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ENSAYO CLÍNICO EN LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

S. López-Pousa1, C. Lómbardia Fernández2, J. Vilalta Franch1

Unitat de Valoració de la Memòria i les Demències, Hospital Santa Caterina, Institut d’Assistència Sanitària. UFISS
1

Programa Vida als Anys, Departament de Sanitat, Generalitat de Catalunya. Girona.

2 Centro de Salud Mental Infanto-Juvenil. Institut d’Assistència Sanitària. Girona.

1. INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la más común de las demencias(1-4). A nivel mundial
para la población mayor de 65 años tiene una prevalencia del 0,7 al 3%(5) y del 3 al 5% en los paí-
ses occidentales(2,5). En Cataluña, dos estudios realizados en Girona en una población rural, han
obtenido una prevalencia del 5,74% para la población de más de 64 años y del 6,64% para la de
más de 69 años(3). Cifras semejantes han sido observadas en otras poblaciones españolas(4) y euro-
peas, y suponen un reto para el clínico, que debe abordar los aspectos diagnósticos, etiológicos
y terapéuticos.
Los ensayos clínicos sobre demencias son difíciles y costosos debido, en gran parte, a la gran
incertidumbre que rodea al propio concepto de demencia y a la definición de sus subtipos. En
este sentido, las recomendaciones realizadas a los neurólogos por el subcomité de normas de
calidad de la Academia Americana de Neurología, han sido valoradas como excesivamente cos-
tosas y discutibles.
La investigación clínica en la EA actualmente se centra en el retraso de la evolución de la
enfermedad y en el control de las alteraciones psicopatológicas. La introducción de nuevos fár-
macos para el tratamiento de las demencias primarias, está produciendo un cambio en la per-
cepción de la EA. Los elevados costes económicos que suponen la realización de estudios, tanto
clínicos, como terapéuticos conlleva a que la investigación se focalice en aspectos muy concre-
tos con lo que se pierde la visión global del proceso. Un mejor diseño de los estudios clínicos
permitiría optimizar los recursos.

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2. CONCEPTO DE ENSAYO CLÍNICO

Los ensayos clínicos en la EA están diseñados con la finalidad de comprobar la eficacia de
un tratamiento, comparando los resultados obtenidos en dos grupos de pacientes que reciben,
uno, el tratamiento objeto del estudio, y el otro, o bien un tratamiento alternativo (nuevo o
clásico) o ninguno (placebo). Ambos grupos han de ser seleccionados, tratados y seguidos del
mismo modo y durante igual período de tiempo(6).
Por definición, los ensayos clínicos se realizan exclusivamente en humanos; por lo tanto,
deben atenerse a pautas protocolizadas dentro de una estricta normativa ética.

3. DISEÑO DE ENSAYO CLÍNICO

Para conseguir sus objetivos, los ensayos clínicos en la EA, han de estar muy bien diseña-
dos y disponer de un protocolo capaz de recoger y elaborar información precisa. La EA es un
proceso que cursa de forma muy heterogénea, con una supervivencia corta y variable (de 5 a
12 años, después del diagnóstico), marcado por una serie de fases que se caracterizan por el pro-
gresivo deterioro de las funciones cognitivas y la presencia de alteraciones de la conducta,
que dificultan su estudio y por ello su evaluación terapéutica.

Tabla I Bases metodológicas del diseño de ensayos clínicos.

1. Antecedentes y objetivos del estudio.

2. Objetivos específicos.
3. Criterios de selección de pacientes.
4. Esquemas de tratamiento.
5. Métodos de evaluación de pacientes.
6. Diseño del ensayo.
7. Registro y tabla de aleatorización.
8. Consentimiento informado.
9. Tamaño de la muestra.
10. Vigilancia de los progresos.
11. Manejo y recogida de datos.
12. Protocolo de desviaciones.
13. Plan de análisis estadístico.
14. Responsabilidades administrativas.

El diseño de un protocolo puede hacerse siguiendo los modelos ya establecidos,(7,8) que en

líneas generales debe contener la razón del estudio, sus objetivos, su diseño, el método de aná-
lisis de los resultados y las condiciones en las que se realizará el ensayo (Tablas I y II). En España
el contenido de los protocolos para ensayos clínicos de medicamentos está regulado por un Real
Decreto del Ministerio de Sanidad y Consumo que establece los requisitos necesarios para la
realización de los mismos (véase anexo)(9).
A la hora del diseño de un ensayo clínico en la EA, debemos hacernos las preguntas siguien-
tes:
1. Cuáles son los criterios diagnósticos que debemos utilizar.

