BETALACTAMICOS:

MONOBACTAMOS
Y
CARBAPENEMOS

MSC. ADELA COLLANTES LLACZA

 IMIPENEM
EMPLEO CLINICO SCH29482
AZTREONAM
NO USO CLINICO TIENAMICINA
SULFAZECINA*
SULBACTAM
APALCILLINA
FURAZOCILLINA
ACIDO CLAVULANICO*
PIPERACILLINA
MEZLOCILLINA
AZLOCILLINA
TALAMPICILLINA
BACAMPICILLINA
CARFECILLINA
INDANILCARBENICILLINA
PIVAMPICILLINA
AMDINOCILLINA
EPICILLINA
TICARCILLINA
FLUCLOXACILLINA
METAMPICILLINA
ETACILLINA
CARBENICILLINA
PIVAMPICILLINA
AMOXICILLINA
PROPICILLINA
NAFCILLINA
DICLOXACILLINA
OXACILLINA Desarrollo de los Betalactámicos
AMPICILLINA
PENICILLINABENZATINA típicos y atípicos, penicilinas,
METICILLINA
FENETICILLINA Inhibidores de las B-lactamasas
FENOSSIMETILPENICILLINA* y monobactamicos (1940-1980)
ADICILLINA* CARBAPENEMOS
MONOBACTAMOS
CEFLOSPORINAS 4TA GENERACIÓN
BENZILPENICILLINA*
*NATURALI

1940 1948 1956 1964 1972 1980 2000

DIFERENCIAS ESTRUCTURALES DE BETALACTAMICOS O
+ 1
H3N R C NH
5 S
6 2 S
A B
7 4
N -
3 N
O COO COOH
O
Acido 6-aminopenicilánico (6-APA)
[C8H12N2O3S (216,26)] Penicilline
O
+ 1
H3N
S
R1 C NH R3
6 S
2
7
A C 3
8 N
5
N
O 4
CH 2 O CO CH 3 CH 2 R2
O
COO - COOH
Acido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) Cefalosporine
[C10H12N2O5S (272,28)] A, anillo betalactámico
B, anillo tiazolidínico
C, anillo dihidrotiazínico
Estructuras que contienen
un anillo betalactámico (I)
Anillo betalactámico
3 4
HC CH (azetidin-2-one)

O C N
S 2 1 S

N N
Penam O Penem O
(todas las penicilinas típicas)
(SCH29482)

O O

N N
Clavam O Clavem O

(o oxapenam: ácido clavulánico)

N N
O Carbapenem O
Carbapenam (tienamicina, imipenem)
DIFERENCIAS ESTRUCTURALES DE BETALACTAMICOS
MONOBACTAMOS
 MONOBACTAMOS
Anillo central Betalactámico
S H Me
X H2N CONH H
R1NH R2 N
3 4 N
N
N O SO3H
2 1 O
O X
Me2CCO 2H

Monobactamos Aztreonam

Único representante
AZTREONAM

b-lactam ring
PENICILLIN BINDING PROTEINS:
Mechanism of action of Aztreonam

Site of action of Aztreonam

 Aztreonam
• Espectro Reducido: Gram(-)
• Altamente resistente a las B-lactamasas
• Pocos efectos adversos serios
• Alternativa para los Aminoglucósidos, y
Cefalosporinas de 3ra generación
 Farmacocinética

• De 500 mg a 2 g IV o IM c/8 a 12h

• UPP: 60%
• Vd: 0,2 (L/Kg)
• Metabolismo: 30% (H)
• Excreción: 70 % (F.G. y S.T.)
• Dep. de cretinina:
– 10 – 30 mL/min: disminuir la dosis a la mitad de la
dosis inicial.
 Actividad In vitro de Aztreonam (I)
Microrganismo MIC90 (g/ml)
Escherichia coli 0.25
Klebsiella pneumoniae 1
Klebsiella oxytoca 1
Enterobacter cloacae 16
Enterobacter aerogenes 8
Citrobacter freundii 8
Citrobacter diversus 0.25
Serratia marcescens 4
Proteus mirabilis 0.01
Proteus vulgaris 0.12
Proteus rettgeri 0.12
Morganella morganii 0.25
Providencia 0.025

