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Artículo de investigación 2020

JDR XXX10.1177 / 0022034520926126 Journal of Dental Research Redes huésped-microbianas inflamatorias

Reseñas críticas en biología y medicina oral

Revista de investigación dental
2020, vol. 99 (10) 1131–1139

Redes inflamatorias que vinculan el microbioma oral © Asociaciones Internacionales y Americanas para la
Investigación Dental 2020

con la salud y la enfermedad sistémicas Directrices de reutilización de artículos:

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SE Kleinstein 1, KE Nelson 1, y M. Freire 1

Resumen
La danza entre los microbios y el sistema inmunológico tiene lugar en todos los sistemas biológicos, incluido el cuerpo humano, pero esta interacción es especialmente compleja en la puerta de entrada

principal al cuerpo: la cavidad bucal. Los recientes avances en tecnología han permitido una secuenciación y un análisis profundos de los miembros y las señales de estas comunidades. En un estado

saludable, el microbioma oral está compuesto de comensales, y el sistema inmunológico puede seleccionar sus genes y fenotipos para sobrevivir en simbiosis. Estas señales altamente reguladas están

moduladas por una red de metabolitos microbianos y del huésped. Sin embargo, en un estado de enfermedad, las redes microbianas del huésped provocan disbiosis y una carga considerable para el

huésped antes del impacto sistémico que se extiende más allá del compartimento oral. Curiosamente presentamos datos que demuestran similitudes entre la disbiosis inmune de humanos y ratones y

discutimos cómo esto afecta la respuesta del huésped a patóbiontes similares. Actualmente, se están examinando las firmas del huésped y microbianas de una serie de estados patológicos para identificar

posibles correlaciones. La forma en que el microbioma oral interactúa con la inflamación y el sistema inmunológico para causar enfermedades sigue siendo un área de investigación activa. En esta revisión,

resumimos los avances recientes en la comprensión del papel de la microbiota oral en la mediación de la inflamación y la alteración de la salud y la enfermedad sistémicas. De acuerdo con estos hallazgos,

es posible que las condiciones existentes se puedan resolver dirigiendo marcadores inmuno-microbianos específicos de una manera positiva. Actualmente, se están examinando las firmas del huésped y

microbianas de una serie de estados patológicos para identificar posibles correlaciones. La forma en que el microbioma oral interactúa con la inflamación y el sistema inmunológico para causar

enfermedades sigue siendo un área de investigación activa. En esta revisión, resumimos los avances recientes en la comprensión del papel de la microbiota oral en la mediación de la inflamación y la

alteración de la salud y la enfermedad sistémicas. De acuerdo con estos hallazgos, es posible que las condiciones existentes se puedan resolver dirigiendo marcadores inmuno-microbianos específicos de una manera positiva.

Palabras clave: inflamación, biología de sistemas, citocinas, disbiosis, resolución, interactoma

Introducción promueve la reparación y regeneración de tejidos (Furman et al. 2019). La

fase aguda (o homeostática) de la respuesta inflamatoria es
La cavidad bucal es un ecosistema microbiano complejo que proporciona la puerta
cuidadosamente orquestada y cronometrada, donde la regulación positiva
de entrada al cuerpo humano. El microbioma oral humano contiene más de 2000
de los mecanismos de activación también desencadena sus redes de
especies de bacterias, arqueas, virales y hongos (Sampaio-Maia et al. 2016). La
resolución. Sin embargo, la inflamación de bajo grado que no se resuelve
mayoría de la microbiota oral se considera comensal, aunque la cavidad oral también
puede progresar a afecciones inflamatorias crónicas, que incluyen
puede albergar patobiontes oportunistas (Yumoto et al.2019). Ha aumentado el
enfermedades periodontales, síndrome metabólico, cardiovasculares,
interés en el papel del microbioma inhumano y la enfermedad con la finalización del
hígado graso no alcohólico, riñón crónico y enfermedades autoinmunes.
Proyecto del Microbioma Humano (Consorcio del Proyecto del Microbioma Humano
La prevalencia de enfermedades inflamatorias crónicas está aumentando,
2012). Si bien la mayoría de las investigaciones sobre microbiomas se han centrado
lo que representa una amenaza importante para la salud mundial, y estas
inicialmente en el microbioma intestinal, se han realizado cada vez más
enfermedades son la principal causa de muerte en todo el mundo cuando
investigaciones en otras regiones, incluidos los microbiomas cutáneos, vaginales y
se combinan, y representan> 50% de la mortalidad (Roth et al. 2018).
orales, así como el reconocimiento reciente de los ejes de diafonía oral-sistémica,
incluido el oral- eje intestinal (Schmidt et al.2019;

2020). Dentro del microbioma oral, ha habido un interés significativo en el papel de la

disbiosis oral en la causa de la enfermedad. De hecho, la disbiosis del microbioma del
Las enfermedades inflamatorias crónicas humanas más comunes presentes en la
huésped oral se ha asociado con enfermedades locales (por ejemplo, caries dental,
cavidad oral son la gingivitis y la periodontitis, que afectan al 42% de la población adulta
periodontitis; Belstrøm et al.
de EE. UU. (Eke et al.2018). Existe una clara evidencia que indica que la disbiosis
2017), cánceres orales (Gholizadeh et al. 2016) y enfermedades sistémicas, incluida
huésped-microbioma afecta las enfermedades bucales, incluidas la caries dental,
la enfermedad de Alzheimer (Laugisch et al. 2018), parto prematuro (Cobb et al.
periodontitis y
2017), enfermedades cardiovasculares (Mesa et al. 2019) y colorrectal, de páncreas
y otros cánceres (Komiya et al.2019; Chung et al.2020).
1 J. Craig Venter Institute, La Jolla, CA, EE. UU.