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Tabla II Protocolo y evaluación de un ensayo clínico.

A. Antecedentes del estudio

B. Objetivos
1. Pregunta primaria y variable respuesta
2. Preguntas secundarias y variables respuestas
3. Hipótesis

C. Diseño del estudio

1. Población estudiada
a. Criterios de inclusión y exclusión
b. Tamaño de la muestra
2. Aceptación de individuos
a. Consentimiento informado
b. Criterios de elegibilidad
c. Datos previos a medir
d. Asignación del tratamiento
3. Tratamiento
a. Descripción y calendario
b. Medidas de cumplimiento
4. Descripción y calendario de las visitas de seguimiento
5. Variables respuestas
a. Instrucciones
b. Toma de datos.
c. Monitorización de datos y control de calidad
d. Análisis de datos
e. Normas de finalización

D. Organización
1. Investigadores participantes
2. Datos administrativos
a. Comités y Subcomités
b. Comités de normas y monitorización de datos

2. Qué escalas son las más adecuadas para medir el deterioro global del proceso (cognitivo,
psicopatológico, calidad de vida, entorno social y repercusión económica, entre otros).
3. En qué fase debemos iniciar la aplicación del recurso evaluado (tratamiento farmacológico
entre otros).
Los criterios diagnósticos actuales para el síndrome demencial (DSM-IV(10), ICD-10(11), per-
miten al clínico el diagnóstico de demencia sin grandes diferencias, ya que coinciden en las líne-
as generales. Es en la clasificación de los subtipos de demencias donde aparecen las discre-
pancias, no sólo en los aspectos clínicos, sino también en las pruebas complementarias que deben
utilizarse para llegar al diagnóstico (psicométricas, neuroimagen, bioquímicas y anatomopato-
lógicas, entre otras).
Para el diagnóstico de la EA, los criterios DSM-IV (Tabla III) requieren que además de cum-
plir los criterios clínicos y de haber descartado otras causas de demencia, tenga un inicio gra-

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Tabla III Criterios diagnósticos DSM-IV para la demencia tipo Alzheimer.

A. El desarrollo de múltiples déficit cognitivos manifestados a la vez por:

1) Alteración de la memoria (capacidad alterada en aprender nueva información o recordar información
previamente aprendida)
2) Una o más de las siguientes alteraciones cognitivas:
a) Afasia (alteración del lenguaje)
b) Apraxia (alteración de la capacidad de realizar actividades motoras a pesar de una función
motora intacta)
c) Agnosia (fallo en el reconocimiento o la identificación de objetos a pesar de una función sensorial
intacta)
d) Alteración en la función ejecutiva (p.ej. planificar, organizar, secuenciar, abstraer)

B. Los defectos cognitivos de los criterios A1 y A2 causan una alteración significativa en el funcionamiento
social o laboral, y representan una disminución significativa respecto al nivel previo de funcionamiento.

C. El curso se caracteriza por un inicio gradual y una disminución cognitiva continuada

D. Los defectos cognitivos de los criterios A1 y A2 no se deben a ninguno de los siguientes:

1) Otras condiciones del sistema nervioso central que causan déficit progresivos en la memoria y la
cognición (p.ej. enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
hematoma subdural, hidrocefalia a presión normal, tumor cerebral)
2) Condiciones sistémicas que se conocen como causa de demencia (p.ej. hipotiroidismo, deficiencia
de vitamina B12 o ácido fólico, deficiencia de niacina, hipercalcemia, neurosífilis, infección por VIH)
3) Condiciones inducidas por sustancias

E. Los déficit no acontecen exclusivamente durante el curso de un delirium

F. La alteración no es mejor explicada por otra alteración del eje (p.ej. alteración depresiva mayor,
esquizofrenia)

dual y un curso progresivo. Permite clasificar la EA, en EA de inicio precoz y EA de inicio tar-
dío.
Los criterios ICD-10 para la EA(11) requieren, además de la edad y de la evolución de la enfer-
medad (EA de inicio insidioso y EA de inicio lento), que no existan datos clínicos o resultados
de las exploraciones complementarias que sugieran otra enfermedad cerebral o sistémica capaz
de provocar demencia. La demencia no ha de debutar con un inicio súbito ni ha de tener sig-
nos focales.
Los criterios más utilizados son los del National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke y la Alzheimer’s Disease and Related Association (NINCDS-ADRDA)(12).
Han sido diseñados exclusivamente para el diagnóstico de la EA y permiten tres grados de cer-
teza: posible, probable y definitiva (Tabla IV). Este último, el diagnóstico definitivo, no puede
aplicarse en los ensayos clínicos, ya que requiere evidencia histológica (biopsia cerebral o autop-
sia). El diagnóstico de EA probable es ambiguo, requiere que el diagnóstico sindrómico de
demencia esté establecido clínicamente, y que, asimismo esté documentado con un Mini-Mental
State Examination(13) y la escala de demencia de Blessed(14), y que todo ello sea confirmado a tra-