Data from Edwards JR, et al., 1989; Sentochnik DE, et al., 1989
 Actividad In vitro de Aztreonam (II)
Microrganismo MIC90 (g/ml)
Salmonella enteritidis 0.25
Shigella 0.12
Aeromonas hydrophila 0.12
Aeromonas shigelloides 0.12
Yersinia enterocolitica 2
Pasteurella multocida 0.12
Salmonella typhi 0.12
Haemophilus influenzae 0.12
Neisseria gonorrhoeae 0.25
Neisseria meningitidis 0.025

Data from Edwards JR, et al., 1989; Sentochnik DE, et al., 1989
 Actividad In vitro de aztreonam (III)
Microrganismos MIC90 (g/ml)
Pseudomonas aeruginosa 16
Stenotrophomonas maltophila >128
Streptococcus pyogenes 16
Streptococcus pneumoniae 16
Enterococos >128
Clostridium >128
Bacteroides spp. >128

Data from Edwards JR, et al., 1989; Sentochnik DE, et al., 1989
 Indicaciones

• Infecciones intrahospitalarias
• 1) Inf. Vias urinarias
• 2) Inf. Tracto respiratorio
• 3) Inf. Intra Abdominales
• 4) Inf. Ginecologiacas o piel
• 5) Septicemia causado por Gram(-).
 Reacciones Adversas
• Leves:
• Graves:
– Cefalea
– Neutropenia
– Insomnio
– Pancitopenia
– Confusión
– Trombocitopenia
– Diarrea
– Hipersensibilidad
– Nauseas
– Convulsiones
– Vómitos
– Tromboflebitis
– Elevación de
transaminasas.
CARBAPANEMS
• Imipenem
• Meropenem
• Ertapenem
 Anillo insaturado
Atomo de C en sustitución del S
OH
1
6 5
2 S
H3C R
N 3 N Imipenem: R = NH-CH=NH2+
O O CO 2H
Carbapenem
Tienamicina

CH 3
CH 3
H +
N CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 S CH 2 CH NH3
O
-
COO
-
COO
Cilastatina
 OH
1
6 5
2 S
H3C R
N 3 N Meropenem:
O CO 2H R = 4-(2-Dimetil Carbamato)
O Pirrolidina
Carbapenem

OH

S
H3C R
N
O CO 2H
Ertapenem:
R = 2-(N-(3Benzoato-
Carbamato) Pirrolidina)
Representación esquemática de la
estructura del peptidoglicano
Stuttura
portante di
carboidrati
“backbone”

Catena laterale
tetrapeptidica Ponte peptidico
N-acetilglucosamina
Acido N-acetilmuramico
Aminoacidi
 CaracterÍsticas de las principales
“proteinas ligadoras de penicilinas” (PBPs) de E. coli
PBP Peso Actividad enzimática Función
molecular (efecto del betalactamine)
1A,1B 91.000 Transpeptidasas (parete) Integridad estructural
(alargamiento, lisis)
2 66.000 Transpeptidasas Mantenimiento forma bacilar
(forma rotondeggiante)
3 60.000 Transpeptidasas (setti) Formacion setti
(filamentos)
4 49.000 Carboxipeptidasas -
(crecimiento normal)
5 42.000 DD-carboxipeptidasas -
(crecimiento normal)
6 40.000 DD-carboxipeptidasas -
(crecimiento normal)
 Mecanismo: sitio-letal de la betalactamana

Unión PBP
2 1 3

* ** *
* osmo-resistente ESFEROPLASMA
**osmo-labil

FILAMENTO

Citolisis
 Reacción de Transpeptidas en Staphylococcus aureus
inhibida por Penicilinas y cefalosporinas
Glycopeptide
polymer
Glycopeptide
polymer Mur NAc L-Alanine
Mur NAc D-glutamate
x L-Lysine
X Glycine
x D-Alanine
Mur Nac=
D-Alanine Transpeptidase N-Acetyl-
Glycopeptide Glycopeptide muramic acid
polymer polymer
Mur NAc Mur NAc

x x WA Petri jr., 2001

IMIPENEM - CILASTATINA
inyectable 500 mg
 IMIPENEM-CILASTATIN

Anillo b-lactama (Primaxin)

