GENÉTICA

CAPÍTULO 1
Prof. Ramsés Salas Asencios

BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA

COMPOSICIÓN DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS

Los dos tipos de ácido nucleico (ADN y ARN) son polímeros cuyas unidades
estructurales se denominan nucleótidos. Estos nucleótidos a su vez están
compuestos de tres elementos:

Bases nitrogenadas: Son compuestos cíclicos, cuyo esqueleto contiene

además de carbono, átomos de nitrógeno. Existen dos tipos de bases
nitrogenadas: las purinas, con un anillo hexagonal fusionado a otro anillo
pentagonal, y las pirimidinas, con un esqueleto hexagonal. Ambos tipos de
bases nitrogenadas contienen dobles enlaces deslocalizados, lo cual genera un
efecto de resonancia y le confiere a las bases la capacidad de absorber luz
ultravioleta, en el rango de 260 nanómetros. De las purinas que hay en la
naturaleza, sólo la adenina y la guanina son las únicas presentes en los ácidos
nucleicos. De las pirimidinas, la selección natural escogió a la citosina y a la
timina (ésta presente sólo en el ADN) y al uracilo (presente sólo en el ARN).

Azúcar: El azúcar presente en los nucleótidos es la ribosa (una pentosa), la cual

es sintetizada únicamente dentro del llamado ciclo de la hexosa monofosfato (o
también llamada vía de las pentosas fosfato). Para diferenciar los carbonos
presentes en el azúcar de los que se encuentran en las bases nitrogenadas, se
enumeran marcándolos con una comilla. Durante las vías de síntesis de
nucleótidos la ribosa va a perder un hidroxilo a nivel del carbono 2’ por acción de
la enzima ribonucleótido reductasa, generando la 2’-desoxiribosa, azúcar
modificada sólo presente dentro de la estructura del ADN. La unión de las bases
nitrogenadas y la ribosa se hace a través de un enlace covalente conocido como
enlace N-glucosídico, entre el carbono 1’ y el nitrógeno 1 de las pirimidinas o el
9 de las purinas, formándose de esta forma los nucleósidos.
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Grupo Fosfato: Los nucleósidos pueden fosforilarse a nivel del carbono 5’ con
uno, dos o tres grupos fosfato, los cuales por su carácter electronegativo les
confiere una naturaleza acídica a los compuestos resultantes, los llamados
nucleótidos. Ni las bases nitrogenadas, ni los nucleósidos tienen carga alguna,
pero los nucleótidos tienen carga negativa, por lo cual todos los ácidos nucleicos
van a tener también carga negativa.

Tanto a nivel de nucleósidos como de nucleótidos, los nombres de estos

compuestos cambiarán un poco (Tabla 1).

Nucleótido
Base
Nucleósido Por su naturaleza Por el número de
Nitrogenada
ácida grupos fosfato
Adenina Adenosina Ác. Adenílico AMP, ADP, ATP
PURINAS
Guanina Guanosina Ác. Guanílico GMP, GDP, GTP
Citosina Citidina Ác. Citidílico CMP, CDP, CTP
PIRIMIDINAS Uracilo Uridina Ác. Uridílico UMP, UDP, UTP
Timina Timidina Ác. Timidílico TMP, TDP, TTP

Los nucleótidos trifosfato tienen tres grupos negativos a este nivel.

Para estabilizar su estructura limitando las fuerzas de repulsión entre
estas tres cargas negativas, dos grupos fosfato se encontrarán
neutralizadas por un átomo de magnesio. Por esta razón se
considera al magnesio como un cofactor de todas las enzimas que
trabajan con nucleótidos trifosfato.

Los nucleótidos se unen entre sí a través del enlace fosfodiéster.

Para la formación de este enlace, dos nucleótidos trifosfato se
acercan lo suficiente para que se forme un enlace covalente entre el
oxígeno del radical –OH del carbono 3’ del primer nucleótido, con el
grupo fosfato asociado directamente al carbono 5’ del segundo
nucleótido.

En la formación de este enlace, entonces, se pierden los otros dos

grupos fosfato del segundo nucleótido, quedando éste sólo con su
grupo –OH 3’ libre. Si viniera un tercer nucleótido, éste se uniría al –
OH 3’ del segundo nucleótido, y así sucesivamente. Por esa razón,
se dice que las cadenas de ácidos nucleicos crecen en dirección 5’Æ
3’. Como es la única dirección en la cual van creciendo, entonces
cada nucleótido insertado va a tener una posición completamente
identificable (primero, segundo, tercero, etc.) generando una
secuencia, la cual debe ser leída y escrita siempre en la misma
dirección de síntesis.

