NUCLEO TEMATICO 4: Mecanismos de defensa de los animales

- Concepto de defensa en distintos organismos. Mecanismos adaptativos y no adaptativos. Concepto

de antígeno y hapteno.
- Sistemas inmune y linfá tico. Respuesta humoral y celular. Ó rganos y células involucradas.
Anticuerpos y receptores. Moléculas de Complejo mayor de histocompatibilidad. Reconocimiento
antígeno-célula blanco.
- Estructura de los anticuerpos. Mecanismos de síntesis y generació n de diversidad de anticuerpos.

En la actualidad, las enfermedades infecciosas y parasitarias son las causantes, a

escala mundial, de la tercera parte de las muertes de la especie humana. Con el
advenimiento de la genética microbiana y la biología molecular, se ha
incrementado nuestro conocimiento de las causas que subyacen en estas
enfermedades; así sabemos que son pató genos (agentes causantes de estas
enfermedades) los que aprovechan las características del huésped para infectarlos.

 GENERALIDADES

 Introducción a los agentes patógenos:

Un pató geno o un paracito simplemente tratan de vivir y proliferar, a expensas de

un organismo huésped. Los agentes pató genos causante de enfermedades
infecciosas (bacterias, hongos y pará sitos), han desarrollado mecanismos de
interacció n específicos con sus huéspedes. El cuerpo humano alberga alrededor de
1014 células de origen bacteriano o fú ngico e incluso protozoos, estos
microorganismos, denominados flora normal, está n limitados a ciertas á reas del
organismo, como la piel, boca, intestino o vagina.
Los agentes pató genos se diferencian de la flora normal en diferentes aspectos y
son filogenéticamente diversos: los virus causan enfermedades que van desde el
sida y la viruela hasta un resfriado comú n. De todas las bacterias con las que
interaccionamos solo algunas son agentes pató genos. Otros agentes infecciosos son
organismos eucariotas, como hongos y protozoos hasta metazoos complejos como
los pará sitos. Algunas enfermedades infecciosas neurodegenerativas (vacas locas)
está n asociadas con priones, que son partículas proteicas que no disponen de
genoma.
Todos los organismos superiores defienden su integridad bioló gica frente a
pató genos (bacterias, virus y hongos potencialmente peligrosos que encuentra en
el aire, en su alimento y en el agua), ademá s, de contra sus propias células
anormales (que puedan transformarse en cancerosas o inducir a otras para que lo
hagan) mediante mecanismos de defensa que tienden a distinguir lo propio de lo
extrañ o.
Han evolucionado dos tipos de defensas que contrarrestan estas amenazas:

 Inmunidad innata está presente antes de cualquier exposició n a los pató genos y
resulta efectiva desde el nacimiento. Son inespecíficas, ya que reconocen y
responden con rapidez a un gran espectro de microorganismos,
independientemente de su identidad precisa. Combina barreras externas (como la

1
piel o mucosas) con defensas químicas y celulares (como macró fagos). Se basa en
el reconocimiento de tipos de moléculas comunes a los pató genos pero ausentes en
el huésped denominadas moléculas inmunoestimulantes, como por ej. la cá pside de
los virus y así organiza la forma má s adecuada de respuesta inmunoló gica
adquirida para eliminarlo. Existe en vertebrados, invertebrados y plantas.

 Inmunidad adquirida se desarrolla después de la exposició n a agentes

inductores como microorganismos, células anormales, toxinas y otras sustancias.
Las defensas adquiridas son muy específicas por lo que pueden distinguir un
inductor de otro, pero son lentas. El reconocimiento lo llevan a cabo los linfocitos,
un tipo de leucocitos que producen ciertas moléculas proteicas denominadas
anticuerpos que ayudan a anular y/o destruir células infectadas. Exclusivo de
vertebrados.

Fig
43-
2.

Panorama general de las defensas de los vertebrados contra las bacterias, virus y otros pató genos.
Las defensas de los vertebrados pueden dividirse en inmunidad innata y adquirida. Si un pató geno
invasor atraviesa las defensas innatas externas del organismo, varias defensas innatas internas se
ponen en juego con rapidez. Las defensas provistas por la inmunidad adquirida contra pató genos
específicos se desarrollan con mayor lentitud. Algunos componentes de la inmunidad innata
también participan en la inmunidad adquirida.

 Inmunidad innata
La respuesta inmunitaria adquirida es extremadamente precisa y efectiva, pero
muy lenta, ya que necesita má s o menos de una semana para funcionar. Este
tiempo, es demasiado largo para ser viable. Por lo tanto, en las críticas primeras
2
horas y días de exposició n a un pató geno, dependemos de nuestra inmunidad
innata.
La inmunidad innata es rá pida y poco específica, amplio espectro (combaten
grandes grupos de pató genos). Las características son:
 Presente antes del ataque por el pató geno y de acció n inmediata.
 Respuestas no específicas a pató genos o de amplio espectro.
 Combinació n de barreras físicas con defensas químicas y celulares.
 Este sistema se basa en el reconocimiento de moléculas comunes a los
pató genos y ausentes en el huésped (inmunoestimulantes asociados a pató genos).
 Presente en vertebrados, invertebrados y plantas.

 Defensas externas:
El pató geno debe superar barreras fisicoquímicas externas:
- Piel y otros epitelios tapizan vías respiratorias, digestivas y genitourinarias
(uniones estrechas entre células de epitelios).
- Mucosa (moco): sustancia viscosa que secretan los epitelios que atrapa
partículas, las expulsa mediante microvellosidades y cilias y es hostil a los
microorganismos (pH á cido ≈ 3-5).
- Lisozima: enzima antimicrobiana que degrada pared celular de bacterias
(presente en saliva, lá grimas y secreciones mucosas).
- Defensinas: péptidos antimicrobianos con carga positiva, anfipá ticos, que forman
poros en membranas de pató genos (sin colesterol).

 Epitelios, membranas mucosas y secreciones

Tanto la piel como otros epitelios (incluyendo los pulmones e intestinos)
constituyen una barrera física entre el interior del organismo y el mundo exterior.
Las uniones estrechas localizadas entre células vecinas dificultan la entrada de
potenciales pató genos. Ademá s, los epitelios internos está n recubiertos por una
capa de moco que los protege frente a las agresiones. Esta capa de moco también
contiene productos que matan a los agentes pató genos o inhiben su crecimiento.
Entre los má s abundantes, se encuentran ciertos péptidos antimicrobianos
denominados defensinas, presentes en animales y plantas. En general son
pequeñ os (hasta 50 aminoá cidos), y poseen carga positiva y son anfipá ticos.
Todavía se desconoce el modo en que las defensinas destruyen el pató geno. Se cree
que se insertan en las membranas de sus víctimas, provocando una discontinuidad
en ella, reconociéndolas porque no poseen colesterol. Tras la ruptura del pató geno,
los péptidos (carga +) pueden interaccionar con el DNA (carga -), generando
cambios en el metabolismo del pató geno.
Otra proteína antimicrobiana del moco es la lisozima que digiere las paredes
celulares de muchas bacterias.

La piel de los anfibios y peces tienen una capa de moco constituidas por mucinas y
glicoproteínas de secreció n que dificultan la adhesió n de los pató genos al epitelio y
facilitan su eliminació n por cilios de los epitelios vibrá tiles.

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  Defensas Internas celulares y químicas :
En algunas ocasiones, los microorganismos rompen las
barreras epiteliales y entonces los sistemas inmunoló gicos
innato y adquirido han de reconocerlos y destruirlos sin dañ ar
al huésped. El sistema innato reconoce tipos específicos de
moléculas comunes asociadas a pató genos
(inmunoestimulantes asociados a pató genos) que inducen dos
tipos de respuestas: respuestas Inflamatorias y fagocitosis.
Las defensas internas son: células fagocíticas, Sistema de complemento,
Respuesta inflamatoria y Células citocidas naturales (natural killer, NK)

 Células fagocítica: glóbulos blancos. Fagocitosis

Ingieren microorganismos por fagocitosis, producen proteínas antimicrobianas,
inician la inflamació n.

La detecció n de los pató genos es muy sensible, fundamentalmente por las

moléculas inmunoestimulantes asociadas a pató genos, de diferentes tipos. Por
ejemplo, la metionina formilada (el aminoá cido de inicio de traducció n bacteriano)
es una pista sobre el origen procariota de los péptidos; estos péptidos actú an como
quimioatrayentes para los neutró filos. También lo son los peptidoglucanos, los
flagelos, el lipopolisacá rido de las bacterias Gram + (o LPS, siendo reconocidos por
receptores TLR), el zimosá n (en paredes de hongos), la quitina, etc.
En todos los animales, el reconocimiento de los microorganismos invasores se
produce rá pidamente y viene acompañ ado por la endocitosis de estos por las
células fagocitarias.
Hay cuatro tipos de gló bulos blancos (leucocitos):
 Neutrófilos: son los má s abundantes (60-70% de los leucocitos circulantes);
poseen una vida corta: pocos días y abundan en la sangre pero no en otros tejidos.
Se reclutan rá pidamente a los sitios de infecció n como parte de la respuesta
inflamatoria o atraída por mediació n de los macró fagos
activados y por moléculas derivadas de pató genos. No
abundante en la sangre.
 Macrófagos: se desarrollan a partir de monocitos. Al llevar a
cabo la fagocitosis, se establecen vías de señ alizació n internas
que activan a los macró fagos. Los macró fagos que residen permanentemente en el
bazo, los ganglios linfá ticos y otros tejidos del sistema
linfá tico está n posicionados para combatir a los agentes
infecciosos y son los primeros en identificarlos.
Son grandes y de vida larga. Residen en todos los tejidos,
especialmente en los má s susceptibles a infecciones

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(pulmones e intestino), tejido conjuntivo, hígado, bazo y ganglios linfá ticos .Son los
primeros en detectar la presencia de invasores.
 Eosinófilos: poseen baja actividad fagocítica pero son fundamentales para la
defensa contra pará sitos grandes o multicelulares invasores; junto con macró fagos
y neutró filos secretan por exocitosis las defensinas, especies oxidantes y lisozimas
para destruir al invasor.
 Células dendríticas: Fagocitan a los pató genos de forma similar a los
macró fagos, pero no son activas en su destrucció n. Son mediadoras entre la
inmunidad Innata y Adquirida.

La exposició n de los fagocitos tanto a inmunoestimulantes asociados a pató genos

como a las señ ales químicas producidas tras la respuesta inmune frente al

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pató geno incrementa su capacidad fagocitaria y destructora. Esta exposició n se
dice que activa al fagocito, colocá ndolo en un estado de má xima alerta, en la cual
no solo se incrementa su capacidad fagocitaria y destructora de los pató genos sino
que también libera citoquinas que atraerá n a má s leucocitos al lugar de la
infecció n.
Ambos, neutró filos y macró fagos expresan gran diversidad de receptores que los
capacitan para reconocer y endocitar a los pató genos, estimulando la
polimerizació n de actina alrededor del sitio de unió n, lo que induce a cercar al
pató geno con la membrana plasmá tica de la célula fagocítica, y dirigir al fagosoma
que se formará al fagocitarlo. Dentro de estos fagosomas, la acidez permite el
funcionamiento de las enzimas hidrolíticas que volcará n los lisosomas en él.
También incorporan lisozimas, defensinas y un complejo de NADPH oxidasa (las
células fagocitarias ensamblan este complejo en la membrana fagosómica) que
cataliza la producció n de compuestos oxidantes (superox, H2O2, hipoclorito,
radicales libres, hidroxilos, etc.). La producció n de estos compuestos tó xicos va
acompañ ado por un aumento temporario del consumo de oxígeno por parte de las
células, fenó meno conocido como explosió n respiratoria. Los macró fagos
sobreviven a estos métodos (explosión respiratoria) pero no los neutró filos. Si el
pató geno es demasiado grande para ser fagocitado eficientemente, entonces varios
grupos de macró fagos, neutró filos o eosinó filos se acumulan en torno al invasor.
Estas células exocitará n sus defensinas, productos lisozó micos y tó xicos originados
en la explosió n, lo cual es suficiente para destruirlos.
Cabe destacar que otra manera de que una célula fagocítica detecte a su presa es
mediante anticuerpos (que
se unen a ella) o por acció n
del sistema del
complemento. Hay
microorganismos que tiene
adaptaciones que les
permiten evadir las celulas
fagociticas por ej. La
capsula externa que rodea a
algunas bacterias esconden
sus polisacaridos de
superficie y otros son
resistentes a la destruccion
dentro del lisozoma.

Fig.43-4. Fagocitosis. Este

esquema muestra los episodios
que siguen a la unió n de un tipo
de fagocito, un macró fago a los
microorganismos, a través de sus

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receptores de superficie (no se muestran). EI proceso es semejante en otros tipos de células
fagocíticas.

 Proteínas antimicrobianas
Incluyen 30 proteínas séricas que constituyen el sistema del complemento.
Dos tipos de interferón α y β proporcionan defensa innata contra las infecciones
virales. Los interferones limitan la diseminació n de los virus de una cel. de un
organismo a otro. Ciertos linfocitos secretan un 3er tipo de interferón γ que
incrementa la capacidad fagocítica de los macró fagos.

1. Interferones
Normalmente, los inmunoestimulantes asociados a pató genos no se encuentran en
la superficie de los virus, ya que las proteínas víricas son traducidas por los
ribosomas del huésped y las envolturas de los virus está n formadas por los lípidos.
La ú nica molécula extrañ a asociada a los virus es el RNA de doble cadena. Las
células de mamíferos está n particularmente adaptadas para detectar la presencia
de sdRNA y poder iniciar un programa de respuestas intracelulares y poder
eliminarlos.
El programa de detecció n de los virus se realiza en dos etapas: la degradació n del
RNA de doble cadena (dsRNA) en pequeñ os fragmentos utilizando la enzima Dicer,
que se unirá n a cualquier cadena sencilla de RNA (ssRNA) presente en la célula
huésped con la misma secuencia, lo que destruye a esta (interferencia de RNA).
Luego, el RNA de doble hebra induce a la célula huésped a expresar y secretar dos
citoquinas: el interferón α y el interferón β, que actú an tanto de forma autó crina
sobre la célula infectada como de forma pará crinas en las células vecinas no
infectadas. La unió n de los interferones a sus receptores de la superficie celular,
estimula la transcripció n de ciertos genes (vía JAK/STAT), ademá s activa la
ribonucleasa latente que degrada inespecíficamente ssRNA, y produce la activació n
de una proteína quinasa que fosforila inactivá ndolo eIF-2, el resultado es el
bloqueo de la mayor parte de la síntesis proteica en la célula huésped inmersa en
su propia defensa. Esto inhibe la replicació n vírica evitando su propagació n.

2. Sistema del complemento

Es un conjunto de unas veinte proteínas solubles que interaccionan entre ellas, son
sintetizadas por el hígado y circulan por la sangre y el medio extracelular. La
mayoría de ellas se encuentran inactivas hasta que son estimuladas por una
infecció n, pudiendo funcionar como reconocedoras de inmunoestimulantes
asociados a pató genos. Originalmente se describieron por su capacidad para
amplificar y “complementar” la acció n de los anticuerpos.

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Los componentes tempranos del complemento son los primeros en ser activados, y
se distribuyen en tres grupos que se asocian con las tres vías que se han descrito
para la activació n del complemento: la vía clásica, la vía de las lectinas y la vía
alternativa. Los componentes tempranos de las tres vías actú an de forma local
activando C3, el cual es el componente central del complemento. Tanto los
componentes tempranos como también C3 son proenzimas que deben ser
activadas por escisió n proteolítica. Dado que cada enzima, una vez activada,
proteoliza numerosas moléculas de la siguiente proenzima, estamos frente a un
sistema amplificador.

 La vía clásica se activa por anticuerpos (IgG o IgM) unidos a la superficie de un

microbio, y recluta a las proteínas C1, C2 y C4, en una cascada proteolítica que
acaba en la escisió n de la C3 (el componente central).

 La vía de las lectinas, se activa por la lectina de unión a mananos, una proteína
sérica que forma agrupaciones en las paredes de las bacterias (ya que se une a
fructosas y manosas en una disposició n característica), y recluta a las proteínas
MBL, MASP, C2 y C4 para lograr la escisió n de C3.