Penicillin Binding Proteins
Mechanism of action of Imipenem

Site of action of Imipenem

 IMIPENEM-CILASTATINA

• IMIPENEM es un carbapenemo que se une a la PBP-2 

para la lisis celular
• CILASTATIN es un inhibidor de la Dihidropeptidasa-1,
que bloquea la degradación del Imipenemo a nivel renal
• Antibiótico de Amplio espectro
• Buena cobertura en infecciones Gm(-) adquiridas en
hospitales, incluyendo microrganismos anaerobios.
• Reacciones Alérgicas
 Espectro

Gram (+): Strep. grupo A,B,C,G, Strep. pneumoniae, Viridans strep, Strep.
milleri,Enterococcus faecalis, Staph. aureus metcillin sensible, Staph.
epidermidis, L. monocytogenes.

Gram (-): N. gonorrhoeae, N. meningitidis, M. catarrhalis, H. influenzae, E.

coli, Klepsiella sp, Enterobacter sp, Serratia sp, Salmonella sp, Shigella sp,
Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia sp, Morganella sp,
Citrobacter sp, Aeromonas sp, Acinetobacter sp, Ps aeruginosa, Y.
enterocolitica, H. ducrey.

Aerobios: Actinomyces, Bacteroides fragilis, P. melaninogenica, Clostridium

defficile, Clostridium no difficile, Peptostreptococcus sp.
 Concentraciones Mínimas Inhibitorias de penicilinas
/Imipenemo
Concentrazioni minime inibenti (MIC90; mg/l)
Specie batterica Penicillina G Oxacillina Ampicillina Carbenicillina Azlocillina
Cloxacillina Amoxicillina Ticarcillina Mezlocillina Imipene
Dicloxacillina Piperacillina mo
Streptococcus 0,03*** 0,06 0,03-0,06 0,5 0,125 0,03-0,06
pneumoniae
Streptococcus 0,015-0,03 0,06 0,015-0,06 0,25 0,06-0,125 0,015-0,06
pyogenes
E. faecalis 4,0 >32 0,5-1 >64 2-4 1-2
Pepto- 0,25-2 1,0 0,5-2,0 0,5 1,0 0,25-0,5
streptococcus
S. aureus:
b-lattamasi – 0,5 0,25-0,5 0,125 4 1-4 0,03-0,125
b-lattamasi + 32 0,5 32 32 16 0,03-0,125
Neisseria 0,03-16** 16 0,5-32** 0,5-32** 0,015-0,03** 0,06
gonorrhoeae*
Neisseria 0,03-0,06 8,0 0,25 0,125 0,03-0,06 0,06
menigitidis

* le MIC possono variare da 0,005 a 100 mg/l; ** molti isolati resistenti; *** rari isolati resistenti alla
penicillina con MIC superiore a 5 mg/l B. Wiedemann & B.A. Atkinson, 1991
 Concentraciones Mínimas Inhibitorias de penicilinas
/Imipenemo
Concentrazioni minime inibenti (MIC90; mg/l)
Specie batterica Penicillina G Oxacillina Ampicillina Carbenicillina Azlocillinaa Imipene
Cloxacillina Amoxicillina Ticarcillina Mezlocillina
Dicloxacillina Piperacillina
mo
E. coli 128 >1024 4- 128 4-128 1-32 0,125-0,5

P. mirabilis 64 >1024 2-32 2-8 2-36 0,5-4

Klebsiella spp. >400 >1024 128 128 16- 128 0,25-4

Enterobacter spp. >512 >1024 >512 128 4- 128 1-4

Serratia >512 >1024 >512 128 8- 128 1-2

Salmonella 128 >1024 1-8 4 4 0,25-1

Shigella 128 >1024 16- 128 16 16 0,25-1

Providencia >512 >1024 >512 64 64 2-4

Acinetobacter >512 >1024 250 25 12 0,8

P. aeruginosa >1024 >1024 >1024 256 16- 128b 2-8

a = Alcuni ceppi, soprattutto Klebsiella, resistenti ad azlocillina, ma sensibili a mezlocillina e piperacillina
b= Mezlocillina meno attiva di azlocillina o piperacillina
B. Wiedemann & B.A. Atkinson, 1991
 Concentraciones Mínimas Inhibitorias de penicilinas
/Imipenemo
Concentrazioni minime inibenti (MIC90; mg/l)
Specie batterica Penicillina G Oxacillina Ampicillina Carbenicillina Azlocillina Imipene
Cloxacillina Amoxicillina Ticarcillina Mezlocillina mo
Dicloxacillina Piperacillina

