C 03 - Bases Fisiopatológicas del Síndrome Metabólico

Dr. Guido Bergman

Introducción

Frente a los elementos clínicos y no clínicos que definen el síndrome metabólico, surge la
pregunta acerca del origen de cada uno de ellos y si existe un factor causal común. Revisando la
literatura nos encontramos con diferentes maneras de explicar el síndrome metabólico que van
desde lo genético a lo ambiental pasando por disfunciones metabólicas específicas. Desde que
Reaven describió en 1988 el síndrome metabólico (SM) (1) han ocurrido una serie de alternativas
en su definición (posiblemente basadas no en la fisiopatología sino en los determinantes
pronósticos de cada variable) y finalmente cuestionando si se trata de un síndrome como tal o si es
simplemente la suma de sus partes en cuanto al pronóstico que marca. (2-5)

Desde un punto de vista clínico observamos el síndrome metabólico en pacientes

sedentarios con sobrepeso y perímetro de cintura elevado, es decir con alto contenido de grasa
visceral. Si nos basamos en este fenotipo seguramente englobaremos a la mayoría de las personas
con síndrome metabólico, quedando por fuera de la media, casos especiales que aceptan otro
origen fisiopatológico.

Desde la obesidad hasta llegar a la diabetes transcurre un camino de largos años en donde
el final de la historia: con islotes pancreáticos agotados, un hígado en gluconeogénesis y la
consecuente hiperglucemia, se explican por una larga historia de insulinorresistencia
principalmente muscular, hepática y adipocitaria. De esta manera la mayor parte de las
modificaciones que surgen en el síndrome metabólico tienen origen en la grasa visceral y en la
resistencia a la insulina (RI). La Figura 1 ilustra los factores que intervienen en el síndrome
metabólico.

1
 Síndrome
Metabólico

Causas Genéticas Causas Ambientales

Obesidad
Sedentarismo
Herencia
Tabaquismo
Defectos enzimáticos
Estrés
o de trascripción
Edad

Figura 1. Factores que participan en la génesis del síndrome metabólico.

Algunos autores han llamado a la RI el corazón del SM, ya que se encuentra presente en la
mayoría de los pacientes que clínicamente tienen este diagnostico y puede explicar o verse
relacionada con cada uno de los componentes clínicos y no clínicos

La resistencia a la insulina en la fisiopatología del síndrome metabólico

En la evolución de la definición del SM, las diferentes entidades cada vez le otorgaron más
importancia a un factor clave: la grasa visceral y el rol del adipocito. Cuando se habla de RI se
sugiere a que la insulina tiene dificultad para ejercer su acción principalmente en 3 sectores: el
hígado, el músculo y el tejido adiposo. La RI puede ser definida como una menor respuesta
biológica a las concentraciones circulantes de insulina provocando una acción biológica subnormal
o menor principalmente a nivel del metabolismo de los hidratos de carbono, proteinas y lípidos y a
nivel del endotelio mediante la expresión genética (6). Como consecuencia, el páncreas libera
mayor cantidad de insulina a la circulación general provocando la hiperinsulinemia compensadora
que comenzaría a explicar gran parte de las alteraciones metabólicas del SM y de sus
consecuencias patológicas a futuro (ej. enfermedad coronaria)

2
La acción normal de la insulina

La insulina es característicamente una hormona anabólica, es decir, favorece la síntesis en

todos los lugares donde actúa con el objetivo de acumular energía. A continuación se describen los
principales efectos fisiológicos de la insulina:

1. Estimula la captación de glucosa

2. Estimula la síntesis de glucógeno
3. Activa el consumo de glucosa (oxidación)
4. Suprime la gluconeogénesis y la glucólisis (a nivel hepático)
5. Inhibe la lipólisis (inhibe a la LHS lipasa hormono sensible) y estimula la lipogénesis
(activa la LPL lipoprotein lipasa)
6. Favorece el pasaje de pre-adipocitos a adipocitos
7. Efecto mitogénico

