Grupo 1 - Farmacocinética

Facultad de ciencias de la Salud
Escuela de Medicina
Materia:
Farmacología
Tema:
Farmacocinética
Profesor Asignado:
Ángel Núñez Diplan
Presentado por:
#5 Angel Maiqui De la Cruz Morillo 100387405.
#2 María Laura Bueno Henderson 100344609.
#3 Alexander Castillo Paulino 100362048.
#1 Florangel Massiel Belliard Toribio 100349419.
Republica Dominicana
Santiago de los Caballeros
05/03/2021
Farmacocinética Grupo Numero: 01 Primer Semestre 2021 Pá gina 1

 Introducción
Farmacocinética
Es una disciplina de la farmacología que estudia el paso de las drogas. Una

función del tiempo y la dosis a través del cuerpo.
Consta de 4 fases que incluye absorción, distribución, metabolismo o

biotransformación y excreción de fármacos.
Parámetros Farmacocinéticos
Biodisponibilidad: es la fracción de la dosis del fármaco que llega al plasma

después del proceso de absorción puede utilizarse para lograr sus efectos
farmacológicos.
Vida media plasmática: El tiempo necesario para eliminar el 50% de los

fármacos utilizados por el cuerpo humano. El tiempo necesario para que la
concentración plasmática caiga a la mitad.
Depuración: El volumen plasmático del fármaco que aclara o es eliminado por

unidad de tiempo suele mantenerse constante dentro del rango de
concentración terapéutica.
Concentración estable: La frecuencia de administración de los parámetros

farmacocinéticos (t½, Vd, Cl) y la dosis requerida para alcanzar un estado de
concentración estable o estado estacionario.
Volumen aparente de distribución: Parámetro farmacocinético que relaciona

la dosis administrada con la concentración plasmática producida. Se considera
que el organismo es un solo compartimento homogéneo en el que se distribuye
el fármaco.
Dosis Cant . f á rmaco en organismo

VD: VD:
Concentació n plasm á tica Conc . plasma en el f á rmaco

 Desarrollo.
Absorción
La absorción es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración

hasta el compartimento central. Para las formas de dosificación sólidas, la
absorción primero requiere la disolución de la tableta o cápsula, liberando así el
fármaco. Con excepción de los síndromes de mala absorción el clínico se
preocupa principalmente por la biodisponibilidad en vez de la absorción. La
biodisponibilidad describe la magnitud fraccionaria de una dosis administrada
de fármaco que alcanza su sitio de acción o un fluido biológico acceso a su sitio
de acción. Un fármaco administrado por vía oral debe ser absorbido primero
por el tracto GI, pero la absorción neta puede estar limitada por las
características de la forma de dosificación, las propiedades fisicoquímicas del
fármaco, el ataque metabólico en el intestino y por el transporte a través del
epitelio intestinal y hacia la circulación portal. El fármaco absorbido continúa su
movimiento y pasa a través del hígado, donde puede metabolizarse y
excretarse por la bilis antes de que ingrese a la circulación sistémica. En
consecuencia, menos de la totalidad de la dosis administrada puede alcanzar la
circulación sistémica y distribuirse a los sitios de acción del fármaco. Si la
capacidad metabólica o excretora del hígado y el intestino para el fármaco es
grande, la biodisponibilidad se reducirá sustancialmente. Esta disminución en la
disponibilidad es una función del sitio anatómico desde el cual se produce la
absorción; por ejemplo, la administración intravenosa generalmente permite
que todo el fármaco ingrese a la circulación sistémica. Otros factores
anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden influir en la biodisponibilidad, y la
elección de la vía de administración del fármaco debe basarse en la
comprensión de estas condiciones.
La Membrana Celular y sus Características Anatomofuncionales.
PROCESOS DE ACTUACIÓN DE UN FÁRMACO
Para que un fármaco alcance una concentración determinada en su lugar de

acción y produzca sus efectos terapéuticos, será necesario que se cumplan los
procesos que se detallan a continuación.
Transporte del fármaco a su lugar de acción Todos los procesos

farmacocinéticos requieren el paso de las moléculas del fármaco a través de

las membranas biológicas de las células, formadas por una doble capa de
moléculas lipídicas. Por otra parte, la membrana celular contiene poros muy
pequeños llenos de agua, que permiten el paso de sustancias hidrosolubles de
bajo peso molecular y las proteínas son las responsables del paso por la
membrana y de algunos procesos del transporte de fármacos (tabla 2-1).
Los lípidos determinan la estructura básica de la membrana y condicionan el

paso de los fármacos. Así, las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las
membranas por difusión pasiva o por transporte activo y las de gran tamaño lo
hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis. El transporte es directamente
proporcional a la magnitud del gradiente de concentración en los lados de la
membrana, y también al coeficiente de partición (reparto) lípido: agua del
propio fármaco
Cuanto mayor sea el coeficiente, mayor será la concentración del medicamento

en la membrana y más rápida su difusión. Una vez alcanzado el equilibrio, se
igualan las concentraciones a ambos lados de la membrana.
En el caso de componentes ionizados, las concentraciones en equilibrio

dependerán de las diferencias de pH y el estado de ionización de la molécula, y
también del gradiente electroquímico del ión. Casi todas las membranas son
permeables al agua, sea por difusión o por microporos, y se «arrastran» con el
agua sustancias pequeñas hidrosolubles (100-200 Da).
Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en
sus formas ionizada o no ionizada. Las moléculas ionizadas no pueden
penetrar por la membrana lipídica, por su escasa liposolubilidad. Por tanto, la
distribución de un fármaco depende de su pKa (logaritmo negativo de la
constante de disociación) y del gradiente de pH entre los lados de la
membrana.
Transferencias de fármacos
El transporte activo de algunos medicamentos se hace a través de las

neuronas, el plexo coroideo, las células de los túbulos renales y los
hepatocitos, y se da contra gradiente de concentración.