Clostridium 0,5 0,5 0,06 0,25 0,25 0,06

perfringens

Listeria 1,0 1,25 0,125-1,0 4 0,5 0,03

monocytogenes

Hemophilus 1,0 32 1,0 0,5 0,06-0,125 0,5

influenzae

Fusobacterium 0,5 >128 0,05-0,125 0,5 0,5 1,0

nucleatum

Bacteroides 32 512 32 64 32 0,25-1,0

fragilis

Bacteroides 0,5 >128 0,5 0,5 0,25 0,25

melaninogenicus

B. Wiedemann & B.A. Atkinson, 1991

 Farmacocinética
• La Absorción IM de imepenem + cilastatina es de 60 a 75 %
y 95 a 100 % respectivamente.
• Imepenem se distribuye rápidamente en tejidos y fluidos
corporales, incluyendo esputo, líquido pleural, peritoneal,
intersticial, vesícula, humor acuoso, órganos reproductores y
hueso, baja concentración en el fluido cerebro espinal.
Imepenem se metaboliza a nivel renal, esta actividad es
bloqueada por cilastatin quien se metaboliza parcialmente a
nivel renal.
• Vida media : 60 min.
• Ambos moléculas se excretan cerca del 70 % nivel renal sin
cambios
 Dosis
• Adultos:
• Infección leve a moderada: 250-500 mg IV c/6-8h,
• Infecciones severas: 1 g c/6-8h.
• Infección intraabdominal e infección severa del
tracto respiratorio: 500-750 IM c/12h (750 mg
• Inf. dermatológico o ginecológico: Dosis No mayor a
1500 mg IM.
Depuración de creatinina(mL/min/1,73m2) FrecuenciaDosis (mg)
30-70 c/8h 500
20-30 c/12h 500
5-20 c/12h 250
 Indicaciones
• Antibiótico estrictamente de reserva en infecciones causadas
principalmente por bacterias gram negativas, gram positivas y
anaerobios a nivel intrahospitalario: Infecciones
polimicrobianas.
• (1) Infec. Tracto respiratorio.
• (2) Infec. Tracto urinario.
• (3) Infec. Intraabdominal: Apendicitis y Peritonitis complicada.
• (4) Infec. Ginecologicas.
• (5) Infec. Osea y cutanea.
• (6) Septicemia y Endocarditis.
 Reacciones Adversas
• Leves: • Graves:
– Somnolencia – Convulsiones
– Hipotension – Agranulocitosis
– Nauseas – Hipersensibilidad
– Vomitos
– Diarrea
– Colitis peudomenbranosa
– Troboflebitis
– Fiebre
 Almacenamiento y estabilidad

• La combinación de estos fármacos debe mantenerse a una

temperatura menor a 30 ºC, reconstituida la solución es
estable por 10 horas a temperatura ambiente y 48 horas si es
refrigerada a 4 ºC.
• Si se reconstituye con 5 % ó 10 % de dextrosa o 5 %
dextrosa y bicarbonato de sodio o 5 % dextrosa y 0,9 %
cloruro de sodio; es estable 4 horas a temperatura ambiente o
24 horas si es refrigerada.
• Imepenen/cilastatina es estable a un pH de 6,5-7,5, son
fácilmente inactivados a pH acido o básico.
MEROPENEMO
 Espectro
Gram (+): Strep. grupo A,B,C,G, Strep. pneumoniae, Viridans strep,
Strep. milleri, Staph. aureus metcillin sensible, Staph. epidermidis, L.
monocytogenes.

Gram (-): N. gonorrhoeae, N. meningitidis, M. catarrhalis, H.

influenzae, E. coli, Klepsiella sp, Enterobacter sp, Serratia sp,
Salmonella sp, Shigella sp, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris,
Providencia sp, Morganella sp, Citrobacter sp, Aeromonas sp,
Acinetobacter sp, Ps aeruginosa, B.(Ps) cepacia.

