Capítulo
Distrofias musculares
ÍNDICE DEL CA P ÍTU LO
In troducción 401
C o m p le jo d e g lu co p ro te ín a s asociadas
con la d istro fin a 402
Distrofina 403
D istro fia m u scu lar de Duchenne
y de Becker 404
Técnicas b io q u ím ica s d ia gn ó stica s
de las d istro fia s m u scu lares de Duchenne
y de Becker 405
O B J E T IV O S DE A P R E N D I Z A J E
• Describir la estructura del complejo de glucoproteínas
asociadas con la distrofina.
• Describir la estructura de la distrofina.
• Explicar las relaciones entre fenotipo y genotipo
de las mutaciones del gen de la distrofina.
• Nombrar las principales distrofias musculares.
• Describir brevemente las características de las distrofias
musculares de Duchenne y de Becker.
• Indicar las técnicas bioquímicas de análisis de las distrofias
musculares.
In tro d u cció n
Las distrofias m usculares son u n conjunto de enfermedades
genéticas que afectan a la estru ctu ra de las fibras m usculares
y alteran su funcionalidad. La degeneración de las fibras m u s­
culares p rod u ce atrofia m u scu lar progresiva que em p eora a
medida que los músculos degeneran. La m usculatura más lesio­
nada es la esquelética, aunque tam bién pueden estar afectados
los m úsculos liso y card íaco. E xisten diferentes tipos de dis­
O tras d istro fia s 405
Distrofia miotónica 405
Distrofia muscular facioescapuiohumeral 406
Distrofia muscular de cintura 406
Distrofias musculares congénitas 406
Distrofia oculofaríngea 407
Distrofia muscular distal 407
Distrofia de Emery-Dreifuss 407
Referencias a d icio n ales 407
trofias que afectan a diversos músculos. E n general, predomina
la afectación de la m u scu latura de las extrem idades y m enos
la de otros m úsculos. La m ayoría de los pacientes acaba p er­
diendo la capacidad de cam inar. E n algunos tipos están afec­
tados grupos de m úsculos m ás localizados, com o los de la cara
y los ojos.
A l atrofiarse, los m úsculos pierden volum en y consistencia.
A dem ás, la fibra m u scu lar pierde funcionalidad al ser susti­
tuida p or grasa y tejido conjuntivo. Bioquím icam ente se p ro ­
duce una notable elevación de la actividad de las enzimas crea-
tina-cinasa (CK) y aldolasa. En las form as clásicas, los síntomas
se m anifiestan de m an era insidiosa en la infancia, y evolucio­
nan a patrones serios de atrofia y debilidad, con una distribu­
ción de los m úsculos afectados que varía según el tipo de dis­
trofia. Sin em bargo, existen form as m uy suaves, en las cuales
únicam ente se observa la elevación sérica de la CK.
El criterio inicial p ara la clasificación de las distrofias era el
fenotipo que causaban. Posteriorm ente, se intentaron clasifi­
c a r en función del patrón de herencia que presentaban. E n la
actualidad, la clasificación de las distrofias se realiza en fun­
ción de las m anifestaciones clínicas del paciente y de los genes
implicados (tabla 34-1). Según esta clasificación, existen nueve
tipos diferentes de distrofias m usculares. La m ás im portante
es la distrofia m u scu lar de D uchenne, seguida de la distrofia
m uscular de Becker. Ambas se diferencian principalm ente por
los m úsculos afectados y p o r la edad de aparición de los sínto­
mas.
402 Parte IV — Elementos de patología molecular

Tabla 34-1. Distrofias musculares

Distrofia Locus Gen (proteína) Herencia inicio (años) Músculos afectados
Duchenne Xp21.2 DM D (distrofina) XR 2-6 Pelvis, piernas y brazos

Becker Xp21.2 DM D (distrofina) XR 18-30 Pelvis, piernas y brazos

M iotónica 19q13 D M PK (proteína-cinasa de la AD Variable M ú ltip le

distrofia m iotónica)
3q21 ZN P9 (zinc fin g e r protein 9)
Facioescapuiohum eral 4q35 AD Infancia-edad Faciales, brazos y hombros
adulta