 La vía alternativa recluta las proteínas B y D para escindir a C3 directamente

por la superficie del pató geno que no posee proteínas que impidan esta reacció n
(como sí la tienen las células del huésped).

De cualquier manera, el C3 se escinde en C3b y C3a, siendo el C3b el fragmento

mayor y el responsable del montaje de los componentes tardíos y la formació n de
los complejos de ataque a la membrana, éste también es reconocido por
receptores específicos de las células fagocitarias. C3a (fragmento bioló gicamente
activo del péptido), el fragmento má s pequeñ o recluta fagocitos y linfocitos
actuando como señ ales solubles. Los fragmentos C3b una vez inmovilizados en la
membrana inician una cascada de reacciones que conducen al ensamblaje de los
componentes tardíos y la formació n del complejo de ataque a la membrana. Estos
complejos se ensamblan en la membrana del agente patogénico cerca del lugar de
activació n de C3 donde forma un poro acuoso que la atraviesa perturbando la
estructura de la bicapa, la permeabilidad de la misma y en algunos casos puede
producir la lisis bacteriana. El ensamblaje de los componentes tardíos ocurre luego
que c3b se encuentra inmovilizado en la membrana, induciendo la escisió n de C5
el 1º componente tardío en C5a y C5b.C5b continua débilmente unido a C3b pero
rá pidamente se ensambla con C6 y C7formando C567 que permanece unido a la
membrana por C7 firmemente. Luego se añ ade C8 formando C5678. La unió n de C9
induce un cambio conformacional en C9 que expone una regió n hidrofó bica lo que
provoca la inserció n de C9 en la membrana de la célula diana. Este proceso da
inicio a una reacció n en cadena en la que la molécula C9 modificada capta una

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segunda molécula de y así una tercera y sucesivamente formando un gran poro
membranoso
Las propiedades autoamplificadoras, inflamatorias y destructivas de la cascada del
complemento hacen que la desactivació n de los componentes sea necesaria y
rá pida para no atacar a células vecinas. Esto se produce por:
1-proteínas inhibidoras específicas del plasma que detienen la cascada uniéndose
o escindiéndose proteolíticamente algunos de los componentes activados.
2-muchos de los componentes de la cascada son inestables, de manera que pasan
rá pidamente a un estado inactivo.

Figura 24–49 Ensamblaje de los componentes tardíos del complemento, que da lugar a la formación
del complejo de ataque a la membrana. El componente C3b producido por cualquiera de las tres vías
activadoras del complemento, es inmovilizado en la membrana, donde recluta C4b y C2b formando un
complejo proteolítico. A continuación, este complejo escinde el primero de los componentes tardíos, C5
y da lugar a los fragmentos C5a (no mostrado) y C5b. Este último continúa unido débilmente a C3b (no
se muestra), pero se ensambla rápido con C6 y C7 dando lugar a C567, que permanece firmemente
unido a la membrana a través de C7, como muestra la figura. La unión de una molécula de C9 a C5678,
induce un cambio en la
conformación en C9 que acaba
por exponer una región
hidrofóbica, lo que provoca la
inserción de C9 en la membrana
de la célula diana. Este proceso
da inicio a una reacción en
cadena, en la que la molécula
C9 modificada capta una
segunda molécula C9, la cual
hará lo propio con una tercera,
y así sucesivamente. De este
modo una cadena de moléculas
C9 formará un gran poro
transmembrana.

Figura 24–48 Etapas principales

de la activación del
complemento por las vías
clásica, de las lectinas y
alternativa. Por cualquiera de las tres vías, la activación del complemento tiene lugar en la superficie de
un microorganismo invasor, como por ejemplo una bacteria, lo que ocasiona la escisión de C3. Los
factores C1-C9, lectina de unión a mananos (MBL), la serina proteasa asociada a MBL (MASP) y los
factores B y D, constituyen los componentes esenciales del sistema de complemento, mientras que
otros factores tienen un papel regulador.

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Los componentes tempranos se incluyen en flechas grises, mientras que los más tardíos se muestran en
las flechas marrones.

 Respuesta inflamatoria
Respuesta del sistema inmunitario a la invasió n de pató genos (herida o infecció n).
Objetivo: lograr el reclutamiento local y transitorio de componentes del sistema
inmunitario que eliminen la infecció n y activen la respuesta adaptativa
Características: Dolor, enrojecimiento, calor e hinchazó n de la zona
Mecanismos:
_ Dilatació n de vasos sanguíneos y aumento de permeabilidad de endotelio
vascular para permitir la extravasació n de leucocitos de la sangre.
_ Expresió n de moléculas de adhesió n en las células endoteliales para captar
leucocitos
Mastocito durante una respuesta inflamatoria

_ Liberació n de histamina por mastocitos.

_ Activació n del complemento (C3a y C5a).
_ Liberació n de citoquinas/quimioquinas que atraen neutró filos, monocitos,
linfocitos, y células dendríticas y producen fiebre.
_ Liberació n de prostaglandinas que aumentan el flujo sanguíneo.
_ Activació n de la coagulación sanguínea

Cuando un tejido es dañ ado por una lesió n física o un pató geno invade un tejido, se
produce la liberació n de numerosas señ ales químicas que desencadenan una
respuesta inflamatoria, caracterizada por dolor, enrojecimiento, calor e hinchazó n
que se producen en el lugar de la infecció n y son causados por los cambios que
tienen lugar en los vasos sanguíneos locales. Cuando un tejido se lesiona los
mastocitos liberan Histamina iniciando en los capilares cercanos la dilatació n e
incrementando la permeabilidad a los fluidos y las proteínas, produciendo una
hinchazó n local donde se acumulan proteínas (entre ellas, las proteínas
antimicrobianas y las del sistema de complemento). Paralelamente, las células
endoteliales de los vasos también son inducidas a expresar moléculas de adhesió n
que facilitará n la adhesió n de leucocitos y macró fagos.
La respuesta inflamatoria es inducida por señ ales moleculares, como las
producidas por las prostaglandinas o las citoquinas ademá s de los fragmentos de
los componentes del complemento. Un grupo de citoquinas producidas por los
macró fagos activados tienen propiedades quimiotá cticas, atraen células

10
fagocíticas, otras citoquinas generan fiebre, que colabora en la lucha ya que el
sistema inmunitario funciona mejor a altas temperaturas y los pató genos crecen
mejor a bajas temperaturas. Las prostaglandinas promueven el flujo de sangre al
tejido lesionado, este aumento de la irrigació n local provoca el enrojecimiento y
calor típico de la inflamació n. Los capilares llenos de sangre dejan pasar líquidos a
los tejidos vecinos provocando tumefacció n. Estos cambios vasculares favorecen la
llegada de las proteínas antimicrobianas y los elementos de coagulació n al á rea
lesionada. También juegan un papel muy importante las células dendríticas que
se ocupan de presentar los antígenos de los pató genos en los ganglios linfá ticos
donde se liberan los linfocitos almacenados para colaborar en la respuesta.
Algunas moléculas pro inflamatorias estimulan la expresió n de proteínas
endoteliales que desencadenan la coagulació n en los pequeñ os vasos locales, esto
dificulta la entrada en la sangre, del pató geno y la diseminació n de la infecció n a
otras partes del organismo. La mayor permeabilidad de los vasos permite que má s
neutró filos y monocitos- macró fagos se muevan desde la sangre a los tejidos
lesionados. Las Quimiocinas dirigen la migració n de estos fagocitos y les envía
señ ales que incrementen la producció n de compuestos que eliminen a los
microbios. Sin embargo, las respuestas inflamatorias pueden tener consecuencias
desastrosas cuando se desarrollan en contra de una infecció n diseminada por el
torrente sanguíneo (sepsis). La liberació n sistemá tica de moléculas
proinflamatorias al torrente sanguíneo causa la dilatació n de los vasos, perdida del
volumen plasmá tico y la coagulació n sanguínea diseminada, lo que conduce a un
Shock séptico, a menudo fatal. Así las respuestas inflamatorias inadecuadas o
excesivamente intensas se asocian con algunos cuadros cró nicos, como en el caso
del asma.
Algunos pató genos han desarrollado mecanismos que impiden la respuesta
Inflamatoria, o incluso se aprovechan de ella para diseminar la infecció n. Así por
ejemplo, algunos virus codifican antagonistas de citoquinas que bloquean algú n
mecanismo de la respuesta Inflamatoria. O pueden invadir macró fagos, una vez
iniciada la respuesta Y así diseminarse por el organismo.

11
 Fig.43-6: Principales acontecimientos de la respuesta inflamatoria local.

 Cómo reconocen a los patógenos los mecanismos de inmunidad innata?

A. Inmunoestimulantes asociados a patógenos:

 Moléculas presentes exclusivamente en los pató genos:
Bacterias: peptidoglucanos, flagelos, lipopoliscá rido (LPS en Gram -), á cidos
teicoicos (Gram +)
Hongos: zimosá n, quitina, glucanos
Parásitos: glucosilfosfatidilinositol (GPI)

 Formil metionina como 1er aminoá cido en los polipéptidos bacterianos en el

extremo amino, atraen y estimulan neutró filos.
 Motivos “CpG” (pu-pu-CpG-py-py) son aprox. 20 veces menos frecuentes en el
ADN de vertebrados respecto a las bacterias, Activadores de macró fagos
estimulando la respuesta inflamatoria y producció n LB.

Los diferentes tipos de inmunoestimulantes asociados a los microorganismos, con

frecuencia se encuentran formando patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP). Estos patrones son reconocidos por diversos tipos de receptores que,
colectivamente, se denominan receptores de reconocimiento de patrón.

B. Receptores del sistema inmunitario:

 Receptores de reconocimiento de patrón: reconocen inmunoestimulantes
asociados a pató genos
 Receptores de la región Fc: reconocen anticuerpos unidos a pató genos
 Receptores del componente C3b: receptor soluble citoplasmá tico

Receptores de reconocimiento de patrón: son proteínas homologas a Toll

Los receptores de reconocimiento de patró n expresados en la superficie de las
células de mamíferos pertenecen a la familia de receptores homó logos a Toll(TLR),
activan un patró n de expresió n génica en las células huésped en respuesta a los
agentes patogénicos. En Drosophila Toll es una proteína transmembrana con un
gran dominio extracelular compuesto por una serie de repeticiones de secuencias
ricas en Leu. La vía intracelular de transducció n de la señ al generada a partir de
Toll provoca la translocació n de NF_κβ al interior del nú cleo donde activa la
transcripció n de diversos genes incluyendo los que codifican defensinas
antifú ngicas.
En humanos, se dispone como mínimo de 10 TLR algunos de los cuales intervienen
en el reconocimiento por parte de SII de inmunoestimulantes como LPS,
peptidoglucanos, etc. Los TLR son activados en respuesta a los diferentes ligandos
aunque comparten la vía de señ alizació n NF_κβ.
Por ej. el LPS es captado en la sangre por proteínas de unió n LBP, tras lo cual este
complejo se une al receptor CD14 que está unido a la membrana del macró fago a
través del GPI este complejo ternario activa al receptor homologo a Toll 4 (TLR4)
que recluta al adaptador MyD88 el cual interactú a con la Ser/Thr protein quinasa
(IraK) la cual se autofosforila e interacciona con otra proteína adaptadora TRAF6.
Esta interacciona y activa una MAp quinasa quinasa quinasa,TAKI . A través de

12
varios pasos intermedios, la activació n de TAKI conduce a la fosforilació n de la
quinasa Iκβ (IKK), IKK fosforila al inhibidor NF_κβ, Iκβ, induciendo su degradació n
y y liberando NF_κβ. A través de tras MAP quinasas (ERK y JNK), TAKI también
activa Jun y Fos., miembros de la familia de factores de transcripció n AP-1 los
cuales, junto con NF_κβ activan la transcripció n de genes que estimulan la
respuestas inmunitarias e inflamatorias.

Figura 24–51 El lipopolisacárido (LPS) como activador de macrófagos. El lipopolisacárido se une a la

proteína de unión a LPS (LBP), en la sangre, tras lo cual el complejo se une al receptor CD14 que está
unido a la membrana del macrófago a través de GPI. El complejo ternario activa el receptor homólogo a
Toll 4 (TLR4) el cual, a su vez, activa muchas vías de señalización. Como resultado de ello, al menos se
activan cuatro genes que codifican proteínas reguladoras: NFkB, el complejo AP-1 formado por Jun y Fos
y dos factores reguladores del interferón, IRF3 e IRF5.
Esta potente y multifacética respuesta transcripcional tiene como resultado la producción de citoquinas
proinflamatorias, como las quimioquinas, que reclutan varios leucocitos hacia los lugares donde tiene
lugar la activación de los macrófagos, lo que es reflejo del importante peligro que percibe un macrófago
cuando se encuentra con una elevada concentración de LPS.

13
  Inmunidad innata vs infecciones virales

Los virus no presentan en su superficie moléculas inmunoestimulantes: La célula

huésped detecta los á cidos nucléicos virales en el interior celular.
 Secreció n de interferones α y β: actú an en forma autó crina y pará crina inhibiendo
la replicació n viral (expresió n de ribonucleasas, inhibició n de la traducció n),
estimulan a las células NK.
 Degradació n de ARN doble cadena viral en moléculas pequeñ as (21 – 25 pb) que
inducen la destrucció n de cualquier RNA simple cadena complementario
 Alteració n del transporte de moléculas de superficie (MHCI). Permiten la acció n
de células NK.

 Células natural Killer:

Los interferones disponen de otras vías para bloquear la replicació n vírica,

estimulan las respuestas inmunitarias incrementando la actividad de las células
citocidas naturales o células natural killer. É stas destruyen las células infectadas
por virus, induciéndolas a desarrollar el proceso de apoptosis. Las células NK
detectan los niveles de proteínas MHC de clase I, que se expresan en la membrana
de la mayoría delas células de los vertebrados, niveles altos de estas proteínas
inhiben la actividad de las NK de manera que solo inducen la destrucció n selectiva
de células infectadas por virus y algunas células tumorales. La producció n local de
IFN-β estimula tanto la actividad de CK como la expresió n de las proteínas MHC-
1en las células no infectadas. De esta forma las células no infectadas por virus que
bloquean la expresió n de MHC-1son victimas de CK activadas. Tanto las CK como
los LTc destruyen las células infectadas al inducirlas apoptosis antes de que los
virus se repliquen.