Se llama difusión facilitada al proceso de transporte mediado por portadores en
que no hay incorporación o utilización de energía, y el desplazamiento se
produce a favor del gradiente electroquímico.
1- Difusión pasiva : Muchos fármacos atraviesan las membranas por un

proceso de difusión simple, y el grado de penetración es directamente
proporcional a la diferencia entre las concentraciones presentes en cada
lado de la membrana. Las sustancias liposolubles se disuelven en el
componente lipoideo de la membrana y las sustancias hidrosolubles de
pequeño tamaño molecular a través de poros.
La mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles, que en solución se
encuentran en dos formas: ionizada o no ionizada; la fracción ionizada es
hidrosoluble, y si el tamaño es grande, muy poco difusible; mientras que
2- Transporte activo: De esta forma se transportan los fármacos contra un

gradiente de concentración eléctrico y químico, el cual requiere consumo
de energía. Este transporte puede ser saturable, ya que ocupa todos los
puntos de fijación de las proteínas transportadoras. Este transporte
activo de fármacos se ha observado en el túbulo renal, el tubo digestivo,
el árbol biliar, el paso del líquido cefalorraquídeo (LCR) a la sangre, y el
paso de la sangre a la glándula salival.
Otros modelos de transporte:
3- Filtración. Los fármacos pasan del intersticio a los capilares a través de

las hendiduras intercelulares que presenta la pared de algunos
capilares, o de los capilares al túbulo proximal renal a través de las
hendiduras existentes entre las células. Difusión facilitada. Transporte a
favor de un gradiente de concentración, sin gasto de energía y realizado
por una proteína.
4- Exocitosis. Las vesículas intracelulares se fusionan con la membrana
expulsando su contenido al exterior. Endocitosis. Las vesículas
extracelulares se fusionan con la membrana y depositan su contenido en
el interior de la célula formando vesículas que contienen
macromoléculas.
5- Ionóforos. Pequeñas moléculas que disuelven la capa lipídica de la
membrana y la hacen más impermeable. Pueden ser transportadores
móviles de iones y formadores de canales. Fagocitosis de liposomas.
Pueden favorecer el acceso de fármacos a través de una estructura
formada por una o más bicapas de fosfolípidos que contienen en su
interior fármacos hidrosolubles, liposolubles y macromoléculas, que de
esta forma consiguen acceder a las células con capacidad de atrapar
liposomas.
Absorción de los Fármacos

La absorción es el paso de un fármaco desde el lugar de administración hasta
su llegada al plasma, este proceso lo cumplen todas las vías de administración,
excepto la
vía intravenosa y en el caso de la inhalación de un aerosol broncodilatador para

el tratamiento del asma, en la que la absorción no es necesaria para que el
fármaco actúe.
Absorción de un Fármaco
La absorción de un fármaco depende de sus características: Características

fisicoquímicas del fármaco. Tamaño de la molécula, determinado por su peso
molecular, liposolubilidad, si es ácido o alcalino, y su pKa, que condicionan el
grado de ionización del fármaco. De estos factores dependen el mecanismo y
la velocidad de absorción (difusión pasiva, filtración y transporte activo).
Forma farmacéutica. Para que un fármaco se absorba se debe disolver. Cada
forma farmacéutica condiciona la velocidad con que el fármaco se libera, se
disgrega y se disuelve.
Lugar de absorción.
1- Depende de la vía de Administración: cuanto más tiempo esté el fármaco

en contacto con la superficie de absorción, más cantidad se absorberá.
También debemos tener en cuenta la superficie de absorción, el espesor
de la mucosa, el flujo sanguíneo que mantiene el gradiente de
concentración, en la vía oral, el pH del medio, la movilidad intestinal y las
interacciones. En la administración intramuscular y subcutánea, los
espacios intercelulares.
2- Eliminación Presistémica. Por todas las vías de administración, a excepción

de la parenteral intravenosa, puede haber una absorción incompleta por
eliminación presistémica, al ser destruido o eliminado parte del fármaco
administrado antes de llegar a la circulación sistémica. Cuando
administramos un fármaco por vía oral puede ser eliminado al interactuar
con otro fármaco que le impida su absorción; por ejemplo, el almagato
puede interferir en la absorción de la digoxina, la isoniacida o el
ciprofloxacino si no espaciamos al menos 2 h su administración entre estos
fármacos, o se puede eliminar por las heces antes de que complete su
absorción.

Otra posibilidad de eliminación es que sea degradado por el pH ácido del
estómago, o que la acción de las enzimas digestivas de la luz intestinal lo
degraden antes de que se produzca la absorción, o bien puede ser eliminado
por el metabolismo pulmonar antes de alcanzar la circulación sanguínea.
3- Efecto de primer paso. Es la metabolización que experimenta un fármaco

que es completamente absorbido en el tracto gastrointestinal. Si un
fármaco es absorbido en el estómago, éste pasará a través de la vena
gástrica derecha e izquierda a la vena porta y a través de ésta llegará al
hígado, donde será metabolizado antes de llegar a la circulación sistémica.
Aparte del efecto de primer paso hepático, existe el efecto de primer paso
pulmonar (inhaladores) o tópico © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es
un delito. (parche transdérmico)
Vías de Absorción de Medicamentos
1- Vías de absorción mediatas o indirectas Vía oral. La administración per os