La creciente evidencia sugiere que la inflamación disbiótica precede al

desarrollo de condiciones crónicas a través de redes de señalización defectuosas o
exacerbadas. La inflamación es una respuesta protectora contra infecciones y
lesiones que, en última instancia,
Autor correspondiente:
M. Freire, Medicina Genómica y Enfermedades Infecciosas, Instituto J. Craig Venter, 4120
Capricorn Lane, La Jolla, CA 92037, EE. UU. Correo electrónico: mfreire@jcvi.org
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cánceres orales (Curtis et al.2011), con evidencia cada vez mayor de un papel en la
enfermedad sistémica (Konkel et al.2019; Yumoto et al.
2019). Sin embargo, la cavidad bucal mantiene un microbioma robusto en individuos
sanos y los mecanismos exactos que desencadenan un cambio a la disbiosis oral y la
enfermedad siguen sin estar claros. Como barrera mucosa muy expuesta a diversos
estímulos ambientales, la cavidad bucal debe mantener la tolerancia inmunitaria a su
microbiota comensal y proporcionar vigilancia inmunitaria contra posibles amenazas
microbianas (Belkaid y Harrison 2017). Este papel fundamental de la vigilancia
inmunitaria de la cavidad oral solo se ha apreciado recientemente (Moutsopoulos y
Konkel 2018; Konkel et al.
2019) y arroja luz sobre la nueva hipótesis de la diversidad inmune en el
comensalismo microbiano del huésped, en el que las células inmunes son muy
heterogéneas. Se sigue debatiendo cómo exactamente los cambios en el microbioma
oral alcanzan el punto de inflexión para la enfermedad; sin embargo, está claro que
está involucrada una respuesta inmune inflamatoria (Curtis et al. 2011; Pan et al.
2019; Yumoto et al. 2019). Se necesitan más investigaciones mecanicistas para
dilucidar la direccionalidad, para mapear el panorama de las células inmunes, para
comprender cómo la inflamación media críticamente la interacción entre la disbiosis
del microbioma y la enfermedad, a nivel local y sistémico.
Ha habido avances recientes en la comprensión del papel del microbioma oral en
las enfermedades locales y sistémicas. Sin embargo, quedan muchas preguntas sin
resolver, incluida la forma en que la disbiosis inmunitaria afecta las perturbaciones de
la comunidad microbiana, si la inflamación es el resultado o la causa de la disbiosis
microbiana y si las interacciones huésped-microbiano en la cavidad oral son similares
a otros entornos mucosos o únicas.
En esta revisión, examinamos críticamente el papel del microbioma oral en la salud
y las enfermedades humanas sistémicas. Revisamos el conocimiento actual de la
homeostasis oral, la inflamación y su resolución, con énfasis en el papel de la disbiosis
inmunológica oral en la enfermedad. Nos enfocamos aún más en nuevos y
emocionantes desarrollos en el campo, incluida la utilización de técnicas multiómicas
para evaluar mejor el microbioma oral en la salud y la enfermedad y el potencial de
aprovechar la resolución de la inflamación para tratar enfermedades. En medio de la
pandemia COVID19, el mismo virus (SARSCoV-2) causa diferentes enfermedades.
Cada individuo presenta niveles únicos de inflamación y las redes disbióticas hacia el
virus pueden agravarse y provocar la muerte. Se necesita con urgencia una
investigación centrada en el reposo del huésped y las redes inflamatorias.
Homeostasis oral
En individuos sanos, la cavidad oral existe en un estado de homeostasis
cuidadosamente equilibrado sin inflamación (Belkaid y Harrison 2017; Caton et al.
2018). La cavidad bucal es una interfaz mucosa muy compleja con diversos nichos
ambientales, cada uno con su propia comunidad microbiana, incluidas las
superficies de la lengua, las mejillas, el paladar, las amígdalas y los dientes (donde
se pueden acumular las biopelículas orales), así como grandes cantidades de
saliva (~ 750 ml / d en individuos sanos; Curtis et al. 2011). Además de varias
comunidades microbianas, las células inmunes están presentes en el tejido oral,
actuando en la vigilancia de rutina. Se han observado neutrófilos, monocitos,
linfocitos T (incluidas las células Th17) y linfocitos B en el tejido periodontal sano.
Revista de investigación dental 99 (10)
solo; la transición a tejidos enfermos da como resultado una mayor expansión y
abundancia clonal de células inmunes debido a la migración de células periféricas
desde la sangre, incluidos macrófagos y células dendríticas (Graves et al.2019;
Konkel et al.2019; Pan et al.
2019). La cavidad bucal es un lugar de enorme heterogeneidad, desde la
composición de los tejidos hasta la microbiota y las células inmunitarias humanas,
y cada población y subpoblación celular contiene diversos miembros y redes de
interacción adecuadas para nichos, entornos y funciones particulares.
Inflamación y resolución
Cualquier agresión ambiental, incluida la infección bacteriana, el trauma y las señales
químicas, tiene el potencial de provocar una respuesta inflamatoria (calor, dolor,
enrojecimiento, hinchazón y pérdida de función). La inflamación aguda protege al
huésped contra la infección o lesión, lo que implica un influjo de células inmunitarias,
así como la migración, cebado, activación celular y síntesis de mediadores
inflamatorios, como las citocinas proinflamatorias (Feehan y Gilroy
2019). Por naturaleza, la inflamación aguda vuelve a la homeostasis después de la
resolución. La resolución de la inflamación es un proceso celular activo que incluye la
eliminación de los estímulos inflamatorios e involucra mediadores inmunoresolventes
especializados (p. Ej., Resolvinas, lipoxinas, maresinas y proteinas). Estos mediadores
de la proresolución se unen a receptores de células inmunitarias específicos como
agonistas, activando la señalización, la fagocitosis y la eferocitosis para resolver la
inflamación y restaurar la integridad y función del tejido (Serhan et al.2008; Freire, Dalli,
et al.2017; Serhan y Levy 2018; Feehan y Gilroy 2019). Comprender las señales
pro-resolución que restauran el microbioma oral a su estado simbiótico (en lugar de
disbiótico) puede proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de
interacción del huésped y microbianos en la salud y la enfermedad.
Cuando las células no logran resolver la inflamación aguda para restaurar la homeostasis, se
desarrolla disbiosis prolongada e inflamación no resuelta de bajo grado, lo que puede conducir a
cambios microbianos además de complicaciones de la enfermedad inflamatoria crónica. La
inflamación crónica es impulsada principalmente por la actividad retardada de las células inmunes
innatas, el desafío continuo y la respuesta saturada del sistema inmunológico adaptativo. Los
neutrófilos, que normalmente están presentes en los tejidos periodontales con capacidad centinela,
son células inmunitarias clave para la inflamación inicial y su resolución, y las anomalías de los
neutrófilos, incluida la adhesión deficiente, la señalización de citocinas y la fagocitosis, se
reconocen cada vez más como importantes para el desarrollo de enfermedades inflamatorias
crónicas (Alba -Loureiro et al.2007; Curtis et al.2011; Hotamisligil 2017; Serhan y Levy 2018;
Feehan, Dalli y Gilroy 2019). Un estudio transcriptómico reciente mostró que la inflamación crónica
en la diabetes tipo 2 se correlacionó con una expresión reducida del gen de los neutrófilos en
comparación con los pacientes sanos (Kleinstein et al. 2019), similar a las observaciones en la
disbiosis intestinal (Hunt et al. 2008). El papel principal de los neutrófilos en la respuesta
inflamatoria es eliminar los restos de tejido o microbios, que se completa parcialmente mediante la
liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET; SilvestreRoig et al. 2019). Los NET se
componen principalmente de ADN de neutrófilos descondensado, que se extrae de los neutrófilos
para enredar físicamente las bacterias, liberando moléculas antibacterianas. similar a las
observaciones en la disbiosis intestinal (Hunt et al. 2008). El papel principal de los neutrófilos en la
respuesta inflamatoria es eliminar los restos de tejido o microbios, que se completa parcialmente
mediante la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET; SilvestreRoig et al. 2019).
Los NET se componen principalmente de ADN de neutrófilos descondensado, que se extrae de los
neutrófilos para enredar físicamente las bacterias, liberando moléculas antibacterianas. similar a
las observaciones en la disbiosis intestinal (Hunt et al. 2008). El papel principal de los neutrófilos
en la respuesta inflamatoria es eliminar los restos de tejido o microbios, que se completa parcialmente mediante la liberación
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cules y provocando una respuesta proinflamatoria (SilvestreRoig et