Normalmente la insulina para ejercer sus efectos debe unirse a un receptor de membrana y
esto finalmente determina la incorporación de glucosa a la célula (7). Desde esta unión hasta la
entrada de glucosa ocurren una serie de pasos complejos en donde puede generarse o explicarse de
algún modo la RI.
Sub Alpha

Sub Beta

(PI- 3K)

3
 Sub.
Sub.Alpha
Beta

Figura 2. Biología molecular de la acción celular de la insulina. (Reproducido de Shepherd y col. N

Engl J Med 1999;341:248-57 (7)

La insulina se une a subunidad  del receptor (extramembranosa) que genera un cambio

estructural en la subunidad  (transmembranosa) que tiene actividad tirosina kinasa y se
autofosforila (la tirosina), estos residuos de tirosina fosforilados sirven de anclaje para proteinas
intarcelulares y fosforilan otras proteinas. Un grupo de proteinas intemediarias son las IRS
(sustrato para el receptor insulínico o del ingles: Insulin Receptor Substrat) de las cuales la mas
importante es la IRS 1 que permite anclar a otras proteinas enzimáticas como la PI-3K (fosfatidil
inositol 3 kinasa). A partir de aquí ocurren una serie de eventos que terminan con las acciones de la
insulina: la vía del señalamiento de la PI-3K. Una de las consecuencias más importantes es la
traslocación de los receptores de glucosa (GLUT 4) almacenados en vesículas dentro del
citoplasma hacia la membrana para que la glucosa entre a la célula. Como se sabe, el músculo es
insulino-dependiente en reposo e insulino-independiente durante el ejercicio, dado que la
actividad física activa la vía del señalamiento de la PI.3K sin la necesidad de la presencia de la
insulina.

La resistencia a la insulina se puede explicar en 3 niveles:

1. Nivel del Pre receptor
2. Nivel del Receptor
3. Nivel del Post receptor

4
 Como ejemplo, se han realizado experimentos en ratones en ausencia de IRS estos son
insulinoresistentes, o que ciertas citokinas como el FNT  (factor de necrosis tumoral alpha)
o la glicoproteina PC-1 no permitan la autofosforilación de la subunidad  del receptor y por
lo tanto evitando la activación de la PI-3K. Así se generan diferentes grados de
insulinorresistencia dependiendo del sitio donde el o los defectos, sean estos genéticos o
adquiridos estén presentes. Si la RI genera hiperinsulinismo, la pregunta es si podrá explicar
este hecho gran parte de los cambios metabólicos que surgen en la definición del SM. Si
repasamos los argumentos de Reaven 10 años después de que definiera al SM podríamos
entender esto a través del hiperinsulinismo compensador (6). La Figura 3 describe otros
cambios fisiopatológicos dependientes del hiperinsulinismo.

Resistencia
Insulínica

Hiperinsulinismo

Metabolismo Dislipemia Alteraciones

Metabolismo del Acido
de la hemo- Hemostasis
Úrico  HDL
Glucosa  TG dinámicas
 Acido Úrico  Lipemia Post-  PAI-1
prandial  Retención de  Fibrinógeno
Intolerancia a la  Clearence
LDL densas y Na
glucosa urinario de Ac.
pequeñas Hipertensión
Úrico

Figura 3. Efectos fisiopatológicos del hiperinsulinismo

Fisiopatología de la Insulinorresistencia

Si nos posicionamos clínicamente en el fenotipo típico del SM nos encontramos con el

paciente con aumento de perímetro abdominal equivalente a aumento de la grasa visceral. La
5
presencia de grasa visceral genera un aumento en la circulación general de ácidos grasos libres
(AGL), que juegan un importante papel en la RI. Esta se va a traducir clínicamente y a medida que
progrese la enfermedad en
A. Glucemia en ayunas normal con hiperinsulinemia
B. Glucemia en ayunas levemente aumentada con hiperinsulinemia
C. Glucemia en ayunas aumentada (mayor a 126) y disminución de la secreción de insulina
(es decir diabetes)

En individuos con obesidad se observa un aumento de la concentración plasmática de AGL

durante gran parte del día (8-9). Los AGL crónicamente elevados actúan sobre el hígado, sobre el
músculo (9,10-13) generando RI e impidiendo la secreción de insulina en las células  (9,14-15) y
conduciendo a la diabetes. Se considera que el “cuarteo disarmónico” está constituído por: 1) el
músculo, 2) el higado, 3) las células  y 4) los adipocitos y los AGL.

