REVISIÓN PERIÓDICA DEL SISTEMA

DE AGUA PURIFICADA

CENTRA-R200

(N◦ Serie CN200RK 240579 )

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APROBACIONES

Adrián Perper, Director de cGMPdoc Fecha

Eliana Carluccio, Analista Aseguramiento de Calidad de Fecha

Fapromed

Adriana Saisi, Jefe Aseguramiento de Calidad de Fecha

Fapromed

XXXXXXXX, Jefe de Ingeniería de Fapromed Fecha

XXXXXXXX, Jefe de Producción de Fapromed Fecha

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TABLA de CONTENIDOS

1 Introducción................................................................................................................................ 4
2 Objetivo y alcance ..................................................................................................................... 4
Descripción del sistema
................................................................................................................................................................ 4
3 ............................................................................................................................................................. 4
4 Responsabilidades .................................................................................................................... 6
5 Revisión periódica ..................................................................................................................... 6
EVALUACIÓN DE EVENTOS DEL SISTEMA ........................................................................................... 6
5.1 ...................................................................................................................................................... 6
TENDENCIA DE LOS RESULTADOS ANALÍTICOS .................................................................................. 7
5.2 ...................................................................................................................................................... 7
CAMBIOS REALIZADOS AL SISTEMA DE AGUA PURIFICADA .................................................................. 8
5.3 ...................................................................................................................................................... 8
ANÁLISIS DE RIESGO DE LA OPERACIÓN Y EL MANTENIMIENTO DEL SISTEMA DE AGUA PURIFICADA ...... 8
5.4 ...................................................................................................................................................... 8
EVALUACIÓN DEL SISTEMA DE MANTENIMIENTO PREVENTIVO / CORRECTIVO DEL SISTEMA DE AGUA
PURIFICADA ........................................................................................................................................... 9
5.5 ...................................................................................................................................................... 9
6 Conclusiones y recomendaciones para el Plan de revisión periódica ...................... 9
7 Documentos de referencia ................................................................................................... 10
8 Anexos ........................................................................................................................................ 10

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1 Introducción
El foco de esta revisión periódica es evaluar el estado de validación del sistema
de agua purificada, sistema GMP crítico, de manera de determinar si el mimo se
mantiene para las actividades de generación y distribución a través del uso
efectivo los sistemas de control de cambios, programas de calibración y
mantenimiento, SOPs, tendencia de resultados microbiológicos y entrenamiento
del personal.
Los sistemas GMP críticos son prospectiva o concurrentemente validados /
calificados de manera previa a la liberación de los mismos para la producción
comercial. Durante un período de tiempo, estos sistemas pueden experimentar
varios cambios y acciones correctivas / preventivas tales como control de
cambios (planeados o no planeados), mantenimiento (preventivo o correctivo), y
calibraciones, etc. Estos sistemas son monitoreados dinámicamente, o vía
análisis del impacto del cambio, es un requerimiento evaluar periódicamente el
estado general de control. Esto es una evaluación profunda que evaluará los
cambios acumulados.

2 Objetivo y alcance
Este documento tiene por registrar la evaluación de la performance del sistema
de agua purificada Centra R200 número de serie CN200RK 240579 durante el
período de tiempo del 1° de junio de 2012 al 31 de mayo de 2013 de acuerdo a
los requerimientos de las cGMP.
Además como parte de la evaluación surgirá la recomendación de la frecuencia
para ejecutar la revisión periódica.

3 Descripción del sistema

El sistema de agua purificada Centra-R200 se alimenta con agua potable
(Especificación analítica POE PC 0024-5 “Muestreo de agua de red) la cual previo
al ingreso al equipo es pretratada.
El pretratamiento consiste del pasaje del agua por un prefiltro y luego por un
filtro de carbón activado y finalmente por unos filtros de resina de intercambio
iónico. Luego del pasaje por estos filtros el agua está en condiciones de ingresar
al equipo de ósmosis inversa.
El agua pasa por un filtro de partículas y luego llega a la ósmosis inversa.
El sistema cuenta con un sensor de calidad de agua el cual mide la
conductividad del agua, cuenta con alarma para controlar la calidad del agua.
El agua pasa a un tanque de almacenamiento de 350 litros, el sistema de
ósmosis inversa funciona cuando el nivel del tanque de depósito esta por debajo
de los 240 litros.
La bomba PS2 alimenta al loop de agua purificada, previo a los puntos de uso el
agua pasa por una cámara de rayos UV1 (254nm?) y por un filtro absoluto de
partículas y bacterias de 0,22 μm.

