FARMACOLOGÍA-CLASE 3

FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA MENOPAUSIA

El cáncer de mama, es el más común en las mujeres del mundo occidental, debido a que es
estrógeno dependiente el cáncer de mama, sin embargo no todos los canceres de mama son
dependientes de estrógenos. El tratamiento de cáncer antes del aparecimiento del tamoxifeno,
era hipofisectomía, ooforectomía y suprarrenalectomía para reducir la producción de
estrógenos. En 1977 la FDA, acepta al tamoxifeno para el tratamiento de cáncer de mama
avanzado y anos después como tratamiento adyuvante de cáncer primario de mama.
Actualmente el tamoxifeno está siendo reemplazado con gran éxito, por los inhibidores de la
aromatasa, estos se utilizan además para endometriosis.

 El efecto del tamoxifeno, depende de la edad y del estado hormonal endógeno de la mujer.

TAMOXIFENO
Farmacocinética  Se administra vía oral como una sal de citrato de tamoxifeno
 Esta sal de citrato de tamoxifeno necesariamente debe
metabolismo de primer paso y transformarse en N-
desmetiltamoxifeno y 4 hidroxitranstamoxifeno.
 El 4 hidroxitranstamoxifeno tiene más afinidad por el receptor de
estrógenos, equivalente a la afinidad del 17 B hidroxiestradiol.

 Absorción: rápidamente después de su ingesta, se liga a

proteínas, el 90% a la albumina y a la globulina transportadora de
esteroides.
 Vida media del tamoxifeno y su mayor metabolito: de 7 a 14
días.
 Vida media plasmática: 7 a 14 horas
 La dosis es de 20mg, en tratamiento de largo plazo, el estado de
concentración sérica de tamoxifeno, permanecen constantes 10
años después de la última dosis.
 Metabolismo: hepático
 Excreción: principalmente por las heces

 La respuesta del tratamiento no se correlaciona con las

concentraciones plasmáticas.
 Dosis mayores de 20mg, no son más efectivas.
Mecanismo de  Tiene actividad estrogénica, antiestrogénica y mixta,
acción dependiendo de la especie (humana), el tejido (receptores a y B)
y el gen.
 Efecto agonista en el endometrio / vasos sanguíneos
 Efecto antagonista: en la mama
 Se une a los receptores Era y ErB
 Antagonismo competitivo
 Inhibe proliferación de células de cáncer de mama al detener en
fase G1 y los factores angiogénicos del crecimiento o tumorales
disminuyen o desaparecen y así disminuye el tamaño y numero
por apoptosis de estas células= regresión del tumor en estas
mujeres.
 Estimula la proliferación de células endometriales y hace que el
endometrio se engruese.
 Efecto contra la resorción ósea
 Disminuye niveles de colesterol total, LDL y lipoproteínas a.
Interacciones  El tamoxifeno aumenta la acción de la warfarina porque inhibe
el metabolismo a nivel del CYP34A, una circunstancia que podría
inducir sangrado. Por esta razón debo bajar las dosis de
warfarina y controlar el INR.
 El INR mide el TP de una persona normal con la del paciente.
 El valor normal del INR es: 1,1
 Pacientes con warfarina el INR debe estar en 2,5 y 3
INR de 1,5: no hay de qué preocuparse
 Eritromicina/Ciclosporina/Nifedipino/Diltiazem:
Pueden inhibir el metabolismo del tamoxifeno y de esta
manera no haya la formación de sus metabolitos y no
ejerza su función.
Indicaciones  Muy eficaz en el cáncer mamario avanzado en mujeres con
tumores positivos para ER
 Cáncer in situ de mama
 Cáncer metastásico
 Cáncer mamario en los hombres obesos y con ginecomastia por
la aromatasa del tejido graso
 Prevención primaria de cáncer mamario en mujeres con alto
riesgo, en quienes produce una reducción del 50% en el
desarrollo de nuevos tumores (5 años)
 Adyuvante en el cáncer de mama.
 Le daría exclusivamente tamoxifeno a una paciente que no tolere
quimioterapia, radioterapia ni cirugía.
Contraindicacione Su administración hace que aumente dos a tres veces el riesgo
s relativo de trombosis de venas profundas y embolia pulmonar, y se
incremente casi dos veces el riesgo de carcinoma endometrial, y
hepatopatía.