Cintura Infancia-edad Cintura escapular y pélvica

1 5q M Y O T (m iotilina) AD adulta
1C 3p25 CAV3 (caveolina 3)
ID 7q
1E 6q.23
1F 7q.32
1G 4q21
2A 15q15 CAPN3 (calpaina 3) AR
2 B 2p13 D Y S F (disferlina)
2C 13q12 SG C G (y-sarcoglucano)
2D 17q21 SG C A (a-sarcoglucano)
2E 4q12 SGCB (a-sarcoglucano)
2F 5q33 SG CD ( 8 -sarcoglucano)
2G 17q12 TCA P (teleto nin a)
2H 9q33 TRIM 32 (p roteína de TRIM 32)
TTN (titina)
2J 2q31

Congénita 6q2 2 LA M A 2 (m erosina) AR Nacim iento M últiple

12q13 IT G A 7 (a7-integrina)
9q31 F K TN (fu kutina)
19q13 FK R P (p roteína relacionada
con la fuku tin a)
1p36 SEPN1 (selenoproteína N I)
1p34 P0M GN T1 (proteína
0-manosa p-1,2-N-
9q34.1 acetilglucosam iniltransferasa)
P0M T1 (proteína
14q24 O-manosiltransferasa-1)
P 0 M T2 (proteína
2 2 q12 O-manosiltransferasa-2)
LA R G E (glucosiltransferasa-like)
O culofaríngea 14q11 PABPN1 (p roteína nuclear 1 de AD 40-70 años Párpados y garganta
unión de p o l i -A)

Dista! 14q AD 40 años M anos, brazos y piernas

2q
2p13 D Y S F (disferlina) AR 30 años

Emet7 -Dreifuss Xq28 STA (em erina) XR Infancia- Brazos, hombros y piernas
1 q21 LM N A (lam inina A/C) AD pubertad

AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; XR: ligada al cromosoma X

C o m p le jo d e g lu c o p ro te ín a s están lo calizad as en el sarcolem a y que u nen la a ctin a con

la m a triz extracelu lar. L as p roteín as que p a rticip a n en este
a so cia d a s con la d istro fin a com plejo son:
L a c o n tr a c c ió n de la cé lu la del m ú s c u lo e sq u e lé tico
com ien za co n la llegada del im p u lso n erv io so , que p rov oca L Proteínas intracelulares (ñg. 34-1):
u n a d esp olarización de la m em b ran a celu lar o sarco lem a,
la m o v ilizació n del ca lcio in tracelu lar y la c o n tra c ció n de a) D istrofina, situada en la superficie interna de la m em ­
los filam en to s de a ctin a y m io sin a. E l sarco lem a tran sm ite b ran a plasm ática de la m iofibrilla y unid a a la actina
estos m o vim ien tos de los m io filam en tos a la m a triz e x tra - del citoesqueleto.
c e lu la r a la vez que debe p e rm a n e c e r estable sin rasg arse b) Sintrofinas ( a , p, y u nid as a la d istro fin a en el
an te este estrés cin ético . P ara ello in tervien e el com plejo de extrem o C -term in al.
glu cop roteín as de la d istro fin a, u n g ru p o de p roteín as que c) Distrobrevina, unida a la distrofina y a la sintrofina.

