MEDIADORES

INFLAMATORIOS
HISTAMINA Y BRADICININA

PROCESOS FARMACOLÓGICOS
Prof. Dra. Deisy Y. Rodríguez S.
Inflamación
Es un proceso tisular constituido por una serie de fenómenos moleculares. celulares y
vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones físicas. químicas o biológicas.

Cinco signos de celso:

1. Calor
2. Rubor
3. Tumor
4. Dolor
5. Pérdida de función
Papel en la inflamación Mediadores Papel en la inflamación Mediadores
Prostaglandinas c3a y c5a
Quimiotaxis.
Vasodilatación Óxido Nítrico reclutamiento de Leucotrieno B4
leucocitos y activación
Histamina Productos bacterianos

Histamina y Serotonina TNF. IL-1

Fiebre
c3a y c5a Prostaglandinas

Bradicinina Prostaglandinas
Aumento de la
permeabilidad vascular Leucotrienos Dolor Bradicinina

Factor activador de plaquetas Sustancia P

Sustancia P Enzimas lisosomiales leucocitos

Quimiotaxis. TNF. IL-1 Daño Tisular EROS

reclutamiento de
Quimiocinas Óxido Nítrico
leucocitos y activación
Fases de la inflamación

Regulación del
Liberación de
proceso Reparación
mediadores
inflamatorio

Llegada de
Efecto de moléculas y células
mediadores inmunes al foco
inflamatorio
Mediadores inflamatorios

HISTAMINA
Histamina
Biosíntesis

+ CO2

• Ampliamente expresa en casi todos los tejidos.

• En plasma y otros líquidos se encuentra en bajas concentraciones, mientras que en el líquido
cefalorraquídeo se encuentra en concentraciones importantes.
• Es secretada por los mastocitos. Estos se encuentran principalmente en la piel, mucosas del tracto
diges;vo y vías aéreas.
Análogos de Histamina
Receptores de Histamina
La Histamina actúa a través de cuatro receptores diferentes.

H1 H2 H3 H4
Tamaño (AA) 487 359 373 390
Señalización Gq/11 (↑Ca2+) Gs (↑cAMP) Gi/o (↓cAMP) Gi/o (↓cAMP - ↑Ca2+)
Células
Musculo liso. parietales del
SNC: Plexo
células estomago. Células de origen
Distribución endoteliales. musculo
mienterico
hematopoyético
presináptico
SNC miocárdiaco.
SNC
Agonista Clásico Histamina Dimaprit Histamina Clobenpropit (Parcial)
Antagonista Clásico Clorfeniramina Ranitidina
Tioperamida JNJ7777120
Clobenpropit Tioperamida
 Señalización de HR

Cada uno de estos segundos

mensajeros llevan a respuestas
como:

• Inflamación
• Hipersensibilidad inmediata
• Alergia
• Secreción de ácido en el
estomago
• Liberación de neurotransmisores
Papel de la Histamina
• Participación en las reacciones alérgicas
• Liberación de otros mediadores
• Regulación de la liberación de mediadores
• Liberación de Histamina por acción de fármacos, péptidos, venenos y otros
• Acumulaciones de células cebadas y basófilos
• Sistema nervioso central

Efectos

• Efectos locales o sistémicos en músculos lisos y glándulas

• Constricción de Mliso extravascular à Bronquios e intesEno H1
• Glándulas exocrinas: regula la secreción de ácido en el estomago H2
• Formación de edema y esEmulación de terminaciones de nervios sensiEvos H1
• Vasodilatación capilarà ↓resistencia vascular periférica, hipotensión arterial
Metabolismo
Agonistas Inversos
Antihistamínicos

Ar = Arilo
X = N. C o -C-O-
Antihistamínicos de
primera generación
Características
• Acciones farmacológicas y aplicaciones terapéu4cas similares

• Cruzan la barrera hematoencefálica

• Efecto an4colinérgico al actuar sobre receptores muscarínicos

• Efecto anestésico local (altas dosis)

• Absorción: Buena por VO. Alcanzan concentraciones estables aprox a las 2 horas.

• Metabolismo: Hepá4co – Sistema microsomal.

• Excreción: Renal de metabolitos

Caracterís)cas Sistema Nervioso
Central
Glándulas • Deprime:
Musculo Liso
Exocrinas Inquietud.
nerviosismo.
• Inhiben casi todas • No inhiben la convulsiones.
las respuestas del secreción gástrica • EsCmula:
ML a la Histamina • Suprimen las Disminución del Anticolinergicos
secreciones de estado de alerta.
glándulas Cempos mas
salivales. • Bloqueo del
lentos de
Eritema y Prurito lacrimales y otras receptor
respuesta. muscarinico.
secreciones somnolencia
• Supresión exocrinas (etanolaminas)
inducidas por la • Capacidad de
Histamina. reducir la
cinetosis
Antihistamínicos
de segunda
generación
Características
• No atraviesan la barrera hemato-encefálica
• Unión a proteínas plasmáticas elevada
• Vida media prolongada
• Retardo en el inicio de acción farmacológica
• Absorción oral buena
• La mayoría se metabolizan en el hígado y todos tienen excreción renal
• Los metabolitos suelen ser activos
 Indicaciones Terapéuticas
• Rinoconjun(vi(s alérgica.
– 80% en niños y 30% de los adultos. Disminuye la rinorrea, prurito y estornudos pero carecen
de efecto en la obstrucción nasal (edema de la mucosa)
– Rini(s alérgica estacional: buena respuesta
– Rini(s alérgica perenne: respuesta menor