o por vía oral de medicamentos es la más utilizada, debido a que se
considera la vía más fisiológica. Para que un fármaco depositado en la
boca y tragado ejerza su acción, debe pasar a forma líquida: primero se
disgrega y luego se disuelve, y a partir de ese momento tendrá lugar su
absorción en el lugar deseado. El estómago tiene un pH muy ácido (1-3).
2- A través de su mucosa pueden absorberse agua, moléculas de fármacos
de bajo peso molecular y algunos ácidos débiles que, debido al pH ácido
gástrico, no se ionizan y se absorben; sin embargo, no se absorben las
bases, mientras que en el intestino la absorción es más rápida debido a las
vellosidades intestinales y a la más rica vascularización de la mucosa.
3- Se absorben sustancias liposolubles, azúcares, aminoácidos, minerales y
vitamina B12, pero sustancias como la morfina y la codeína se absorben en
los tractos altos del intestino delgado, donde se absorben las bases débiles
por ser el pH más alcalino que en el estómago. El pH del duodeno y de la
luz intestinal está entre 3,8 y 6,6, y en 5,3 en la superficie de las
vellosidades intestinales.
En general, las formas no ionizadas son absorbidas más rápidamente que las
ionizadas en el tracto gastrointestinal, pero tanto los ácidos como las bases
débiles se absorben en su mayoría en el intestino delgado por su gran
superficie de absorción, que es superior a los 100 m2 . Esta vía de
administración presenta inconvenientes relacionados con la acidez del
estómago; así, las enfermedades gástricas pueden causar una disminución del
La unión a los tejidos

Muchos fármacos se acumulan en los tejidos en concentraciones más altas que
las alcanzadas en los líquidos extracelulares y en la sangre. La unión de los
fármacos a los tejidos por lo regular ocurre con componentes celulares como
las proteínas, los fosfolípidos o proteínas nucleares y generalmente es
reversible.
CNS, BBB y CSF
Las células endoteliales de los capilares del cerebro presentan uniones

estrechas continuas; por tanto, la penetración del fármaco en el cerebro
depende del transporte transcelular más que del paracelular. No obstante, las
características únicas de las células endoteliales capilares del cerebro y las
células gliales pericapilares constituyen la BBB. Mientras que, en el plexo
coroideo, está presente una barrera sangre-CSF similar, formada por células
epiteliales que están conectadas por uniones estrechas. La solubilidad en los
lípidos es, un determinante importante de su captación por el cerebro; cuanto
más liposoluble sea un fármaco, más probabilidades posee de cruzar la BBB.
Hueso
Los antibióticos tetraciclinas y los metales pesados pueden acumularse en el

hueso por adsorción sobre la superficie del cristal del hueso e incorporarse
eventualmente al retículo cristalino. El hueso puede convertirse en un
reservorio para la liberación lenta de agentes tóxicos como el plomo o el radio.
La destrucción local de la médula ósea también puede resultar en un flujo
sanguíneo reducido y en la prolongación al efecto del reservorio a medida que
el agente tóxico se cierre herméticamente de la circulación; esto puede
incrementar aún más el daño local directo al hueso. Se produce un círculo
vicioso, por lo que cuanto mayor es la exposición al agente tóxico, más lenta es
su velocidad de eliminación. Todo esto, da ventajas terapéuticas para el
tratamiento de la osteoporosis.
La grasa como un depósito
Muchos fármacos liposolubles se almacenan mediante una solución física en la

grasa neutra. En personas obesas, el contenido de grasa del cuerpo puede ser

tan alto como 50%, e incluso en individuos delgados, la grasa constituye 10%
del peso corporal; por ende, la grasa puede servir como un reservorio para
medicamentos solubles en lípidos. La grasa es un reservorio bastante estable
porque tiene un flujo sanguíneo relativamente bajo.
Redistribución
La terminación del efecto del fármaco después de suspender su administración

generalmente es por metabolismo y excreción. La redistribución es un factor
que termina el efecto del fármaco sobre el cerebro o el sistema cardiovascular,
principalmente cuando el fármaco es altamente liposoluble y es administrado
rápidamente mediante inyección intravenosa o inhalación. Tal es el caso de la
inyección intravenosa del anestésico tiopental, un fármaco soluble en lípidos.
Debido a que el flujo de sangre al cerebro es alto y el tiopental cruza con
facilidad la BBB, el tiopental alcanza su máxima concentración en el cerebro
rápidamente después de su inyección intravenosa. Más adelante, las
concentraciones en el plasma y en el cerebro disminuyen a medida que el
tiopental se redistribuye a otros tejidos, como el músculo y, finalmente, al tejido
adiposo.
Transferencia placentaria de los fármacos
La transferencia de los fármacos a través de la placenta es de gran importancia

porque muchos fármacos pueden causar anomalías en el desarrollo del feto.
La liposolubilidad, el grado de unión al plasma y el grado de ionización de
los ácidos y bases débiles son determinantes generales importantes en la
transferencia de los fármacos a través de la placenta. La placenta funciona
como una barrera selectiva para proteger al feto contra los efectos nocivos de
los fármacos. Los miembros de la familia de transportadores ABC limitan la
entrada de los fármacos y otros xenobióticos en la circulación fetal a través de
la descarga vectorial de la placenta a la circulación materna. El plasma fetal es
ligeramente más ácido que el de la madre (pH 7.0-7.2 contra 7.4), por lo que
ocurre el atrapamiento de iones de fármacos básicos. El punto de vista de que
la placenta es una barrera absoluta para los fármacos es inexacto, en parte
porque también están presentes un número de transportadores que median la
entrada de fármacos. El feto está hasta cierto punto expuesto a todos los
fármacos ingeridos por la madre.

Metabolismo de fármacos
Algunos principios del metabolismo y la eliminación
La mayoría de los agentes terapéuticos que son liposolubles no pasan

fácilmente al entorno acuoso de la orina. El metabolismo de los fármacos y
otros xenobióticos para producir metabolitos más hidrófilos es esencial para su
eliminación renal del cuerpo, así como para la terminación de su actividad
biológica y farmacológica. Desde el punto de vista de la farmacocinética, los
tres aspectos esenciales del metabolismo de los fármacos son los siguientes:
• Cinética de primer orden. Para la mayoría de los fármacos en sus rangos de

concentración terapéutica, la cantidad del fármaco metabolizado por unidad de
tiempo es proporcional a la concentración plasmática del fármaco (Cp) y la
fracción del fármaco eliminada por el metabolismo es constante (es decir,
cinética de primer orden).
• Cinética de orden cero. Para algunos fármacos, como etanol y fenitoína, la