Resistencia insulínica a nivel muscular

En 1963 Randle y col (16) describieron el impacto de los AGL a nivel muscular.
Normalmente la glucosa penetra en el músculo, se fosforila, entra en la glucólisis hasta piruvato y
luego en la mitocondria al ciclo de Krebs. Los AGL comienzan a oxidarse en la célula muscular y
sus productos actuarían a 3 niveles de esta cadena de eventos para impedir que la glucosa sea
incorporada (transporte), utilizada (oxidación) y almacenada (síntesis de glucógeno). Se produce
amento de acetyl CoA intracelular que inhibe a la piruvato deshidrogenasa, aumento del cociente
NADH/NAD generando reducción en la velocidad del ciclo de Krebs y acumulación de citrato,
potente inhibidor del fosfofructokinasa (enzima de la glucólisis).

Como consecuencia, aumentan los productos iniciales de la glucólisis ej.: glucosa 6 fosfato
(G-6-P) que inhibe a la hexokinasa (una de las primeras enzimas de la glucólisis). Al no
fosforilarse la glucosa se acumula glucosa libre en el citoplasma que frena el transporte de la
misma vía los receptores GLUT 4. De esta manera no hay síntesis de glucógeno por falta de
sustrato y también por la acción directa de los “fatty acil CoA”. Este mecanismo se conoce como
el ciclo de Randle y es interesante que la fuente de AGL que generan este circuito puede provenir

6
de los AGL del plasma o de los triglicéridos acumulados en el músculo (17-18). Estudios
posteriores con infusión de lípidos e insulina mostraron una relación dosis dependiente en la
reducción de la oxidación de glucosa y de la formación de glucógeno (13, 19).

Mas recientemente en nuevos experimentos se logro sumar a la teoría de Randle otras

alternativas que explican la RI muscular, incluso poniendo en duda si los mecanismos descriptos
por Randle eran correctos en humanos, ya que no se había logrado demostrar aumento de de G-6-
P, por lo tanto se pensó que otros mecanismos mas allá de la supresión por acumulación de
producto final deberían estar en juego. Estudios en músculo humano mostraron una correlación
inversa entre el metabolismo de la glucosa mediado por insulina y el pool de lípidos intramuscular
ya sean estos Triglicéridos, DAG (diacil glicerol) o “fatty acil CoA” de cadena larga (FA-CoA)
(20-24).

Los productos de la oxidación de los AGL (fatty acil coA) y el DAG activarían una protein
kinasa que fosforila residuos de serina y no de tirosina, por lo tanto inhibiendo a las proteinas IRS-
1 (proteinas claves en la señalización del receptor de insulina (ver antes). De esta manera no se
activa la PI-3K (phosphoinositol 3 kinasa), evitando la cadena que lleva a transportar los
receptores Glut 4 a la membrana) (25-28). Por otra parte el aumento de los productos de oxidación
de los ácidos grasos en la mitocondria inhibe a la piruvato deshidrogenada y a la fosfofructokinasa
lo que genera el mismo resultado que el aumento de glucosa, es decir inhibir a las primeras
enzimas de la glucólisis y por lo tanto reducir la captación plasmática de glucosa (23). Esto explica
como el músculo se vuelve insulino resistente frente a la presencia del aumento del pool de AGL
generados por la grasa visceral.