Aerobios: Bacteroides fragilis, P. melaninogenica, Clostridium

defficile, Clostridium no difficile, Peptostreptococcus sp. Pueden ser
sensibles: Enterococcus faecalis.
 Espectro
Sensibles:
• Gram (+): Strep. grupo A,B,C,G, Strep. pneumoniae, Viridans strep, Strep.
milleri, Staph. aureus metcillin sensible, Staph. epidermidis, L. monocytogenes.

• Gram (-): N. gonorrhoeae, N. meningitidis, M. catarrhalis, H. influenzae, E.

coli, Klepsiella sp, Enterobacter sp, Serratia sp, Salmonella sp, Shigella sp,
Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia sp, Morganella sp, Citrobacter
sp, Aeromonas sp, Acinetobacter sp, Ps aeruginosa, B. (Ps) cepacia. Aerobios:
Bacteroides fragilis, P. melaninogenica, Clostridium defficile, Clostridium no
difficile, Peptostreptococcus sp.
•

• Pueden ser sensibles:

Enterococcus faecalis.
 Indicaciones
Antibiótico estrictamente de reserva en infecciones
causadas principalmente por bacterias gram negativas,
gram positivas y anaerobios a nivel intrahospitalario:
Infecciones polimicrobianas.
(1) Infec. Intraabdominal: Apendicitis y Peritonitis
complicada.
(2) infección del tracto respiratorio.
(3) Meningitis
(4) Terapia empírica antiinfecciosa en pacientes febriles
neutropenicos.
(5) Infec. de tejidos blandos.
 Dosis
• Adultos:
IV 1 g c/8 h, no debe exceder más de 2 g c/8 h (en
caso de meningitis).
• Niños:
Neonatos a pretermino: IV 20 mg/kg c/12h (puede
aumentarse la dosis hasta 40 mg/kg para tratar
organismos altamente resistente como la
Pseudomona aeruginosa).
 CARBAPENEMOS
CARBAPENEMOS DOSIS V.A. V½ U.P. Vd Metabol. Exc.Ren.
(mg) (hr) (%) (%) (%)
(L/Kg)

1000 IV 1.0 20 0.2 30 70 - S.T.

IMIPENEMO
500 IM
1.0 20 0.2 25 75
MEROPENEMO 1000 IV
500 IM
ERTAPENEMO 1000 IV 4.0 95 1 10 80
 Farmacocinética

• Se distribuye en los tejidos y fluidos corporales: LCR.

• Metabolismo a nivel hepático.
• Vida Media :
- Adultos con función renal normal y niños mayores de 2
años de edad : 1 hora
- Niños entre 3 meses y 2 años : 1.5 horas.

• Se excreta aproximadamente un 25-30% como metabolitos

inactivos.
 RAMs
• Leves: • Graves:
– Taquicardia – Insuficiencia cardiaca
– Hipotension – IM
– Nauseas – Embolia pulmonar
– Vomitos – Insuficiencia renal
– Constipacion – Hipoxia
– Dolor muscular – Apnea
– Edema – Hipersensibilidad
– Flebitis – Bradicardia
 Almacenamiento y estabilidad

Después de la reconstitución con NaCl al 0.9%

es estable por 4 horas a temperatura ambiente y
24 horas en refrigeración; con dextrosa al 5% es
estable por 1 hora y 4 horas en refrigeración.
ERTAPENEMO
 Indicaciones
• A nivel intrahopitalario
• 1) Inf. Intraabdominal y ginecologica
• 2) Inf. Piel
• 3) Neumonia
• 4) Inf. Tracto urinario
 Dosis
• 1 g c/24h.
• No es necesaria ajustar la dosis en pacientes con
Depuracion de cretinina > 30mg/min.
• < 30mL/min: 500 mg c/12h
 Precauciones
• Rxs de hipersensibilidad.
• > toxicidad: inf. Clostridium difficile, diarrea
• Comprimiso de la funcion renal.
• Convulsiones.
• Seguridad y eficacia no se ha establecido en niños
menores de 18 años.
 RAMs
• Diarrea
• Nauseas
• Tromboflebitis
• Cefalea
• Vaginitis
• Vomitos
 Propiedades Farmacocineticas de
Carbapenemos y Monobactamos
Antibiotic Oral Food Protein Amount of Serum Cmax
absorption decreases binding dose (mg/l)
(%) absorption (%) metabolized
(%)
Imipenem No -- 20 9† 21-58****
Meropenemo No -- 2 Hep --
Ertapenemo No -- -- -- --

Aztreonam No 50 7 90-164**

*after 500 mg dose taken fasting; **after 1g dose taken i.v.; ***after 2 g dose taken i.v.;
****after 500 mg dose taken i.v; †in the presence of cilastatin.