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Tabla IV Criterios NINCDS-ADRDA para el Diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer.

I. Los criterios para el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable” incluyen:

1) Demencia establecida por un examen clínico, documentada por el Mini-Mental State Examination, la escala
de demencia de Blessed o algunas pruebas similares y confirmada a través de baterías neuropsicológicas.
2) Déficit en dos o más áreas cognitivas
3) Deterioro progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas
4) Ausencia de trastornos de la conciencia
5) Inicio entre los 40 y los 90 años, más a menudo después de los 65 años
6) Ausencia de trastornos sistémicos u otras enfermedades del cerebro que pudieran explicar los déficit
progresivos de la memoria y la cognición
II. El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable se sustenta por:
1) Deterioro progresivo de funciones cognitivas específicas, tales como lenguaje (afasia), habilidades motoras
(apraxia) y percepción (agnosia)
2) Dificultades para desarrollar las actividades de la vida diaria y patrones del comportamiento alterados
3) Antecedentes familiares de trastornos similares, en particular si están confirmados neuropatológicamente
4) Resultados de laboratorio:
- Punción lumbar normal a través de técnicas estándar
- EEG normal o con cambios inespecíficos, como un incremento de las ondas lentas
- Evidencia de atrofia cerebral en la TC y su progresión documentada por estudios seriados
III. Tras la exclusión de otras causas de demencia, algunas caraterísticas clínicas consistentes con el diagnóstico
de “enfermedad de Alzheimer probable” incluyen:
1) Curso progresivo de la enfermedad
2) Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, delirios, ilusiones, alucinaciones, catastrofismo
verbal, descontrol emocional, agitación psicomotriz, trastornos sexuales y pérdida de peso
3) Otras alteraciones neurológicas en algunos pacientes, especialmente los de mayor gravedad; incluyen signos
motores tales como hipertonía, mioclonías y trastornos en la marcha
4) Convulsiones en estadios avanzados de la enfermedad
5) TC normal para la edad
IV. Características para que el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable” sea incierto o improbable:
1) Inicio brusco apoplético
2) Hallazgos neurológicos focales tales como hemiparesia, alteraciones en la sensibilidad, déficit en el campo
visual e incoordinación
3) Convulsiones o trastornos de la marcha al inicio o en los primeros estadios de la enfermedad
V. Diagnóstico clínico de “enfermedad de Alzheimer posible”
1) Demencia en ausencia de otros trastornos neurológicos, psiquiátricos o sistémicos que puedan ser causa
de demencia, con variaciones en el inicio, presentación o curso clínico
2) Presencia de una enfermedad sistémica o cerebral que pueda provocar demencia aunque no se considere
como la causa de la misma
3) En estudios de investigación cuando se identifique un déficit cognitivo progresivo y grave en ausencia de
otra causa identificable
VI. Los criterios para el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer definitiva” son:
1) Cumplir los criterios de enfermedad de Alzheimer probable
2) Evidencias histopatológicas obtenidas por necropsia o biopsia
VII. Se puede realizar una clasificación de la enfermedad de Alzheimer para propósitos de investigación por
características específicas que determinan subtipos tales como:
1) Antecedentes familiares
2) Inicio antes de los 65 años
3) Presencia de trisomía 21
4) Coexistencia de otras alteraciones relevantes como la enfermedad de Parkinson