capacidad metabólica se satura a las concentraciones usualmente empleadas,
y el metabolismo del fármaco se convierte de orden cero; es decir, una
cantidad constante de fármaco se metaboliza por unidad de tiempo. La cinética
de orden cero también puede ocurrir con concentraciones altas (tóxicas) a
medida que la capacidad metabólica para el fármaco se satura.
• Enzimas inducibles de biotransformación. Los principales sistemas que

metabolizan fármacos son enzimas inducibles de amplio espectro con algunas
variaciones genéticas predecibles. Los fármacos que son sustratos en común
para una enzima que los metaboliza pueden interferir con el metabolismo de
cada uno, o un fármaco puede inducir o incrementar el metabolismo de sí
mismo u otros fármacos.
En general, las reacciones que metabolizan fármacos generan metabolitos

inactivos más polares que se excretan fácilmente del cuerpo. Sin embargo, en
algunos casos, se generan metabolitos con una potente actividad biológica o
propiedades tóxicas. Muchos de los sistemas enzimáticos que transforman los
medicamentos en metabolitos inactivos también generan metabolitos
biológicamente activos de compuestos endógenos, como en la biosíntesis de
esteroides. La biotransformación de fármacos ocurre principalmente en el
hígado e involucra reacciones de fase 1 (oxidación, reducción o reacciones
hidrolíticas y las actividades de los CYP) y las reacciones de fase 2
(conjugaciones del producto de la fase 1 con una segunda molécula) y algunas
otras reacciones. Otros órganos con capacidad significativa para metabolizar
fármacos incluyen el tracto GI, los riñones y los pulmones. Las enzimas que

metabolizan fármacos, especialmente los CYP, son inducibles por algunos
fármacos e inhibidas por fármacos y sustratos competidores. El conocimiento
de cuál CYP metaboliza un fármaco determinado y qué otros fármacos pueden
afectar ese metabolismo es crucial para una buena terapia farmacológica. 1
Pro Fármacos
Los pro-fármaco son compuestos farmacológicamente inactivos que se
convierten a sus formas activas por el metabolismo. Este enfoque puede
maximizar la cantidad de especies activas que alcanzan su sitio de acción. Los
pro-fármaco inactivos se convierten de inmediato en metabolitos
biológicamente activos, con frecuencia mediante la hidrólisis de un enlace éster
o amida. Tal es el caso con una serie de inhibidores de la ACE empleados en
el tratamiento de la presión arterial alta. El enalapril, por ejemplo, es
relativamente inactivo hasta que se convierte por la actividad de la esterasa en
el enalaprilato.
Un pro fármaco es un medicamento o compuesto que, después de la

administración, se metaboliza (es decir, se convierte dentro del cuerpo) en un
activo farmacológico. En lugar de administrar un medicamento directamente,
se podría usar un pro-fármaco correspondiente para mejorar la forma en que
un medicamento se absorbe, distribuye, metaboliza y excreta.
Los pro fármacos a menudo están diseñados para mejorar la biodisponibilidad

cuando un fármaco en sí mismo se absorbe poco en el tracto gastrointestinal.
Se puede usar un profármaco para mejorar la forma selectiva en que el
fármaco interactúa con las células o procesos que no son su objetivo. Esto
reduce los efectos adversos o involuntarios de un medicamento, especialmente
importante en tratamientos como la quimioterapia, que pueden tener efectos
secundarios.
Vías y reacciones metabólicas.
La mayoría de las biotransformaciones metabólicas ocurren en algún momento

entre la absorción del fármaco en la circulación y su eliminación renal. Algunas
transformaciones ocurren en el lumen intestinal o la pared intestinal. En
general, todas estas reacciones se pueden asignar a una de dos categorías
principales llamadas reacciones de fase I y fase II.
Las reacciones de fase I por lo general convierten el fármaco original en un

metabolito más polar al introducir o revelar un grupo funcional (—OH, —NH2,
—SH). A menudo estos metabolitos son inactivos, aunque en algunos casos la
actividad solo se modifica o incluso mejora.
1
[ CITATION McGrawHillEducation \l 3082 ]

Si los metabolitos de fase I son lo suficientemente polares, pueden excretarse
con facilidad. Sin embargo, muchos productos de fase I no se eliminan de
forma rápida y se someten a una reacción posterior en la que un sustrato
endógeno como el ácido glucurónico, el ácido sulfúrico, el ácido acético o un
aminoácido se combina con el grupo funcional recientemente incorporado para
formar un conjugado de alta polaridad. Dicha conjugación o reacciones
sintéticas son las características del metabolismo de fase II. Una gran variedad
de fármacos experimenta estas reacciones de biotransformación secuencial,
aunque en algunos casos, el fármaco original puede tener un grupo funcional
que puede formar un conjugado directamente.
Aunque cada tejido tiene alguna capacidad para metabolizar fármacos, el

hígado es el órgano principal para esta acción. Otros tejidos que muestran
actividad considerable incluyen el tracto gastrointestinal, los pulmones, la piel,
los riñones y el cerebro.
El metabolismo o la biotransformación con frecuencia implica la inactivación del

compuesto original, pero hay situaciones en las que algunos metabolitos son
igual de activos o incluso más que el compuesto original lo que puede producir
prolongación de los efectos, otras veces el resultado del metabolismo son
metabolitos tóxicos.
Incluso en ocasiones, el metabolismo origina la transformación de sustancias
inactivas en sustancias activas. Hablamos en ese caso de pro fármacos
(fármacos inactivos que se activan tras metabolizarse).