7
 Figura 4. Biología molecular de los ácidos grasos libres en el metabolismo celular de glucosa.

En la Figura 4 se puede observar como los AGL (FFA) inhiben a la PI-3K y a la IRS-1,
alterándose la vía del señalamiento. También se observa como los Fatty acyl CoA (FA-CoA)
interfieren en diferentes puntos como el transporte de GLUT 4 a la membrana, las enzimas de la
glucólisis y la síntesis de glucógeno. A su vez los productos de la oxidación de acidos grasos en la
mitocondria, inhiben a la PDH (piruvato deshidrogenada) y aumentan el producto final y por lo
tanto generando menor metabolismo de la glucosa.. Los Diacilglicéridos a su vez estimulan a una
Protein KInasa C (PKC) que inhibe a las IRS-1.

Resistencia insulínica a nivel hepático

Normalmente el hígado al recibir los hidratos de carbono post-prandiales en la

hiperglucemia post prandial y frente al estímulo de la insulina, se dispone a reducir la producción
hepática de glucosa, inhibiendo la gluconeogénesis y aumentado la formación de glucógeno. La
regulación de la producción hepática de lucosa es inhibida por la Insulina y estimulada por el
glucagon y los AGL (29-34). La acción de la insulina se realiza en forma directa sobre el
hepatocito (inhibiendo las enzimas regulatorias de la gluconeogénesis) o indirectamente al reducir

8
los AGL circulantes por su efecto antilipolítico. Analizando más en detalle los mecanismos
involucrados, podría explicarse de la siguiente manera: (35-37)

1. Los AGL son captados por el hepatocito, generando mayor oxidación y acumulación de
acetyl CoA
2. El aumento del acetyl CoA estimula
a. la piruvato carboxilasa y la fosfoenolpiruvato carboxikinasa (enzimas reguladoras
de la gluconeogénesis)
b. y a la lucosa 6 fosfatasa, la enzima regulatoria en la liberación de glucosa por el
hepatocito
Esto conduce al aumento de la producción de glucosa y de la glucemia
3. La oxidación de AGL provee al hepatocito ATP y NADH evitando la gluconeogénesis
4. Los AGL elevados en plasma interfieren, al igual que en el músculo (ver antes), la cadena
de señales generada por la insulina desde el receptor.

Todos estos mecanismos conducen a la hiperglucemia característica del SM

Resistencia Insulínica y el tejido adiposo

En los últimos tiempos se ha observado que el tejido adiposo no es solamente un sitio de

acumulación de grasa sino por el contrario un órgano endocrino donde se producen diferentes
factores que fueron llamados “adipocitokinas". El problema que surge en pacientes obesos y con
aumento de la grasa visceral es lo que se dio en llamar el “adipocito aisfuncional” (posiblemente
homologando a la disfunción endotelial)

Si hacemos una lista de estas adipocitokinas podremos incluir:

Adiponectina
Resistina
Angiotensinogeno
PAI-1 (Inhibidor de la activacion del plasminogeno)
TNF  (factor de necrosis tumoral alpha) (9,38,39,40-45)

9
 Interleukinas (IL-6 IL-8 IL-18) (9,38, 46-48)
Leptina
Adipsina y ASP acylation stimulating protein (ASP)

Normalmente todas estas citokinas tienen una función homeostática que se vera alterada en
el adipocito disfuncional a favor de las citokinas que generan insulinorresistencia. A continuación
se expondrá el rol de cada una de ellas.

Adiponectina: Es secretada por el adipocito maduro, la insulina normalmente aumenta sus niveles
y aumenta la sensibilidad a la Insulina. En obesos y diabéticos tipo II (con adipocitos
disfuncionantes, menos sensibles a la insulina) se observan niveles marcadamente disminuidos que
se correlaciona con la severidad de la RI a nivel hepático y muscular (49-52)

Resistina: Está presente en preadipocitos, sus niveles están aumentados en obesos y diabéticos tipo
II (53-55). Genera RI hepática pero no muscular. La insulina disminuye su expresión
normalmente, por lo que observa en menor grado en personas con adipocitos insulino resistentes

Angiotensinógeno: En modelos animales de obesidad se ve mayor expresión de angiotensinogeno

en los adipocitos, esto podría vincular la presencia de hiperensión en la RI y en el SM.