Colágeno
Figura 34-1. Estructura del complejo de glucoproteínas asociadas con la distrofina. NOS: óxido nítrico-sintasa.
2. Proteínas transm em brana:
a) Complejo sarcoglucano, form ado p or cu atro sarcoglu-
canos diferentes ( a , P, y y 8 ). Estas proteínas se encuen­
tran glucosiladas en el extrem o N -term inal. Su dominio
intracelular es corto , pero tienen u n im p ortante d om i­
nio extracelular, con varios residuos de cisteína.
b) Sarcospanina, form ada p o r cu atro hélices tran sm em ­
b ran a y co n los d om in ios N -te rm in a l y C -te rm in a l
intracelulares.
c) Distroglucanos, form ados p or dos unidades glucosila­
das producidas p or proteólisis de un p recursor com ún.
El p-distroglucano está unido a la distrofina y el a -d is-
troglu can o se une p o r sus residuos de glucosilación a
la a^-lam inina.
3. Proteínas extracelulares: lam inina, que une a los distroglu­
canos con la m em brana basal.
Así, el complejo distrofina-distroglucano-lam inina sirve de
unión entre la actina y la m atriz extracelular. Tiene la im por­
tante función de estabilizar el sarcolem a y proteger las fibras
m usculares de la lesión producida p o r las sucesivas co n trac­
ciones. La alteración de este complejo de proteínas p or la dis­
m inución de la distrofina (distrofinopatías) o de los sarcoglu-
canos (sarcoglucanopatías) produce una lesión del sarcolem a,
Xp21
X
Gen de la
distrofina
Unión Repeticiones de Unión a p-
a actina tipo a-espectrina distroglucano y distrobrevina
Distrofina
Dp260
Dp140
Dpi 16 (apo-distrofina 2)
Dp71 (apo-distrofina)
Figura 34-2. Estructura de la distrofina.
C a p ítu lo 34 — Distrofias musculares 403
que conlleva una entrada de calcio al sarcoplasm a y la activa­
ción de endoproteasas. Todo ello causa la necrosis de las célu­
las m usculares, que van disminuyendo en núm ero, a la vez que
aum enta la variación de su tam año.
Distrofina
El gen de la distrofina está localizado en el brazo co rto del
cro m o so m a X (X p 21). Es u n gen m u y larg o, co n 2 ,5 m illo­
nes de pares de bases que representan el 1 , 6 % del crom osom a
(fig. 34-2). Contiene sólo 8 6 exones codificantes m ientras que
los intrones ocu pan la m ayor p arte del gen (99% ). El A RN m
tiene 14 kb y debido al gran tam añ o del gen tard a m ás de 2 4 h
en producirse. Este gen está relacionado con otro en el crom o­
som a 6 que codifica la utrofina, una proteína que tam bién se
expresa en el m úsculo. E sta proteína es sim ilar a la distrofina,
pero, a diferencia de la distrofina que se encuentra a lo largo
del sarcolem a, la utrofina se encuentra preferentem ente en la
unión neurom uscular.
Existen diferentes prom otores del gen de la distrofina en los
distintos tejidos. La expresión del gen de la distrofina origina
diversos transcritos que codifican diferentes isoformas de la pro­
teína. Las m ás largas son las expresadas en m úsculo y cerebro.
La distrofina m u scu lar es una proteína m uy larga, de 42 7
kD a y 3.685 am inoácidos, con una estru ctu ra fibrilar en form a
Unión a sintrofinas
C 427 kDa
404 Parte IV — Elementos de patología molecular
de bastón y localizada dentro de la m em brana interna del sar-
colem a. Constituye el 5% de las proteínas asociadas a m em ­
b ran a y estabiliza el sarcolem a y el citoesqueleto interno. La
d istroñ na com prende cu atro dom inios (fig. 34-2):
1. D om inio I N -term inal de unos 2 4 0 am inoácidos.
2. D om inio II (rod) central, de unos 3 .0 0 0 am inoácidos, con
unas estru ctu ras de triple hélice repetidas 26 veces sucesi­
vam ente, sim ilar a la a-esp ectrin a.
3. D om inio III de unos 2 8 0 am inoácidos con num erosas cis-
teínas, p o r el cual se une al p-distroglucano.
4. D om inio I V C-term inal, con 4 2 0 am inoácidos, p or el cual
se une a las sintrofinas y la distrobrevina.
La unión a la actin a del citoesqueleto se realiza p or el d om i­
nio am in oterm in al y la porción de repeticiones del dom inio
II. Existen otras cuatro isoform as de la distroñ na, de 2 6 0 ,1 4 0 ,
116 y 71 kD a, form adas p or la expresión de los prim eros exo-
nes y que carecen del dom inio de unión a la actin a. Estas for­
m as más cortas se encuentran en órganos, com o riñón, hígado
o pulm ón, y probablemente tengan funciones diferentes de las
de la d istroñ na de alto peso m olecular.
Mutaciones de la distrofina