al.2019).
La activación de las vías inflamatorias es una respuesta del huésped compleja y
generalizada, mediada por diversas células inmunitarias y moléculas de señalización como
las citocinas. Como moléculas de señalización secretadas por fagocitos mononucleares,
células presentadoras de antígenos, linfocitos y neutrófilos, las citocinas controlan los
fenotipos que se observan en el medio tisular. Las citocinas proinflamatorias mejor
establecidas se encuentran en las familias de IL-1, IL-6 y TNF, que se secretan después de
la introducción de patógenos durante las respuestas del tejido oral (Pan et al. 2019). Estas
citocinas pueden actuar en cascada para activar aún más la inflamación y reclutar
específicamente subconjuntos de células inmunitarias, incluidas las células T y B
diferenciadoras. El reclutamiento de células inmunitarias es clave para controlar las células
de los tejidos, como fibroblastos, osteoclastos y osteoblastos, mediante la activación de un
regulador clave, el inflamasoma NLRP3, y se han asociado a enfermedades orales y
sistémicas (GarcíaHernández et al.2019; Konkel et al.2019; Pan et al.2019). Los
inflamasomas son parte de complejos inflamatorios que responden a patógenos o daño
celular mediante la maduración de citocinas proinflamatorias, y los inflamasomas
representan un componente clave de la respuesta inmune innata (Tsai et al. 2020). A
Figura 1. La inflamación disbiótica está presente en los niveles de citocinas humanas y murinas en la
medida que las citocinas son secretadas y reclutadas por células inmunitarias, pueden
enfermedad (diabetes tipo 2 [T2D]). Los datos de citocinas originales se muestran para ejemplificar la disbiosis
actuar en un circuito de retroalimentación que amplifica la inflamación hasta que la en la respuesta inmune, lo que pone al huésped en riesgo de un comportamiento microbiano más agresivo.
resolución detiene el proceso. Es importante destacar que en la periodontitis, las citocinas Niveles medios (pg / mL) de 13 citocinas en ratones (lado derecho del círculo, n = 5 saludable n = 5 diabéticos)
y humanos (lado izquierdo del círculo, n = 5 saludable n = 5 diabético). Salud, verde; diabetes tipo 2, naranja.
proinflamatorias, junto con las enzimas, también pueden resultar en la destrucción de
Los datos muestran tendencias similares entre los niveles de citocinas en humanos y ratones, con mayor
tejidos, mientras que algunas citocinas, incluidas IL-11 e IL-27, tienen actividad
expresión entre sujetos enfermos que sanos. Las líneas de radar marcan 25 pg / mL; las barras negras
antiinflamatoria, aunque la actividad de las citocinas proinflamatorias o antiinflamatorias a muestran la desviación estándar.