14
Los interferones disponen de otra vías para bloquear la replicació n vírica, aunque
menos directa. Una de ellas es el incremento de la actividad de las células
citotóxicas naturales (células NK: natural killer), las cuales pertenecen al
sistema inmunitario innato. De manera semejante a los linfocitos T citotó xicos del
sistema inmunitario adquirido (descrito en el Capítulo 25), las células NK
destruyen las células infectadas por virus induciéndolas a autodestruirse mediante
apoptosis. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales los linfocitos T
citotó xicos y las células NK distinguen entre las células infectadas por virus de
aquellas que no lo está n son diferentes.
Tanto los linfocitos T citotó xicos como las células NK detectan las células
infectadas por virus reconociendo la misma clase de proteínas de la membrana.
Estas proteínas son denominadas proteínas MHC de clase I, ya que está n
codificadas por genes que se encuentran en el complejo principal de
histocompatibilidad, que expresan casi todos los vertebrados. Así, los linfocitos T
citotó xicos reconocen fragmentos peptídicos de proteínas víricas unidos a esas
proteínas MHC expresadas en la superficie de las células infectadas. Por el
contrario, las células NK detectan los niveles de proteínas MHC de clase I en la
membrana de cualquiera de las células de los vertebrados. Niveles elevados de
estas proteínas inhiben la actividad citotó xica de las células NK, de manera que
só lo inducen la destrucció n selectiva de las células con bajo nivel de expresió n, las
cuales coinciden con las infectadas por virus, ademá s de algunas células tumorales
(Figura 24–57).
La razó n por la que los niveles de proteínas MHC de clase I son bajos en las células
infectadas por virus es que muchos virus han desarrollado mecanismos que
inhiben la expresió n de estas proteínas en la superficie de las células que infectan y
evitan su detecció n por los linfocitos T citotó xicos. Por ejemplo, los adenovirus y el
HIV codifican proteínas que bloquean la transcripció n de los genes que codifican
las moléculas MHC de clase I. Por su parte, el virus Herpes simplex y los
citomegalovirus bloquean los translocadores de la membrana del ER encargados
del transporte, desde el citoplasma hasta la luz del ER, de los fragmentos
peptídicos resultantes de la actividad proteosó mica sobre proteínas víricas y de la
propia célula. Tales péptidos son requeridos por las proteínas MHC de clase I para
ensamblarse en la membrana del ER y ser transportadas, como complejos péptido-
MHC, hasta la membrana plasmá tica a través del complejo de Golgi (véase la Figura
25–59). Los citomegalovirus provocan la retrotranslocació n de las moléculas MHC
de clase I desde la membrana del ER hasta el citoplasma, donde será n degradadas
rá pidamente por los proteosomas. Aú n má s, las proteínas codificadas por otros
virus bloquean el transporte desde el ER hasta el complejo de Golgi de las
moléculas MHC de clase I, una vez se han ensamblado con los péptidos o, incluso,
desde el complejo de Golgi hasta la membrana plasmá tica.
Sin embargo, al evitar ser detectados por los linfocitos T citotó xicos, los virus
desencadenan la respuesta de las células NK. La producció n local de IFN-β estimula
la actividad citotó xica de las células NK e incrementa la expresió n de las proteínas
MHC de clase I en las células no infectadas. De esta forma, las células infectadas por
virus que bloquean la expresió n de MHC de clase I son diferentes y acaban siendo
víctimas de las células NK activadas.
Por tanto, a los virus les resulta difícil pasar desapercibidos de manera simultá nea
para los linfocitos T citotó xicos y para las células NK. Sin embargo, de manera
sorprendente algunos grandes virus de DNA, incluyendo el citomegalovirus,

15
codifican proteínas semejantes a las MHC que son expresadas en la superficie de
las células huésped que infectan. De manera semejante a las auténticas proteínas
MHC de clase I, estas MHC víricas, al mimetizar a las auténticas, activan en las
células NK receptores con una actividad inhibidora, bloqueando, así, la actividad
destructora de estas células NK.
Tanto las células NK como los linfocitos T citotó xicos destruyen las células diana
infectadas al inducirles la apoptosis antes de que los virus tengan oportunidad de
replicarse. Por lo tanto, no es sorprendente que numerosos virus hayan
desarrollado mecanismos para inhibir la apoptosis, especialmente en los primeros
momentos de la infecció n. Tal como se describió en el Capítulo 18, la apoptosis
depende de una cascada proteolítica intracelular.
Esta cascada puede ser desencadenada por la célula citotó xica por la activació n de
un receptor de membrana o inyectando una enzima proteolítica en el interior de la
célula (véase la Figura 24–47). Existen proteínas víricas que pueden interferir con
cualquiera de las etapas de esas vías.

 INMUNIDAD ADQUIRIDA
Las respuestas innatas inducen respuestas adquiridas que colaboran con las
primeras en la eliminació n de un pató geno y las moléculas toxicas que producen.
Estas respuestas adquiridas son específicas del pató geno que las induce y
proporciona una protecció n prolongada, así un individuo que supere el sarampió n
quedara protegido contra el gracias a la respuesta Adquirida.
La habilidad de distinguir lo extrañ o de lo propio es una característica del sistema
inmunitario adquirido. En ocasiones el sistema falla y reacciona de forma
destructiva contra sus propias células. Estas enfermedades autoinmunes pueden
resultar mortales.
Por supuesto, muchas moléculas extrañ as que ingresan a nuestro organismo son
inocuas y normalmente la respuesta Inmune no llega a desarrollarse gracias a que
el sistema innato recluta al sistema inmunitario adquirido tan solo si reconoce
moléculas características del pató geno, denominadas moléculas inmuno
estimulantes asociadas al patógeno. Ademá s el sistema innato distingue entre
clases de pató genos y organiza la respuesta adquirida adecuada para eliminarlos.
Cualquier molécula capaz de inducir una respuesta inmunitaria adquirida se
denomina antígeno (generador de anticuerpos). El sistema inmunitario de los
animales es tan sensible que puede distinguir entre antígenos que son muy
similares, tanto como los que difieren en un ú nico aminoá cido o dos isó meros
ó pticos.
Los antígenos son reconocidos por un tipo de leucocitos: los linfocitos, células
sanguíneas que desencadenan respuestas contra ellos para inactivarlos y
eliminarlos. Un linfocito reconoce una pequeñ a porció n de un antígeno
denominada epítope.
Características (resumen):

16
 Se desarrolla luego de una primera exposició n a pató genos u otros agentes,
demora varios días.
 Involucra respuestas muy específicas.
 El reconocimiento es realizado por linfocitos, un tipo de leucocitos (gló bulos
blancos)
 Un tipo de linfocitos producen anticuerpos (que ayudan a anular a los
pató genos) y otros destruyen a las células infectadas (respuesta humoral).
 Es exclusivo de vertebrados.

 Linfocitos y respuestas
Las respuestas llevadas a cabo por linfocitos se engloban en dos grandes grupos:
 respuestas mediadas por anticuerpos o respuesta humoral, llevada a cabo
por linfocitos B, que son activados para secretar anticuerpos, proteínas llamadas
inmunoglobulinas, que circulará n por la sangre y penetran en otros fluidos
corporales donde se unirá n de modo específico al antígeno extrañ o que ha
estimulado su producció n. La unió n del anticuerpo inactiva virus y toxinas ya que
bloquea su capacidad de unió n a receptores de otras células huésped. La unió n
también determina la destrucció n de pató genos ya que facilita su ingestió n por
células fagocíticas del sistema innato.

 respuestas medidas por células o respuesta celular, llevada a cabo por

linfocitos T. Los linfocitos T activados reaccionan directamente contra un antígeno
extrañ o que les presenta una célula huésped en su superficie o producen moléculas
señ al que activan macró fagos para destruir otros microorganismos como los que
ya han fagocitaron.

Cabe destacar que cada receptor de antígeno de una célula B o T reconoce el

mismo epítope.

Figura 25–2 Las dos principales clases de respuestas inmunitarias adquiridas.

Los linfocitos son las células que llevan a cabo estas respuestas. El esquema muestra la respuesta de los
linfocitos frente a una infección vírica. En uno de los tipos de respuesta adquirida, los linfocitos B
secretan anticuerpos neutralizantes de los virus.

17
En el otro tipo, la respuesta mediada por linfocitos T, los linfocitos T eliminan las células infectadas por
los virus. En ambos casos, las respuestas inmunitarias innatas colaboran en la activación de las
respuestas inmunitarias adquiridas a través de vías aquí no indicadas

 Linfocitos y bases moleculares de la inmunidad adquirida:

Los linfocitos son los responsables de la especificidad de la respuesta adquirida. Se
encuentran en gran cantidad en la sangre y en la linfa, así como en ó rganos
linfoides como el timo, los ganglios linfá ticos, el bazo o el apéndice.

Figura 25–14 Vía que siguen los linfocitos en su

recirculación continúa entre la linfa y la sangre. El
esquema muestra la circulación a través de un ganglio
linfático (en amarillo). Normalmente, los antígenos
microbianos son transportados hasta el ganglio linfático
por células dendríticas (no mostradas) que entran al
ganglio a través de los vasos linfáticos aferentes que
drenan el tejido infectado (en verde). Por el contrario, los
linfocitos T y los linfocitos B ingresan en el ganglio
linfático por vía arterial y abandonan la sangre a través de
las vénulas postcapilares. Si no encuentran su antígeno,
tanto los linfocitos T como los linfocitos B abandonan el
ganglio linfático a través de los vasos linfáticos eferentes,
los cuales finalmente desembocan en el conducto
torácico. El conducto torácico desemboca en una gran
vena que conduce la sangre al corazón, completando así
la circulación de los linfocitos T y B. Un ciclo recirculatorio
típico de estos linfocitos se completa en unas 12 a 24
horas.

Figura 25–15 Migración de los linfocitos desde el torrente circulatorio hasta un ganglio linfático. Los
linfocitos circulantes se adhieren débilmente a la superficie de las células endoteliales especializadas
localizadas en las vénulas postcapilares de los ganglios linfáticos. Esta adhesión inicial está mediada por
la L-selectina que se expresa en la membrana de los linfocitos. La adhesión es lo bastante débil como
para permitir que el linfocito ruede por la superficie de las células endoteliales empujado por el flujo

18
sanguíneo. Tras la estimulación por quimioquinas secretadas por las células endoteliales (flecha roja
curva), los linfocitos activan de manera rápida un sistema de adhesión más fuerte, que será mediado por
una integrina. Esta adhesión fuerte le permite al linfocito detener su desplazamiento por la superficie
endotelial. El linfocito utiliza entonces una inmunoglobulina de adhesión o IgCAM (CD31) para unirse a
las zonas de unión entre células endoteliales
adyacentes y migrar fuera de la vénula. CD31
está localizada a la vez en la superficie del
linfocito y en las uniones entre las células
endoteliadas La posterior migración de
linfocitos en el interior del ganglio linfático
depende de quimioquinas producidas por el
propio ganglio (flecha roja recta).
La migración transendotelial de otros
leucocitos que tiene lugar en los tejidos
infectados se produce por un mecanismo
semejante a éste.

 Sistema linfático: Es una red de

ó rganos, ganglios, conductos, vasos y
capilares que producen y
transportan un fluido llamado linfa
desde los tejidos hasta el torrente sanguíneo. La linfa está compuesta del líquido
intersticial o intercelular y glóbulos blancos, especialmente linfocitos. El sistema
linfá tico está constituido por los troncos y conductos linfáticos de los órganos
linfoides primarios y secundarios.
Cumple cuatro funciones bá sicas:
1- El mantenimiento del equilibrio osmolar en el espacio intersticial o intercelular.
2- Contribuye de manera fundamental al funcionamiento del sistema
inmunoló gico.
3- Recolecta el “quilo” a partir del contenido intestinal, un fluido que tiene un
elevado contenido en grasas.
4- Controla la concentració n de proteínas en el intersticio, el volumen del líquido
intersticial y su presió n.
Es considerado parte del sistema circulatorio y constituye una segunda red de
transporte de líquidos corporales.

En el cuerpo humano hay alrededor de 2,1012 linfocitos, lo que equivale a una masa
comparable a la del hígado o el cerebro. A pesar de su abundancia, el papel clave de
19
estas células en la inmunidad adquirida no se demostró hasta finales de la década de
1950. Se llevaron a cabo experimentos en ratones y en ratas que fueron intensamente
irradiados para eliminar la mayoría de sus linfocitos. Estos tratamientos eliminan las
respuestas inmunitarias adquiridas de tal manera que si a estos animales se les
transfieren diferentes tipos de células, es posible determinar qué células revierten la
deficiencia. El único tipo celular capaz de restablecer las respuestas inmunitarias
adquiridas en animales irradiados son los linfocitos, lo cual pone de manifiesto que son
necesarios en este tipo de respuestas (Figura 25–4). 1571

Figura 25–4 Un experimento clásico demuestra que los linfocitos son los responsables de la respuesta
inmunitaria adquirida frente a los antígenos extraños. Un requerimiento importante de todos estos
experimentos de transferencia celular es que ésta se realice entre animales consanguíneos (idénticos en
términos genéticos). Si se transfieren los linfocitos a un animal genéticamente diferente, que ha sido
irradiado, estos linfocitos reaccionan contra los antígenos “extraños” del huésped y pueden matar al
animal.
En el experimento mostrado, la inyección de linfocitos restaura tanto la respuesta mediada por
linfocitos T como la mediada por anticuerpos, lo cual indica que estas células son necesarias para ambos
tipos de respuesta.

 Adonde están y cómo funcionan los linfocitos?

Los linfocitos circulan continuamente a través de los ó rganos periféricos linfoides:

 Los antígenos que entran por la piel o el tracto respiratorio son transportados a
través de la linfa a ganglios linfá ticos locales;
 los que entran a través del intestino, acaban en las placas de Peyer
 los que entran en la sangre son filtrados en el bazo.

Las células dendríticas son las que llevan el antígeno desde el lugar de la infecció n
al ó rgano linfoide periférico, donde se convierten en presentadoras de antígeno y
activan linfocitos T.
Los linfocitos circulan continuamente por la sangre y la linfa hasta que encuentran
un antígeno, entonces el linfocito queda retenido en el ó rgano periférico donde
prolifera y se diferencia en efector. Algunos linfocitos T efectores salen del ó rgano
por la linfa y migran a través de la sangre hasta el lugar de la infecció n.
La recirculació n de los linfocitos depende de interacciones específicas entre la
superficie del linfocito y las células endoteliales que delimitan las vénulas en los
ó rganos linfoides periféricos. Los linfocitos en el torrente sanguíneo se adhieren a

20
través de receptores de migració n local que se unen a ligandos específicos de la
superficie celular, luego otro tipo de adhesió n mucho má s fuerte se pone en
marcha gracias a proteínas quimioatrayentes (quimioquinas: se unen a receptores
ligados a proteína G que se hallan en la superficie de algunas células sanguíneas y
las atraen desde la circulació n al ó rgano) /el virus del HIV se une a receptores de
quimoquinas/ secretadas por células endoteliales, esta fuerte adhesió n provoca la
migració n transendotelial desde la sangre al ó rgano linfoide

Figura 25–16 Esquema de un ganglio linfático humano. Los linfocitos B están agrupados en estructuras
llamadas folículos
linfoides mientras que
los linfocitos T se
encuentran
mayoritariamente en la
zona paracortical.
Ambos tipos de
linfocitos penetran en el
ganglio linfático
procedentes de la
sangre, a través de las
vénulas postcapilares,
atraídos por
quimioquinas (véase
Figura 25–15). Después,
los linfocitos T y los
linfocitos B migran a sus
áreas respectivas
guiados también por diversas quimioquinas. Si no interaccionan con su antígeno específico, tanto los
linfocitos T como los B alcanzan los senos medulares y abandonan el ganglio a través del vaso linfático
eferente. Este vaso desemboca, finalmente, en la corriente sanguínea, facilitando a los linfocitos el inicio
de otro ciclo de recirculación a través de un órgano linfoide periférico (véase Figura 25–14). Si
encuentran su antígeno específico, tanto los linfocitos T como los B quedan retenidos en el ganglio
donde son inducidos a convertirse en linfocitos efectores o en linfocitos de memoria; los linfocitos T y B
que responden al mismo patógeno pueden interaccionar dentro o en la periferia de los folículos
linfoides.
Los linfocitos entran al ganglio y se distribuyen por regiones diferentes atraídos por
distintas quimioquinas. Los linfocitos efectores abandonan el ganglio y expresan
diferentes receptores que los guían a nuevos destinos –los T a la zona infectada y los
B a la medula ósea-

 Los linfocitos B se desarrollan en la medula ó sea (en adultos) o en el hígado (en

el feto); los linfocitos T en el timo:
Tanto los linfocitos T como los B reciben su nombre por el ó rgano en el que se
desarrollan. Los linfocitos T lo hacen en el timo y los B, en mamíferos adultos, en la
médula ó sea (bone marrow) o en el hígado, durante el desarrollo fetal. Ambos
tipos celulares derivan de las mismas células madre hematopoyéticas
pluripotentes, que dan lugar a todos los tipos celulares sanguíneos incluidos los
eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Dichas células, se localizan en tejidos
hematopoyéticos –sobre todo el hígado en fetos y medula ó sea en adultos. Todos
los linfocitos recién formados son semejantes, pero luego se convierten en células

21
B o T, dependiendo de dó nde continú e su maduració n. Los linfocitos T se
desarrollan en el timo a partir de células precursoras que migran hasta allí a través
de la sangre desde tejidos hematopoyéticos. En la mayoría de mamíferos incluidos
los humanos y los ratones, los linfocitos B proceden de células progenitoras
linfoides comunes presentes en los tejidos hematopoyéticos El timo y los tejidos
hematopoyéticos reciben el nombre de ó rganos linfoides primarios (centrales) por
ser lugares en los que los linfocitos se desarrollan a partir de células precursoras .
Gran parte de los linfocitos mueren en los ó rganos linfoides primarios poco
después de haberse originado y sin haber actuado nunca. Otros, en cambio,
maduran y migran por vía sanguínea hasta los órganos linfoides secundarios
(periféricos), fundamentalmente ganglios linfá ticos, bazo y tejidos linfoides
asociados a los epitelios de las mucosas gastrointestinal y respiratoria o
localizados en la piel (véase la Figura 25–3). Los ó rganos linfoides periféricos son
los lugares en los que los linfocitos T y B reaccionan con antígenos extrañ os (véase
la Figura 25–6). Los linfocitos B y los linfocitos T no se pueden diferenciar desde un
punto de vista morfoló gico entre sí a no ser que hayan sido previamente activados
por el antígeno. Ambos tipos de células tienen un aspecto muy similar cuando no
han sido activados, incluso al microscopio electró nico. Son células pequeñ as, tan
só lo un poco superiores en tamañ o a los eritrocitos, y contienen un escaso
citoplasma (Figura 25–7A). Cuando han sido activados por el antígeno, ambos
tipos celulares proliferan y se diferencian a células efectoras. Los linfocitos B
efectores secretan anticuerpos; en su forma má s madura presentan un abundante
retículo endoplasmá tico rugoso (Figura 25–7B) y reciben el nombre de células
plasmáticas. Por el contrario, los linfocitos T efectores (Figura 25–7C) contienen
poco retículo endoplasmá tico y no secretan anticuerpos; en lugar de ello secretan
una variedad de proteínas denominadas citoquinas que actú an como mediadores
locales.
Existen tres clases principales de linfocitos T: los linfocitos T citotóxicos, los
linfocitos T colaboradores y los linfocitos T reguladores (supresores). Los linfocitos T
citotóxicos eliminan directamente células infectadas mientras que los linfocitos T
colaboradores participan en la activació n de macró fagos, células dendríticas,
linfocitos B y linfocitos T citotó xicos a través de la secreció n de citoquinas y
mediante la expresió n en su superficie de diversas proteínas coestimuladoras. Los
linfocitos T reguladores utilizarían estrategias similares para inhibir la funció n de
los linfocitos T colaboradores, los linfocitos T citotó xicos y las células dendríticas.
Por tanto, mientras que los linfocitos B pueden actuar a larga distancia secretando
anticuerpos que entran en la circulació n sanguínea y son ampliamente
distribuidos, los linfocitos T, aunque sí pueden desplazarse en la distancia, una vez
allí, só lo actú an de forma local sobre las células má s pró ximas.