PAI-1: Los obesos tienen aumento de PAI-1

TNF : Infundida en roedores genera RI, aumento de la lipólisis y es proinflamatoria. Altera la

señalización de la insulina inhibiendo la función de la IRS-1 a través de la fosforilación de los
residuos de serina. En humanos es mas discutido su rol, si bien se encuentran valores plasmáticos
aumentados. Aparentemente tendría un efecto parácrino de acción local en el tejido adiposo
generando la RI del mismo así como también a nivel muscular (9,38,39,40-45)

IL-6: Está aumentada en humanos con obesidad y diabéticos tipo II, y se correlaciona con la RI, la
intolerancia a la glucosa y con los valores de PCR (inflamación)

10
Leptina: Es una hormona exclusivamente producida por los adipositos. Tiene efecto anorexígeno y
un a menor producción de leptina se traduce en hiperfagia y obesidad (56). No se ha podido
demostrar claramente la asociación de la leptina con el metabolismo de la glucosa y la diabetes
tipo II en humanos, sin embargo la carencia de leptina en humanos se asocia clínicamente con
obesidad severa, intolerancia a la glucosa, RI, que revierte con la infusión de leptina

ASP: Proteina sintetizada por adipocito, que normalmente favorece el almacenamiento de los
triglicéridos. Genéticamente podría estar alterado su funcionamiento y generar un aumento de
AGL circulantes

Un paradigma que surge también para explicar la RI muscular y hepática tiene que ver con los
depósitos de grasa intracelulares. Se ha llamado en ingles “the overflow hipótesis”. Es decir el
exceso de grasa a nivel visceral, genera adipositos de mayor tamaño y con menor capacidad de
acumular triglicéridos, es así que los depósitos son ectópicos (músculo e hígado) con la
consecuente formación de RI. Esto es importante desde el punto de vista terapéutico donde algunos
estudios muestran que ciertos ejercicios de alta intensidad podrían redistribuir físicamente los TG
en el citoplasma muscular y mejorar el transporte de GLUT 4 a la membrana y mejorar la
sensibilidad a la insulina (57,58)

Los AGL y la célula  pancreática

Un párrafo aparte merece el rol de los AGL en su acción sobre la célula  pancreática.
Normalmente elevaciones agudas (2-6 hs.) de AGL solos o en combinación con glucosa elevada
generan un estimulo en la célula  para aumentar la liberación de insulina. Sin embargo estados
crónicos (mayores a 48 hs.) de elevación de AGL tendrían un efecto contrario por algunos definido
como lipotoxicidad que genera reducción de la liberación de insulina. (59, 60).

Habíamos llamado a la RI el corazón del SM. Es decir que entendiendo la RI como lo hicimos
hasta ahora, se refleja clínicamente en una explicación de la importancia de la grasa visceral y los
AGL y los valores de glucemia elevados en el SM y del por qué puede evolucionar hasta una DBT.
Las preguntas que surgen a continuación es como se explican los otros componentes del SM: Se

11
pueden explicar todos desde la RI?, puede la RI explicar la hipertensión arterial (HTA)?, y la
displipemia característica?, y la trombogenicidad? De hecho la gran heterogeneidad en la
manifestación del SM puede deberse a que cada uno de los componentes del mismo está regulado
en forma independiente de la insulinorresistencia si bien pueden tener algún tipo de vinculación
genética

La hipertensión arterial

Ya esbozamos previamente al hablar de adipocitokinas que un vinculo entre la HTA como

parte del síndrome metabólico podría basarse en la liberación de angiotensinógeno por parte del
adipocito disfuncional. Otra explicación podría vincularse a la retención hidrosalina provocada por
el hiperinsulinismo compensador. Sin embargo se sabe que el origen de la hipertensión es
multifactorial donde confluyen causas genéticas y adquiridas, y que por lo tanto resulta difícil
explicarla solamente desde esta vía.

La dislipemia.