menudo es concentración o estímulos dependientes (Pan et al. 2019). Tenemos más datos
que indican que los niveles de citocinas específicas aumentan en la diabetes tipo 2, una
enfermedad inflamatoria crónica, en relación con estados saludables en humanos y ratones
(Fig. 1). Se han demostrado los efectos de las bacterias sobre la producción de citocinas y
la modulación inmune para una variedad de mediadores inflamatorios y bacterias, que
incluyen Fusobacterium nucleatum y Porphyromonas gingivalis ( Mesa). En general, la
interacción compleja de las citocinas, la retroalimentación entre los circuitos proinflamatorios
y antiinflamatorios y exactamente cómo esta interacción contribuye a la enfermedad aún
está emergiendo.
mientras que la inflamación en la gingivitis es reversible, la señalización crónica en la
periodontitis destruye los tejidos de manera irreversible (Caton et al. 2018). Los mecanismos
de progresión de la salud bucal a la gingivitis y la periodontitis y por qué algunas personas
nunca progresan a formas graves de la enfermedad aún no se han esclarecido por
completo, aunque la evidencia indica claramente una red compleja de interactividad entre
las bacterias orales y el sistema inmunológico del huésped.

Microbioma e inflamación oral
La correlación de la disbiosis del microbioma oral con la enfermedad oral está bien
establecida: las biopelículas orales seleccionadas pueden provocar gingivitis,
Cada vez más, se han establecido vínculos entre los patógenos orales y el
cáncer oral (Gholizadeh et al. 2016). En particular, F. nucleatum, un anaerobio
obligado Gram-negativo, ha sido implicado en periodontitis y gingivitis (Teles et
al.2013), así como en cánceres orales (Han 2015; Holt y Cochrane 2017; Yost et
al.
2018). En términos más generales, los cambios en la abundancia relativa de
microbios en el microbioma oral, incluida la disminución de
Rothia y abundancia de Estreptococo, se han relacionado con el desarrollo
de cáncer oral (Schmidt et al.2014; Zhao et al.
2017). Un puñado de estudios longitudinales recientes han intentado evaluar el papel

periodontitis y periimplantitis (Curtis et al. 2011; Freire, Devaraj, et al. 2017). La del microbioma oral en el desarrollo de caries, incluido el del cáncer de cabeza y

disbiosis microbiana en las enfermedades periodontales se caracteriza generalmente cuello (Xu et al.2018; Mougeot et al.2019; Kahharova et al.2020). Estas abundancias

por el enriquecimiento de la microbiota oral en bacterias patógenas Gram negativas que microbianas demuestran que se están produciendo cambios ecológicos en estados

expresan factores de virulencia, en lugar de bacterias comensales Gram positivas (Kirst sanos frente a estados patológicos, pero se necesitan estudios funcionales y

et al. 2015; Lamont et al. 2018). El "complejo rojo" de Sokransky comprende un grupo longitudinales para capturar la complejidad metabólica de los sistemas inmunitarios y
las interacciones huésped-microbioma.
de bacterias orales con comportamiento patógeno ( P. gingivalis, Tannerella forsythia, y Treponema
denticola) que se han asociado con la formación de biopelículas patógenas y
periodontitis, aunque los desencadenantes exactos de las condiciones de la
enfermedad siguen sin estar claros, ya que estas especies también se han encontrado
Disbiosis oral en enfermedades sistémicas
en sitios orales sanos en niveles bajos (Byrne et al.2009; Curtis et al.2011; Bartold y
Van Dyke 2019). La gingivitis y la periodontitis implican inflamación de los tejidos orales; Además de su impacto local, se aprecia el papel de la enfermedad periodontal en el
sin embargo, riesgo de enfermedad sistémica para las enfermedades inflamatorias crónicas, como la
diabetes (García-Hernández et al. 2019) y la enfermedad cardiovascular (Pietiäinen et al.
2018). Microbiota oral
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Mesa. Ejemplos de mediadores inflamatorios de enfermedades inducidas por microbios. Marcador

Bacterias Función Referencia

Activación inmunológica: exacerba la enfermedad.

IL-1 β Aggregatibacter Activación de citocinas inflamamasomas. Muerte celular de macrófagos inducida por leucotoxina. Kelk y col. (2011)
actinomicetemcomitanes
IL-18 A. actinomycetemcomitans Activación de citocinas inflamamasomas. Muerte celular de macrófagos inducida por leucotoxina. Kelk y col. (2011)

Th17 A. actinomycetemcomitans Proinflamatorio; evasión inmune; promovió la activación de Th17 e indujo lesiones Jia y col. (2015)
ateroscleróticas
IL-6 Fusobacterium nucleatum FadA adhesina / invasina de F. nucleatum es un factor clave de virulencia; implicados en infecciones orales, Han (2015)
resultados adversos del embarazo, trastornos gastrointestinales, etc.

IL-8 F. nucleatum FadA adhesina / invasina de F. nucleatum es un factor clave de virulencia; implicados en infecciones orales, Han (2015)
resultados adversos del embarazo, trastornos gastrointestinales, etc.

TNF- α F. nucleatum FadA adhesina / invasina de F. nucleatum es un factor clave de virulencia; implicados en infecciones orales, Han (2015)
resultados adversos del embarazo, trastornos gastrointestinales, etc.