E l gran tam añ o del gen de la d istro ñ n a explica la elevada
tasa de m u tacion es en co m p aració n co n o tro s genes. Estas
m utaciones se pueden prod u cir a lo largo de tod o el gen. La
m ayoría de ellas son deleciones y m ás raram en te, duplicacio­
nes o m utaciones puntuales. De hecho, el 65% de los pacientes
con distrofia de Duchenne o Becker presenta deleciones m ien­
tras que las m utaciones puntuales son responsables del 30%
de los casos y las duplicaciones, solam ente del 5%. E l tam añ o
de las deleciones varía m ucho de unos pacientes a otros, pero
es el m ism o dentro de una m ism a familia. Sin embargo, no hay
relación entre el tam añ o de la deleción y los síntom as clínicos.
E l efecto de la m u tació n sobre el fenotipo se exp lica m ejor
según esté alterado el m arco de lectu ra o no. Así, las m u tacio­
nes que no alteran el m arco de lectu ra y origin an proteínas
m ás co rtas y p arcialm ente funcionales, p rod u cen fenotipos
leves (distrofia m u scu lar de Becker). Sin em bargo, las m u ta­
ciones que alteran el m arco de lectu ra imposibilitan la síntesis
de la proteína (distrofia m uscular de Duchenne) y causan feno­
tipos m ás graves (fig. 34-3).
Estas mutaciones pueden o cu rrir en cualquier p arte del gen,
pero hay dos regiones donde las deleciones son m ás frecu en ­
tes: una en el com ienzo, entre los exones 2 y 19 (zona de unión
a la actin a), y o tra en el centro del gen, entre los exones 4 5 y 55
:c
F ig u ra 3 4 -3 . Efecto de las mutaciones en la estructura de la distrofina.
(dom inio rod). Adem ás, se han descrito alrededor de 80 m uta­
ciones puntuales, distribuidas uniform em ente a lo largo del
gen de la distroñna.
A parte de ello, las m utaciones en los dom inios term inales
causan un fenotipo m ás grave que en los dom inios centrales.
Así, las m utaciones en el dom inio I y IV origin an fenotipos
graves m ien tras que las m utaciones en el d om in io II no son
tan graves. E n estos casos, la proteína m antiene la funcionali­
dad y la can tid ad de d istro ñ n a está p o co d ism in u ida. Los
pacientes pueden sufrir m ialgia, calam bres, pero no debilidad.
A veces, incluso, los individuos simplem ente tienen una ele­
vación sérica de CK.
D is tro fia m u scu la r de
D u ch e n n e y d e Becker
Estas dos distroñas representan dos terceras partes del total
de las distrofias m usculares. A m bas obedecen a m utaciones
heterogéneas en el gen de la distrofina y presentan herencia
ligada al sexo. A m bas enferm edades sólo se m an ifiestan en
hom bres m ientras que las mujeres son portadoras de la enfer­
m edad, pero no m anifiestan la enferm edad (excepto en o ca ­
siones puntuales, com o en el síndrom e de Turner). Se caracte­
riz a n p o r debilidad p rog resiva y d egen eración del tejido
m uscular.
La base de am bas distrofias es la ausencia o m al funciona­
m iento de la distrofina, que altera el citoesqueleto de la fibra
m uscular, causa su degrad ación y la atrofia. E sta alteración
puede producir dos fenotipos:
1. Distrofia de D u chenn e: es el fenotipo m ás grave puesto que
no se sintetiza distrofina debido a la deleción de una secuen­
cia que no sea múltiplo de tres que cam bia el m arco de lec­
tu ra del gen y ocasiona la aparición de un triplete de parada
antes de tiem po. De esta form a, la d istrofin a que se p ro ­
duce está tru n cad a, es inestable y se degrada rápidamente.
U na tercera p arte de las los casos se deben a neom utacio-
nes. La d istro ñ a de D uchenne es la m ás frecuente de las
d istro ñ as m u scu lares, y afecta a 1 /4 .0 0 0 hom bres recién
nacidos, aproxim adam ente. Los síntomas clínicos se m ani-
ñ estan a los 2 o 3 años y suelen presentar retraso m o to r y
d ificu ltad p ara cam in ar. L a atro fia m u scu lar afecta, de
m an era p rogresiva y sim étrica, p rim ero a los m úsculos
de las extrem idades inferiores y luego a las superiores, y
antes a los p roxim ales que a los distales. A los 12 años ya
suele ser in cap acitan te y el paciente n ecesita u n a silla de
ruedas. L a afección del tejido m iocárdico produce altera-
|C Funcional
Distrofia muscular de Becker:
mutaciones que no alteran el marco de
lectura y producen proteínas más cortas
y parcialmente funcionales
Distrofia muscular de Duchenne:
mutaciones que alteran el marco de
lectura y producen proteínas no funcionales