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El loop tiene 4 puntos de uso:

PU1: Punto de uso de Elaboración 1
PU2: Punto de uso de Elaboración 2
PU3: Punto de uso de Elaboración 3
PU4: Punto de uso de Lavadero
El agua no consumida regresa al tanque de almacenamiento por medio del loop
de distribución.

Validación del sistema de agua purificada:

El sistema de agua purificada Centra-R200 fue instalado en y validado por la
empresa ELGA Labwater en el año _________________.
Los resultados obtenidos demostraron la capacidad del sistema de agua para
cumplir con los requerimientos de agua purificada de Fapromed. Los resultados
fueron registrados en el informe de validación VSM CR200 Revisión 06 (fecha
____________.)
El agua es muestreada diariamente para control fisicoquímico y semanalmente
para su control microbiológico, de acuerdo a lo indicado en el POE PC 0009-4
“Muestreo de agua purificada”. El análisis del agua se efectúa de acuerdo al
método de análisis contenido en el POE PC 0009-4.

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Luego de la evaluación de los procedimientos de mantenimiento, funcionamiento

y sanitización del sistema de agua purificada, fue observado que dichos
procedimiento han sido efectivos y funcionales asegurando la calidad del agua a
través de una operación estable.

4 Responsabilidades
cGMPdoc:
Relevar la funcionalidad del sistema de agua purificada de acuerdo a la
información suministrada por Fapromed.
Confeccionar el documento de Evaluación de la performance del sistema
de agua purificada Centra-R200.
Completar conjuntamente con Fapromed el Análisis de Riesgo de Calidad
del sistema de agua purificada, el cual forma parte de la evaluación de la
performance del sistema.
Fapromed:
Brindar información a cGMPdoc para el relevamiento de las funciones del
sistema.
Revisar y aprobar el documento de Evaluación de la performance del
sistema de agua purificada Centra-R200.
Completar conjuntamente con cGMPdoc el Análisis de Riesgo de Calidad
del sistema de agua purificada, el cual forma parte de la evaluación de la
performance del sistema.
Evaluar la implementación de las propuestas que surjan de las
conclusiones de la evaluación de la performance del sistema de agua
purificada.

5 Revisión periódica

5.1 Evaluación de eventos del sistema

En el caso de los eventos de resultados químicos o microbiológicos del agua
purificada, el laboratorio de control de calidad eleva una investigación al
laboratorio, siguiendo el procedimiento PC 0008 “Manejo de eventos del
laboratorio o OOS” y reporta la situación a Aseguramiento de Calidad. Si a lo
largo de la investigación es determinado que el evento NO está relacionado con
el laboratorio, es iniciado un desvío de acuerdo a lo indicado en el procedimiento
PG 0006 “Manejo de investigaciones de desvíos a la BPF”.
En la planilla siguiente están listados los eventos ocurridos entre junio de 2012 a
mayo de 2013:
#Desvío Fecha Descripción Conclusión

1 277 03/Jul/12 Control de Calidad (CC) informa CC informó que al momento de la toma de muestra,
que al realizar el análisis de había una manguera en el pico del loop. Se
agua purificada del loop del tomaron muestras de ese punto sin la extensión
lavadero, se observa ese mismo día y los días posteriores (4, 5, 6 y 10