Th1 Klebsiella pneumoniae, Proinflamatorio; oral Klebsiella promovió la proliferación de Th1 y la inflamación intestinal Atarashi y col. (2017)
K. aeromobilis y alteró la homeostasis tisular (murina)
IL-1 β Porphyromonas gingivalis Proinflamatorio; P. gingivalis aumento de la expresión / secreción; correlacionado con periodontitis; el Hamedi y col. (2009); Gilowski
tratamiento de la periodontitis disminuyó la IL-1 β niveles y col. (2014)
IL-17 P. gingivalis Proinflamatorio; producido en respuesta a P. gingivalis; aumento de células Th17 en los ganglios de Aquino y col. (2014); Sato y
linfáticos mesentéricos; lesión articular agravada en artritis, destrucción ósea artrítica col. (2017)

IL-18 P. gingivalis Proinflamatorio; P. gingivalis regulado al alza; estimuló la producción de MMP-8; conduce a la pérdida Johnson y Serio (2005);
inflamatoria de hueso Hamedi y col. (2009)
IL-23 P. gingivalis Proinflamatorio; secretada por las células presentadoras de antígeno mieloide en respuesta a P. McGeachy y col. (2007);
gingivalis; promovió la patogenicidad de Th17, inhibió la IL-10 antiinflamatoria; asociado con daño Himani y col. (2014)
del tejido periodontal
IL-33 P. gingivalis Proinflamatorio; impulsó la diferenciación / polarización de las células mieloides y linfoides; puede Malcolm y col. (2015); Tada y col.
inducir la destrucción del hueso alveolar a través de RANKL (2016); Tada y col. (2017)

IL-17 Prevotella nigrescens Proinflamatorio; producido en respuesta a P. nigrescens; aumento de células Th17 en los ganglios de Aquino y col. (2014)
linfáticos mesentéricos; lesión articular agravada en artritis, destrucción ósea artrítica

IFN- γ Streptococcus mutans S. mutans inducida en el hígado para exacerbar la colitis / enfermedad digestiva Inducida de la expresión de Kojima y col. (2012)
MMP-9 S. mutans MMP-9 para exacerbar la hemorragia cerebral en el accidente cerebrovascular Nakano et al. (2011)
Protector inmunológico: promueve la salud
MMP-3 Lactobacillus casei Disminución de las actividades de elastasa de neutrófilos y MMP-3 en GCF Staab y col. (2009)
MPO L. casei La inflamación gingival fue menor en el grupo que consumió el producto probiótico, según lo medido por la Staab y col. (2009)
actividad de MPO después de un período de 4 días de gingivitis experimental.

scFV Lactobacillus paracasei Expresión sintética del anticuerpo scFV funcional que se une a la superficie de Marcotte y col. (2006)
P. gingivalis; disminuido P. gingivalis- fenotipos relacionados
IL-12 P. gingivalis Antiinflamatorio; papel en el aclaramiento bacteriano; secretado por fagocitos mononucleares / Horwood y col. (2001); Johnson y
células dendríticas; promovió IFN- γ producción / diferenciación Th1; inhibición de la Serio (2005)
osteoclastogénesis / resorción ósea
IL-37 P. gingivalis Antiinflamatorio; La secreción de Treg suprimió la función de las células NK; puede suprimir la Offenbacher y col. (2018); Sarhan
formación de osteoclastos; regulado negativamente en GCF de periodontitis crónica. y col. (2018)

IFN- γ P. gingivalis Protector contra P. gingivalis osteoclastogénesis inducida / resorción ósea. Horwood y col. (2001)

Tabla ordenada por función inmunitaria (agravando o mejorando la enfermedad) y factor biológico (marcador).
GCF, líquido crevicular gingival; IFN, interferón; IL, interleucina; MMP, metaloproteinasa de matriz; NK, asesino natural; scFV, fragmento variable monocatenario; Th, ayudante de T.

puede contribuir a la enfermedad sistémica a través de varias vías: 1) al ingresar al
sistema circulatorio a través de los tejidos periodontales alterados (eje oral-sanguíneo),
lo que lleva a bacteriemia; 2) por aspiración que puede conducir a enfermedades
respiratorias (eje oral-vascular); o 3) a través del eje oral-intestinal (Schmidt et al.
2019), donde las porciones desprendidas de las biopelículas orales se abren paso
a través del sistema digestivo hasta el intestino, protegido en la biopelícula del ambiente
ácido del estómago (Konkel et al.2019; Yumoto et al.2019). Estas perturbaciones
microbianas pueden ser el resultado de procedimientos dentales o actividades de rutina,
como cepillarse los dientes y usar hilo dental (Konkel et al. 2019), aunque estas
actividades por sí solas no son suficientes para causar enfermedades en individuos sanos.
En
Redes huésped-microbianas inflamatorias 1135

De hecho, para la causalidad de la enfermedad, debe haber un

desencadenante adicional, probablemente a través de la disbiosis oral y las

interacciones de la respuesta inflamatoria del huésped.

Varias bacterias orales conocidas se han relacionado con

enfermedades sistémicas. El patógeno periodontal P. gingivalis se ha
relacionado con enfermedades cardiovasculares, enfermedades
pulmonares, pérdida fetal y artritis reumatoide, donde se sugiere que
la inflamación local y sistémica actúa como factor determinante
(Konkel et al. 2019). F. nucleatum, Además de su papel como
puente entre las biopelículas y las enfermedades orales, ha estado
implicado en una variedad de enfermedades sistémicas, que
incluyen abscesos gastrointestinales (George et al. 2016) y
apendicitis aguda (Swidsinski et al. 2011), infección intraamniótica
(Gauthier et al.2011), cánceres colorrectales (Kelly et al.2018;
Brennan y Garrett 2019; Komiya et al.2019) y cáncer de páncreas
(Mitsuhashi et al.2015; Gaiser et al.2019).