Hay 3 acontecimientos principales en la vida de un linfocito. Los 2 primeros

acontecimientos ocurren a medida que el linfocito madura en la medula ó sea o el
timo mucho antes de que haya entrado en contacto con ningun antígeno. El tercer
acontecimiento ocurre cuando el linfocito maduro se encuentra y se une con un
antígeno específico, o cual lleva a su activació n, proliferació n y diferenciació n
proceos denominado selecció n clonal.

22
Figura 25–6 Desarrollo de los linfocitos T y B. Los órganos linfoides primarios, donde se desarrollan los
linfocitos a partir de células progenitoras linfoides comunes, están recuadrados en amarillo. Las células
progenitoras linfoides comunes se desarrollan en la médula ósea a partir de células madre
hematopoyéticas pluripotenciales. Algunas de ellas dan lugar en la propia médula ósea a linfocitos B
inmaduros, mientras que otras migran al timo (a través de la circulación sanguínea), donde se
desarrollan en timocitos (linfocitos T en desarrollo). Tanto los linfocitos T como los B son activados por
antígenos extraños en los órganos linfoides periféricos como los ganglios linfáticos o el bazo.

Los linfocitos B y T se diferencian morfoló gicamente cuando son activados por el

antígeno, formando células efectoras. Los linfocitos B efectores secretan
anticuerpos; en su forma madura presentan un abundante retículo endoplá smico y
se denominan células plasmá ticas. Respuesta Humoral o mediada por
anticuerpos
Los linfocitos T efectores contienen poco retículo y no secretan anticuerpos.
Respuesta celular o mediada células.
Cada célula B o T tiene unos 100,000 receptores de antígenos idénticos entre sí.
Todos los receptores de antígeno de una célula B o T reconocen el mismo epítope.

Existen dos clases de linfocitos T:

 linfocitos T citotóxicos: eliminan células infectadas.
 linfocitos T colaboradores: participan en la activació n de macró fagos, linfocitos
B y linfocitos T citotó xicos.
Ambos tipos secretan citoquinas o en su superficie poseen proteínas co-
estimuladoras para sus funciones. Mientras que los linfocitos B pueden actuar a
distancia, los linfocitos T, aunque si pueden desplazarse, solo actú an localmente
sobre células pró ximas.

El sistema inmunitario adquirido actúa por selección clonal:

 Teoría de la selecció n clonal:

Segú n esta teoría un organismo genera inicialmente y de modo aleatorio una
amplia diversidad de linfocitos, de los cuales se seleccionaran específicamente

23
aquellos capaces de reaccionar contra los antígenos extrañ os con los que pueda
realmente encontrarse. Mientras cada linfocito se desarrolla en un ó rgano linfoide
central, queda determinado a reaccionar frente a un antígeno concreto antes de
haber sido expuesto a dicho antígeno. Esta predeterminació n resulta de la
expresió n de proteínas receptoras en la membrana del linfocito que reconoce
específicamente el antígeno en cuestió n.
Cuando un linfocito se encuentra con su antígeno en un ó rgano periférico, la unió n
del antígeno a los receptores activa el linfocito induciéndolo a proliferar, dando
lugar de este modo a muchas má s células portadoras del mismo receptor; este
proceso se ha denominado expansión clonal (dado que las células derivadas de un
ancestro comú n se denominan clon). El encuentro con el antígeno también induce
a las células a diferenciarse en células efectoras. Por lo tanto un antígeno estimula
de manera selectiva aquellas células que expresan receptores complementarios a
ese antígeno y que ya está n determinadas a responder frente a él. Esta
organizació n es lo que hace que las respuestas inmunitarias adquiridas sean
específicas para cada antígeno.

activa al linfocito induciéndolo a proliferar y diferenciarse como célula efectora;

estos linfocitos está n predeterminados para responder a dicho antígeno, por eso
las respuestas inmunoló gicas adquiridas son específicas de antígeno. La selecció n
de una célula B o T por un antígeno activa al linfocito, estimulá ndolo para que se
divida muchas veces y se diferencie formando 2 clones de células hijas. Un clon
consiste en un nú mero de células efectoras de vida corta que combaten al mismo
antígeno. La naturaleza y funció n de las células efectoras dependen si el linfocito
seleccionado es una célula LTc, LTH o LB. El otro clon se compone de células de
memoria de vida larga que llevan receptores específicos para el mismo agente
inductor. Esta clonació n de linfocitos llevadas a cabo por el antígeno se llama
selección clonal.
El término “clonal” hace referencia a que el sistema inmunitario adquirido está
formado por millones de familias diferentes, o clones, de linfocitos. Un antígeno
activa ú nicamente aquellos clones de linfocitos que ya está n determinados para
responder ante él. Un linfocito destinado a responder ante un antígeno concreto
expresa receptores de superficie celular que reconocen específicamente al
antígeno y todos los linfocitos del clon expresan el mismo receptor.
Todas las células de un clon tienen la misma especificidad por el antígeno.
Existen pruebas a favor de esta teoría. Por ejemplo: si los linfocitos de un animal
que no ha sido inmunizado se incuban en un tubo de ensayo con unos cuantos
antígenos marcados radioactivamente, solo una pequeñ a porció n de ellos (menor
al 0.01%) se une a cada antígeno, lo cual indica que solo algunas células está n
predeterminadas para actuar frente a cada uno de los antígenos.

24
Figura 25–11 Modelo para la base celular de la memoria inmunitaria. Los linfocitos vírgenes proliferan
y se diferencian al ser estimulados por su antígeno específico. La mayoría de ellos se transforman en
células efectoras que actúan y después por lo general mueren, mientras que otros se transforman en
células de memoria. Durante una exposición posterior al mismo antígeno, las células de memoria
responden más rápidamente y de forma más eficiente que los linfocitos vírgenes, proliferando y dando
lugar a linfocitos efectores y células de memoria. Los linfocitos T de memoria también pueden originarse
a partir de linfocitos efectores (no mostrado).
La selecció n clonal explica las propiedades características de la respuesta
inmunoló gicas y có mo surge la diversidad. Ademá s, explica como proliferan las CB
y CT específicas para ciertos antígenos, y el por qué los Ac y las CT no atacan ni
destruyen nuestro propio cuerpo. Es decir, que por esta teoría puede explicarse la
versatilidad de la respuesta inmunitaria, la proliferació n de células específicas, la
capacidad de distinguir entre lo propio y lo extrañ o y por ú ltimo la memoria
inmunitaria.

25
Figura 25–8 La teoría de la selección clonal.
Un antígeno sólo activa aquellos linfocitos que ya están determinados a responder ante él. Un linfocito
destinado a responder ante un antígeno concreto expresa receptores de superficie celular que
reconocen de forma específica al antígeno. Parece que el sistema inmunitario humano consta de
muchos millones de clones diferentes de linfocitos, y que todos los linfocitos de un clon expresan el
mismo receptor. Normalmente, antes del primer encuentro con el antígeno un clon contiene sólo uno o
un pequeño número de células. Un antígeno concreto puede activar cientos de clones diferentes.
Aunque aquí sólo se muestran los linfocitos B, los T actúan de forma similar. Nótese que los receptores
en los linfocitos B son moléculas de anticuerpo y que los linfocitos B indicados en este esquema como
“Bβ” reconocen el mismo antígeno que los anticuerpos secretados por los linfocitos “Bβ”activados.

 La mayoría de los antígenos estimula muchos clones de linfocitos :

Muchas macromoléculas pueden actuar como antígenos, aquellas partes que se
combinan con el sitio de unió n específico de un anticuerpo o con el receptor de un
linfocito se llaman determinantes antigénicos o epítopes. La mayoría de los
antígenos tienen varios determinantes antigénicos capaces de estimular la
producció n de anticuerpos, de linfocitos T o ambas.
Un solo determinante antigénico puede activar distintos clones de linfocitos, cada
uno con una afinidad de unió n al antígeno diferente. Se trata de respuestas
policlonales. Cuando solo responden unos cuantos clones, la respuesta es
oligoclonal, y cuando solo responde un clon la respuesta es monoclonal.

Epitopo (determinantes antigenicos). Los receptores de antigenos presentes en los

linfocitos y los anticuerpos secretados se unen solo a regiones pequeñas especificas
de los antigenos llamadas epitopo. En este ejemplo 3 moléculas diferentes de
anticuerpos secretados reaccionan con diferentes epitopos de la misma molecula
antigenica grande.

 Receptores de antígenos de Linfocitos B:

ANTICUERPOS o Inmunoglobulinas (20% proteínas plasmá ticas).

Tanto las cadenas ligeras como las pesadas está n formadas por segmentos
repetitivos de una longitud de 110 aminoá cidos y un enlace disulfuro
intercatenario, que se pliegan independientemente formando unidades funcionales
compactas denominadas dominios de inmunoglobulina. Una cadena ligera consta de
un dominio variable (VL) y uno constante (CL), que se aparean con los dominios
variables (VH) y el primer dominio constante (CH) de la cadena pesada, formando la
regió n de unió n al antígeno. Los restantes dominios constantes de la cadena
26
pesada forman la regió n Fc, que determina las propiedades bioló gicas del
anticuerpo.

Las zonas variables, sombreadas en azul (VH y VL) forman los lugares de unió n al
antígeno, mientras que los dominios constantes de las cadenas pesadas (CH2 y
CH3) determinan el resto de las propiedades bioló gicas de las moléculas.

Figura 25–32 Dominios de inmunoglobulina.

Las cadenas ligeras y las pesadas de una molécula de anticuerpo están plegadas en dominios repetitivos
similares. Las zonas variables (sombreadas en azul) de las cadenas ligeras y pesadas (VL y VH
respectivamente) forman los lugares de unión al antígeno, mientras que los dominios constantes de las
cadenas pesadas (principalmente CH2 y CH3) determinan el resto de las propiedades biológicas de la
molécula. Las cadenas pesadas de los anticuerpos IgM e IgE
no presentan región bisagra y tienen un domino constante
adicional (CH4). Las interacciones hidrofóbicas entre los
dominios de cadenas adyacentes ayudan a mantener juntas
las cadenas en la molécula de anticuerpo: por ejemplo, VL se
une a VH, CL a CH1, etc. (véase Figura 25–34). Todos los
anticuerpos presentan los dominios CH2 glicosilados (no se
muestra) y las cadenas de oligosacáridos varían de un
anticuerpo a otro, y modifican sus propiedades biológicas.

 La intensidad de una interacción antígeno-anticuerpo depende tanto del

número como de la afinidad de los lugares de unión al antígeno :

Esta unió n es reversible y está formada por fuerzas no covalentes.

Afinidad: se refiere a la fuerza de la interacció n entre una sola copia del

determinante antigénico y el lugar de unió n al antígeno. Como regla general, la
fuerza de la interacció n se expresa como la constante de afinidad (Ka), (donde
Ka=1/[Ag], el valor inverso de la cc de Ag que da lugar a la mitad de la unió n
má xima).

Avidez: es la fuerza total de la interacció n entre un anticuerpo polivalente y un

antígeno poli- o multivalente

27
Se muestra la interacció n del determinante antigénico con el lugar de unió n al
antígeno de dos anticuerpos distintos, uno de alta y otro de baja afinidad. Tanto las
cadenas pesadas como las livianas del anticuerpo participan en la formació n del
lugar de unió n al antígeno.

 Tanto las cadenas pesadas como las ligeras presentan regiones constantes
y variables:
La comparació n de las secuencias de aminoá cidos de distintas moléculas de
anticuerpo reveló una notable característica: tanto las cadenas pesadas como las
livianas tienen una secuencia variable en su extremo amino terminal y una
secuencia constante en su extremo carboxilo terminal. Las cadenas livianas poseen
una regió n constante de unos 110 aminoá cidos, y una variable del mismo tamañ o,
mientras que en las pesadas encontramos una regió n variable también de unos
110 aminoá cidos y una constante de 330 o 440.

Figura 25–30 Regiones constantes y variables que tienen las cadenas de inmunoglobulina. Las regiones
variables de las cadenas ligeras y las pesadas forman los lugares de unión al antígeno, mientras que las
regiones constantes de las cadenas pesadas determinan el resto de las propiedades biológicas del
anticuerpo.
Los extremos amino terminales son los que se unen para formar el lugar de unió n a
antígeno, y la variabilidad de sus secuencias de aminoá cidos constituye la base
estructural de la diversidad de estos lugares de unió n. La diversidad de las
regiones variables, está restringida a tres pequeñ as regiones hipervariables,
mientras que en las restantes zonas de la regió n variable son regiones de sostén,
relativamente constantes. El lugar de unió n al antígeno está formado por tan só lo
los 5 a 10 aminoá cidos de cada regió n hipervariable (Figura 25–31). En
consecuencia, el tamañ o del determinante antigénico reconocido por un
anticuerpo es en comparació n pequeñ o y puede ser tan só lo de unos 10 residuos
de aminoá cido localizados en la superficie de una proteína globular.

28
Figura 25–31 Regiones hipervariables de los anticuerpos. Esquema que ilustra cómo las tres regiones
hipervariables de cada cadena ligera y pesada forman, en conjunto, el lugar de unión al antígeno de una
molécula de anticuerpo.

 Generación de la diversidad de anticuerpos

El organismo humano puede sintetizar má s de 1012 moléculas de anticuerpo
diferentes incluso en ausencia de estimulació n por antígenos. Ademá s, los
linfocitos B, tras ser estimulados repetidamente por el antígeno, pueden generar
anticuerpos que lo reconozcan con una mayor afinidad (maduración de la
afinidad).
Este nú mero de tipos de anticuerpo es imposible de pensar desde el punto de vista
molecular, ya que no existen suficientes genes como para generarlos, incluso
mediante la combinatoria de cadenas livianas y pesadas. La respuesta a este
problema fue la combinación de segmentos génicos antes de su transcripció n.