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#Desvío Fecha Descripción
crecimientos característicos de
Escherichia coli.
Se da aviso a AC. Se solicita
una nueva toma de muestra de
acuerdo al procedimiento, ya
que CC informa que en el
momento de tomar la muestra,
en el lugar de muestreo había
una manguera.
2 333 07/Mar/13 CC informa que al realizar el
análisis de agua purificada
diario, perteneciente al punto
de muestreo del loop
elaboración 3 número CC 3980,
presentó crecimiento de
aerobios totales por encima del
límite especificado según PA
0059.
Se da aviso a AC. Se realiza
según El procedimiento PC0008
uma planilla de revisión para
resultados fuera de
especificación y se da número
de desvío. Se solicita nueva
toma de muestra.
Dichos eventos han sido evaluados y no fue encontrado evidencia alguna de
problemas sistemáticos relacionados al control o fallas del sistema de agua
purificada Centra-R200.
5.2 Tendencia de los resultados analíticos
Los resultados analíticos del agua purificada son uno de los requerimientos de la
industria para la liberación de los productos terminados.
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Conclusión
de julio), obteniéndose resultados satisfactorios.
Se concluye que el crecimiento fue debido a la
presencia de esa extensión. Como acción
correctiva el día 10 de julio se instruye al personal
del Laboratorio para que no utilice ninguna
manguera en el momento del muestreo.
Al realizar el protocolo de análisis de la muestra de
agua purificada PPA Número CC: 3980 (punto de
elaboración 3) del día 01/Mar/13 según las
especificaciones requeridas, se encuentra que la
misma NO cumple con el recuento de bacterias
aerobias totales. La especificación es menos de 100
UFC/ml y dicha muestra presentó 300 UFC/ml.
El agua de ese día se utilizó para elaborar
Bucotricin I 079, y se realizaron 25 batches
(Batches del 8-32 inclusive). En CC no se utilizó
dicha agua para analizar insumos ni para el lavado
del material. Tampoco fue utilizada en central de
pesadas.
Se resuelve tomar una muestra de agua del mismo
punto del loop el día 7/Mar/13 y se realiza un
seguimiento comparativo de muestras de análisis
de agua anteriores y posteriores. Se analiza el
recuento de bacterias aerobias totales. Todas las
muestras de agua analizadas en el punto de
muestreo Elaboración 3 dieron un recuento
<1UFC/ml. Se anexan copias controladas de los
resultados de los PPA Número CC 3969/3988 y
3990.
Se decide que el agua del día 01/Mar/13 con el
número CC 3980 del punto de muestreo
Elaboración 3 cumple con los requerimientos
necesarios para ser utilizada en las instalaciones de
Fapromed S.A.
Los resultados y el seguimiento nos permiten
concluir que los datos obtenidos fuera de
especificación fueron debidos a un error de
muestreo.
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Entre los requerimientos de la liberación final son igualmente informados los

resultados microbiológicos y químicos del agua purificada.

Fueron evaluados los resultados analíticos fisicoquímicos y microbiológicos del

sistema de agua purificada durante el período de tiempo de junio de 2012 a
mayo de 2013.

El sistema es controlado químicamente de forma diaria de acuerdo a lo

establecido en el POE PC 0024-5, el comportamiento microbiológico es seguido
mediante análisis semanales según lo indicado en el mismo POE.

Las siguientes tablas presentan un resumen de los análisis efectuados durante el

período antes mencionado, los detalles de los resultados analíticos fisicoquímicos
y microbiológicos están adjuntos en el anexo 1 de este documento “Resultados
fisicoquímicos y Microbiológicos del sistema de agua purificada período: junio
2012 – mayo 2013”.

Resultados fisicoquímicos de agua purificada:

Muestras Características pH (5-7) Sustancias TOC Conductividad

tomadas Generales Oxidables (<500ppb) (cumple test
(cumple) (cumple) USP35)

187 100 % cumple 100 % 100 % 100 % 100 %

cumple cumple cumple cumple

(95 % <
200 ppb)

Resultados microbiológicos de agua purificada:

Muestras Recuento de bacterias Ausencia de Ausencia de

tomadas aerobias totales (<100 Escherichia coli/100 Pseudomona
UFC/ml) ml aeruginosa /100 ml

189 100 % cumple 100 % cumple 100 % cumple

(88 % <15 UFC/ml)

5.3 Cambios realizados al sistema de agua purificada

Durante el período de tiempo de junio de 2012 a mayo de 2013 no se realizaron

controles de cambios que tuvieran impacto sobre el sistema de agua purificada
Centra-R200.

