que en solución acuosa es-
tán en forma ionizada y no ionizada. Esta última forma tiene solubilidad
en lípidos y difunde a través de la membrana, mientras que la forma ioni-
zada es relativamente insoluble en lípidos y escasamente difunde en la
membrana. Entre los grupos químicos funcionales ionizables comunes se
encuentran los ácidos carboxílicos y los grupos amino (primarios, secun-
darios y terciarios, las aminas cuaternarias tienen una carga positiva per-
manente). La distribución a través de la membrana de un electrolito débil
está influida por su pKa y el gradiente de pH a través de la membrana. El
pKa es el pH al cual la mitad de las moléculas del fármaco (electrolito dé-
bil ácido o base) están en su forma ionizada. La proporción de fármaco
no ionizado al ionizado en algún pH puede calcularse a partir de la ecua-
ción de Henderson-Hasselbalch (ecuación 2-1):
[forma protonada]
log = p Ka − pH  (ecuación 2-1)
[forma no protonada]
RESERVORIOS TISULARES
SITIO DE ACCIÓN
TERAPÉUTICA
“Receptores”
unidos libres
ABSORCIÓN
DOSIS DEL
FÁRMACO
LIBERACIÓN
Fármaco unido
a proteína
BIOTRANSFORMACIÓN
Figura 2-1 La interrelación de la absorción, distribución, unión, metabolismo y excreción de un fármaco y su concentración en sus sitios de acción. No se ilustra la posible distribu-
ción y unión de los metabolitos en relación con sus acciones potenciales en los receptores.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La ecuación 2-1 relaciona el pH del medio que rodea al fármaco y la
constante de disociación ácida del fármaco (pKa) con la proporción de las
formas protonadas (HA o BH+) y las no protonadas (A– o B), donde
[A − ][H+ ]
HA ↔ A− + H+, donde Ka =
[HA]
describe la disociación de un ácido, y
[B][H+ ]
BH + ↔ B + H+, donde Ka =
[BH +]
describe la disociación de la forma protonada de una base.
En estado estable, se acumulará un fármaco ácido en el lado más bási-
co de la membrana y un fármaco básico en el lado más ácido. Este fenó-
meno, conocido como atrapamiento de iones, es un proceso importante en
la distribución de los fármacos con beneficio potencial terapéutico (Perle-
tti et al., 2009). En la figura 2-3 se ilustra este efecto y se muestran los va-
lores calculados para la distribución de un ácido débil entre el plasma y
los compartimentos gástricos.
Se puede aprovechar el efecto del pH en la partición de las moléculas
del fármaco a través de la membrana para alterar la excreción. En los tú-
bulos renales, el pH de la orina puede variar en un amplio rango, de 4.5 a
8. A medida que disminuye el pH de la orina (como aumenta [H+]), los
ácidos débiles (A–) y las bases débiles (B) existirán en mayor medida en sus
formas protonadas (HA y BH+); lo contrario es cierto a medida que au-
menta el pH, donde se favorecen las formas A y B. Por tanto, la orina alca-
lina favorece la excreción de los ácidos débiles; la orina ácida favorece la
excreción de las bases débiles. La elevación del pH de la orina (al adminis-
trar bicarbonato de sodio) promoverá la excreción urinaria de los ácidos
débiles como la aspirina (pKa ≈ 3.5) y el urato (pKa ≈ 5.8). Otra consecuen-
cia útil de que un fármaco se ionice a pH fisiológico se ilustra por la falta
relativa de efectos sedantes de los antagonistas de histamina H1 de segun-
da generación (p. ej., loratadina): los antihistamínicos de segunda genera-
ción son moléculas ionizadas (menos lipófilas, más hidrófilas) que cruzan
la BBB pobremente a diferencia con los agentes antihistamínicos de pri-
mera generación como la difenhidramina, que actualmente se usa como
medicamento para dormir porque atraviesa la BBB y actúa en el CNS.
Transporte de membrana mediado por transportador
Las proteínas en la membrana plasmática median los movimientos a través
de la membrana de muchos solutos fisiológicos; estas proteínas también
median los movimientos de los fármacos de un lado a otro de la membrana
y pueden ser blancos de la acción del fármaco. El transporte mediado se ca-
racteriza ampliamente como difusión facilitada o como transporte activo (véan-
se figura 2-2 y figura 5-4). Los transportadores de membrana y sus funciones
en la respuesta a los fármacos se presentan en detalle en el capítulo 5.
Difusión facilitada. La difusión facilitada es un proceso de transporte me-
diado por transportadores, en el que la fuerza impulsora es simplemente
el gradiente electroquímico del soluto transportado; por tanto, estos
transportadores pueden facilitar el movimiento del soluto, ya sea hacia
unido libre
SITIO DE ACCIÓN
NO DESEADO
COMPARTIMENTO unido libre
CENTRAL
ACLARAMIENTO
[FÁRMACO LIBRE]
EXCRECIÓN
Metabolitos