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COMPLEMENTARIEDAD

Las bases nitrogenadas generan puentes de

hidrógeno entre sí de una manera selectiva. La
adenina y la timina forman dos puentes de
hidrógeno, mientras que la guanina forma tres
con la citosina. La formación de estos enlaces
débiles genera la idea de complementariedad,
puesto que no es posible una asociación entre
adenina y guanina o citosina, por ejemplo. La
formación de estos puentes de hidrógeno sólo
puede ocurrir si las bases complementarias se
enfrentan de manera invertida una con la otra.
Los nucleótidos pueden formar puentes de
hidrógeno gracias a sus bases complementarias
y una cadena de nucleótidos también puede
asociarse a otra cadena complementaria,
siempre y cuando ambas cadenas queden
enfrentadas en direcciones opuestas (sentido
antiparalelo). Entonces, como la molécula de
ADN está formada por dos cadenas
complementarias de desoxiribonucleótidos, el
contenido de guaninas debe ser exactamente
igual al contenido de citosinas, y lo mismo debe
decirse del contenido de adeninas y timinas.

TIPOS DE ACIDOS NUCLEICOS

Ácido Desoxiribonucleico (ADN). El ADN está

constituido por dos cadenas complementarias y
antiparalelas de desoxiribonucleótidos formando una
doble hélice, según el modelo de Watson y Crick
(1953). El ADN se encuentra dentro del núcleo de las
células, aunque también existe en las mitocondrias y en
los cloroplastos. Se considera que el ADN sirve como
un almacén de la información genética, es decir, la
información para la síntesis de todas las proteínas de
un organismo. En eucariotas, esta información se
encuentra en cada núcleo de las células somáticas por
duplicado, por lo que se considera que hay dos copias
de cada uno de los genes (contenido diploide). En el
caso de las células germinales (óvulos y
espermatozoides) este contenido se reduce, dejando a
cada gameto con una copia de cada gen (contenido
haploide) a fin de que el número diploide se recupere
en la fecundación (fusión de gametos).

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Ácido Ribonucleico (ARN). El ARN está formado por
una sola cadena de ribonucleótidos y contiene uracilo en
vez de timina. Existen tres tipos principales de ARN: el
llamado ARN mensajero (ARNm), el ribosomal (ARNr) y el
ARN de transferencia (ARNt). El ARN mensajero contiene
la secuencia de nucleótidos que permite la síntesis de una
proteína, por lo que el tamaño (número de nucleótidos)
depende del de la proteína que será producida. Existen
cuatro tipos de ARN ribosomal, los cuales son definidos
por su coeficiente de sedimentación: el 5 S, el 5.8 S, el 18
S y el 28 S, para los eucariotes. Estas cadenas de ARNr
se asocian entre sí y con un gran número de proteínas
para formar una estructura supramolecular conocida como
ribosoma. El ARN de transferencia, por su parte, está
constituido por una cadena de ARN plegada de tal forma
que genera una estructura de tipo hoja de trébol y tiene la
función fundamental de transportar de manera específica
en el citoplasma a los aminoácidos hacia el ribosoma para
participar en la síntesis de proteínas. Por tanto, se debe
considerar que exista especificidad de un tipo de ARNt
para cada aminoácido.

DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

La secuencia de nucleótidos de cada uno de estos tipos

de ARN se produce a partir de una secuencia presente en
el ADN, durante un proceso de síntesis denominado
transcripción. La secuencia de ADN que permite la
síntesis de una cadena de ARN se denomina gen.
Luego, las diferentes moléculas de ARN sintetizadas en el
núcleo, salen al citoplasma para participar en el proceso
de síntesis de proteínas, denominado traducción. Por su
parte, antes de que ocurra un evento de división celular, el
ADN nuclear sirve como molde para la síntesis de otra
cadena exactamente igual en secuencia y en número de
nucleótidos, proceso conocido como replicación y que
asegura que las dos células hijas resultantes de la
división, contengan la misma secuencia de nucleótidos y
por lo tanto el mismo contenido genético.