ciones cardíacas. E n m uchos casos existe un retraso m en­
tal probablemente debido a la alteración de la distroñna del
sistem a n ervio so . La exp ectativ a de vid a es de unos 2 0
años.
2. Distrofia de Becker: se sintetiza distrofína, pero está alte­
rad a y, p o r tan to , es p oco fu n cional. Su fenotipo es m ás
suave que el de D uchenne y su frecuencia es de 3 /1 0 0 .0 0 0
n a cim ie n to s, u n as 1 0 veces in ferio r a la d istro fia de
D uchenne. Es u n a enferm edad invalidante que se m an i­
fiesta entre los 18 y los 3 0 años, y su esperanza de vida es
de unos 3 0 -4 0 años. Las características clínicas son sim i­
lares a las de los p acien tes co n d istro fia m u s cu la r de
D uchenne, pero con un cu rso m ás benigno. Los pacientes
ocasion alm en te pueden sufrir cierto retraso m en tal p or
estar afectados genes p róxim os al de la distrofina.
T écn icas b io q u ím ic a s d ia g n ó s tic a s
d e la s d is tro fia s m u scu la re s
d e D u ch e n n e y d e B ecker
E n estos pacientes se en cu entran elevadas las enzim as séri­
cas de origen m uscular, com o la aspartato-am in otransferasa
(A ST), la CK y la aldolasa, que reflejan el deterioro m uscular.
La CK se encuentra m uy elevada en la distrofia de D uchenne,
unas 5 0 -1 0 0 veces el lím ite de referencia, n orm alm en te desde
el nacim iento. De hecho, en función del fenotipo del paciente,
la elevación de la CK será m ás o m enos intensa. L a actividad
CK sérica desciende posteriorm ente con la edad a m edida que
se destruyen las fibras m usculares. Son enferm edades ligadas
al crom osom a X y las mujeres portadoras presentan frecu en ­
tem ente elevaciones de actividad CK séricas p o r en cim a del
doble del lím ite de referencia. U na con cen tración de CK den­
tro del intervalo de referencia perm ite excluir una distrofia de
Duchenne.
E n la m ayoría de los pacientes co n distrofia de D uchenne,
no se observa tin ción con las técnicas inm unohistoquím icas
que emplean anticuerpos antidistrofina en una biopsia m us­
cular.
A p artir de una m uestra de sangre anticoagulada se pueden
analizar las deleciones m ediante técnicas de biología molecular:
1. E n la reacción en cadena de la polim erasa múltiple (P C R
múltiple) se emplean num erosas sondas en único tubo con
el fin de am plificar sim ultáneam ente unos 2 0 exones lo ca­
lizados en los llam ados puntos calientes de deleción (entre
el exón 2 y el 19 y entre el 4 5 y el 55). Las longitudes de los
fragm en to s am plificados se d istin gu en p o r la diferente
m igración en una electroforesis en agarosa (fig. 3 4 -4 ). De
esta form a se puede d etectar aproxim adam ente el 98% de
la deleciones en el gen aunque hay que tener en cuenta que
esta técnica no detecta duplicaciones.
2. Tras u n a digestión con enzim as de restricció n del A D N
am plificado del paciente se realiza una tran sferen cia de
tipo Southern-blot. Se utilizan sondas de A D N c de la dis­
trofin a p ara identificar las principales regiones capaces de
sufrir deleciones. Las deleciones se d etectan ap roxim ada­
m ente en el 6 8 % de los casos p or ausencia de alguna de las
bandas o p or la distinta movilidad electroforética de éstas.
Incluso m ediante esta técn ica se pueden identificar a los
pacientes con duplicaciones ya que en estos casos las ban-
C a p ítu lo 34 — Distrofias musculares 405
Obtención de sangre Paciente con deleciones
l Sano de los exones 45 y 47
Extracción del ADN
i
PCR múltiple
i
Electroforesis en gel
i
Análisis
Figura 34-4. Esquema del análisis de deleciones en el gen de la dis­
trofina mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés,
polym erase chain reaction) múltiple.
das presentan m ayor intensidad en la zona duplicada. Tiene