 Combinación de segmentos génicos

Para cada tipo de cadena de anticuerpo (ligeras de tipo κ y de tipo λ, y pesadas de

tipo α, μ, ε, δ y γ) existe un conjunto diferente de segmentos génicos y exones. Cada
tipo de cadena esta codificada por un locus diferente situado en un cromosoma
diferente y cada locus contiene un gran nú mero de segmentos génicos codificantes
de la regió n V de una cadena de anticuerpo y menos segmentos de la regió n C.
Durante el desarrollo de los linfocitos B, para cada una de las dos cadenas de
anticuerpo a sintetizar se ensambla, por recombinació n específica de lugar, una
secuencia codificante completa. Esto también altera las posiciones relativas de las
secuencias activadoras y silenciadoras que actú an sobre el promotor, por lo que
una cadena completa de anticuerpo só lo se puede sintetizar después de que haya
ocurrido una reordenació n del DNA. Es este ensamblaje el que genera la diversidad
de anticuerpos.

 Proceso de ensamblaje y reordenamiento de DNA

La regió n C de un anticuerpo está codificada por una ú nica regió n de DNA y cada
una de las regiones V se forma por la unió n de dos o má s regiones de DNA, cada
regió n V de una cadena ligera esta codificada por una secuencia de ADN
ensamblada a partir de dos fragmentos génicos (uno V, largo, y uno J, corto):

29
Cada una de las regiones V de una cadena pesada está codificada por una secuencia
de DNA ensamblada a partir de tres segmentos génicos: uno V, uno J y uno D.

Sin embargo, existen 40 segmentos V y 5 J para cadenas livianas, y 51 V, 27 D y 6 J

para las pesadas. Por lo tanto, considerando las cadenas pesadas, y livianas, se
puede lograr una diversidad de hasta 2.600.000 anticuerpos.

 Procesos adicionales de diversidad

Ademá s de este proceso fundamental, existen otros que permitirían obtener hasta
1014 anticuerpos distintos con una utilizació n ó ptima del material genético
necesario para lograrlo:
a) Diversificación de la unión: La unió n imprecisa de los segmentos génicos.
Durante el proceso de la recombinación V(D)J, la recombinació n específica de
lugar une segmentos génicos de anticuerpo para las secuencias codificantes
funcionales de las regiones VL y VH. Cada segmento génico está flanqueado por
secuencias de DNA conservadas que actú an como secuencias señales de
recombinación en el proceso de unió n, de forma que se asegura que só lo se
recombinen los segmentos génicos adecuados. Así, por ejemplo, un
segmento V de cadena ligera siempre se unirá a un segmento J y no a otro
segmento V. Esta unió n está mediada por un complejo enzimá tico, denominado
recombinasa V(D)J, del que forman parte dos proteínas específicas de los linfocitos
en desarrollo, así como por enzimas reparadoras del DNA dañ ado presentes en
cualquiera de nuestras células.
Las proteínas linfocitarias específicas de la recombinasa V(D)J, RAG1 y RAG2,
está n codificadas por dos genes estrechamente ligados denominados Rag-1 y
Rag-2 (recombination activating genes; genes promotores de la recombinació n).
Para llevar a cabo la unió n V(D)J, las dos proteínas se asocian entre sí formando un

30
complejo (denominado RAG), que actú a como una endonucleasa introduciendo
discontinuidades en la doble cadena entre los segmentos génicos que deben unirse
y sus secuencias señ al de recombinació n flanqueantes. Entonces, RAG inicia el
proceso de unió n y recluta enzimas implicadas en la reparació n del DNA de doble
cadena que tiene lugar en todas las células. La recombinasa aunque su precisió n es
muy buena, en ciertas ocasiones puede incorporar ciertos nucleó tidos de má s o
eliminar otros, en un proceso aleatorio llamado diversificación de la unión de
segmentos, que puede generar mayor variabilidad principalmente en la tercera
regió n hipervariable. Sin embargo, esto también puede generar numerosas
combinaciones improductivas (de hecho, representan dos tercios del total).

b) La hipermutación somática. Con el paso del tiempo, tras la inmunizació n, hay un

aumento progresivo de la afinidad de los anticuerpos producidos contra el
antígeno inmunizante. Es la maduración de la afinidad, que se debe a la
acumulació n de mutaciones puntuales específicas en las secuencias codificantes de
la regió n V, tanto de las cadenas pesadas como de las ligeras. Dichas mutaciones
tienen lugar después de ensamblarse las regiones codificantes, una vez que los
linfocitos B han sido estimulados por el antígeno y por los linfocitos T
colaboradores para generar células de memoria. Estas mutaciones tienen lugar a
una velocidad de una por generació n celular, un milló n de veces má s rá pido que la
velocidad de mutació n espontá nea en otros genes, por eso se denomina
hipermutación somática.

c) La regulación de la unión de los segmentos génicos de los anticuerpos asegura que

los linfocitos B sean monoespecíficos: Los linfocitos B son monoespecíficos, es decir
que producen anticuerpos con lugares de unió n al antígeno idénticos y tienen la
misma especificidad que los Ac unidos a membrana inicialmente estimulados. Los
linfocitos B son diploides, sin embargo solo utilizando de los seis conjuntos de
segmentos génicos: uno de los dos de cadena pesada (uno de c/progenitor) y uno
de los cuatro de cadena ligera (uno к y otro λ de c/progenitor). Este tipo de
elecció n se denomina exclusión alélica. Una reordenació n funcional de un
conjunto determinado de segmentos génicos suprime las restantes:

Figura 25–39 Selección de los loci de anticuerpos en el desarrollo de un linfocito B en la médula ósea.
Para producir anticuerpos con un solo tipo de lugar de unión al antígeno, un linfocito B en desarrollo

31
utiliza un solo locus de cadena L y uno solo de cadena H. Se cree que la selección entre los loci materno
y paterno es al azar. Sin embargo, en el linfocito B en desarrollo, el ensamblaje de las secuencias
codificantes de región V sigue un orden preciso, un segmento cada vez, empezando habitualmente con
el locus de la cadena H. En este locus, los segmentos D se unen primero a los segmentos JH en ambos
cromosomas, paterno y materno; a continuación, se produce la unión VH a DJH en uno de estos
cromosomas (no se muestra). Si esta reordenación da lugar a un gen funcional, se producen cadenas μ
completas (que siempre son el primer tipo de cadena H producido) que se expresarán en la superficie
celular en asociación con las cadenas ligeras sustitutas (véase Figura 25–22). Entonces el linfocito
bloquea cualquier otra posible reordenación de los segmentos génicos de la región VH e inicia la
reordenación de VL. La reordenación VL suele producirse en primer lugar en el locus κ, y si ésta falla,
tendrá lugar en otros loci κ o en los λ. Si la unión VL a JL produce una cadena ligera, ésta se combina con
las cadenas μ ya existentes y forman una molécula de anticuerpo IgM, que se insertará en la membrana
plasmática. Los receptores de superficie celular del tipo IgM capacitan al linfocito B recién formado a
que reciba señales extracelulares que impidan posteriores recombinaciones V(D)J, inhibiendo la
expresión de los genes Rag-1 y Rag-2. Si un linfocito B en desarrollo produce un receptor con elevada
afinidad por un antígeno propio, la expresión del gen Rag se mantiene y el linfocito sufre nuevas
recombinaciones V(D)J en el locus de la cadena ligera (proceso denominado edición de receptores;
véase Figura 25–13), cambiando, así, la especificidad del receptor (no se muestra). Si una célula no
puede ensamblar una región VH funcional y una región VL también funcional será incapaz de producir
anticuerpos y morirá por apoptosis (no se muestra).

Para producir Ac con un solo tipo de lugar de unió n al Ag (paratopes), un linfocito

B en desarrollo utiliza un solo grupo de segmentos génicos de cadena L y uno solo
de cadena H. El ensamblaje de las secuencias codificantes de regió n V sigue un
orden preciso, empezando habitualmente con el conjunto de secuencias de la
cadena pesada. En este grupo, los segmentos D se unen primero a los segmentos J H
en ambos cromosomas, paterno y materno; a continuació n, VH se une a D JH en uno
de estos cromosomas. Si este reordenamiento da lugar a un gen funcional, se
producen cadenas μ completas que se expresaran en la superficie celular asociadas
a cadenas ligeras sustituidas. Entonces se bloquea cualquier otro reordenamiento
de la regió n VH y se inicia el reordenamiento VL. Si la unió n VL a JL produce una
cadena ligera, esta se combina con las μ y forman el IgM, que se insertara en la
membrana. Estos receptores capacitan al linfocito para recibir señ ales externas
que impiden reordenamientos posteriores V(D)J inhibiendo la expresió n de los
genes rag.

 ¿Cómo actúan los anticuerpos?

Método de acció n de los anticuerpos: pueden colaborar en la eliminació n de

antígenos por:

(a) Neutralización viral o bacterial: los Ac se unen a ciertas proteínas presentes en

la superficie del virus(o bacterias) bloqueando la capacidad del virus de infectar
una célula huésped.
(b) Opsonización: los Ac aumentan la adhesió n del macró fago a los
microorganismos y así estimula la fagocitosis.

32
(c) Aglutinación: es la unió n de un polímero de anticuerpos a varios pató genos
formando agregados, lo que también estimula la acció n de células fagocíticas. El
Ag es particulado.
(d) Precipitación: es la unió n en red de anticuerpos y pató genos. También estimula
la fagocitosis. El Ag es soluble
(e) Activación del complemento y formación de poros (MAC): permite la acció n del
sistema del complemente, generando la lisis del pató geno y produce proteínas
activadas del complemento que promueven la inflamació n y la fagocitosis.
La fagocitosis permite que los macró fagos y células dendríticas presenten el
antígeno a CTH y las estimulen, estas a su vez estimulan a las CB cuyos Ac
contribuyen a la fagocitosis retroalimentació n positiva entre ambos sistemas da
una respuesta coordinada y efectiva a la infecció n.

 Linfocitos B: respuesta humoral

33
  Linfocitos y receptores de antígenos

Los linfocitos B son los encargados de generar anticuerpos. Estos se unen a los
pató genos y reclutan a los leucocitos y a las proteínas del sistema del complemento
para colaborar en el ataque con los pató genos. Son sintetizados en millones de
formas, cada una de las cuales tiene una secuencia de aminoá cidos y un lugar de
unió n al antígeno diferente. Se denominan en conjunto inmunoglobulinas. De
hecho, constituyen un 20% del peso proteico total de la sangre. Cuando un LB
virgen o de memoria es activado por un Ag. prolifera y se diferencia en una célula
efectora secretora de Ac solubles. Los LB efectores pueden comenzar a secretar Ac
mientras son pequeñ os per en el estadio final de su maduració n es el de una gran
célula plasmá tica que secreta Ac continuamente, estas dedicaron gran parte de su
maquinaria de síntesis proteica a producir Ac que pierden su capacidad de crecer y
dividirse.
Las moléculas má s sencillas de anticuerpo tienen forma de Y con dos lugares
idénticos de unió n al antígeno, uno en cada punta de los dos brazos de la Y, por lo
que se denominan bivalentes. Cuando las moléculas de antígeno tienen tres o má s
determinantes antigénicos, las moléculas de anticuerpo pueden establecer enlaces
cruzados entre ellas para formar redes que pueden ser fagocitadas y degradadas
por los macró fagos. Esta eficiencia se incrementa por la presencia de una regió n
bisagra flexible que les permite variar la distancia en los 2 lugares e unió n.
La unidad estructural bá sica de una molécula de anticuerpo (o de un receptor de
antígeno unido a linfocito B por su membrana plasmá tica) consta de cuatro

34
cadenas polipeptídicas: dos cadenas ligeras idénticas (L) y dos cadenas pesadas
idénticas (H), las primeras con 220 aminoá cidos de longitud y las segundas con
440 aminoá cidos de longitud. Las cuatro cadenas se mantienen unidas entre sí
gracias a una combinació n de uniones no covalentes y enlaces disulfuro. La
molécula está compuesta por dos mitades idénticas, cada una de ellas con el mismo
lugar de unió n al antígeno, formado tanto por parte de la cadena pesada como
parte de la cadena liviana.
De hecho, tres cuartos de las cadenas pesadas y la mitad de las livianas son
secuencias constantes de aminoá cidos, mientras que el cuarto o la mitad restantes
son secuencias variables y las responsables de la selectividad frente al antígeno.

 Clases de anticuerpos

En los mamíferos existen cinco clases de anticuerpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, cada
uno con su propia clase de cadena pesada: α, δ, ε, γ y μ respectivamente. A su vez
existen diferentes clases de IgG, cada una con cadenas pesadas γ1, γ2, etc. Las
diferentes cadenas pesadas proporcionan una conformació n distintiva las regiones
de la bisagra y la cola de los anticuerpos, confiriendo a cada clase unas
propiedades características.

 IgM: La IgM es la primera clase de anticuerpo que producen los linfocitos B en

desarrollo, después de la exposició n inicial al antígeno, luego, su concentració n en
sangre declina. Es la principal clase de Igb secretada a la sangre en las fases
iniciales de la respuesta primaria de anticuerpos frente a la primera exposició n al
antígeno. La forma de IgM secretada es un pentá mero compuesto por cinco
unidades de cuatro cadenas, de manera que tiene un total de diez lugares de
unió n para el antígeno. Cada pentá mero contiene una copia de otra cadena
polipeptídica llamada cadena J (que se inserta covalentemente entre 2 regiones
adyacentes de la regió n Fc), generadas por los linfocitos secretores de IgM. Su
principal funció n es promover la neutralizació n de pató genos y la activació n del
sistema del complemento.

35
 IgG: Es la principal clase de inmunoglobulinas que se hallan en la sangre y en
líquidos tisulares, ya que se producen en las respuestas inmunitarias secundarias.
Se secretan como monó meros y poseen un sitio de unió n a receptores especifico
en células fagocíticas (macró fagos y neutró filos) para que éstas ingieran a los
microorganismos que han sido recubiertos por anticuerpos IgG. Son los ú nicos
anticuerpos que pueden pasar de la madre al feto a través de la placenta, ya que
se emplean los mismos receptores para este transporte que los utilizados para
unió n a células fagocíticas (proceso de TRANCITOSIS). También es secretado en
la leche materna (inmunidad pasiva).

 IgA: Es la principal clase de anticuerpo de las secreciones (saliva, lá grimas, leche

respiratorias e intestinales). Se libera en la sangre como un monó mero de cuatro
cadenas, pero dimeriza en las secreciones, mientras atraviesa las células
epiteliales de secreció n, mediante un receptor específico, por la adició n de una
cadena J. La molécula de IgA se une a un receptor específico de la membrana de la
célula epitelial secretora. Los complejos receptor-IgA son transportados en

36
 vesículas a través del citoplasma (endocitosis mediada por receptor) y secretados
por exocitosis en el lumen. La parte del receptor Fc que está unido al dímero de
IgA (el componente secretor) se escinde de su cola transmembrana, liberando así
el Ac.

 IgE: Se unen mediante receptores específicos Fc a mastocitos (en los tejidos) y

basó filos (en la sangre). Los anticuerpos IgE solubles se unen a las proteínas
receptoras Fc de la superficie del mastocito que reconoce específicamente la
regió n Fc del Ac. Así, a diferencia de los linfocitos B, cada mastocito (y basó filo)
posee un conjunto de Ac de superficie con una gran variedad de centros de unió n
al Ag. Cuando uno de estos se une a un IgE y los entrecruza, activa la liberació n de
histamina y otros mediadores locales para dilatar y permeabilizar los vasos
sanguíneos, favoreciendo la penetració n en los lugares de infecció n de los
gló bulos blancos, anticuerpos y componentes del complemento como primer
paso para la respuesta inflamatoria. También participan en reacciones alérgicas y
en los ataques sobre pará sitos, por atracció n de eosinó filos por parte de los
mastocitos que secretan factores que los atraen y activan.

 IgD: es un monó mero, presente en la superficie del LB en desarrollo o virgen que

nunca ha sido expuesto a los antígenos. Actú a como receptor de antígeno en la
estimulació n de la diferenciació n y proliferació n de LB (selecció n clonal)

37
Ademá s de estas cinco clases de cadenas pesadas, los vertebrados superiores
tienen dos tipos de cadenas ligeras, к y λ; Cualquier tipo puede estar asociada a
cualquier tipo de cadena pesada. Sin embargo, un Ac siempre posee cadenas
ligeras idénticas y pesadas idénticas. Entonces, Los lugares de unió n al antígeno
son siempre idénticos. Dicha simetría es crucial para la formació n de enlaces
cruzados de los Ac secretados. La mayoría de los antígenos poseen dos o má s
determinantes antigénicos por lo que se unirá n má s de un Ac formando redes
tridimensionales, que, en solució n, precipitaran rá pidamente.