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Replicación. La síntesis de ADN se realiza en el

interior del núcleo, gracias a una maquinaria enzimática
compleja, dentro de la cual sobresale la enzima ADN
polimerasa por ser la enzima que genera enlaces
fosfodiester entre los desoxiribonucleótidos. Para que
pueda ocurrir esta síntesis, las dos cadenas del ADN
deben separarse por acción de la enzima helicasa, y
cada cadena servirá como molde para la síntesis de su
cadena complementaria (replicación
semiconservativa). Hay que recordar que la ADN
polimerasa permite que la cadena que está
produciéndose crezca en la dirección 5’ Æ 3’. Sin
embargo, la ADN polimerasa no puede colocar el primer
nucleótido de la cadena, por lo que es necesario
primero sintetizar una pequeña cadena de ARN
conocida con el nombre de “iniciador” (en inglés
“primer”). La enzima que sintetiza los iniciadores de
ARN se denomina primasa. Cuando se inicia la
replicación, la síntesis no se detiene hasta completar la
copia de todo el ADN presente en el núcleo.

Transcripción. Es la síntesis de ARN a partir de un

pedazo específico del ADN (gen). A diferencia de la
replicación, la transcripción no copia todo el ADN del
núcleo. Puede considerarse entonces al ADN como una
cadena consecutiva de genes, por lo que cada uno de
ellos debe contener señales de inicio y de término para
asegurar una transcripción efectiva y correcta de un solo
gen. La señal de inicio está constituida por una
secuencia del ADN que estará siempre presente antes
de cada gen, llamada promotor, y que señala el sitio de
reconocimiento e ingreso al ADN de la enzima ARN
polimerasa, responsable de la transcripción. Por tanto,
una alteración de la secuencia del promotor puede
generar la imposibilidad de que ocurra la transcripción
del gen contiguo. Todo gen necesariamente debe estar
precedido por su promotor específico.

Los genes eucariotes contienen un mayor número de

nucleótidos que la cadena de ARN resultante. Esto se
debe a la presencia de secuencias nucleotídicas dentro
del gen que interrumpen la secuencia que será
traducida en la proteína final. A las secuencias
interruptoras se les denomina intrones, mientras que
las secuencias que van a perdurar en el ARNm para la
síntesis proteica se denominan exones. Tanto intrones
y exones son transcritos, y luego se perderán los
intrones, quedando sólo los exones en el ARNm final. A
este proceso de corte de intrones y empalme de exones
se denomina en inglés “splicing”.

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El ARN mensajero final no contiene intrones, y en el extremo 5’
contiene un nucleótido modificado (la 7-metil Guanina) el cual
servirá como un protector (gorrito o capuchón) de ese extremo
contra la acción de las exonucleasas presentes en el citoplasma.
Por el extremo 3’ se adiciona una cadena repetitiva de nucleótidos
de adenina conocida como cola de poli-A, que es cortada por
otras exonucleasas, demorándolas en llegar a las secuencias que
llevan la información para la síntesis de la proteína. Cerca al
extremo 5’ se encuentra una secuencia de nucleótidos que sirve
como señal para la unión del ribosoma, y luego en una posición
más central aparece una secuencia de tres nucleótidos (AUG)
que servirá como señal de inicio de síntesis de la proteína. La
síntesis terminará en otra secuencia de tres nucleótidos (UAA,
UAG o UGA) que sirve como señal de término de la traducción.
La porción del ARNm entre estas dos secuencias se denomina
ORF por sus siglas en inglés (“Open Reading Frame” o Marco
Abierto de Lectura).

Traducción. Para la síntesis de proteínas, del núcleo salen las

cadenas de ARNt y ARNm, así como las subunidades
ribosomales formadas a partir de las cadenas de ARNr que se
unieron a proteínas específicas. La síntesis de ARNr y el
posterior ensamblaje de las dos subunidades ribosomales,
ocurren dentro del nucleólo, estructura central y mucho más
densa del núcleo. En el citoplasma, las dos subunidades
ribosomales se unen sobre el ARNm formando el ribosoma.
Cuando queda ensamblado, el ribosoma presenta dos agujeros (A
y P) que dejan expuestos 3 nucleótidos por vez. Esto permite que
las moléculas de ARNt que están transportando aminoácidos
específicos, puedan reconocer estos 3 nucleótidos del ARNm
(codón) gracias a secuencias de tres nucleótidos
complementarios presentes en su estructura (anticodón).
Cuando dos ARNt se encuentran en los dos agujeros del
ribosoma, éste cataliza la formación del enlace entre los dos
aminoácidos transportados (enlace peptídico). Una vez ocurrido
esto, el ARNm se mueve dejando los 3 nucleótidos del siguiente
codón en uno de los agujeros para que ingrese un nuevo ARNt
llevando su aminoácido.