Típicamente la dislipemia del SM se caracteriza por triglicéridos elevados, HDL bajo y la la

presencia de LDL pequeñas y densas con alto contenido en APO B, lo que empeora la
aterogenicidad de la dislipemia. Este patrón lipídico puede explicarse por el procesamiento que
realiza el hígado con la sobrecarga de AGL. Al recibir una mayor cantidad de AGL provenientes
de la circulación general, el hígado los procesa fabricando triglicéridos y produciendo una mayor
cantidad de VLDL (lipoproteínas ricas en triglicéridos), esto sumado a una menor acción de la
lipoprotein lipasa en personas insulinoresistentes genera un marcado aumento de los valores de
Triglicéridos plasmáticos.

Es importante destacar que normalmente la insulina a nivel adipocitario genera lipogénesis y

por lo tanto reducción de los AGL en plasma en sujetos normales insulino sensibles, esto se
traduce en menor producción de VLDL. Esto es lo que normalmente ocurre ante la sobrecarga de
lípidos generada en un estado post-prandial. En sujetos con sobrepeso y con RI, la insulina no
genera el mismo efecto. Es decir que no previene el aumento de AGL en plasma (con el

12
consecuente mayor aporte de sustrato al hígado) y favorece la producción de VLDL con alta carga
de APO B. Por otro lado el hígado en personas con RI se altera la producción de APO A
(apoproteinas del HDL naciente) que junto con un mayor catabolismo de la HDL se traduce en
menor HDL plasmático. Además se observa una relación inversa entre los valores de insulina
plasmática y los valores de las subfracciones de HDL 2A y 2B. (estas ultimas de mayor tamaño
asociadas a menor riesgo de enfermedad coronaria) (61-64)

El estado protrombótico

El estado protrombótico del SM estaria vinculado a un desequilibrio entre el t-PA y el PAI-1

con predominio de éste último. Esto altera el balance fibrinolitico del organismo a favor de una
mayor inhibición del mismo el consecuente estado de protrombosis. Esto podria ser consecuencia
de hiperinsulinemia que estimularía una mayor producción de PAI 1 por el hepatocito (65). A su
vez existe una relación inversa entre el tamaño de LDL y la actividad del PAI-1 (66) Esta situación
clínica esta asociada con mayores eventos cardiovasculares y según algunos seria un nexo entre la
insulinorresistencia y la enfermedad aterosclerotica (67).

Existen otros elementos causantes de la RI, que se expondrán a continuación:

Factores Genéticos.

La RI puede ser heredada, ya que se observa en el 45% de los familiares de primer grado de
pacientes con DBT II y solamente en el 20% de los que no tienen familiares con diabetes tipo II
(68). Esto se explicaría ante la existencia de uno o más genes que causen la RI. Neel en 1962
describe el “genotipo ahorrador” (Figura 5) (69).

Teniendo en cuenta la similitud genética del hombre actual y del hombre primitivo, y
entendiendo las diferencias alimentarias, se entiende la existencia de este genotipo para lidiar con
los periodos de hambruna, dado que generaba la acumulación de energía (grasa) en los periodos de
abundancia. La alteración del ciclo de vida, sobre todo del alimentario y de la aparición del
sedentarismo como estilo de vida, generaron que en aquellas personas en quienes se gatilla este

13
gen ahorrador en la época actual tiendan a engordar y acumular grasa sobre todo a nivel visceral.
Es decir en periodos de permanente abundancia este gen pasa a ser una desventaja. Otros
factores genéticos tienen que ver con la mutación en los transportadores de glucosa o alteraciones
específicas en ka producción de transportadores GLUT 4 (7 ).

Figura 5 Hipótesis del genotipo Ahorrador (Neel, 1962)

14
 Sociedad Primitiva

Alternancia de Períodos de
Abundancia y Escasez

Genotipo Ahorrador

Máxima eficiencia Metabólica

Gran Capacidad de
almacenamiento en períodos de
abundancia y mínimo gasto en
escasez

Supervivencia
Sociedad Moderna

Siempre Abundancia

Genotipo Ahorrador

Hiperinsulinemia
Resistencia Insulínica
Obesidad
Hiperlipemia
Intolerancia a la Glucosa
Agotamiento de Células Beta