 Diferenciación de Linfocitos B

La IgM, cuya cadena pesada es μ, es la primera clase de anticuerpo que producen los
linfocitos B en desarrollo, aunque posteriormente muchos linfocitos B pasan a producir
otras clases de anticuerpo (como veremos más adelante). Los primeros linfocitos del
linaje de linfocitos B que fabrica Igb son los linfocitos pro-B, que sólo fabricas cadenas
μ. Éstos dan lugar a los linfocitos pre-B, en los que las cadenas μ se asocian con las
denominadas cadenas ligeras sustitutas (que suplen a las cadenas ligeras genuinas) y
se insertan en la membrana plasmática. La señalización a través de estos receptores de
los linfocitos pre-B es necesaria para que la célula progrese en su desarrollo y llegue a
producir las cadenas ligeras definitivas.
Las nuevas cadenas ligeras se combinan con las cadenas μ y desplazan las cadenas
ligeras sustitutas, formando las moléculas de IgM de cuatro cadenas (dos cadenas μ y
dos cadenas ligeras). A continuación estas moléculas se insertan en la membrana
plasmática, lugar en el que actúan como receptores de antígenos; en este momento, la
célula recibe el nombre de linfocito B virgen inmaduro. Una vez abandona la médula
ósea roja, el linfocito comienza a producir también moléculas de IgD asociadas a la
membrana que presentan el mismo lugar de unión al antígeno que las moléculas de
IgM. Ahora el linfocito se denomina linfocito B virgen maduro y es capaz de responder
a antígenos extraños en los órganos linfoides periféricos (Figura 25–22).

38
Figura 25–22 Principales etapas de la diferenciación de un linfocito B. Todas las etapas que se indican
son independientes del antígeno. Los linfocitos pro-B fabrican cadenas μ, pero éstas permanecen en el
retículo endoplasmático hasta que se fabrican las cadenas ligeras sustitutas. Aunque no se muestra en el
esquema, todas las moléculas Ig de la membrana plasmática se hallan asociadas a proteínas
transmembrana que transmiten señales al interior de la célula (véase Figura 25–70). Tras la activación
por su antígeno extraño específico y por los linfocitos T colaboradores, los linfocitos B vírgenes maduros
proliferan y se diferencian en células secretoras de anticuerpo o en células de memoria (no mostrado).

Figura 25–10 Respuestas primaria y secundaria de los anticuerpos.

La respuesta secundaria inducida por una segunda exposición al antígeno A es más rápida e intensa que
la respuesta primaria y es específica para A, lo cual indica que el sistema inmunitario ha “recordado” de
forma específica su primer encuentro con dicho antígeno. En las respuestas mediadas por linfocitos T se
observa el mismo tipo de memoria inmunitaria. Como se estudiará más adelante, los tipos de
anticuerpos producidos durante la respuesta primaria son diferentes de los de la respuesta secundaria y
los de la respuesta secundaria unen con mayor fuerza el antígeno.

 Memoria inmunológica. Se debe tanto a la expansión clonal como a la

diferenciación de los linfocitos:
El sistema inmunitario adquirido, al igual que el sistema nervioso tiene la
capacidad de recordar. Y es por ello que la vacunació n funciona. Este fenó meno
puede demostrarse con animales de experimentació n. Si un animal es inoculado
con el antígeno A desarrolla una respuesta inmunitaria (ya sea humoral, mediada
por linfocitos T o ambas) al cabo de un periodo de retraso de varios días, que
aumenta de manera rá pida y exponencial y finalmente disminuye de forma má s
gradual. É ste es el curso característico de una respuesta inmunitaria primaria,
que se produce tras la primera exposició n de un animal a un antígeno. Si se dejan
transcurrir algunas semanas o meses, o incluso añ os, y de nuevo se inmuniza al
animal con el antígeno A, se producirá una respuesta inmunitaria secundaria

39
muy distinta de la respuesta primaria: el periodo de retraso es má s breve y la
respuesta es mayor y má s eficiente.
Estas diferencias indican que el animal ha “recordado” su primera exposició n al
antígeno A. Si por el contrario el animal es inoculado con un antígeno distinto (p.
ej. el antígeno B), en lugar de una segunda inmunizació n con el antígeno A, la
respuesta no será secundaria sino la típica de una respuesta inmunitaria primaria.
Por consiguiente, la respuesta secundaria refleja una memoria inmunológica
específica del antígeno A (Figura 25–10).
En un animal adulto, los ó rganos linfoides poseen linfocitos en tres estadios de
maduració n, pueden ser vírgenes, efectores o de memoria. Cuando los linfocitos
vírgenes se encuentran por primera vez con su antígeno, este antígeno estimula
algunos de los linfocitos a proliferar y a diferenciarse en linfocitos efectores que
llevan a cabo una respuesta inmunitaria (los linfocitos B efectores secretan
anticuerpos mientras que los T efectores eliminan las células infectadas o regulan
la respuesta de otros linfocitos). Algunos de estos linfocitos vírgenes estimulados
por antígeno, proliferan y se diferencian en linfocitos de memoria, los cuales no
llevan a cabo respuestas inmunitarias sino que son inducidos de forma rá pida y
fá cil a convertirse en linfocitos efectores para un encuentro posterior con el mismo
antígeno. Cuando encuentran su antígeno, los linfocitos de memoria (al igual que
los linfocitos vírgenes) pueden dar lugar tanto a linfocitos efectores como a má s
células de memoria (Figura 25–11). Por tanto, la respuesta primaria da lugar a
una memoria inmunoló gica debido a la expansió n clonal, dado que la proliferació n
de los linfocitos vírgenes estimulados por el antígeno genera muchos linfocitos de
memoria, y también como consecuencia de que estas células de memoria son
capaces de responder con mayor sensibilidad, rapidez y eficiencia frente al mismo
antígeno que los linfocitos vírgenes. Ademá s, al contrario que la mayoría de
linfocitos efectores, que mueren al cabo de días o semanas, los linfocitos de
memoria pueden vivir tanto como el animal, incluso en ausencia de su antígeno
específico, proporcioná ndole así una memoria inmunoló gica de por vida. Tal como
se describirá posteriormente, los linfocitos B de memoria producen anticuerpos de
diferentes clases y de mayor afinidad que aquéllos producidos por los linfocitos B
vírgenes. É sta es la principal razó n por la que las respuestas secundarias de los
anticuerpos son mucho má s efectivas en la eliminació n de los pató genos que las
respuestas primarias. Aunque la mayoría de los linfocitos T y B efectores mueren
tras finalizar la respuesta inmunitaria, algunos sobreviven como linfocitos
efectores y proporcionan una protecció n a largo plazo contra el pató geno. Por
ejemplo, una pequeñ a fracció n de células plasmá ticas producidas en una respuesta
primaria de linfocitos B puede sobrevivir durante meses en la médula ó sea, desde
donde continú a secretando sus anticuerpos específicos a la circulació n.

La inmunidad artificial puede adquirirse mediante la introducció n de proteínas

antigénicas u otros antígenos moleculares en el cuerpo en un proceso denominado
inmunizació n o por introducció n de pató genos enteros vivos o no virulentos
proceso denominado vacunació n.

40
 Cuando los LB son estimulados por un Ag pasan de producir Ac integrales
de membrana a producir la forma soluble del mismo Ac:

41
Todas las clases de anticuerpo pueden producirse tanto de forma soluble como
insoluble. La forma integral de membrana actú a como receptor para el Ag en la
superficie de un linfocito B, la forma soluble se produce luego de la interacció n con
el Ag, cuando la célula es estimulada para convertirse en el fenotipo efector. La
ú nica diferencia reside en el extremo carboxilo terminal de la cadena pesada: la
cadena pesada de un Ac integral de membrana presenta extremos hidró fobos que
las ancla en la bicapa lipídica del LB; mientras que las de Ac secretados poseen
extremos hidrofílicas que les permite escapar de la célula. Este cambio de tipo
surge de la activació n de los linfocitos B por un Ag y por LTH que produce un
cambio en la forma en que se generan y procesan los transcriptos de RNA de la
cadena H.

 Cambio de clase
Durante el desarrollo, muchos de los linfocitos B pasan de producir una
determinada clase de anticuerpo a producir otra, es decir, sufren un cambio de
clase. Todos empiezan sintetizando IgM transmembrana, tras abandonar la
medula ó sea, y antes de interaccionar con el Ag, comenzaran a producir
simultá neamente IgM e IgD transmembrana (que presentan el mismo sitio de
unió n al Ag). Luego, al ser estimulados por el antígeno y los linfocitos T
colaboradores, algunas de estas células se activan y secretan IgM de forma de
pentá meros. Luego, se induce el cambio (mediante antígenos y citoquinas) para
producir anticuerpos secundarios: IgG, IgE o IgA. Estos linfocitos originan tanto las
células de memoria como los linfocitos B activados. Los linfocitos IgG, IgE o IgA se
conocen como clases secundarias de Ac. Como la clase viene determinada por la
regió n constante de su cadena pesada, el hecho de que los linfocitos B puedan
cambiar la clase sin alterar el lugar de unió n al antígeno, implica que una misma
secuencia codificante de la regió n V para la cadena pesada puede asociarse
secuencialmente a distintos segmentos codificantes C para la misma. Esto se
realiza mediante la recombinación generadora de cambio de clase, un proceso de
corte y empalme que sufre el DNA del linfocito, al pasar de ser primario (cuando

42
genera IgM y/o IgD) a ser secundario. De esta manera, se eliminan las regiones
codificantes para las cadenas μ, δ y otras dos, siendo la restante la que codificará
para el anticuerpo en cuestió n. Este corte depende de la influencia externa.

Figura 25–41 Ejemplo de la reordenación del DNA que tiene lugar en la recombinación de cambio de
clase. Cuando un linfocito B que produce anticuerpos IgM a partir de una secuencia de DNA VDJ
ensamblada es estimulado, pasa a producir anticuerpos IgA. En este proceso, elimina el DNA entre la
secuencia VDJ y la secuencia codificante C. Las secuencias de DNA específicas (secuencias de cambio),
localizadas en el lado 5’de cada secuencia codificante CH (excepto C), se recombinan entre sí,
eliminándose así el DNA intermedio. Como se trata en el texto, la recombinación depende de AID y de la
uracilo DNA glucosilasa (UDG), las mismas enzimas implicadas en la hipermutación somática (véase
Figura 25–40).
Este tipo de proceso de recombinació n difiere del proceso de reordenació n V(D)J
en varios aspectos
1) Implica solamente regiones genéticas no codificantes sin alterar la secuencia
codificante.
2) Utiliza enzimas y secuencias de recombinació n distintas.
3) Tiene lugar después de la activació n del linfocito.
4) Depende de los linfocitos T colaboradores.

 Respuesta: Mediada por células- linfacitos T. Los linfocitos T reaccionan

directamente contra un antígeno presentado por una célula huésped o producen
señ ales que activan macró fagos.

 Receptores de linfocitos T (TCR)

Solo existen en forma integral de membrana y no son secretados ya que dependen

del contacto directo con la célula presentadora de Ag o una célula diana. Los
receptores en los linfocitos T son similares a los Ac pero solo tienen 1 sitio de
unió n. Está n compuestos por 2 cadenas polipeptídica (α y β) unidas por enlaces
disulfuro, cada una contiene 2 dominios similares a Ig, uno variable y uno
constante (la forma extracelular es un brazo de Y).
Los conjuntos de genes que las codifican se localizan en cromosomas diferentes, y
se componen de segmentos génicos V, D y J para las cadenas pesadas, los que se
juntan por recombinació n especifica local durante el desarrollo en el timo. Usan los

43
mismos mecanismos para generar diversidad que los linfocitos B. De hecho, usan la
misma recombinasa y proteínas RAG. Sin embargo, no utiliza la hipermutació n
somá tica por Ag no es funcional, por lo que generalmente las afinidades de éstos es
menor que en los linfocitos B. Un nú mero reducido de LT produce un tipo de
receptor heterodimérico distinto compuesto por cadenas γ y δ que se localizan en
los epitelios (piel e intestino).

- No son secretados.
- Las regiones Vα y Vβ se generan por
mecanismo de recombinación de segmentos
génicos V, D y J (recombinasa V(D)J y
proteínas RAG).
- No sufren hipermutación somática
(menores afinidades que los anticuerpos).

 Células presentadoras de antígeno y complejos mayores de

histocompatibilidad
Antes de que los linfocitos T puedan actuar, deben ser inducidos a proliferar y
diferenciarse en células efectoras. Esta activació n tiene lugar en ó rganos linfoides
periféricos sobre la superficie de células presentadoras de antígeno. Existen tres
tipos de éstas: las células dendríticas, los macró fagos y los linfocitos B. Las má s
potentes son las células dendríticas, ya que es su ú nica funció n conocida. Las
células dendríticas inmaduras se localizan por todo el organismo, cuando
encuentran microorganismos invasores, endocitan los pató genos o sus productos y
lo transportan a través de la linfa a los ó rganos linfoides locales o los asociados al
intestino. El encuentro con el pató geno induce la maduració n de la misma que pasa
ha de ser una célula que captura Ag a una que lo presenta con capacidad para
activar a los LT. Cualquiera de estas células presentadoras, muestran en su
membrana 3 tipos de moléculas implicadas en la activació n de LT que los
convertirá n en linfocitos efectores:
1) proteínas MHC, presentan el Ag extrañ o al receptor del linfocito T (TCR).
2) proteínas coestimuladoras, se unen a receptores complementarios de la
superficie del linfocito T.
3) moléculas de adhesión célula-célula, unen el linfocito y la célula presentadora
de Ag el tiempo necesario para que se produzca la activació n.

 Los linfocitos T colaboradores activan macrófagos, linfocitos B y linfocitos T

citotóxicos.
En cuanto un LTH es activado, (se diferencia) transformá ndose en una célula
efectora, ya puede participar en la activació n de otras células, y lo hace mediante la

44
secreció n de citoquinas y mostrando en su superficie proteínas coestimuladoras.
Hay dos posibles tipos de linfocito T colaborador efector:
1) TH1, inducen la activació n de macró fagos y linfocitos T citotó xicos.
2) TH2, inducen la activació n de linfocitos B.
La naturaleza del pató geno y el tipo de respuesta inmunoló gica innata que se
desencadena determina el tipo de LTH que se desarrolle.

Las MHC de clase I está n presentes en todas las células nucleadas mientras que las
MHC de clase II solo en las células fagocíticas con funció n de células presentadoras
de antígeno (macró fagos). La afinidad de los receptores del linfocito T por los
complejos MHC-péptido es demasiado baja para inducir una interacció n funcional
entre las dos células. Así, se requieren receptores accesorios para estabilizar la
interacció n, ya que aumentan la fuerza total de la adhesió n intercelular. Son
invariables. Cuando éstos adquieren un papel esencial en la activació n de los
linfocitos T, se denominan correceptores, entre los que encontramos al CD4 y al
CD8, que son proteínas transmembrana de paso ú nico con dominios extracelulares
homó logos a Ig. Los correceptores reconocen las proteínas MHC pero se unen a
regiones invariables de la proteína, lejos del surco de unió n al péptido. El CD4 se
expresa en LTH y reconoce MHC de clase II, mientras que el CD8 se expresa en
citotó xicos e interacciona con MHC de clase I. En su regió n intracelular, posee una
proteína quinasa específica de tirosina (Lck) que es la responsable de la activació n
parcial interna del linfocito T.

 Los linfocitos T reconocen péptidos extraños unidos a las proteínas MHC-1.

Como ya dijimos, ambos tipos de linfocitos T son activados, en ó rganos linfá ticos
periféricos, a través del reconocimiento de un Ag en la superficie de células
presentadoras de Ag. Este proceso de reconocimiento es dependiente de proteínas
MHC. Una vez activados, los linfocitos reconocen los mismos complejos MHC- Ag en
la superficie de la célula diana (células infectadas, LTc, macró fagos o LB). Las MHC
está n codificadas por un gran complejo genético denominado complejo mayor de
histocompatibilidad. Ambas son heterodímeros transmembrana cuyos dominios
extracelular amino terminal se unen al Ag para su presentació n al LT. Se distinguen
dos clases principales de MHC.