Eritromicina, Ciclosporina, Nifedipina, Diltiacem. Inhiben el

metabolismo del tamoxifeno por un presentar un metabolismo similar
y por ende no se metaboliza el tamoxifeno, y no produce 4-
hidroxitranstamoxifeno.
Dosis  20 mg/día
Beneficios
auxiliares  Posee efecto contra la resorción ósea (aumenta niveles de
osteoprotegerina).
 Disminuye las concentraciones de colesterol total, LDL, pero no
aumenta HDL y triglicéridos.
Efectos adversos Mujeres jóvenes con concentraciones normales de estradiol la
administración produce feed back negativo e inhibe FSH y LH y así
provoca bochornos, sofocos. Mientras que en mujeres
postmenopausicas el feed back esta anulado por el
hipoestrogenismo, al administrar el fármaco ocupa los receptores en
hipotálamo haciendo que FSH y LH disminuyan y síntomas
menopaúsicos mejoran.

Produce:
 Cataratas y desprendimiento de retina.
 trombocitopenia y leucopenia pero no es anemia aplastica.
Náusea y mareos.
 Riesgo de ECV
 Hepatopatía
 Riesgo de pólipos endometriales, hiperplasia endometrial y
cáncer, esto se monitorea con ECO-TV donde el endometrio
debe medir menos de 4mm y si reciben TRH, debe ser menos de
10mm.

CLOMIFENO
Farmacocinética Absorción: se absorbe bien y rápidamente después de la
administración oral, pero sufre metabolismo del primer paso.
VM plasmática 4 – 7 horas
Distribución: se une a proteínas plasmáticas principalmente a
globulina transportadora de hormonas sexuales. Se deposita en el
tejido adiposo lo que le da una semivida de 5 a 7 días.
 Metabolismo: es hepático, primer paso a cis-zuclomifeno y trans-
clomifeno, (la forma trans es activa en la ovulación). Luego regresa al
hígado por la circulación enterohepática y se metaboliza a productos
inactivos.
Excreción: principalmente por heces.
Mecanismo de El fármaco se une a receptores ERα y ERβ, y producen antagonismo
acción competitivo de la unión de estradiol. Bloquea el feed back negativo e
incrementa la secreción de gonadotropinas estimulando la ovulación.
Aumenta la amplitud de los pulsos de LH y FSH, sin cambiar su
frecuencia, esto sugiere que el fármaco actúa a nivel hipofisiario para
bloquear las acciones inhibidoras de los estrógenos en la liberación
de gonadotropinas, y en el hipotálamo libera mayores cantidades de
GnRH por pulso.
El efecto induce la ovulación en mujeres con un sistema hipotálamo-
hipófisis-ovario funcional y con producción adecuada de estrógenos
endógenos.
Interacciones El clomifeno es antagonista puro en todos los tejidos que actúa.

El citrato de clomifeno es un trifeniletileno, posee dos isómeros,

zuclomifeno (cis-clomifeno) que es un débil agonista estrogénico y
enclomifeno (trans-clomifeno) que es un antagonista potente.
Indicaciones y Infertilidad: después de la menstruación se inicia el tratamiento los
dosis días 3 al 7 del ciclo con 50 mg durante 5 días, por 2 -3 ciclos. Se
puede incrementar la dosis por ciclo, 50 mg por 4 ciclos, hasta tener
la dosis máxima de 200 mg.
La actividad sexual cada 48 horas por la maduración espermática
A mayores dosis aumenta el riesgo de hiperestimulación ovárica que
puede comprometer la vida de la paciente.
La ovulación puede aparecer tan tarde como 14 días después de la
última tableta.
Contraindicacione Contraindicaciones absolutas
s  Hepatopatía activa
 Cáncer ginecológico
 Sangrado no diagnosticado
 ECV
 Antecedentes de trombosis
 Tumores hipofisiarios
 Depresión mayor