• Asma
– Cuando coexiste con rini(s alérgica

• Ur(caria y Angioedema

• Derma((s atópica

• Cinetosis
Contraindicaciones. efectos adversos e interacciones
medicamentosas
Factores de riesgo de arritmias ventriculares en pacientes que reciben antihistamínicos
• Coadministración de otros fármacos
ü Agentes que prolongan el intervalo QT como quinidina o eritromicina
ü Inhibidores/sustratos enzimáticos de CYP3A

• Hepatopatía previa

• Alteraciones hidroeletrolíticas
ü Hipopotasemia
ü Hipomagnesemia

• Síndrome del QT largo congénito

• Situaciones de bradicardia
Contraindicaciones. efectos adversos e interacciones
medicamentosas
• Antiretrovirales: Ritonavir, Aciclovir

• Se recomienda precaución con fármacos depresores del SNC (neurolépticos.

Benzodiacepinas. Antidepresivos. Opiáceos. IMAO. etc.)

• Desloratadina ni Fexofenadina tienen interacciones con CYP3A4

• Ketoconazol y Itraconazol
Resumiendo…
• La histamina es una amina básica, almacenada en granulos en los mastocitos y los basofilos que se
secreta cuando el C3a y el C5a interaccionan con receptores de membrana especificos.
• Lleva a cabo sus acciones a través de los receptores H1, H2, H3 y H4 de las células diana
• Las principales acciones en los seres humanos son:
ü Estimulación de la secreción gástrica (H2)
ü Contracción de la mayor parte del musculo liso, excepto el muscular (H1)
ü Estimulación cardiaca (H2)
ü Vasodilatación (H1)
ü Aumento de la permeabilidad vascular (H1)
• Las principales funciones fisiopatologicas de la histamina son:
ü Como estimulador de la secreción ácida gástrica (tratada con antag. H2)
ü Como mediador de la rxns de hipersensibilidad de tipo I como la urticaria y la rinitis
alérgica (tratadas con antag. H1)
ü Funciones sobre el SNC
Mediadores inflamatorios

BRADICININA
Sistema Calicreínas-Cininas

CA: Cininogeno de Alto peso molecular

CB: Cininogeno de Baixo peso molecular.
CP: Calicreína Plasmática
CT: Calicreína Tisular
CPM / CPN: Carboxipeptidasa M / N
Sistema Calicreínas-Cininas METABÓLITOS

Bradicinina Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Pro Arg
ECA ECA2

Calidina Lys Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Pro Arg

Des-Arg9-BK Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Pro

Des-Arg10-KD Lys Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Pro
Bradicinina Des[Arg9]BK
Calidina Des[Arg10]KD
CPM - CPN

B2 B1

Hipotensão
Inflamação
Dor
Dor
Inflamação
Receptores B1 y B2
Receptor B2 Humano
Receptor B1 Humano
Señalización de Bradicinina
Agonista
Proteína Gq
GPCR
PIP2 DAG DAG

P PKC Ca2+
Ca2+ Ca2+
Gγ Gα PLC P
P
Gβ Ca2+
Gα
Ca2+
P
P Ca2+
P
P
P
GTP GDP P IP3

Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca 2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+

Retículo
Endoplasmático
4. Adaptado de Costa-Neto et al., 2014. 27
Señalización de Bradicinina
Agonista
Proteína Gs / Gi
GPCR

AC

Gγ Gα
Gs
Gβ
Gα ATP
Gi

GTP GDP cAMP

PKA

4. Adaptado de Costa-Neto et al., 2014.

Generalidades

• B1 no acopla con β-arres.na

• B2 es el responsable de las respuestas
agudas. mientras que B1 se encarga de las
respuestas crónicas
• La internalización de B2 depende del
agonista, mientras que la de B1 no.
Funciones farmacológicas de las cininas
• Dolor: Liberación de neurocinina A. sustancia P. Algesia aguda mediada por B2. inflamación
crónica mediada por B1.

• Inflamación: Aumento de permeabilidad vascular. genera edema. B1 en macrofagos libera IL-1.

TNF-α. Las cininas también están involucradas en procesos patológicos como gota. coagulación
intravascular diseminada. artriDs reumatoide.

• Enfermedades respiratorias: Asma y reniDs. BK genera broncoespasmos en personas con

asma. Antagonistas de B2 mejoran la función pulmonar en personas con asma intensa.

• Sistema Cardiovascular: Vasodilatación. disminución de la presión arterial. efecto

cardioprotector. Protege al corazón de isquemia y lesión por reperfusión. Defensa endógena
con el infarto al miocardio y accidente cerebrovascular.

• Riñones: Origina natriuresis al inhibir la reabsorción de sodio en los conductos renales.

 Agonistas y
Antagonistas
Resumiendo…
• La BK es un nonapép-do a par-r de un cininogeno por acción de la calicreína.
• Es conver-da por la CPM en des-Arg9-BK que inac-vado por ECA en el pulmón.
• Acciones farmacológicas:
ü Vasodilatación
ü Aumento de la permeabilidad vascular
ü Es-mulación de las terminales nerviosas dolorosas
ü Es-mulación del transporte iónico epitelial y de la secreción de liquido en vías respiratorias y el
aparato diges-vo
ü Contracción del musculo liso intes-nal y uterino
• Existen dos receptores de BK: B2 cons-tu-vo y B1 inducido por inflamación.
• El DALBK es el antagonista de referencia para B1.
• El HOE140 es el antagonista de referencia para B2. en europa es usado en crisis agudas de angioedema
hereditario