SÍNDROME DE CUSHIN

Este síndrome refleja una constelación de características clínicas que son resultado de la
exposición crónica al exceso de glucocorticoides de cualquier causa. La enfermedad puede
ser dependiente de ACTH (p. ej., adenoma hipofisario corticotrofo, secreción ectópica
de ACTH por tumores no hipofisarios) o independiente de ACTH (p. ej., adenoma
corticosuprarrenal, carcinoma corticosuprarrenal, hiperplasia suprarrenal nodular), así como
yatrógena (p. ej., administración de glucocorticoides exógenos para tratar diversas
enfermedades inflamatorias). El término enfermedad de Cushing se refiere específicamente
al síndrome de Cushing ocasionado por un adenoma hipofisario corticotrofo.

Epidemiología

En general, se considera que el síndrome de Cushing es una enfermedad poco común, que
se presenta con una incidencia de 1 a 2 por 100.000 habitantes por año. Sin embargo, se
ha debatido si el exceso leve de cortisol pudiera ser más prevalente en pacientes con varias
características de Cushing, como obesidad centrípeta, diabetes tipo 2 y fracturas
vertebrales osteoporóticas, reconociendo que éstas son relativamente inespecíficos y
comunes en la población. En la gran mayoría de pacientes, el síndrome de Cushing es
ocasionado por un adenoma corticotrofo productor de ACTH de la hipófisis , como fue
descrito inicialmente en 1912 por Harvey Cushing. La enfermedad de Cushing afecta con
más frecuencia a las mujeres, con la excepción de los casos prepuberales, donde es más
común en jóvenes. En cambio, el síndrome de secreción ectópica de ACTH se identifica con
más frecuencia en varones. Solamente 10% de los pacientes con síndrome de Cushing
tiene una causa suprarrenal primaria de su enfermedad (p. ej.,producción autónoma de
cortisol independiente de ACTH) y la mayoría de estos pacientes son mujeres. De manera
global, la causa más común de síndrome de Cushing es el uso médico de glucocorticoides
para inmunodepresión o para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Etiología

En al menos 90% de los pacientes con enfermedad de Cushing,

el exceso de ACTH es ocasionado por un microadenoma hipofisario corticotrofo,
con frecuencia de tan sólo pocos milímetros de diámetro. Los
macroadenomas hipofisarios (p. ej., tumores >1 cm de tamaño), se identifican solamente en
5 a 10% de los pacientes. Los adenomas hipofisarios corticotrofos por lo general ocurren en
forma esporádica, sin embargo, en raras ocasiones se pueden identificar en el contexto de
la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 .

La producción ectópica de ACTH es ocasionada predominantemente por tumores

carcinoides ocultos, con mayor frecuencia en el pulmón, pero también se pueden localizar
en el timo o en el páncreas. A causa de su tamaño pequeño, estos tumores con frecuencia
son difíciles de localizar. El cáncer pulmonar microcítico avanzado puede ocasionar
producción ectópica de ACTH.
En casos raros, la producción de CRH, ACTH o ambas, se origina de un carcinoma medular
de tiroides o de un feocromocitoma, el último de ellos secretando catecolaminas y ACTH en
forma simultánea.
Los carcinomas corticosuprarrenales también pueden ocasionar enfermedad independiente
de ACTH y con frecuencia son de gran tamaño, produciendo en exceso varias clases de
corticosteroides. Una causa rara pero notable de hipercortisolismo suprarrenal es la
hiperplasia macronodular suprarrenal con bajas concentraciones de ACTH,
pero con evidencia de estimulación autocrina en la producción de cortisol
mediante la generación de ACTH intrasuprarrenal.
Estos nódulos hiperplásicos también se caracterizan por la expresión ectópica de
receptores acoplados a proteína G que no se encuentran normalmente en la glándula
suprarrenal, incluyendo receptores para hormona luteinizante, vasopresina,
serotonina, interleucina-1, catecolaminas o péptido inhibidor gástrico (GIP, gastric inhibitory
peptide), la causa de síndrome de Cushing dependiente de alimentos.
Las mutaciones de línea germinal en la subunidad catalítica de PRKACA
representan una causa poco frecuente de hiperplasia suprarrenal macronodular
asociada con exceso de cortisol.
Las mutaciones en la subunidad reguladora de PKA (PRKAR1A) se
identifican en pacientes con enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD,
primary pigmented nodular adrenal disease) como parte del complejo de Carney, una
neoplasia múltiple autosómica dominante, asociada con mixomas cardiacos,
hiperlentiginosis, tumores de células de Sertoli y PPNAD.

ACTH es el síndrome de McCune-Albright, que también se asocia con

displasia fibrosa poliostótica, manchas unilaterales café con leche y pubertad precoz.