el inconveniente de que es una técnica larga.
Estas técnicas no detectan m utaciones puntuales, que con s­
tituyen ap roxim ad am en te el 30% de las alteracion es. P ara
d etectarlas, se ha de re c u rrir a o tro tipo de estrategias diag­
nósticas, com o la secuenciación o el empleo de m icrochips.
O tras d istro fia s
Distrofia miotónica
La distrofia m iotónica es la m ás frecuente de las distrofias
en adultos, con una incidencia de 13/100.000 nacidos, e incluso
en algunas regiones de C an ad á la frecuencia es m uy superior.
Tiene u n a h eren cia au tosóm ica d om in an te y los individuos
afectados sufren debilidad, atrofia m u scu lar y m iotonia (un
retraso en la relajación del m úsculo esquelético después de una
contracción voluntaria). Es una enferm edad multisistém ica de
m odo que, adem ás de estar afectado el tejido m u scu lar esque­
lético y liso, tam bién se alteran los órganos endocrinos, el sis­
tem a nervioso, los ojos o el corazón, ya que causa alteraciones
en la conducción. E xisten dos form as de distrofia m iotónica
generadas por la expansión de nucleótidos en la región no codi­
ficante:
1. La distrofia miotónica 1, que es la más frecuente, se produce
p o r u n a expansión del triplete C T G en el extrem o 3’ no
codificante del gen DM PK, el cual cod ifica a la proteína-
cinasa de la distrofia m iotónica.
2. La distrofia m iotónica 2 o m iopatia m iotónica proxim a l,
m ás infrecuente y con unas m anifestaciones clínicas m ás
suaves que la an terior, se p rod u ce p o r la exp ansión del
tetran u cleótid o C C T G en el in trón 1 del gen Z N F 9 que
codifica a una proteína con dedos de zinc (zinc fin g e r pro-
tein 9).
P or tanto, éstas son un tipo de enferm edades p or expansión
de nucleótidos en que éstos se transcriben en A R N m , pero no
se expresan en la proteína. U n posible m ecan ism o de la p ato­
genia de esta enferm edad se relaciona con el efecto tóxico del
A R N m que p o rta esas repeticiones (C U G /C C U G ), que queda
reten id o en el n úcleo d on de s ecu estra diversas p roteín as
nucleares y altera su función.
Los individuos sanos p resentan en tre 3 y 35 repeticiones
C TG m ientras que en los pacientes co n m anifestaciones clíni­
cas de distrofia m iotón ica 1 presentan m ás de 50 repeticiones.
El núm ero de repeticiones del triplete se relaciona con la gra-
406 Parte IV — Elementos de patología molecular
19q13.3
c
DMPK
5'- '3 '
L . CTG CTG CTG CTG CTG ...|
t ------------------------- 1
Normal (CTG)n < 3 7
ARNm
Suave (CTG)r: 50-150 DMPK
Clásica (CTG)r: 15 0 -1
Congénita (CTG)n >2 .0 0 0
Figura 34-5. Expansión de tripletes del gen DM PK en la distrofia miotónica 1 y formación del ARNm.
vedad de la enferm edad y existe el fenóm eno de anticipación,
según el cu al la enferm edad se m anifiesta antes y con m ayor
gravedad en las sucesivas generaciones. Así, existen varias for­
m as clínicas (fig. 34-5):
1. Suave, con 5 0 -1 5 0 repeticiones de C T G , que se m anifiesta
en la edad adulta co n cataratas y una m iotonía suave.
2. Clásica, con 1 0 0 -1 .0 0 0 repeticiones de C TG , que se m an i­
fiesta a los 10-30 años con cataratas, m iotonía, cardiopatía,
debilidad, resistencia a la insulina, etc.
3. Congénita, con m ás de 2 .0 0 0 repeticiones de C T G , que se
m anifiesta entre el n acim iento y los 1 0 años, con los sínto­
m as anteriores y, adem ás, hipotonia, alteraciones respira­
torias y retraso m ental.
A l igual que en otras distrofias, se produce un increm ento
notable de la CK sérica. Adem ás, se producen alteraciones de
las co n cen tracio n es h o rm o n ales, co m o u n in crem en to en
plasm a de folitropina (FSH ) y un descenso de testosterona.
La detección de estas repeticiones de C TG se puede realizar