El principal órgano donde tiene lugar el metabolismo es el hígado, aunque
también tienen capacidad metabólica otros órganos como los pulmones, el
riñón o la propia sangre.
En el hígado, el metabolismo puede tener lugar mediante dos tipos de
reacciones:
Las reacciones de fase I que incluyen reacciones de oxidación, reducción e
hidrólisis destinadas a convertir las sustancias que van a ser eliminadas en
más polares y más hidrosolubles. De todas ellas las más utilizadas por los
fármacos son las de oxidación y el sistema más utilizado es el sistema
oxidativo de microsomas hepáticos denominado citocromo P450.
Este sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas.
El proceso de oxidación, en ocasiones, origina radicales libres que son tóxicos
para las células. En la especie humana se han identificado entre 25 y 30
citocromos P450. Se nombran con el prefijo CYP seguido de un número que
designa la familia, una letra que indica la subfamilia y un número que señala la
forma individual. Las tres principales familias implicadas en el metabolismo
hepático de los fármacos son la CYP1, CYP2 y CYP3 y las formas más usadas
son CYP2D6 y CYP3A4. Las reacciones de reducción e hidrólisis son menos
frecuentes.
Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las que el fármaco

procedente de la fase I se acopla a un sustrato con lo que aumenta de tamaño
y puede ser eliminado más fácilmente. Requiere aporte de energía y pueden
intervenir diversas sustancias.
Los fármacos utilizan las mismas rutas y sistemas metabólicos que las
sustancias endógenas, lo que en ocasiones puede llevar a situaciones de
competición por metabolizarse.
Aunque lo habitual es que los fármacos pasen por las fases I y II de forma
secuencial, es también posible que sólo pasen por la fase I o sólo por la II o
incluso que pasen primero por la fase II y luego por la I. También hay que tener
en cuenta que hay fármacos que se eliminan de forma activa sin ser
metabolizados.
Explicación de la vía
Reacciones de la Fase 1
Los microsomas conservan la mayoría de las características morfológicas y
funcionales de las membranas intactas, incluyendo las características
superficiales ásperas y lisas del retículo endoplásmico rugoso (con
incrustaciones de ribosoma) y liso (sin ribosomas). Mientras que los
microsomas rugosos tienden a dedicarse a la síntesis de proteínas, los
microsomas lisos son relativamente ricos en enzimas responsables del
metabolismo oxidativo del fármaco.
En particular, contienen la importante clase de enzimas conocidas como las

oxidasas de función mixta (MFO, mixed function oxidases) o las
monooxigenasas. La actividad de estas enzimas requiere tanto un agente

reductor (la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADPH, nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate]) como oxígeno molecular; en una reacción
típica, una molécula de oxígeno se consume (se reduce) por cada molécula de
sustrato, con un átomo de oxígeno que aparece en el
Producto y el otro en forma de agua.
En este proceso de oxidación-reducción, dos enzimas microsómicas

desempeñan un papel clave. La primera de ellas es una flavo-proteína,
NADPH-citocromo P450 oxidorreductasa (POR o CPR).
La segunda enzima microsómica es una hemoproteína llamada citocromo
P450, que sirve como la oxidasa terminal. De hecho, la membrana microsomal
contiene múltiples formas de esta hemoproteína, y esta multiplicidad se
incrementa mediante la administración repetida o la exposición a sustancias
químicas exógenas
En su forma reducida (ferrosa), se une al monóxido de carbono para dar un

complejo que absorbe la luz al máximo a 450 nm. La abundancia relativa de
P450, en comparación con la de la reductasa en el hígado, contribuye a hacer
que la reducción del hem P450 sea un paso limitante de la velocidad en las
oxidaciones del fármaco hepático. Las oxidaciones del fármaco microsomal
requieren P450, reductasa P450, NADPH y oxígeno molecular.
Se presenta un esquema simplificado del ciclo oxidativo.
Brevemente, el P450 oxidado (Fe+3) se combina con un sustrato de fármaco
para formar un complejo binario (paso 1). El NADPH dona un electrón a la
reductasa de flavoproteína P450, que a su vez reduce el complejo de fármaco
P450 oxidado (paso 2). Se introduce un segundo electrón desde el NADPH a
través de la misma P450 reductasa, que sirve para reducir el oxígeno molecular
y formar un complejo de sustrato P450 de “oxígeno activado” (paso 3). Este
complejo a su vez transfiere oxígeno activado al sustrato del fármaco para
formar el producto oxidado (paso 4).

Las potentes propiedades oxidantes de este oxígeno activado permiten la
oxidación de una gran cantidad de sustratos. La especificidad del sustrato es
muy baja para este complejo enzimático. La alta solubilidad de los lípidos es la
única característica estructural común de la amplia variedad de fármacos y
productos químicos estructuralmente no relacionados que sirven como
sustratos en este sistema. Sin embargo, en comparación con muchas otras
enzimas, incluidas las enzimas de fase II, las P450 son catalizadores
notablemente lentos y sus reacciones de biotransformación del fármaco son
lentas.
Reacciones de la Fase 2
Los fármacos originales o sus metabolitos de fase I que contienen grupos
químicos adecuados se someten a menudo a reacciones de acoplamiento o
conjugación con una sustancia endógena para producir conjugados de
fármacos.
En general, los conjugados son moléculas polares, a menudo inactivas, que se
excretan
Fácilmente. La formación de un conjugado involucra intermediarios de alta
energía y enzimas de transferencia específicas.
Dichas enzimas (transferasas) pueden localizarse en microsomas o en el

citosol. De estas, difosfato de uridina (UDP, uridine 5′-diphosphate)-glucuronosil
transferasas (UGT, glucuronos y l transferases) son las enzimas más
dominantes.
Estas enzimas microsómicas catalizan el acoplamiento de una sustancia
endógena activada (como el derivado de UDP el ácido glucurónico) con un
fármaco (o un compuesto endógeno como la bilirrubina, el producto final del
metabolismo de hem).
Las glutatión (GSH, glutathione) transferasas (GST) citosólicas y microsomales
también participan en el metabolismo de fármacos y xenobióticos, y en el de
leucotrienos y prostaglandinas, respectivamente. Los productos químicos que
contienen una amina aromática o una parte de hidrazina (p. ej., la isoniazida)
son sustratos de N-acetiltransferasas (NAT, N-acetyltransferases) citosólicas,
codificadas por los genes NAT1 y NAT2, que utilizan acetil-CoA como cofactor
endógeno.
También se produce la metilación de O, N y S mediada por S-Adenosil-L-