45
 Las MHC de clase I, las que presentan péptidos extrañ os a los LTc y MHC de clase
II, que los presentan a los LTH. La cadena α de la molécula de clase I presenta tres
dominios extracelulares α1, α2, α3, codificados por exones diferentes. Está
asociada de forma no covalente a β2-microglobulina, que no es codificada por los
genes MHC y no se inserta en la membrana. El dominio α3 y la β2-microglobulina
son dominios homó logos a Ig. Mientras que el dominio β2-microglobulina es
invariable, los dominios α son polimó rficos, especialmente α1y α2. En las proteínas
MHC de clase II ambas cadenas son polimó rficas, especialmente en los dominios α1
β1. Los dominios α2 y β2 son homó logos a Ig. El tipo de linfocito colaborador que
se desarrolla viene determinado, fundamentalmente por la célula presentadora de
Ag y por las características del pató geno que la ha activado.

Un individuo puede producir seis tipos diferentes de MHC de clase I (3 maternos y

3 paternos) estos son HLA-A, HLA-B Y HLA-C. Y má s de seis tipos de proteínas de
clase II, el nú mero aumenta porque hay dos genes DRβ, estas son HLA-DR, HLA-DQ
Y HLA-DR.

A diferencia de las moléculas de Ac cada molécula de MHC ha de tener la capacidad

de unirse a una gran variedad de péptidos diferentes: Como vemos en la figura, los
dominios má s alejados de la membrana, α1y 2 son muy similares entre si y juntos
forman un surco de unió n al péptido. Un péptido típico se une al surco en una
conformació n extendida; los grupos amino y carboxilo terminales del esqueleto
peptídico se unen a invaginaciones invariables de los extremos del surco mientras
que las cadenas laterales de diversos aminoá cidos de anclaje del péptido se unen a
invaginaciones de especificidad variable del surco: MHC de clase1 humana:

46
Las proteínas MHC de clase II poseen estructuras similares, pero su surco no es tan
estrecho y el péptido no se une al extremo sino que es inmovilizado por
interacciones con regiones invariables de la MHC.

En resumen: es importante que los linfocitos T colaboradores centren su ayuda a

las células que captan antígenos y los linfocitos T citotó xicos centren su ataque a
las células que producen antígenos extrañ os; y que nunca confundan ambos tipos
de células. En consecuencia, junto con el receptor del antígeno que reconoce un
complejo MHC-péptido, cada clase de linfocito T expresa un correceptor que
reconoce partes invariables de las MHC. Los linfocitos T citotó xicos (Tc) expresan
CD8, que reconocen proteínas MHC de clase I, mientras que los linfocitos T
colaboradores (TH) expresan CD4, que reconocen proteínas MHC de clase II. Vemos
que estos correceptores se unen a la misma proteína MHC a la cual ya estaba unido
el receptor del linfocito T. Mientras que este receptor se une a las regiones
variables de la MHC que conforman el surco de unió n al péptido, el correceptor se
une a una regió n invariable alejada del surco.
Una de las primeras demostraciones de que las MHC presentaban antígenos
extrañ os a los linfocitos surgió del siguiente experimento: Ratones de la estirpe X
son infectados con el virus A, al cabo de siete días los bazos de estos ratones
contienen linfocitos T citotó xicos capaces de eliminar fibroblastos de la estirpe X
en cultivo infectados por el virus. Estos linfocitos, ú nicamente destruyen los

47
fibroblastos infectados por el virus A y no por el virus B; y a la vez son incapaces de
eliminar fibroblastos de la estirpe Y infectados con el virus A; por lo que los
linfocitos T reconocen los virus y ademá s, las diferencias genéticas entre ambos
tipos de fibroblastos. Se utilizaron estirpes especiales (cepas congénicas) que, o
bien eran genéticamente idénticas excepto para los alelos de sus loci MHC de clase
I, o bien eran genéticamente diferentes excepto para dichos alelos. De este modo,
se encontró que la destrucció n de células diana infectadas requieren que dichas
células expresen al menos uno de los mismos alelos MHC de clase I que los
expresados por el rató n infectado inicialmente. Esto demostró la necesaria acció n
de las MHC en la presentació n de Ag.

 ¿Cómo llegan los péptidos de proteínas citosólicas y nucleares al MHC I?

Los fragmentos peptídicos en el citoplasma, donde son producidos, pasan hasta la
luz del RE donde se localizan las MHC de clase I, por medio de un mecanismo de
transporte.

Figura 25–59 Procesamiento de una proteína vírica para su presentación a los linfocitos T citotóxicos.
Un linfocito T citotóxico eliminará una célula infectada por virus cuando reconozca en su superficie

48
fragmentos de una proteína interna vírica unida a moléculas MHC clase I. Aunque no todos los virus
entran en la célula por la vía que utiliza este virus de RNA, los fragmentos de las proteínas internas del
virus siempre siguen la vía representada. Únicamente es degradada y transportada a la membrana
plasmática una pequeña proporción de proteínas víricas sintetizadas en el citosol, pero es suficiente
para desencadenar el ataque de un linfocito T citotóxico. Diversas proteínas chaperonas (sólo se
muestra una de ellas) en la luz del retículo endoplasmático colaboran en el plegamiento y la
oligomerización de las proteínas MHC de clase I. Las chaperonas se unen a la cadena de la proteína
MHC de clase I y actúan de manera secuencial. La última, tal como muestra la figura, facilita la
interacción entre la proteína MHC y el transportador ABC. La oligomerización de las proteínas MHC de
clase I y su transporte hasta la membrana plasmática requiere la unión al péptido.

Transportadores ABC: se localiza en la membrana del RE y utiliza la energía de la

hidrolisis del ATP para bombear péptidos hacia el interior. Los genes que codifican
para estas proteínas está n en la regió n cromosó mica MHC, y si alguno resulta
inactivo por una mutació n, las células son incapaces de suministrar péptidos a las
moléculas MHC de clase I. Hasta que se une al péptido la proteína MHC permanece
unida al transportador mediante una proteína chaperona, y si no se une a ningú n
péptido, la MHC será degradada porque hasta que no se produce la unió n no está
plegada de un modo correcto. Cuando se activan los linfocitos T citotó xicos y
algunos T colaboradores por un Ag secretan interferó n γ (INF-γ), citoquina que
intensifica notablemente las respuestas antivíricas. El interferó n actú a bloqueando
la replicació n vírica e incrementando la expresió n de muchos genes de la regió n
cromosó mica MHC.

Los linfocitos T colaboradores reconocen fragmentos proteicos antigénicos

extrañ os endocitados, asociados con proteínas MHC de clase II. En este caso, el
origen de los fragmentos peptídicos presentados y la vía que siguen para encontrar
las moléculas MHC de clase II son diferentes. Los péptidos se generan en
endosomas, que poseen una topología equivalente al exterior celular; estos
endosomas se unen a las moléculas de MHC de clase II ya ensambladas (en el
lumen del RE). Las moléculas de MHC son dirigidas, por un péptido denominado
cadena invariable, desde la red trans del Golgi al compartimento endosó mico
tardío, donde se proteoliza la cadena invariable y el Ag proteico, un fragmento de
la cadena invariable continua unido a la MHC de clase II; allí otra proteína: HLA-DM
cataliza la liberació n del fragmento de la cadena invariable y la unió n del péptido a
la MHC, que migraran hacia la membrana plasmá tica para su reconocimiento.

49
 El resto de la proteína antigénica y los restos de la cadena variable hidrolizada,
seguirá n su destrucció n mediante la unió n de má s lisosomas. Los linfocitos T ú tiles
son seleccionados en el timo. En el timo, los linfocitos capaces de reconocer
péptidos asociados a MHC propias son seleccionados y sobraviven, los restantes
entran en apoptosis. Así, la restricció n MHC es una propiedad del sistema inmune
que se manifiesta durante el desarrollo de los linfocitos T en el timo. También se
deben seleccionar negativamente aquellos linfocitos que reconozcan proteínas
MHC-moléculas propias.

 ¿Cómo se integran la acción de las células fagocítica, los linfocitos B, los linfocitos
T citotóxicos y los colaboradores para desencadenar la respuesta inmunológica
adquirida?

Articulació n de la respuesta inmunoló gica: Células Dendríticas (fagocíticas del

Sistema Innato) son clave en la activació n de células del Sistema Adquirido
Colaboració n innata-adquirida
La inmunidad innata es imprescindible para el funcionamiento de la inmunidad
adquirida. De hecho, el proceso má s comú n de respuesta a infecciones bacterianas
involucra a las células dendríticas. É stas se especializan simplemente en la
exposició n de antígenos microbianos que capta en el lugar de la infecció n, y
conduce hasta un ganglio linfá tico para activar células T citotó xicos que será n
liberadas y migrará n hasta el sitio de infecció n para eliminar al agente pató geno.
Como ya se ha mencionado, los linfocitos só lo suelen reaccionar frente a antígenos extrañ os
si el sistema inmunitario innato ha sido previamente activado. las rápidas respuestas inmunitarias innatas
frente a una infección dependen de receptores de reconocimiento de patrón producidos por células del sistema
inmunitario

50
Figura 25–5 De qué manera el sistema inmunitario innato colabora en la activación del sistema
inmunitario adquirido. Las células dendríticas ingieren microorganismos invasores o sus productos en el
lugar de la infección. Los PAMP microbianos inducen a las células dendríticas a expresar en su superficie
proteínas coestimuladoras y a migrar a través de los vasos linfáticos a un ganglio linfático próximo. En el
ganglio, las células dendríticas activan la pequeña fracción de linfocitos T que expresan un receptor para
los antígenos microbianos mostrados por la célula dendrítica en su superficie. Estos linfocitos T
proliferan y algunos de ellos migran al lugar de la infección, donde colaboran en la eliminación de los
microorganismos, ayudando en la activación de los macrófagos o eliminando las células infectadas (no
se muestra).

 Respuesta celular
Se lleva a cabo por los LT muchas de las respuestas inmunitarias adquiridas,
incluídas las humorales, requieren para iniciarse los LTH. Ademá s los LT pueden
colaborar en la eliminació n de microorganismos del interior de células huésped o
producen moléculas señ al que activa a macró fagos con el objetivo de destruir
microorganismos que previamente han fagocitado. Los LT son inducidos a
proliferar y diferenciarse en células efectoras ú nicamente, si un Ag está en la
superficie de células presentadoras de Ag y ó rganos linfoides periféricos.
Responden de este modo porque los LT reconocen fragmentos de Ag proteicos
(que son degradados en el interior de las células presentadoras y llevados a su
superficie por proteínas MHC). Por todo esto, estos linfocitos actú an en un radio
limitado. É stos pueden ser: citotóxicos, que eliminan células infectadas, o
colaboradores, que ayudan en la activació n de otras células defensoras, como
macró fagos, LB o LTc.
Acción de los linfocitos T citotóxicos Actú an eliminando las células infectadas antes
de que los microorganismos que las infectan puedan proliferar, y salir de la misma
para infectar a otras. Cuando es activado, por una célula presentadora de Ag, dirige
su maquinaria secretora hacia la célula diana, anclá ndose mediante ciertas
proteínas específicas. Esto organiza su citoesqueleto para orientar todo su sistema
vesicular hacia la célula diana. Una vez adherido a la célula diana, puede usar, al
menos dos estrategias para eliminarla:
1) comienza la secreció n de perforinas, proteínas que generan poros en las
membranas de las células a eliminar. La perforina, se almacena en vesículas de
secreció n que se liberan en los puntos de contacto con la célula diana. Estas

51
vesículas también contienen serina proteasas, una de las la Grancima B cuales
escinde y activa la familia de caspasas, proteasas mediadoras de apoptosis.
2) También se induce la cascada de caspasas y en consecuencia, la muerte pos
apoptosis, pero en este caso, una proteína homotrimérica de la superficie del
linfocito T citotó xico denominada Ligando de Fas se une a receptores en la célula
diana denominados Fas, la unió n altera la conformació n de Fas reclutando
diversas proteínas que se activan para producir una cascada que desencadena la
apoptosis.

Figura 25–47 Dos estrategias utilizadas por los linfocitos T citotóxicos efectores para eliminar sus células
diana. En ambos casos, los linfocitos T deben contactar con la célula diana para eliminarla; un único
linfocito T citotóxico puede eliminar de forma secuencial multitud de células diana. (A) El linfocito T
citotóxico (TC) libera perforina y enzimas proteolíticas sobre una célula diana infectada, mediante un
proceso de exocitosis local. La elevada concentración de Ca2+ en el medio extracelular provoca que la
perforina se inserte en la membrana plasmática de la célula diana y forme canales transmembrana.
A través de estos canales, las enzimas proteolíticas entran en el citosol de la célula diana. Una de estas
enzimas, la granzima B, corta la proteína Bid, generando la forma truncada tBid, que libera citocromo c
de las mitocondrias iniciando así la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis.
(B) La proteína homotrimérica ligando Fas, de la membrana de los linfocitos T citotóxicos, se une y activa
el receptor Fas, proteína localizada en la membrana de las células diana. La cola citoplasmática de Fas
tiene un dominio de muerte que, al activarse, se une a una proteína adaptadora, la cual recluta
procaspasa-8. Las moléculas de procaspasa-8 agrupadas se activan e inician una cascada proteolítica de
caspasas que conduce a la apoptosis (véase Figura 18–6).

52
  Linfocitos T colaboradores y activación linfocitaria.
Los linfocitos T colaboradores será n funcionales luego de activarse, por el
contacto con células presentadoras de Ag, las cuales maduran a través de
respuestas de la inmunidad innata generadas tras una infecció n. Las respuestas
innatas también determinan hacia qué tipo de célula efectora madurara en
linfocito T colaborador. Ahora veremos las mú ltiples señ ales activadoras de los
linfocitos T, y como un linfocito T colaborador una vez activado, induce la
activació n de otras células.

53
 Unas proteínas coestimuladoras de las células presentadoras de Ag participan
en la activación de los linfocitos T. Para activar un linfocito T, la célula
presentadora de Ag proporciona dos señ ales:
1) La señ al 1 es aportada por un péptido extrañ o unido a la proteína MHC, a través
de un receptor en el linfocito T.
2) Señ al 2 es generada por proteínas coestimuladoras, especialmente la proteína
B7 (CD80 CD86), las cuales son reconocidas por la proteína correceptora CD28 que
se expresa en la membrana del linfocito T.

Se supone que la señ al 2 amplifica los procesos de señ alizació n intracelular

activados por la señ al 1. Si un linfocito T recibe la señ al 1 pero no la 2, es conducido
a apoptosis, este es uno de los mecanismos por el cual el linfocito se vuelve
tolerante a los Ag propios.

Los receptores de los linfocitos T actú an junto con otras proteínas para la
transmisió n de señ ales al interior celular, estas proteínas se denominan CD3.
Ademá s los correceptores CD4(colaborador) y CD8 (citotó xicos) juegan papeles
importantes en el proceso de señ alizació n. En cultivo, estas señ ales estimulan la
proliferació n y la diferenciació n al inducir la secreció n, por parte de las propias
células de una citoquina denominada interleuquina-2 (IL-2), y simultá neamente, la
síntesis de receptores de alta afinidad para ella. La unió n de IL-2 a su receptor
estimula distintas vías que tienen como diana genes inductores de la proliferació n
y diferenciació n de los linfocitos T. Un mecanismo autó crino como este presenta
ciertas ventajas: asegura la diferenciació n cuando un nú mero sustancial responda
a un Ag de manera simultá nea y en la misma localizació n. Solo entonces el nivel de
IL-2 es suficientemente alto.

54
Figura 25–67 Estimulación de linfocitos T por IL-2. Este modelo es válido tanto para linfocitos T
colaboradores como T citotóxicos, al menos en cultivo. La combinación de los complejos
MHC-péptido con una proteína coestimuladora B7 (B7-1 o B7-2; también denominadas CD80 y CD86,
respectivamente) en la superficie de una célula dendrítica activada ayuda a estimular la producción, por
parte de los linfocitos T en reposo, de receptores de alta afinidad para IL2 y a secretar IL2.
La unión de IL2 a sus receptores estimula, a su vez, la proliferación del linfocito y su diferenciación en un
fenotipo efector. Las diferentes proteínas asociadas a los TCR (véase Figura 25–65) no se muestran.