Los estreptococos orales son un comensal humano común con

más de 100 especies identificadas, que se sabe que colonizan
temprano en la vida y actúan en el desarrollo inicial del microbioma
(Yumoto et al. 2019). Sin embargo, Estreptococo los patógenos
también son
oportunistas y juegan un papel importante en la enfermedad oral y
sistémica (Yumoto et al. 2019). Localmente en la cavidad bucal,
ciertos Estreptococo especies se han asociado con la salud, como S.
salivarius,
mientras que otros estaban involucrados en estados de salud y Figura 2. El microbioma oral interactúa con las redes inflamatorias del huésped y la disbiosis oral induce una enfermedad local.
enfermedad dual: S. sanguinis, S. mitis, S. gordonii, y Diagrama esquemático de las interacciones inflamatorias del microbioma oral en salud (panel izquierdo) y enfermedad (panel
derecho). En un estado saludable, el microbioma oral y el sistema inmunológico del huésped existen en un estado de simbiosis,
S. oralis se consideran comensales comunes que se ha demostrado
con bacterias comensales y células inmunes centinelas del huésped (neutrófilos, inflamasomas) coexistiendo en el tejido oral. Esta
que están involucrados en la formación inicial de la biopelícula y están
simbiosis se caracteriza por un microbioma oral diverso, y cualquier inflamación (debida a una lesión o agresión) es aguda y se
asociados con el riesgo de enfermedad sistémica (Yumoto et al.2019). resuelve activamente para restaurar la integridad del tejido y la homeostasis. Sin embargo, si se produce disbiosis microbiana, se

Estreptococo produce un enriquecimiento de bacterias patógenas sobre comensales y un aumento de la infiltración de células inmunitarias
(neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, otros linfocitos) en el tejido oral. que puede conducir a la formación de biopelículas y
spp. tienen roles patógenos más claramente definidos: en particular, Streptococcus
la consiguiente formación de inflamasomas. Esta incapacidad para reconocer o controlar la disbiosis bacteriana, con infiltración de
mutans potencialmente puede degradar los NET para escapar de los células inmunitarias, provoca una inflamación crónica de bajo grado, que puede conducir a una pérdida de tejido local y una
neutrófilos y causar enfermedades bucales, desde caries dentales enfermedad sistémica en general. Imagen creada con BioRender.com.

hasta cáncer, así como enfermedades sistémicas, incluidas la sepsis y

la endocarditis (Liu et al.2017; Yumoto et al.2019). Los estreptococos
orales se han asociado además con una variedad de enfermedades
sistémicas: abscesos,
lo que indica una interacción en curso entre las redes inflamatorias que envían
artritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades gastrointestinales y señales a los tejidos a nivel local y sistémico y que la disfunción inmunitaria
enfermedades cerebrovasculares, entre otras, lo que indica su capacidad para sobrevivir, crónica también puede causar disbiosis microbiana (Figs. 2, 3). Este doble
evadir el sistema inmunológico y prosperar en todo el cuerpo (Yumoto et al. 2019). aumento del riesgo entre enfermedad sistémica y oral puede explicarse, al menos
Dados los roles complejos y a menudo opuestos de los estreptococos en la salud y la parcialmente, por el papel de las redes inflamatorias disbióticas no resueltas en el
enfermedad, a nivel local y sistémico, está claro que los factores de virulencia bacteriana desarrollo de una serie de enfermedades inflamatorias crónicas en todo el cuerpo
individuales (incluidas las adhesinas, toxinas y factores de colonización) y la respuesta (por ejemplo, la interacción de periodontitis y diabetes).
inmune del huésped, incluida la inflamación, deben desempeñar un papel en desarrollo
de la enfermedad. Este estudio de organismos específicos utilizó tradicionalmente
sistemas de cultivo definidos para avanzar en el conocimiento molecular. Las bacterias
no cultivables representan un nuevo campo, y para capturar la complejidad de sus Avances en la investigación multiómica del
funciones inmunes, se necesitan técnicas multiómicas.
microbioma oral
Se está apreciando rápidamente la capacidad de la multiómica para expandir el

Es importante destacar que, si bien las enfermedades periodontales aumentan el riesgo de conocimiento científico en todos los campos. Las interacciones entre los huéspedes