metionina (SAMe; AdoMet, S-Adenosyl-L-methionine) de fármacos y
xenobióticos por metiltransferasas (MT, methyltransferases). Finalmente, los
epóxidos endobióticos, medicamentos y xenobióticos generados a través de
oxidaciones catalizadas por P450 también pueden ser hidrolizados por epóxido
hidrolasas (EH, epoxide hydrolases) microsómicas o citosólicas. También se
produce
La conjugación de un fármaco activado tal como el derivado S-CoA del ácido
benzoico, con un sustrato endógeno, como la glicina. Debido a que los

sustratos endógenos se originan en la dieta, la nutrición juega un papel crítico
en la regulación de las conjugaciones de drogas.
Las reacciones de fase II son relativamente más rápidas que las reacciones
catalizadas por P450, lo que acelera de forma efectiva la biotransformación del
fármaco.
Factores que la Modifican.
Múltiples factores pueden afectar al metabolismo, entre los más habituales

están:
Microbiota intestinal comensal:
Cada vez se reconoce más que el microbioma intestinal humano también

puede influir significativamente en las respuestas de los medicamentos.
Interacciones Medicamentosas (DDI) Durante el Metabolismo

Muchos sustratos, en virtud de su lipofilia relativamente alta, no sólo se
retienen en el sitio activo de la enzima, sino que permanecen unidos de manera
no específica a la membrana del retículo endoplasmático lipídico. En este
estado, pueden inducir enzimas microsomales, en particular después de un uso
repetido. De forma precisa, dependiendo de los niveles de fármaco residuales
en el sitio activo, también pueden inhibir competitivamente el metabolismo de
un fármaco administrado simultáneamente.
Enfermedades
Edad y el sexo: especialmente importante en las etapas extremas de la vida,

los sistemas inmaduros de los neonatos y de los recién nacidos provocan que
el metabolismo de algunas sustancias no se produzca como en el adulto. Los
mecanismos de biotransformación en los ancianos son también imperfectos y
pueden aparecer fenómenos de toxicidad. El flujo hepático desciende con la
edad a partir de los 25 años.
Inductores enzimáticos: son fármacos o sustancias que aumentan la actividad
metabolizante. Esta inducción se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado,
pero puede desarrollarse en otros sistemas. La mayoría de las veces las
sustancias se comportan como inductores de su propio metabolismo, esto
puede llevar a fenómenos de tolerancia. Un inductor puede afectar a una o
varias formas de citocromo P450. Las consecuencias clínicas de la inducción
enzimática son variadas, si el metabolismo da lugar a metabolitos inactivos, la
inducción origina una disminución de la intensidad o la duración del efecto del
fármaco, si se suprime el inductor de forma brusca, en estos casos, se puede
producir toxicidad. Si el metabolito es la forma activa del fármaco, la inducción
puede provocar un aumento de la actividad y si el metabolito es tóxico la
inducción aumenta la toxicidad. Existe la posibilidad de tratar con inductores
enfermedades causadas por inmadurez del sistema microsomial hepático. Por
último, conviene señalar, que algunos contaminantes ambientales, sustancias

presentes en la dieta y ciertos productos químicos son inductores enzimáticos
importantes. El alcohol es un inductor importante
Introducción e Inhibición Enzimática.

Algunos de los fármacos de sustrato P450 químicamente diferentes, en la
administración repetida, inducen la expresión de P450
Aumentando la velocidad de su síntesis o reduciendo su tasa de La inducción
da como resultado un metabolismo acelerado del sustrato y, por lo general, una
disminución de la acción farmacológica del inductor y también de fármacos
coa-dministrados. Sin embargo, en el caso de fármacos transformados
metabólicamente en metabolitos reactivos, la inducción enzimática puede
exacerbar la toxicidad mediada por metabolitos.
Diversos sustratos inducen isoformas de P450 que tienen diferentes masas

moleculares y que exhiben diferentes especificidades de sustrato y
características inmunoquímicas y espectrales.
Los químicos y contaminantes ambientales también son capaces de inducir las
enzimas P450. Se conoce que la exposición al benzo[a]pireno y otros
hidrocarburos aromáticos policíclicos, que están presentes en el humo del
tabaco, la carne asada al carbón otros productos de pirólisis orgánica, induce
enzimas CYP1A y altera las tasas de metabolismo del fármaco.
Inhibidores enzimáticos: Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de

otro cuando ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes.
Generalmente se trata de inhibición competitiva. La consecuencia clínica de la
inhibición, será un incremento de la semivida del fármaco cuyo metabolismo es
inhibido lo cual puede conducir a un incremento de su actividad
farmacológica. Se conocen pocas sustancias que tengan un efecto inhibidor
prolongado y acusado y ninguna tiene utilidad clínica. El metabolismo
microsomial es también inhibido por algunas sustancias como el monóxido de
carbono y algunos agentes hepatotóxicos.
Ciertos sustratos de fármacos inhiben la actividad de la enzima citocromo P450