com binando u n a técn ica de P C R con una transferencia tipo
Southern. La prim era es m uy útil p ara las pequeñas am plifi­
caciones, com o las que ocu rren en las form as suaves. Las repe­
ticiones m ás grandes se pueden visualizar en una transferencia
S ou th ern del A D N digerido co n la en zim a de restricció n
(E co R l Bam H L N col o Bgll) e hibridando posteriorm ente con
un A D N c adecuado.
Distrofia muscular facioescapuiohumeral
Este tipo de distrofia es la tercera m ás frecuente (1 /2 0 .0 0 0
nacidos) y tiene una herencia autosóm ica dom inante. Los sín­
tom as aparecen en la adolescencia y debe su nom bre a los m ús­
culos implicados: los m úsculos faciales y de la cintu ra escapu-
lar y, posteriorm ente, a la m u scu latura pélvica. Los pacientes
presentan dificultades p ara sonreír, silbar o, incluso, ce rra r los
ojos, debido a la debilidad m uscular.
La enferm edad se debe a la deleción de repeticiones en tán ­
dem de 3,3 kb en la zona telom érica 4q 35. C uanto m ayor es la
deleción, m ás grave es la enferm edad. Sin em bargo, se desco­
n oce cu ál es el gen im p licad o n i la p roteín a cod ificad a p or
dicho gen.
„ ^ C r iIG V . ^ 7
Región codificante i,'-u>j;r< 3 7
■AAAA 3'
(CUG)r 5 0 -1 5 0
«AAAA 3'
(CUG)n 150-1.000
5'- i ^ ^ ^ ^ _ A A A A 3'
(CUG)n> 2 ,0 0 0
5‘^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ B ^ ^ ^ ^ ^ b A A A A 3'
Distrofia muscular de cintura
E ste tip o de d istro fia es p oco frecu en te (6 /1 0 0 .0 0 0 h abi­
tan tes) y a fe c ta ta n to a m u jeres co m o a h om b res. E x isten
16 form as, unas con h erencia autosóm ica recesiva y otras que
son dom inantes. C u rsan co n atrofia de la m u scu latu ra de la
cin tu ra escap ular y pélvica. Los distin tos tipos de distrofias
de cad era d ifieren en tre sí p o r el tip o de h eren cia y p o r la
evo lu ción c lín ica del p acien te. Los sín to m as ap arecen en
la adolescencia y la p resentación clín ica es sim ilar en todas
ellas. H acia los 3 0 -4 0 añ os, el paciente suele estar en silla de
ruedas.
Distrofias musculares congénitas
L as d istrofias m u scu lares con gén itas engloban d istintas
miopatías que presentan herencia autosóm ica recesiva, aunque
la causa genética puede ser distinta en cada caso. Los pacientes
presentan atrofia m u scu lar y deficiencias m otoras en los p ri­
meros meses de vida e, incluso, graves problemas respiratorios.
D entro de estas distrofias m usculares congénitas se incluyen
los síndrom es de espina rígida (deficiencia de selenoproteína
N I), la enferm edad de m ú scu lo -o jo -cereb ro , la d istrofia de
Eukuyam a (deficiencia de fukitina, m uy frecuente en Japón)
o el síndrom e de W alker-W arburg.
La form a clásica o form a occidental tiene su origen en una
m utación del gen que codific a para la a 2 -lam inina o merosina,
que se une a la distrofina a través de los distroglucanos. La m uta­
ción causa la ausencia de esta proteína y puede ser demostrada
p or técnicas de inm unohistoquím ica o p or transferencia Wes­
tern. E n otros casos, la m erosina se sintetiza norm alm ente y se
detecta, pero está alterada la proteína extracelular del músculo
a7-integrina.
Existen otras form as en que los pacientes presentan, además,
alteraciones en el sistem a nervioso cen tral y en el ojo. Estas
distrofias se caracterizan p or estar dism inuida la glucosilación
del a-d istro glu can o (a-distroglucanopatías). Entre ellas están
la deficiencia de las enzim as codificadas en los genes PO M Tl
y P 0 M T 2 (proteína 0-m a n o siltra n sfe ra sa 1 y 2 , resp ectiva­
mente) que catalizan la 0 -m anosilación del a-d istro glu can o
en el retícu lo en doplásm ico o de la P O M G N T l (p roteín a
0 -m a n o s a pl,2-N-acetilglucosam iniltransferasa), que le añade