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vés de baterías neuropsicológicas. Las dos primeras pruebas no son diagnósticas, aunque sí úti-
les en el seguimiento del proceso y deja en manos del investigador las baterías neuropsicoló-
gicas con las que se ha de confirmar el diagnóstico. Todo ello permite una gran disparidad en
las pruebas a utilizar y conlleva la exclusión o inclusión de otros tipos de demencias. Tampoco
es útil utilizar como criterio diagnóstico la edad con un margen de variabilidad entre los 40 y
los 90 años, ni los trastornos de conciencia que puedan observarse en algunos casos en fases ini-
ciales y/o moderadas de la enfermedad. El diagnóstico posible de EA puede dar lugar a fal-
sos diagnósticos de la enfermedad por lo que excluye estos casos de los ensayos clínicos.
Aunque a nivel individual cada clasificación puede ser cuestionada en algún aspecto, valo-
rando su globalidad podemos considerarlas como instrumentos útiles en el estudio de la demen-
cia de la EA, aun cuando deben de ser utilizadas conjuntamente con otras escalas que permi-
tan hacer el diagnóstico diferencial con otras demencias.
Existen diferentes escalas diseñadas para medir el deterioro cognitivo. Las más ampliamente
difundidas a nivel internacional son la Global Deterioration Scale (GDS)(15) y la Clinical Dementia
Rating (CDR)(16,17) (Tabla V). La GDS gradúa el deterioro de la EA en siete niveles, desde la ausen-
cia de alteraciones cognitivas hasta los deterioros cognitivos graves, y la CDR que establece
cinco fases que van desde la asintomática hasta la final. Ambas escalas son de utilidad en la clí-
nica diaria, aunque poco útiles para evaluar la respuesta terapéutica. En los últimos años se
ha introducido la Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS)(18) que ha sido muy utilizada
para valorar la eficacia terapéutica en numerosos ensayos americanos. Estudios europeos han
utilizado, tanto la escala cognitiva del CAMDEX (CAMCOG)(19,20), como la ADAS. Ninguna
de las escalas es suficientemente adecuada para la obtención de información en fases muy ini-
ciales de la enfermedad, y tampoco son útiles en fases avanzadas, en la que estaría indicado uti-
lizar la Severe Impairment Battery (SIB)(21), entre otras.

4. ASIGNACIÓN DEL TRATAMIENTO

A la hora de realizar un ensayo clínico, el método de asignación del tratamiento es de suma
importancia, ya que de él dependerán que las conclusiones finales sean válidas. La asignación
del tratamiento ha de ser precisa y poco compleja con la finalidad de que los estudios se reali-
cen de manera sencilla y rápida.
El método más utilizado en estudios de pacientes con EA es la aleatorización no estratifi-
cada, que consiste en que a los sujetos seleccionados se les asigne un tratamiento siguiendo
un orden de llegada, y tras haber hecho un muestreo al azar entre el fármaco y el placebo. La
aleatorización puede ser simple o por bloques. Con este método aseguramos que todos los
pacientes tengan las mismas posibilidades de recibir ambos tratamientos, al mismo tiempo que
disminuye el sesgo de que las poblaciones tengan características diferenciales no detectadas en
las variables analizadas.
Los diseños cruzados tienen poca utilidad en la EA dada la gran variabilidad sintomatoló-
gica de la misma y la rápida evolución en algunos casos. Sólo serían útiles para comprobar la
efectividad inmediata o a corto plazo.

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Ensayo clínico en la enfermedad de Alzheimer

Tabla V Graduación de la demencia según el CDR y el GDS.

Estadios del CDR Estadios del GDS

0. Independencia en el trabajo, compras, 1. Ausencia de alteración cognitiva objetiva y subjetiva.

finanzas y actividad social.
0,5. Alteración leve o dudosa en las
actividades señaladas.
1. Pérdida de independencia en las actividades
señaladas, aunque pueda realizar algunas.
2. Requiere asistencia en la higiene personal.
3. Requiere asistencia en el cuidado personal.
Incontinencia frecuente.
2. Quejas subjetivas de déficit de memoria sin
defectos objetivos.
3. Errores en actividades sociales o laborales más difíciles.
4. Defectos objetivables mediante el examen clínico.
Errores de cálculo, viajes, finanzas, etc.
5. Precisa alguna asistencia (por ej. para escoger la ropa
adecuada). Desorientación frecuente.
6. Precisa asistencia en las tareas de la vida diaria.
Desorientación acusada. Incontinencia ocasional.

7. Incontinencia. Asistencia muy importante (aseo,

nutrición). Pérdida del habla.