Los fármacos que contienen el imidazol, como la cimetidina y el ketoconazol,
se unen estrechamente al hierro hem P450 y reducen eficazmente el
metabolismo de los sustratos endógenos (p. ej., la testosterona) u otros
fármacos coadministrados a través de la inhibición competitiva. Los antibióticos
macrólidos como la troleandomicina, la eritromicina y los derivados de la
eritromicina se metabolizan, aparentemente por el CYP3A, a metabolitos que
hacen complejo el hierro hem del citocromo P450 y lo vuelven catalíticamente
inactivo. Otro compuesto que actúa a a través de este mecanismo es el
inhibidor de proadifeno (SKF-525-A, utilizado en investigación), que se une
fuertemente al hierro hem y cuasi-inactiva irreversiblemente la enzima,
inhibiendo así el metabolismo de sustratos potenciales.
Una lista creciente de tales inhibidores suicidas inactivadores que atacan el

hem o el resto proteico incluye ciertos esteroides (el etinilestradiol, la

noretindrona y la espironolactona); el fluroxene; el alobarbital; los analgésicos
sedantes la alilisopropilacetilurea, la dimetilpentenamida, y el etclorvinol; el
disulfuro de carbono; la furanocumarinas de la toronja; la selegilina; la
fenciclidina; la ticlopidina y el clopidogrel; el ritonavir; y el propiltiouracilo.
Excreción de los Fármacos
Los fármacos se eliminan del cuerpo sin cambios o como metabolitos. Los
órganos excretores, excluidos los pulmones, eliminan los compuestos polares
de manera más eficiente que las sustancias con alta solubilidad en lípidos. Por
tanto, los fármacos solubles en lípidos no se eliminan fácilmente hasta que se
metabolizan a compuestos más polares. El riñón es el órgano más importante
para excretar los fármacos y sus metabolitos.
La excreción renal del fármaco inalterado es una vía principal de eliminación
para 25-30% de los fármacos administrados a los humanos. Las sustancias
que se excretan en las heces son principalmente fármacos ingeridos por vía
oral no absorbidos o metabolitos de fármacos que se excretan en la bilis o se
secretan directamente en el tracto intestinal y no se reabsorben. La excreción
de fármacos en la leche materna es importante no por las cantidades
eliminadas (que son pequeñas), sino porque los fármacos excretados pueden
afectar al lactante (también pequeño y con una capacidad poco desarrollada
para metabolizar xenobióticos). La excreción pulmonar es importante
principalmente para la eliminación delos gases anestésicos vías de excreción.
Excreción Renal
La excreción de los fármacos y los metabolitos en la orina involucra tres

procesos distintos: filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción
tubular pasiva (figura 2-5). La cantidad de fármaco que ingresa la luz tubular
por filtración depende de la tasa de filtración glomerular y del grado de unión
del fármaco al plasma; sólo se filtra el fármaco no unido. En el túbulo renal
proximal, la secreción tubular activa mediada por transportador también puede
agregar fármaco al flujo tubular.
El fármaco de la luz tubular puede reabsorberse y regresar a la circulación
sistémica. En los túbulos renales, especialmente en el lado distal, las formas no
ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan una reabsorción pasiva neta.
Debido a que las células tubulares son menos permeables a las formas
ionizadas de los electrolitos débiles, la reabsorción pasiva de estas sustancias
depende del pH. Cuando la orina tubular se hace más alcalina, los ácidos
débiles se ionizan en gran medida y se excretan más rápidamente y en mayor
medida; por el contrario, la acidificación de la orina reducirá la fracción de la
especie ionizada y la excreción de ácidos débiles. Los efectos de cambiar el pH
de la orina son opuestos para las bases débiles. En el tratamiento de la
intoxicación farmacológica, la excreción de algunos medicamentos puede
acelerarse mediante una adecuada alcalinización o acidificación de la orina.

En los recién nacidos, la función renal es baja en comparación con la masa
corporal, pero madura rápidamente en los primeros meses después del
nacimiento. Durante la edad adulta, existe una disminución lenta de la función
renal, alrededor de 1% por año, de modo que en pacientes de edad avanzada
puede haber un grado considerable de deterioro funcional y con frecuencia se
necesitan ajustes a los medicamentos.
Excreción Biliar y Fecal
Los transportadores presentes en la membrana canalicular del hepatocito,

secretan activamente fármacos y metabolitos en la bilis. Por último, fármacos y
metabolitos presentes en la bilis se liberan en el tracto GI durante el proceso
digestivo. Posteriormente, ambos tipos de sustancias pueden reabsorberse
desde el intestino, que, en el caso de
Los metabolitos conjugados tales como los glucurónidos, pueden requerir
hidrólisis enzimática por la microflora intestinal. Tal reciclado enterohepático, si
es extenso, puede prolongar significativamente la presencia de un fármaco (o
toxina) y sus efectos dentro del cuerpo antes de que se elimine por otras vías.
Para interrumpir el ciclo enterohepático, las sustancias pueden administrarse
por vía oral para unirse a metabolitos excretados en la bilis Las excreciones
biliares y el fármaco no absorbido se excretan en las heces.
 Excreción por otras Vías
La excreción de fármacos por el sudor, saliva y lágrimas es cuantitativamente

poco importante. Debido a que la leche es más ácida que el plasma, los
compuestos básicos pueden estar ligeramente concentrados en este líquido; en
contraste, la concentración de compuestos ácidos en la leche es menor que en
el plasma. Las sustancias que no son electrolitos (p. ej., el etanol y la urea)
ingresan fácilmente en la leche materna y alcanzan la misma concentración
que en el plasma, independientemente del pH de la la leche.
La leche materna también puede con metales pesados debido a las
exposiciones ambientales. La administración de los fármacos a mujeres que
amamantan conlleva a la precaución general de que el lactante estará
expuesto en cierta medida a la medicación o a sus metabolitos. Aunque la
excreción en el cabello y la piel carecen cuantitativamente de importancia, los
métodos sensibles de detección de los fármacos en estos tejidos tienen
importancia forense.
Fisiología Renal Aplicada a la Excreción de Fármacos.