EF Chambers, 2000
 Propiedades Farmacocinéticas de
Carbapenemos y Monobactamos
Serum T1/2 (h)*
Normal With RF Liver
Na+ content**
Antibiotic (Ccr>90 (Ccr<10 impairment
(mEq/g)
ml/min) ml/min) increases T1/2
Imipenem 0.8-1 6-20
Aztreonam 1.3-2.2 6-9 +

*values have been rounded off to approximate values; **Na+ content based on intravenous
preparation; RF, renal failure.

EF Chambers, 2000
Organismo Ertapenem Imipenem Meropenem
MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90
E. faecalis 8 ≥16 2 4 8 8
E. faecium >16 ≥16 ≥16 ≥16 32 64
MSSA 0.25 0.5 0.03 0.12 0.06 0.5
MRSA >16 ≥16 16 ≥16 8 32
S. pneumoniae 0.03 0.03 0.016 0.03 0.008 0.5
Acinetobacter spp 16 ≥16 0.5 2.0 0.25 2.0
Citrobacter spp 0.016 0.25 0.5 2.0 0.02 0.06
Enterobacter spp 0.03 0.5 1.0 2.0 0.03 0.13
E. coli 0.016 0.06 0.25 0.5 0.06 0.06
P. aeruginosa 4-8 ≥16 2 4 0.25 4
 Reacciones adversas

• Poco Frecuentes:
• flebitis, dolor en el sitio de inyección,
• fiebre, vómitos, diarrea, disuria
• hipotensión transitoria durante la administración,.
• urticaria, rash, prurito,
 Reacciones adversas

• Raras:
• vértigo, confusión, delirio, alucinaciones,
parestesia, somnolencia, ansiedad, convulsiones,
• colitis seudomembranosa, ictericia colestática,
• insuficiencia cardiaca, paro cardiaco, embolia
pulmonar,
• anemia, incremento o disminución de plaquetas.
 Ertapenem: Farmacocinética Humana
[Total Ertapenem]PL (mg/L) Voluntarios Sanos 1g dosis
1000
IV
IM
100
Half-life ~ 4h

10
2 mg/L

1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time, hr
Bioavailability of IM Ertapenem > 90%
 Plasmatic concentrations

intravenous

Plasmatic concentration (mg/l)

intramuscolar

oral

Time (hours)
 Carbapenemos
Propiedades Ertapenem Imipenem - Meropenem
Cilastatin
Estable a Si No Si
DHP1 renal
Metabolismo Renal I: Hepático Renal
C: Renal
UPP ~94% 20% <10%
Vida Media 4h 1h 1h
Actividad Relative de Carbapenemos

Actividad Actividad
Gram (+) Gram (-)

Imipenem
Ertapenem
Meropenem
Microrganismo Ertapenem Imipenem Meropenem
MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90
Enterococ. faecalis8 ≥16 2 4 8 8
Enterococ. faecium >16 ≥16 ≥16 ≥16 32 64
MSSA (Staph. A. 0.25 0.5 0.03 0.12 0.06 0.5
Meticilino Sensibles)
MRSA (Staph. A >16 ≥16 16 ≥16 8 32
Meticilino Resistentes)
S. pneumoniae 0.03 0.03 0.016 0.03 0.008 0.5
Acinetobacter spp 16 ≥16 0.5 2.0 0.25 2.0
Citrobacter spp 0.016 0.25 0.5 2.0 0.02 0.06
Enterobacter spp 0.03 0.5 1.0 2.0 0.03 0.13
E. coli 0.016 0.06 0.25 0.5 0.06 0.06
Ps. aeruginosa 4-8 ≥16 2 4 0.25 4