5.4 Análisis de riesgo de la operación y el mantenimiento del

sistema de agua purificada

Un análisis de riesgo de calidad del sistema de agua purificada (QRA-01) fue

efectuado para evaluar los riesgos de todos los elementos del sistema de agua

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purificada de la planta de Fapromed para cumplir con su funcionalidad y

especificaciones.

Algunas acciones de mitigación fueron identificadas y sus correspondientes

CAPAs fueron establecidos. Ninguno de ellos fueron del tipo críticos o mayores
que pudieran impactar sobre la calidad del agua generada (ver anexo 2: QRA-01
Evaluación de riesgo de calidad del sistema de agua purificada Centra-R200).

5.5 Evaluación del sistema de mantenimiento preventivo /

correctivo del sistema de agua purificada

Durante el período de tiempo del alcance de la evaluación fueron efectuados

______ actividades de mantenimiento preventivo (ver anexo 3, falta lista de
órdenes de trabajo, por número):

Falta definir si hubo actividades correctivas. Falta definir si hubo actividades

fuera del período de tiempo y el impacto de dichas actividades correctivas sobre
la integridad del sistema de agua purificada.

Ninguna de las actividades efectuadas fue un cambio o reparación mayor (no

requieren validación), todas las piezas reemplazadas fueron like por like. Todos
los sistemas de control establecidos estuvieron in place y seguidos a través de
cada una de las actividades efectuadas sin impacto en la funcionalidad y el
estado validado del sistema. Todos los equipos / instrumentos impactados
continúan con su operación dentro de un estado validado.

6 Conclusiones y recomendaciones para el Plan de revisión

periódica

La evaluación periódica consistió de una evaluación de los datos reunidos a

través de las siguientes actividades relacionadas al sistema:

Procedimientos operativos y de mantenimiento del sistema

Ejecución de actividades de mantenimiento preventivo y correctivo

QRA del sistema de agua purificada efectuado

Eventos generados relacionados al sistema de agua purificada

Tendencia de resultados fisicoquímicos y microbiológicos

Evaluación de los controles de cambios con impacto sobre el sistema de

agua purificada

Ni los cambios a la flora normal, ni tendencias negativas han sido reportadas, de

forma que pudo haber impactado sobre el sistema de generación y distribución
de agua purificada. No hubo eventos críticos o mayores que impactaron sobre el
sistema. Además existen procedimientos operativos e instrucciones para la

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operación, mantenimiento y monitoreo del sistema de agua purificada

demostrando que el sistema es robusto para mantener su estatus de validado,
no recomendando en estos momentos su revalidación.

Por otro lado y de acuerdo a los resultados obtenidos, se recomienda establecer

una frecuencia de revisión periódica para el sistema de agua purificada centr-
R200 de 2 años. Esto significa que cada dos años todos los aspectos
especificados en el procedimiento___________________ deben ser revisados y
evaluados para dicho sistema.

7 Documentos de referencia
POE PP 0073-1 “Mantenimiento del equipo de provisión de agua
purificada”.
POE PP 0074-1 “Funcionamiento del equipo de provisión de agua
purificada”.
POE PP 0075-2 “Sanitización del equipo de provisión de agua purificada”
POE PC 0008 “Manejo de resultados OOS”
POE PG 0006 “Manejo de desvíos”
POE PC 0009-4 “Muestreo de agua purificada”
POE PC 0024-5 “Muestreo de agua de red”

8 Anexos
Anexo 1: Resultados fisicoquímicos y microbiológicos del sistema de
agua purificada Centra R200 (junio 2012 – mayo 2103)
Anexo 2: QRA-01 Análisis de riesgo de calidad del sistema de agua
purificada Centra R200
Anexo 3: Listado de órdenes de mantenimiento preventivo y correctivo
del sistema de agua purificada Centra R200 (junio 2012 – mayo 2013)

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