El riñón es el órgano más importante para excretar los fármacos y sus
metabolitos. La excreción renal del fármaco inalterado es una vía principal de
eliminación para 25-30% de los fármacos administrados a los humanos. Las
sustancias que se excretan en las heces son principalmente fármacos ingeridos
por vía oral no absorbidos o metabolitos de fármacos que se excretan en la bilis
o se secretan directamente en el tracto intestinal y no se reabsorben. La
excreción de fármacos en la leche materna es importante no por las cantidades
eliminadas (que son pequeñas), sino porque los fármacos excretados pueden
afectar al lactante (también pequeño y con una capacidad poco desarrollada
para metabolizar xenobióticos).
Excreción Renal
La excreción de los fármacos y los metabolitos en la orina involucra tres

procesos distintos: filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción
tubular pasiva . La cantidad de fármaco que ingresa la luz tubular por filtración
depende de la tasa de filtración glomerular y del grado de unión del fármaco al
plasma; sólo se filtra el fármaco no unido. En el túbulo renal proximal, la
secreción tubular activa mediada por transportador también puede agregar
fármaco al flujo tubular. El fármaco de la luz tubular puede reabsorberse y
regresar a la circulación sistémica. En los túbulos renales, especialmente en el
lado distal, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan
una reabsorción pasiva neta. Debido a que las células tubulares son menos
permeables a las formas ionizadas de los electrolitos débiles, la reabsorción
pasiva de estas sustancias depende del pH. Cuando la orina tubular se hace
más alcalina, los ácidos débiles se ionizan en gran medida y se excretan más
rápidamente y en mayor medida; por el contrario, la acidificación de la orina
reducirá la fracción de la especie ionizada y la excreción de ácidos débiles. Los
efectos de cambiar el pH de la orina son opuestos para las bases débiles. En el
tratamiento de la intoxicación farmacológica, la excreción de algunos
medicamentos puede acelerarse mediante una adecuada alcalinización o
acidificación de la orina (véanse figura 2-3 y capítulo 4).
En los recién nacidos, la función renal es baja en comparación con la masa

corporal, pero madura rápidamente en los primeros meses después del
nacimiento. Durante la edad adulta, existe una disminución lenta de la función
renal, alrededor de 1% por año, de modo que en pacientes de edad avanzada
puede haber un grado considerable de deterioro funcional y con frecuencia se
necesitan ajustes a los medicamentos.

Factores que afectan la excreción.
Se han identificado factores que determinan la eficiencia de un organismo para

eliminar fármacos: la cantidad de fármaco que llega al órgano excretor en la
unidad de tiempo, lo que depende del flujo sanguíneo y de la concentración del
fármaco en sangre; la concentración del fármaco libre, es decir, el que no está
unido a proteínas plasmáticas; y la actividad de los sistemas enzimáticos
implicados en la biotransformación.
 Cambios de ph urinario.
 Daño hepatico.
 Daño renal.
 Alteraciones cardiovasculares.
Farmacocinética integral. Parámetros. Importancia clínica y terapéutica.
La farmacocinética clínica relaciona los efectos farmacológicos de un fármaco y

su concentración en un compartimento corporal accesible (p. ej., en sangre o
plasma) como éstos cambian con el tiempo. En la mayoría de los casos, la
concentración del fármaco en sus sitios de acción estará relacionada con su
concentración en la circulación sistémica (consúltese figu- 21 ra 2-1). El efecto
farmacológico que resulta puede ser el efecto clínico deseado o un efecto
adverso o tóxico.
La farmacocinética clínica intenta proporcionar
• una relación cuantitativa entre la dosis y el efecto, y
• un marco de trabajo dentro del cual interpretar las mediciones de la

concentración de los fármacos en los fluidos biológicos y su ajuste a
través de cambios en la dosificación para el beneficio del paciente.
Importancia
La importancia de la farmacocinética en la atención del paciente se basa en la

mejora de la eficacia terapéutica y en evitar efectos indeseables, lo cual puede
lograrse mediante la aplicación de sus principios cuando se eligen y modifican
los regímenes de dosificación.

Parámetros
Los siguientes son los cuatro parámetros más importantes que rigen la
disposición de los fármacos:
1. Biodisponibilidad, definida como la fracción del fármaco absorbido como tal

en la circulación sistémica.
2. Volumen de distribución, una medida del espacio aparente en el cuerpo

disponible para contener el fármaco en función de cuánto se adminis- tra contra
lo que se encuentra en la circulación sistémica.
3. Aclaramiento o depuración, una medida de la eficiencia del cuerpo para

eliminar el fármaco de la circulación sistémica.
4. Tiempo de vida media de eliminación (t1/2), una medida de la velocidad de

eliminación del fármaco de la circulación sistémica.
 Conclusión.
La farmacocinética, que a veces se define como los efectos del
organismo sobre el fármaco, se refiere al movimiento de los
medicamentos hacia el interior, a través del organismo y hacia el exterior
de este, es decir, el curso temporal de su absorción, biodisponibilidad,
distribución, metabolismo y excreción.

Bibliografía
Laurence L. Brunton, Randan Hilal-Dandan, Bjorn C. Knollmann. (2017). Goodman
&Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica (Decimotercera ed., Vol. 13). (P.
Laurence L. Brunton, Ed.) San Diego, CA, E.E.U.U.: Booksmedicos.org. Recuperado el
05 de Marzo de 2021, de file:///C:/Users/a20a73394/Downloads/Goodman%20&
%20Gilman.%20Las%20Bases%20Farmacologicas%20de%20la%20Terapeutica
%2013a%20Edicion_booksmedicos.org.pdf
https://www.salusplay.com/blog/metabolismo-los-farmacos/
Farmacología Basica y clínica katzung 14ª edición. Pdf
Goodma & Gilman.Las bases farmacológicas de la terapautica 13ª EdicionGoodman, &

Gilman. Las Bases Farmacologicas de La Terapeutica. McGraw-Hill Interamericana;
2007.

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Es una disciplina de la farmacología que estudia el paso de las drogas. Una

Consta de 4 fases que incluye absorción, distribución, metabolismo o

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Vida media plasmática: El tiempo necesario para eliminar el 50% de los

Depuración: El volumen plasmático del fármaco que aclara o es eliminado por

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3- Efecto de primer paso. Es la metabolización que experimenta un fármaco

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Los pro fármacos a menudo están diseñados para mejorar la biodisponibilidad

Vías y reacciones metabólicas.