enfermedades sistémicas, lo contrario también es cierto (Graves et al. 2019), humanos y su microbiota son complejas y requieren
1136
Figura 3. Las interacciones dinámicas del microbioma oral y las redes inflamatorias del huésped juegan un papel en la
disbiosis oral y el impacto oral en las enfermedades sistémicas. El microbioma oral juega un papel clave en la salud y las
enfermedades sistémicas. En un estado saludable, las interacciones homeostáticas de los tejidos sistémicos y orales
conducen a la salud. Estos factores impulsores afectan la salud sistémica a través de los ejes oral-metabolismo,
oral-vascular, oral-cerebral, oral-intestinal, oral-desarrollo y oral-sangre. Por el contrario, la disbiosis oral puede actuar a
través de estos ejes para activar redes inflamatorias patológicas, provocando inflamación crónica y, junto con factores
ambientales, afectando órganos sistémicos y agravando enfermedades sistémicas, incluyendo diabetes, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades autoinmunes, dolencias relacionadas con la edad, enfermedades pulmonares, cánceres,
osteoporosis, complicaciones del embarazo, y enfermedades neurodegenerativas. Imagen creada con BioRender.com.
CVD, enfermedad cardiovascular; EII, enfermedad inflamatoria intestinal.
nuevas técnicas multimodales. Las recientes investigaciones multiómicas sobre las
enfermedades periodontales están ayudando a revelar la composición de la biopelícula
microbiana, incluido su papel en la disbiosis microbiana que causa la enfermedad y la
posterior restauración comensal después de los tratamientos dentales (Califf et al. 2017).
Además, dicha investigación multiómica con secuenciación de ARN ribosómico 16S ha
ampliado enormemente el conocimiento disponible sobre el papel bacteriano en el cáncer
oral (Robledo-Sierra et al. 2019).
La identificación de bacterias se ha basado tradicionalmente en métodos de cultivo de
laboratorio (que están limitados por el crecimiento bacteriano en los medios y condiciones
disponibles) y la secuenciación del ARN ribosómico 16S bacteriano a través de cebadores
universales y reacción en cadena de la polimerasa. Si bien la secuenciación 16S ha
mejorado enormemente la detección de bacterias con respecto a los métodos de cultivo
tradicionales, incluido el del microbioma oral (Dewhirst et al.
2010), sigue siendo difícil detectar especies de baja abundancia y tiene una capacidad limitada
para detectar interacciones complejas de la comunidad del microbioma.Los avances en las
tecnologías de secuenciación han permitido una secuenciación profunda para una detección
bacteriana más completa en
Revista de investigación dental 99 (10)
muestras (Varoni et al.2019), incluida la identificación de
comunidades microbianas en bolsas periodontales profundas
(Curtis et al.2011) y biopelículas de placa supragingival (Espinoza
et al.2018). Además, los modelos de predicción de regresión
logística binaria para detectar periodontitis grave proporcionaron
una mayor confiabilidad al combinar biomarcadores de un enjuague
bucal (albúmina, MMP-8, quitinasa, proteasa) con un cuestionario
personalizado de salud bucal autoinformado (Verhulst et al.2019).
Estas medidas no invasivas combinadas con medidas moleculares
multiómicas brindan la oportunidad de mejorar la precisión del
diagnóstico y la medicina y la odontología de precisión.
La metatranscriptómica representa una oportunidad para
investigar la composición microbiana y la expresión del ARNm a
través del perfil microbiano a nivel de especies individuales y
comunidades. Un reciente estudio de metatranscriptómica del
microbioma oral pudo identificar una asociación con F. nucleatum y
carcinoma oral de células escamosas donde
F. nucleatum tenía un mayor número general de transcripciones en sitios
tumorales (en comparación con tejido sano), pero las comunidades microbianas
también expresaron firmas metabólicas claras en la enfermedad (incluido el
enriquecimiento de la quimiotaxis, la actualización de hierro y las actividades de
proteasa), independientemente de la composición (Yost et al. 2018) .
Los estudios metatranscriptómicos también se han aplicado
recientemente a regiones específicas de la cavidad oral, incluida la
investigación del microbioma de la saliva en sujetos sanos
(enriquecidos en genes de metabolismo de carbohidratos) en
comparación con aquellos con enfermedades dentales (caries dental o
periodontitis); P. gingivalis y Filifactor alocis se asociaron con
periodontitis, mientras que S. mutans y Lactobacillus fermentum se
asociaron con caries, lo que evidencia la naturaleza patógena de estas
bacterias (Belstrøm et al.2017). Un estudio de S. mutans La
transcriptómica global con microarrays de genoma completo mostró una
expresión génica diferencial durante la dispersión de la biopelícula,
incluida la de una nucleasa de virulencia clave ( deoC; Liu y col.
2017). Estudios como estos destacan el potencial de la metatranscriptómica funcional y
la multiómica para desentrañar las contribuciones relativas de microbios específicos,
incluida la progresión y la gravedad de la enfermedad. La investigación en
metatranscriptómica también proporciona información funcional sobre las transiciones
comensales-patobiontes, incluidos los niveles de expresión de factores de virulencia
microbiana (p. Ej., Antígenos O, leucotoxina, lipopolisacáridos, Fap2) y si un taxón
específico o múltiples patobiontes proporcionarán señales de "enfermedad" al nicho.
Interacciones huésped-microbiano:
Inflamación y enfermedad
Las biopelículas microbianas contienen no solo bacterias, sino también sus productos,
incluidos polisacáridos y proteínas, así como ADN bacteriano y del huésped (Yumoto
et al. 2019). Este ADN del huésped extracelular (eDNA) está involucrado en la
formación de biopelículas,
Redes huésped-microbianas inflamatorias
maduración y mantenimiento estructural, y ha surgido como un objetivo farmacológico
potencial para tratar las biopelículas patógenas, ya que la cantidad exacta de eDNA está
estrictamente regulada: se necesita un cierto umbral para la formación de la biopelícula,
pero concentraciones extremadamente altas de eDNA harán que la biopelícula colapse o
se desprenda (Okshevsky et al. 2015; Yumoto et al. 2019). Si bien la inmunomodulación
del eDNA del biofilm oral y otras regiones del biofilm puede mejorar los fenotipos
disbióticos microbianos locales, se necesitan más investigaciones sobre sus efectos
sistémicos (Freire, Devaraj, et al.2017; Devaraj et al.2018). Es plausible plantear la
hipótesis de que el desprendimiento de bacterias liberadas de las biopelículas orales