residuos de N -acetilglucosam ina. O tras alteraciones son las de
la proteína fukitina, de la proteína relacionada con la fukitina
y de la enzim a p roducto del gen LARGE.
Distrofia oculofaríngea
Es una d istroña poco frecuente, que sigue u n patrón auto-
sóm ico dom inante. Los prim eros síntom as aparecen hacia los
3 0 -4 0 años y los pacientes presentan lim itación en la m ovili­
dad ocu lar, disfagia o problemas en la deglución. A veces, el
paciente tam bién padece debilidad en la m u scu latura del cue­
llo y de las extrem idades.
El gen im plicado en esta distrofia es el PABPN l del cro m o ­
som a 14, que codifica una proteína nuclear que une las colas
de poli (A) nacientes. E ste gen tiene en el p rim er exón unas
6 rep eticiones G C G , p ero en los pacientes existen o tras 2-7
repeticiones adicionales.
Distrofia muscular distal
Los pacientes con esta enferm edad presentan debilidad en
los m úsculos dístales de los brazos, m anos, piernas y pies. E sta
distrofia puede presentar patrón de herencia autosómico dom i­
nante de ap arición después de los 4 0 añ os o recesivo, que se
m anifiesta antes de los 30 años. E sta form a de tipo autosómico
recesivo se debe a alteraciones en la proteína disferlina, que
está asociada con el sarcolem a.
Distrofia de Emery-Dreifuss
La d istro ñ a de Em ery-D reifu ss causa debilidad m u scu lar
en brazos y piernas ya desde la infancia. A m edida que evolu­
ciona la enferm edad causa una cardiopatía p or alteración en
la con d u cción eléctrica. E stas alteraciones están originadas
C a p ítu lo 34 — Distrofias musculares 407
en mutaciones de genes que codifican dos proteínas de la m em ­
brana nuclear:
L M utación en el g en STA localizado en el crom osom a X y
que codifica la proteína de la m em brana nuclear em erina.
Las m utaciones causan una ausencia de la proteína detec-
table inm onohistoquím icamente. Tiene una herencia ligada
al sexo y las mujeres portadoras se pueden identificar p or
la existen cia de m o saicism o en fibroblastos de piel o en
células exfoliativas bucales.
2. M u ta c ió n d e l g e n L M N A , que c o d ific a las p ro te ín a s
la m in in a A /C . E stas p ro teín as fo rm a n u n a e s tru ctu ra
en el n ucleop lasm a que sirve de an claje a la c ro m atin a
y a las p roteín as de la m em b ran a n u clear in tern a, com o
la em e rin a . L as m u tacio n es en este gen cau san u n a d is­
tro fia de E m ery -D reifu ss de c a rá c te r au tosóm ico d o m i­
n an te.
R e fe re n cia s a d icio n a le s
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