Causas del síndrome de Cushing

Dependiente de ACTH:
Enfermedad de Cushing (= adenoma hipofisario
productor de ACTH)
Síndrome de secreción ectópica de ACTH (por
secreción de ACTH por tumores carcinoides
de páncreas o bronquios, cáncer pulmonar
microcítico, carcinoma medular de tiroides,
feocromocitoma y otros)
Independiente de ACTH
Adenoma corticosuprarrenal
Carcinoma corticosuprarrenal
Causas poco frecuentes: hiperplasia suprarrenal
macronodular, enfermedad suprarrenal
nodular pigmentada primaria (micronodular,
macronodular, o ambas); síndrome de
McCune-Albright
Manifestaciones clínicas

Los glucocorticoides afectan casi todas las células del cuerpo y por tanto los signos de
exceso de cortisol afectan múltiples sistemas fisiológicos , con la activación de la
gluconeogénesis, la lipólisis y el catabolismo de las proteínas, lo que determina
las características más prominentes del cuadro. Además, el exceso de la secreción de
glucocorticoides sobrepasa la capacidad de 11β-HSD2 para transformar con rapidez el
cortisol a cortisona en el riñón, de este modo realiza acciones mineralocorticoides,
manifestadas como hipertensión diastólica, hipopotasemia y edema. El exceso de
glucocorticoides también interfiere con los sistemas regulatorios centrales, ocasionando la
supresión de gonadotropinas con el subsiguiente hipogonadismo y amenorrea, así como la
inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, dando como resultado disminución de la
secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone).

Signos y síntomas de síndrome de Cushing

Diagnóstico

El primer paso más importante en el tratamiento es establecer el diagnóstico correcto. La

mayor parte de los errores en la valoración clínica, que conducen a estudios de imagen o a
cirugías innecesarias, se debe a que no se sigue el protocolo diagnóstico.
Este protocolo requiere establecer el diagnóstico de síndrome de Cushing más allá de
cualquier duda antes de emplear cualquier prueba para el diagnóstico diferencial de la
enfermedad. En un principio, después de excluir el uso de glucocorticoides exógenos como
la causa de los signos y síntomas clínicos los casos sospechosos deben ser valorados si
existen múltiples características progresivas de síndrome de Cushing, en particular
características con un valor de discriminación potencialmente elevado.
En los pacientes con síndrome de Cushing está indicado realizar estudios para descartar
tumoraciones suprarrenales incidentales.Se puede considerar como confirmado el
diagnóstico de síndrome de Cushing cuando los resultados de varias pruebas son
compatibles con dicho trastorno.
Estas pruebas pueden incluir el incremento en la excreción de cortisol libre en orina de 24 h
en tres muestras separadas, la falta de supresión adecuada del cortisol matutino tras una
exposición de toda la noche a dexametasona y la evidencia de la pérdida del ritmo
circadiano en la secreción del cortisol.
El consumo simultáneo de anticonceptivos orales que incrementa la CBG y por tanto el
cortisol total, puede ocasionar falta de supresión en la prueba con dexametasona. Si se
tienen dudas, la prueba debe ser repetida después de 4 a 6 semanas de haber suspendido
la administración de estrógenos. Los pacientes con estado de síndrome de Cushing falso
(pseudo-Cushing) (p. ej., relacionado con alcohol y aquellos con síndrome de Cushing
cíclico) pueden necesitar de más pruebas para confirmar o excluir con seguridad el
diagnóstico de síndrome de Cushing.

Diagnóstico diferencial
La valoración de pacientes con síndrome de Cushing confirmado la hará un endocrinólogo e
inicia con el diagnóstico diferencial de exceso de cortisol dependiente de ACTH e
independiente de ACTH . En general, las concentraciones de ACTH en plasma están
suprimidas en casos de producción autónoma de cortisol suprarrenal, como consecuencia
del aumento de la retroalimentación negativa al hipotálamo y la hipófisis.
En cambio, los pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH tienen ACTH
normal o elevada en plasma, encontrándose muy altas concentraciones en algunos
pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH.
Los estudios de imagen de las glándulas suprarrenales están indicados en pacientes con
hipercortisolismo independiente de ACTH confirmado, de preferencia CT no
potenciada . Esto permite valorar la morfología de las suprarrenales y determinar la
densidad del tumor antes del contraste en Unidades Hounsfield (HU, Hounsfield Units), lo
cual ayuda a distinguir entre lesiones suprarrenales malignas y benignas.
Se debe destacar que una pequeña proporción de tumores ectópicos productores de ACTH
presentan respuestas dinámicas similares a los tumores hipofisarios corticotrofos. Si ambas
pruebas muestran resultados discordantes o si existe alguna otra razón para dudar, el
diagnóstico diferencial se puede aclarar mediante la obtención de muestras del seno
petroso inferior (IPSS, inferior petrosal sinus sampling) de ambos lados, con la toma
simultánea de muestras sanguíneas para cuantificar ACTH en el seno petroso inferior
derecho e izquierdo y en sangre venosa periférica.
Si las pruebas diagnósticas diferenciales indican síndrome de secreción ectópica de ACTH,
entonces los estudios de imagen deben incluir CT de cortes finos y de alta resolución de
tórax y abdomen para explorar pulmón, timo y páncreas. Si no se identifican lesiones, se
puede considerar una MRI del tórax porque los tumores carcinoides por lo general muestran
alta intensidad de señal en imágenes ponderadas en T2.