podría causar infecciones en sitios secundarios a través de mecanismos potenciales,
incluidos los resistomas dentro del eje oral-intestino (Carr et al. 2020). Esta biopelícula
desprendida se puede tragar y afectar el eje intestinal (Schmidt et al. 2019). Es necesario
desentrañar los vínculos moleculares de la formación de biopelículas y la estabilización
con la evasión inmune para determinar la mejor forma de cooptar este mecanismo de
dispersión para el tratamiento de enfermedades humanas.
La formación de biopelículas y la incorporación de eDNA no son el único mecanismo
que utilizan las bacterias para escapar del sistema inmunológico del huésped. Como
expertos en incorporar y modular la respuesta del huésped, las bacterias orales
patógenas, incluidas P. gingivalis y
Aggregatibacter actinomycetemcomitans, adquirió la capacidad de "copiar" funciones del
huésped a través del mimetismo molecular. Por ejemplo, A. actinomycetemcomitans inducida
por citrulinación del huésped, mientras que las transiciones patógenas de P. gingivalis demostró composición de la comunidad, metabolitos o redes microbianas del huésped y si la
una mayor expresión de antígenos citrulinados, lo que lleva a la producción de
autoanticuerpos a través de la epigenética en un modelo de ratón (Konkel et al. 2019). Se
ha propuesto que la presencia de estas bacterias que imitan a los autoantígenos es causal
en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, así como potencialmente
relacionada con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y complicaciones del
embarazo, donde los epítopos bacterianos de reacción cruzada conducen a respuestas
inmunes aberrantes (Konkel et al. .2019).
Esta interacción entre las bacterias y la respuesta inmune del huésped es crítica:
ahora se entiende que la variación del huésped en los genes inflamatorios, incluida la
IL-17, puede aumentar el riesgo de periodontitis y enfermedades sistémicas (Bedoya
et al.2013; Dutzan et al.2018; Borilova Linhartova et al.2019). Además, hemos
mostrado evidencia de la desregulación de la expresión génica de los neutrófilos y
las citocinas en la diabetes tipo 2 en comparación con la salud (Kleinstein et al.
2019). La disección de la interacción entre señales específicas de bacterias e
inflamación es clave para comprender el desarrollo de enfermedades inflamatorias
crónicas.
Una mayor comprensión del papel de la inflamación en la disbiosis microbiana puede
proporcionar opciones de tratamiento relevantes. Dado que la resolución de la
inflamación es un proceso natural de forma endógena, investigaciones recientes han
investigado la posibilidad de tratar enfermedades inflamatorias (orales y sistémicas) con
una dosis exógena de un mediador de ligando lipídico de molécula pequeña
pro-resolutiva, como resolvin E1 (Lee et al.2016; Chiang et al. al.2017; Werz et al.
2018). Existe evidencia convincente de que el tratamiento de la inflamación con moléculas
proresolutivas en realidad puede restaurar el comensalismo microbiano de la disbiosis (Lee
et al. 2016). Sin embargo, siguen existiendo lagunas en nuestra comprensión mecanicista
de cómo la disbiosis microbiana del huésped depende de cada compartimento ambiental.
Eso
1137
Tampoco queda claro cómo las señales de resolución disbióticas heredadas, adquiridas
o desencadenadas seleccionan redes microbianas e inmunes específicas, de forma
aguda y crónica.
Conclusión
El microbioma está compuesto por una comunidad de organismos que actúan de forma
sinérgica y antagónica. Las investigaciones sugieren que las alteraciones en la
composición, cantidad y función de las redes microbianas del huésped tienen
consecuencias locales y sistémicas. La evidencia de que la presencia de un “patógeno
clave” en particular impulsa las enfermedades orales crónicas más prevalentes, en lugar
de la disbiosis ecológica y funcional que vincula los compartimentos local oral, dental,
craneofacial y sistémico, ha resultado cuestionable (Bartold y Van Dyke 2019). Esto
resalta las limitaciones de nuestro conocimiento actual, incluido el potencial de
resultados espurios en la investigación del microbioma huésped, enfatizando la
necesidad de una investigación sólida y validación de asociaciones. En esta revisión,
Hemos explorado el papel de las señales inflamatorias en la vinculación de la disbiosis
inmunológica y microbiana oral con la enfermedad humana sistémica, que creemos que
actúa como un componente crítico de este proceso. Se ha demostrado que la
inflamación crónica, de bajo grado y no resuelta es la base del desarrollo de una
variedad de enfermedades inflamatorias crónicas en todo el cuerpo, incluidas las
enfermedades periodontales, y este vínculo es importante para la investigación. Quedan
por abordar muchas preguntas sobre el papel del microbioma oral en la enfermedad,
incluido el esclarecimiento completo de si la enfermedad es causada por cambios en la
disbiosis oral es una causa o síntoma de la deficiencia subyacente de resolución.
Investigaciones futuras del microbioma de la cavidad oral y los ejes sistémicos en su
conjunto (p. Ej., Oral-cerebro, oral-intestino, oral-respiratorio, vasos sanguíneos orales;
Fig.3) y superficies orales específicas (incluida la secuenciación profunda expandida, la
multiómica y los estudios longitudinales) se necesitan de manera crítica para abordar el
importante papel de la especificidad y heterogeneidad de la red del microbioma del
huésped en la salud y la enfermedad.
Contribuciones de autor
SE Kleinstein, contribuyó a la concepción, adquisición de datos, análisis e
interpretación, redactó y revisó críticamente el manuscrito; KE Nelson, contribuyó
al diseño, revisó críticamente el manuscrito; M. Freire, contribuyó a la concepción y
el diseño, redactó y revisó críticamente el manuscrito. Todos los autores dieron su
aprobación final y acuerdan ser responsables de todos los aspectos del trabajo.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Ryan Eveloff por su excelente asistencia técnica en la generación de
análisis del conjunto de datos de citocinas y a Mathew Ramsey, PhD, por sus útiles
discusiones. Este trabajo fue apoyado en parte por la subvención del Servicio de Salud
Pública de los EE. UU. DE025383 de los Institutos Nacionales de Investigación Dental y
Craniofacial y por el Instituto J. Craig Venter. Los autores declaran no tener ningún conflicto
de intereses potencial con respecto a la autoría y / o publicación de este artículo.
1138
ID de ORCID
SE Kleinstein https://orcid.org/0000-0002-9714-5155
M. Freire https://orcid.org/0000-0003-4906-7698
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