Contraindicaciones relativas
 Trastornos endocrinos mal controlado
 Antecedentes de hapatopatías
Efectos adversos  Es Teratógeno por cuanto en toda mujer con amenorrea hacer B-
HCG antes.
 Hiperestimulación ovárica.
 Embarazos múltiples.
 Quistes de ovario, bochornos.
 Puede ser que tampoco se embarace por su actividad
antiestrógeno, ocasionando que el moco cervical se espeso y
dificulte el paso de espermatozoides.
 Cáncer de mama
 Hepatopatía con alteración de transaminasas, necrosis hepática
aguda.
 Tromboembolismo
 SNC: visión borrosa, diplopía, nistagmos, hemianopsia,
cuadrantopsia por compresión del quiasma optimo porque la
hipófisis crece por la estimulación.
 Disfunción en fase luteínica, por la producción inadecuada de
progesterona, y si se le utiliza por 12 o más ciclos puede
 incrementar el riesgo de cáncer de ovario.
Antes de usar: hacer histerosalpingografía, esparmatografia y
pruebas de ovulación. Determinar si las trompas son permeables.

BIFOSFONATOS
Indicaciones Los bisfosfonatos son análogos del pirofosfato, contienen dos grupos
generales fosfonato unidos a un carbono.
Quelan cationes divalentes como el de calcio, por ello tienen mayor
afinidad por el hueso, y se orientan especialmente a superficies
óseas en remodelado constante.
Se les utiliza extensamente en cuadros caracterizados por resorción
osteoclástica, enfermedad de Paget, osteólisis vinculada a cáncer,
neoplasia de mamas y próstata e hipercalcemia.

1ra generación: medronato, clodronato y etidronato.

2da generación: alendronato, pamidronato e ibandronato.
3ra generación: risedronato y zoledronato.

Los bisfosfonatos de segunda generación contienen un grupo

nitrógeno en la cadena lateral y su potencia es 10 a 100 veces mayor
que los de 1ra generación. Los de tercera generación son 10 000
veces más potentes que los fármacos de 1ra generación.
Farmacocinética Absorción: después de ingeridos casi no son absorbidos
intestinalmente y su biodisponibilidad es menor de 6%.
Interfieren con su absorción intestinal el calcio complementario, los
antiácidos, alimentos o medicamentos catiónicos bivalentes como
hierro. Por tal razón, se debe ingerir con agua simple, después de
ayunar toda la noche y mínimo 30 min antes del desayuno.

Distribución: La actividad de los bisfosfonatos se concentra en sitios

en remodelado activo.

Metabolismo: no se metabolizan
Excreción: renal y solo lo poco que se libera del hueso.
Mecanismo de Tienen gran afinidad por el tejido óseo, se fijan en la matriz hasta que
acción el hueso es remodelado y después son liberados en el entorno ácido
de las lagunas de resorción de los osteoclastos, conforme se disuelve
la matriz mineral subyacente.
Tienen efectos inhibidores directos en osteoclastos: bifosfonatos de
primera generación son metabolizados hasta la forma de un análogo
de ATP no hidrolizable que se acumula en el interior de los
osteoclastos e induce la apoptosis. Los bisfosfonatos de segunda
generación inhiben los componentes de la vía de biosíntesis del
colesterol, las fases de la vía que va del mevalonato hasta el
colesterol y lípidos isoprenoides como geranil geraniol que son
necesarios para la prenilación de proteínas importantes en la
formación de osteoclastos. Por ende son antiresortivos

Indicaciones y Usar máximo 5 años y no usar como prevención.

dosis  Pamidronato 60 -90mg IV goteo lento (4-24h)
 Aledronato: 70 mg/semana o 10mg/día
 Risedronato: 35 mg/semana o 5mg/día
 Ibandronato: 150 mg/mensual VO ó 3mg/trimestral ó 6
mg/semestral IV
 Zoledronato: 4mg/año

Usos: osteoporosis primaria, metástasis oseas por Ca de mama o

próstata, Hipercalcemia de cualquier origen: enfermedad de Paget,
 hiperparatiroidismo, cáncer de hueso o por metástasis, leucemia
mieloide crónica.
Contraindicacione No dar en personas con afección del tracto gastrointestinal superior.
s
Efectos adversos Pirosis, esofagitis. Para prevenirlos después de tomarlos, quedar en
posición erecta por mínimo una hora.
Dolor abdominal y diarrea.
Dolor musculoesquelético intenso
Necrosis osteomandibular y fracturas atípicas en el maxilar y
omoplato cuando su uso sobrepasa los 3-5 años, ya que no hay
recambio oseo y produce fragilidad.
Insuficiencia renal por ser una macromolécula que puede tapar
riñones.