 La subclase de linfocito T colaborador efector activado determina la

naturaleza de la respuesta inmunitaria adquirida.
Existen dos subclases funcionales de linfocitos colaboradores efectores: TH1 Y TH2
y se distinguen por la citoquina que secretan:
 TH1 secretara interferó n γ (IFN-γ ) y factor de necrosis tumoralα (TNF-α )
induciendo a los macró fagos a la eliminació n de los microorganismos que se
encuentran en los fagosomas. También activara los linfocitos T citotó xicos para
que supriman las células infectadas. Los TH1 también inducen a linfocitos B a que
secreten Ac activando el sistema del complemento.
 TH2 secretaran interleuquinas 4, 5,10 y 13 y defenderá n al animal
fundamentalmente de pató genos extracelulares. Estimularan a los linfocitos B a
producir Ac que se unan a mastocitos, basó filos y eosinó filos que expulsan
microorg extracelulares o grandes paracitos.
Las citoquinas específicas, producidas como respuesta a los microorganismos por
las células dendríticas, que se encuentren presentes durante el proceso de
activació n de un linfocito T colaborador influirá n en el tipo de célula efectora
producida. Algunas bacterias intracelulares las inducen a producir IL 12lo cual
favorece el desarrollo del fenotipo TH1 y por tanto la activació n de macró fagos. En
cambio muchos protozoos o gusanos paracitos estimulan la producció n de
citoquinas que producen el fenotipo TH2 y por tanto la producció n de Ac para
facilitar la expulsió n:

55
Figura 25–68 Activación de los linfocitos TH1 y TH2. La diferenciación de los linfocitos T colaboradores
vírgenes en efectores TH1 o en efectores TH2, determinará la naturaleza de las respuestas inmunitarias
posteriores. El que un linfocito T virgen se diferencie en un fenotipo TH1 o TH2 depende, sobre todo, de
las proteínas de señalización presentes en el órgano linfoide periférico donde el linfocito T es activado
por una célula dendrítica activada. El tipo de proteína señalizadora producida dependerá del ambiente
local y del tipo del patógeno que haya activado a la célula dendrítica en el lugar de la infección.
La IL12 secretada por las células dendríticas activadas estimula la maduración del fenotipo TH1. Por el
contrario, Jagged, el ligando transmembrana de Notch de la superficie de las células dendríticas
activadas, y la IL4 producida por basófilos, mastocitos y linfocitos TH2, son inductores de la maduración
del fenotipo TH2. En la figura, el linfocito efector TH1, que ha madurado en algún órgano linfoide
periférico, migra al lugar de la infección y estimula la eliminación de los microorganismos que han sido
fagocitados por los macrófagos. El linfocito efector TH2 permanece en el órgano linfoide e induce la
activación de los linfocitos B que expresan anticuerpos contra el parásito. Además de unirse a los
parásitos, los anticuerpos se unen a los receptores Fc de los mastocitos, basófilos y eosinófilos (véase
Figura 25–27), los cuales colaboran en la expulsión del parásito del intestino. Aunque no se muestra, los
linfocitos TH1 también facilitan la activación de los linfocitos B para producir anticuerpos.

El (IFN-γ) producido por los linfocitos TH1 inhibe el desarrollo de los TH2,
mientras que IL-4 e IL-10 producido por los linfocitos TH2 inhiben el desarrollo de
los TH1. Así, la respuesta inicial es reforzada durante el desarrollo de la misma. La
importancia de la elecció n TH1/TH2 se pone de manifiesto en los individuos
infectados con la bacteria Mycobacterium leprae que se desarrolla en el interior
de los macró fagos, causando dos formas de enfermedad en funció n de las
características genéticas del organismo infectado.
 Forma tuberculoidae: se desarrollan linfocitos TH1 que inducen a los
macró fagos infectados a eliminar la bacteria produciendo una rta inflamatoria que
dañ a la piel y los nervios.es una enfermedad cró nica no letal.
 Forma lepromatosa: se desarrollan linfocito a TH2 que estimulan la producció n
de Ac que no pueden atravesar la membrana plasmá tica y atacar las bacterias
intracelulares, por lo que estas bacterias proliferan de modo incontrolado matando
al huésped.

56
 Los linfocitos TH1 favorecen la activación de los macrófagos en los lugares
de infección.
Los linfocitos TH1 secretan IFN-γ y una proteína coestimuladora ligando CD40,
ambas son reconocidas por receptores de superficie en macró fagos activá ndolos
para que eliminen los microorganismos que contienen mediante la fusió n de
lisosomas con fagosomas dando lugar a un ataque hidrolítico.

Como las células dendríticas también expresan el CD40, también son activadas por
TH1. Entonces, estas células incrementan su producció n de MHC de clase II y
diversas citoquinas, especialmente IL-12 por lo que terminan siendo aú n má s
efectivas en la estimulació n de los LTH para su diferenciació n en TH1 en los
ó rganos linfoides periféricos. Los linfocitos efectores TH1 estimulan la rta
inflamatoria al reclutar un nú mero creciente de células fagocitarias en el lugar de
la infecció n:
1) Secretando citoquinas que actú an en la medula ó sea incrementando la
producció n de monocitos (precursores de macró fagos) y de neutró filos.
2) Secretando citoquinas que inducen la expresió n de moléculas de adhesió n
celular en las células endoteliales favoreciendo la adhesió n de monocitos y
neutró filos circulantes.
3) Secretando quimioquinas que dirigen la migració n de los monocitos y
neutró filos adheridos hacia el lugar de infecció n. Tanto los linfocitos TH1 y
TH2 también:
 Estimulan la proliferación y diferenciación de los Linfocitos TC en
Linfocitos T efectores y de memoria ya que estimulan la producció n de
proteínas coestimuladoras en las células dendríticas.
 Colabora con la eliminación de células infectadas por virus ya que
secretan INF-γ que incrementa la eficiencia con la cual las células diana
procesan los Ag para su presentació n a LTc (sobre el sistema MHC-I)
 Pueden activar la proliferació n y diferenciació n de Linfocitos B. ademá s
también pueden inducir el cambio de clase.

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Antes de describir como consiguen aquello, es necesario describir el papel de los
receptores de Ag de los linfocitos B en su activació n.
Los linfocitos B, al igual que los T requieren dos señ ales para su activació n, y si
solo reciben 1 será n eliminados.(tolerancia a Ag propios) Cuando un Ag
interacciona de manera cruzada con los receptores en la superficie de un linfocito
B, provoca la formació n de agregados de receptores y sus cadenas invariables
asociadas, lo cual conduce al ensamblaje de un complejo de señ alizació n
intracelular. Cuando el microorganismo recluta los receptores de Ag en la
membrana de un linfocito B son reclutados los complejos correceptor-proteínas
del complemento, incrementando la intensidad de la señ al). Los receptores de Ag
dirigen el mismo hacia un compartimento endosomico donde será procesado hasta
péptido que se unirá n a proteínas MHC clase II; los complejos MHCII- péptido
será n reconocidos por linfocitos T colaboradores los cuales aportan la segunda
señ al.
Cuando un linfocito T ha sido activado y contacta con otro linfocito B, se produce
una reorganizació n citoplasmá tica del primero, así este reorienta su centrosoma y
el complejo de golgi hacia el primero y capacita al linfocito T a dirigir tanto las
moléculas de membrana como las señ ales secretadas hacia la superficie del
linfocito B. la molécula de membrana es la ya descrita
CD40 esta unió n con el receptor en el linfocito B es necesaria para que se induzca
la proliferació n y diferenciació n del linfocito B. Entre las señ ales secretadas, la IL-4
(secretada por TH2) coopera en la inducció n de la proliferació n y diferenciació n de
los linfocitos B como en la producció n de Ac IgE.

 Comparación de las señales necesarias para la activación:

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  Antígenos independientes de Linfocitos T
En algunos casos puede haber activació n de Linfocitos B sólo a partir de la señal
de unión al antígeno:
_ No activan Linfocitos TH y por lo tanto;
_ No inducen diferenciación a Linfocitos B de memoria
_ No hay cambio de clase ni hipermutación somática.
La mayoría de estos Ag son polisacá ridos bacterianos que no activan linfocitos T
colaboradores y activan los B proporcionando la señ al 1 y 2. Estos Ag estimulan
fundamentalmente la producció n de IgM caracterizados por su baja afinidad pero
que presentan gran avidez.

 TOLERANCIA INMUNOLÓGICA ADQUIRIDA

Una de las tareas má s importantes de la inmunidad adquirida es “aprender” a
reconocer lo propio de lo ajeno. Incluso cuando una infecció n desencadena
reacciones innatas, las moléculas propias continú an sin inducir respuestas
inmunitarias adquiridas. Este aprendizaje responde a lo que se llama tolerancia
inmunológica adquirida. Se denomina así, porque se ha demostrado por diversas
experiencias, que la tolerancia se genera simplemente por el hecho de que el
antígeno se encuentra presente en el organismo en estudio. De hecho, si se extrae
cierta sustancia completamente del organismo durante un tiempo considerable, y
luego se le inocula, habrá una reacció n inmunoló gica en su contra, a pesar de que
fuera producida antiguamente por el mismo organismo, es decir, existe una
capacidad de responder a moléculas propias, pero el organismo aprende a no
hacerlo. El proceso de aprendizaje que conduce a la tolerancia por lo propio puede
implicar:
(a) Eliminació n clonal: es la eliminació n de los linfocitos que reaccionan frente a lo
propio.
(b) Supresió n de los linfocitos autorreactivos mediante un tipo especial de LT
(c) Correcció n del receptor: estimulació n de los linfocitos para producir receptores
modificados que nunca má s reconozcan el antígeno
En lugar de ser activados por el antígeno, los linfocitos inmaduros son inducidos a
modificar sus receptores o a morir por apoptosis.

Para que un linfocito sea estimulado en un ó rgano periférico ha de unir su antígeno

y ademá s ha de ser coestimulado por un LTH, en el caso de los LB, y por una célula
presentadora de antígeno en el caso de los LT. Esta estimulació n depende de la

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exposició n a microorganismos, de modo que un linfocito autorreactivo encuentra
su antígeno en ausencia de éstas y por eso es que el antígeno tiende a inactivar los
linfocitos en lugar de activarlos. Se cree que la activació n del sistema inmunitario
innato por una infecció n puede influir en la aparició n de algunas respuestas contra
lo propio en individuos genéticamente susceptibles provocando enfermedades
autoinmunitarias.

Figura 25–13 Mecanismos de tolerancia inmunitaria frente a los antígenos propios.

Cuando un linfocito autorreactivo inmaduro reconoce a un antígeno propio en un órgano linfoide
primario, puede modificar su receptor para el antígeno, de manera que pierda la autorreactividad
(célula 1). Este proceso se denomina edición de receptores y parece que tiene lugar sobre todo en los
linfocitos B en proceso de diferenciación. Otra posibilidad es que el linfocito puede ser eliminado por
apoptosis, proceso denominado eliminación clonal (célula 2). Ambas formas de tolerancia (mostradas a
la izquierda) tienen lugar en los órganos linfoides centrales, por lo que se habla de tolerancia central.
Cuando un linfocito virgen autorreactivo escapa de un órgano linfoide primario y reconoce a un
antígeno propio en un órgano linfoide periférico (célula 4), no será activado porque por lo general el
reconocimiento tiene lugar en ausencia de las señales coestimuladoras adecuadas; el linfocito puede
entonces morir por apoptosis (normalmente después de un periodo de proliferación), ser inactivado o
ser suprimido por un linfocito T regulador (si el linfocito autorreactivo es un linfocito T efector). Estas
formas de tolerancia, indicadas a la derecha, se incluyen en la denominada tolerancia periférica.
Cuando un linfocito inmaduro reconoce su propio Ag en un ó rgano linfoide
primario, puede ser inducido a modificar el receptor que expresa, de manera que
pierda la autorreactividad (correcció n del receptor) que parece tener lugar en los
LB en diferenciació n. También puede ser eliminado por apoptosis (eliminació n
clonal) algunos linfocitos puede que sigan sobreviviendo, pero su actividad será
bloqueada por LT reguladores.

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Figura 25–64 Selecciones positiva y negativa en el timo. Sólo podrán sobrevivir, madurar y migrar hacia
los órganos linfoides periféricos, es decir, seleccionarse de manera positiva (véase Figura 25–63),
aquellos linfocitos cuyos TCR los capaciten para responder a los complejos formados por las proteínas
MHC propias y péptidos extraños. El resto de linfocitos experimentará apoptosis al no expresar TCR que
reconozcan los complejos formados por las proteínas MHC propias y péptidos extraños o porque
reconocen dichos complejos con demasiada intensidad y sufren, por ello, selección negativa.
Aunque no se indique, los linfocitos inmersos en la selección positiva expresan inicialmente tanto
correceptores CD4 como CD8. En el transcurso de la selección positiva, los linfocitos T colaboradores
(TH), los T citotóxicos (TC), y los T reguladores (Treg) divergen mediante un mecanismo poco conocido. A
lo largo de este proceso, los linfocitos T colaboradores y los T reguladores maduran expresando CD4
pero no CD8, reconociendo péptidos asociados a moléculas MHC de clase II, mientras que los linfocitos T
citotóxicos expresan CD8 pero no CD4 y reconocen péptidos asociados a moléculas MHC de clase I.

 ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL SISTEMA INMUNITARIO

- Rechazo de trasplantes (incompatibilidad de MHC).
- Transfusiones de sangre (antígenos AB y Rh).
- Alergias (anticuerpos IgE y activación de mastocitos).
- Enfermedades Autoinmunes (fallas en la autotolerancia inmunológica):
- Miastenia Grave (Ac contra receptores de Acetilcolina
- Lupus Eritematoso Sistémico (Ac contra histonas y DNA)
- Artritis Reumatoidea (Ac contra cartílago y hueso de articulaciones)
- Diabetes Mellitus Dependiente de Insulina (LTC contra pá ncreas)
- Esclerosis Mú ltiple (LTC contra mielina)
- Inmunodeficiencias: Congénitas (primarias) Adquiridas (secundarias)
- Farmacoló gicas.
- Terapéuticas (radiaciones).
- Estrés físico y emocional.
- Leucemias (tumor células hematopoyéticas).
- Tumor de Hodgkin (dañ a al sistema linfá tico).
- SIDA (Infecció n por VIH en LTH y macró fagos)

 MECANISMOS INMUNITARIOS EN INVERTEBRADOS:

Los invertebrados también tienen defensas innatas muy efectivas. Las estrellas de
mar poseen células ameboideas que ingieren la materia extrañ a por fagocitosis y
secretan moléculas que amplifican la respuesta defensiva del animal.
En insectos el exoesqueleto igual que la piel y las membranas mucosas de
vertebrados proporcionan una barrera externa. Si el exoesqueleto se dañ a los

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pató genos que entran deben enfrentarse a varias defensas innatas internas. La
hemolinfa contiene células circulantes llamadas HEMOCITOS. Algunos hemocitos
ingieren bacterias y otras sustancias extrañ as por fagocitosis, mientras que otros
forman una cá psula celular alrededor de pará sitos grandes. La presencia de
pató genos genera señ ales a mas hemocitos para que sinteticen y secreten varios
péptidos antimicrobianos que se unen a sus efectores pató genos, provocando su
muerte.
Las vías de señ alizació n interna que desencadenan que los hemocitos produzcan
péptidos antimicrobianos son similares a las que activan a los macró fagos en
vertebrados. Algunos hemocitos contiene FENOLOXIDASA que una vez activa
convierte los fenoles en compuestos reactivos que se unen entre si formando
grandes agregados. Estos se depositan alrededor de los pará sitos o la lesió n
ayudando a prevenir la diseminació n. La activació n de esta enzima se debe a una
cascada de acontecimientos semejantes a los que activan a las proteínas del
complemento. Los invertebrados carecen de células aná logas a los linfocitos. Sin
embargo, aunque dependen de mecanismos innatos inespecíficos, algunas
defensas exhiben características de la inmunidad adquirida.
https://www.youtube.com/watch?v=fHAzm8tQ4G0

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