5. SELECCIÓN DE LOS PACIENTES Y TAMAÑO DE LA MUESTRA

La seleción de los pacientes queda enmarcada por los criterios de inclusión y exclusión, que
han de permitir homogeneidad de la muestra para que queden excluidos todos aquellos posi-
bles diagnósticos que pongan en duda el diagnóstico de la enfermedad. Por otra parte, ha de
ser lo más representativa posible de la población que queremos tratar. Se ha observado una ten-
dencia a incluir en los ensayos clínicos a individuos relativamente jóvenes y con buen estado
de salud, y excluir a individuos ancianos que presentan patología múltiple o que requieren
diversos tratamientos. Esta actitud comporta que los pacientes que participan en los ensayos
clínicos no pertenecen al grupo de población que acude a la clínica diaria, lo que conlleva una
desviación en la interpretación de los resultados de los fármacos antidemencia. En un reciente
estudio en el que se valoraron los criterios de selección utilizados para el ensayo clínico de un
inhibidor de la acetilcolinesterasa se observó que sólo el 7,9% de los pacientes fueron elegi-
dos. Las exclusiones fueron efectuadas por la presencia de sintomatología psiquiátrica (60% de
los casos), neurológica (25% de los casos) y/o enfermedades orgánicas de otro tipo (21%)(22).
El tamaño de la muestra debe establecerse antes de iniciar el estudio. El cálculo de la misma
ha de realizarse en función de las diferencias clínicas esperadas. A la hora de planificar la mues-
tra debe tenerse en cuenta el error α o de tipo I, que refleja el porcentaje de veces que, siendo
los dos tratamientos iguales, se decide que son distintos. El error β o tipo II que refleja el por-
centaje de veces que, siendo los dos tratamientos diferentes, se decide que son iguales. El inves-
tigador decide de antemano cuanto vale α, a la que generalmente se le da el valor de 0,05=5%
y el error β que oscila entre 0,20-0,10.

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S. López-Pousa, C. Lómbardia Fernández, J. Vilalta Franch

6. CRITERIOS DEONTOLÓGICOS
Los ensayos clínicos en EA deben realizarse siguiendo las normativas éticas de Helsinki y/o
de la OMS. Los investigadores no deben ser jueces de sus proyectos, y aunque hay estamen-
tos que definen las líneas generales a seguir, no existe una pauta detallada de cómo aplicar los
principios éticos individualmente para que la investigación resulte independiente.
El Comité Ético que autoriza el ensayo debe cuidar de que éste cumpla las normativas exis-
tentes facilitando la información adecuada, tanto al paciente, como a su cuidador.
Los pacientes, aunque participen de forma voluntaria, no deben ser considerados “volun-
tarios en ensayos terapéuticos”, dado que su situación de enfermos les condiciona a partici-
par en los estudios en busca de la esperanza de mejorar. Por otra parte, la propia enfermedad
condiciona que sean los familiares y no el enfermo quien tome la decisión de participar en el
ensayo. Así, y debido al desconocimiento que éstos tienen de la enfermedad y a la confianza
que depositan en el especialista, el investigador debe ser muy escrupuloso a la hora de facilitar
la información para llegar a un acuerdo. Los pacientes y sus responsables, en estos casos, han
de dar su consentimiento de modo verbal y por escrito.
La información que se da al paciente siempre debe estar sujeta a las normas establecidas por
el Comité Ético que aprobó el ensayo clínico. El investigador debe informar al paciente y al cui-
dador sobre la efectividad del tratamiento, indicando que puede ser nula, que podría empeo-
rar o en el mejor de los casos mejorar.
Por otra parte, debe tenerse en cuenta el riesgo que comporta para el paciente estar inclui-
do en un ensayo clínico y que puede ser mínimo, bajo o elevado. Se entiende por riesgo míni-
mo el que corresponde a la rutina diaria, p.e. viajar en autobús, realizar algún deporte, y se cal-
cula que la posibilidad a sufrir un daño serio es poco probable o remota y debe ser ignorado.
La posibilidad de muerte ha de ser inferior a un caso por millón.
Se considera riesgo bajo cuando la posibilidad de reacción adversa es de 10 a 1.000 casos por
millón, y/o de muerte de 100 casos por millón.
El beneficio del ensayo en EA ha de ser valorado de dos formas: un beneficio individual que
repercute directamente sobre el paciente que toma la medicación, y un beneficio general que se
supone ue repercutirá en toda la sociedad.
El hecho de participar en un ensayo clínico puede suponer, al paciente y/o al responsa-
ble, un gasto económico en algunas fases del estudio, que debería ser reembolsado o asumi-
do por el promotor del ensayo. Los Comités Éticos deben valorar qué tipo de gastos han de
asumirse en los ensayos (desplazamientos, horas de trabajo de los cuidadores, acompañan-
tes, entre otros).

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Ensayo clínico en la enfermedad de Alzheimer

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