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CÓDIGO GENÉTICO Y MUTACIONES

El primer codón que ingresa a los agujeros del

ribosoma es el AUG, a partir del cual el resto de
nucleótidos será presentado de tres en tres,
generando así una secuencia específica de
aminoácidos. La síntesis continuará hasta que
aparezca en los agujeros uno de los tres codones de
terminación (UAG, UGA o UAA). Por tanto, existe
una correspondencia de tres nucleótidos (codón) por
cada aminoácido de la proteína. Un codón
específicamente permite colocar en la cadena un
animoácido en particular. Sin embargo, existen varios
codones diferentes que llevan información para el
mismo aminoácido (codones degenerativos). En
total en el código genético hay 64 codones, de los
cuales 61 llevan información para aminoácidos, uno
de ellos es el codón AUG que lleva específicamente
información para el aminoácido metionina, con el cual
se inicia la síntesis de proteína, mientras que los otros
3 (codones STOP o sin sentido) no son reconocidos
por ningún ARNt y sirven como señal para terminar la
traducción.

Entendiendo el mecanismo de la traducción se puede

comprender también las consecuencias de las
mutaciones. Se denomina mutación a cualquier
alteración de la secuencia de nucleótidos del ADN.
Como se mencionó anteriormente si una mutación
ocurre en la secuencia del promotor, esto puede
generar una imposibilidad de transcripción del gen,
por lo que se perdería la posibilidad de sintetizar una
proteína. Las mutaciones que ocurren dentro de un
gen pueden ser de dos grandes tipos, las
sustituciones y las deleciones.

Las sustituciones ocurren por el reemplazo de un

nucleótido por otro. Si el nucleótido reemplazante es
del mismo tipo (purina por purina o pirimidina por
pirimidina), a este cambio se denominará transición,
mientras que si el reemplazo de un nucleótido es por
otro de diferente tipo (purina por pirimidina, por
ejemplo), el cambio se llamará transversión. Las
mutaciones por sustitución sólo afectan la secuencia
de los codones, manteniéndose el número de ellos,
por lo que no se afecta el número de aminoácidos de
la proteína. Si el reemplazo genera un nuevo codón,
pero este sigue llevando información para el mismo
aminoácido, la mutación se conoce como silenciosa.
Si el reemplazo produce un nuevo codón, el cual lleva
información para un aminoácido diferente, se dice que
la mutación es de sentido equivocado, y si el nuevo
codón producido es UAA, UAG o UGA, la mutación es
conocida como sin sentido.

Las sustituciones pueden producir el cambio de un

solo aminoácido, siempre y cuando se haya generado
una mutación de sentido equivocado. Las
mutaciones silenciosas no generan ningún cambio en

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la secuencia de aminoácidos, y las mutaciones sin sentido generan una síntesis
trunca de la proteína. En el caso que se haya generado un cambio en la
secuencia de aminoácidos, éste sólo generaría problemas si es que el cambio
haya afectado una región totalmente crucial para la formación de la estructura o
para la función de la proteína (por ejemplo el sitio activo de una enzima).

Por otro lado, la deleciones generan problemas más graves, en vista que al
perderse un nucleótido dentro de la secuencia del ARNm, el orden de formación
de codones en el ribosoma se vería afectado y a partir de la mutación se tendría
una secuencia completamente alterada de aminoácidos. A esto se llama
cambio del marco de lectura. El mismo efecto se observaría si se estaría
agregando un nucleótido al ARN (adición). Evidentemente, hay más
probabilidad de producir alteraciones en la estructura y la función de una
proteína por un cambio en el marco de lectura que en una sustitución.

Punto Adicional:

LECTURA DE SECUENCIAS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Por convención, los ácidos nucleicos (ADN o ARN) se

deben leer y escribir como se hace en el idioma español ¿Cuál es la cadena que se podría sintetizar si se
(de izquierda a derecha) en el mismo sentido que ocurre utilizara como molde la siguiente secuencia?
la síntesis; es decir, en dirección 5’ Æ 3’. Esto permite
reconocer en una cadena simple de nucleótidos (como el
ARN) el extremo izquierdo como el extremo 5’ (el
GGCTACTA
nucleótido 1) y el extremo derecho como el 3’ (el último
a) ATCATCGG
nucleótido insertado durante la síntesis). De esta forma
b) CCGATGAT
no sería necesario colocar ninguna señal para identificar
c) TAGTAGCC
estos extremos. En la síntesis de ADN y ARN se
requiere una cadena complementaria para usarla como
molde, la cual será utilizada en la síntesis en la dirección
3’ Æ 5’.