Supervivencia

15
 Diferentes razas y grupos etnicos muestran distintas caracteristicas antropometricas, como se
describio recientemente (70) e hijos de diabéticos tipo 2 mostraron una menor capacidad de
fosforilación oxidativa mitocondrial, con la consecuente acumulación de lipidos intra-
citoplasmaticos y resistencia insulínica. Aparentemente tendrían un 30% menos de producción de
ATP (adenosin trifosfato) y acumulación de lípidos en citoplasma 80% mayor que en sujetos sin
antecedentes (71)

Factores Ambientales

Malnutrición Fetal: La carencia de nutrientes intarutero podria desencadenar el “fenotipo

ahorrativo”, sugiriendo que la adaptación fetal a la malnutrición podría determinar cambios
estructurales de funcionamiento permanentes que en la edad adulta podrían desencadenar RI y SM.
Aparentemente la carencia de proteínas y aminoácidos generarían una menor capacidad de las
células beta y mayor resistencia insulinica periférica.

Sedentarismo: El sedentarismo por si mismo generaría un mayor desarrollo de fibras musculares

con mayor tendencia a la RI, e indirectamente favoreciendo la obesidad y la acumulación de grasa
visceral, y la alimentación con mayor contenido en grasa.

Dieta: Estudios epidemiológicos relacionan a la dieta occidental rica en grasa y carbohidratos

refinados con RI, SM y obesidad. Los hidratos de carbono refinados producirían un “down-
regulation” de los receptores a la insulina (es decir disminución en número de estos receptores en
la membrana celular). Las dietas hipergrasas (con grasas saturadas y trans) podrían modificar las
características fisicoquímicas de las membranas plasmáticas y alterar la unión insulina receptor.
Un micro-nutriente importante es el magnesio que esta involucrado en la secreción y acción de la
insulina, estados de hipo-magnesemia pueden empeorar la RI (72)

16
La hiperglucemia

Por si misma la hiperglucemia puede ser toxica y provocar RI. La manera en que se explica
este fenómeno es a través de la vía de la hexosamina. La enzima glutamina-fructosa amido
transferasa separa de la vía de la glucólisis a la fructosa 6 fosfato y se produce glucosamina 6
fosfato y consecuentemente otras hexosaminas. Exponer al músculo a estos productos reduce la
traslocación de GLUT 4 a la membrana y por lo tanto provocando RI. La actividad de la
Glutamina-fructosamina 6 fosfato amidotransferasa se ve aumentada en el músculo de personas
con (7, 73)

El tabaquismo

Se ha observado en diferentes estudios que los fumadores tienen menor capacidad de

extracción de glucosa de la sangre ante un estimulo de carga con glucosa y esto es dosis
dependiente: a mayor numero de cigarrillos diario, mayor RI. Por otra parte en los fumadores se
observa la presencia de los componentes caracteristicos de SM, como triglicéridos elevados, HDL
bajo y disfuncionante, asi como aumento de citokinas inflamatorias. Se puede observar tambien
como ante curvas similares de tolerancia a la glucosa en fumadores y no fumadores, los primeros
tienen una mayor liberación de insulina y de péptido C. (74-76)

Conclusiones

El SM es cada vez más frecuente, no solamente por causas genéticas sino principalmente
por razones adquiridas relacionadas a nuestro estilo de vida, nuestra alimentación y la poca
actividad física que realizamos, esto se traduce en un aumento significativo de los índices de
sobrepeso y obesidad. A partir de esta situación clínica se disparan alteraciones metabólicas, que
tienen como gran protagonista al aumento de la grasa visceral y la consecuente liberación al
plasma de AGL. A partir de aquí se genera una situación bioquímica que explica la RI, el corazón
del síndrome metabólico. Actualmente se comprende mejor el rol protagónico del sistema adiposo
y del adipocito disfuncional, así como el papel del hígado y de los músculos como sitios

17
principales de la RI. En este capitulo se intentó describir cuales son los mecanismos intrínsecos
que generan la RI y como esto determina los componentes clínicos del síndrome metabólico.
La discusión de nombrar a los componentes como un síndrome con características pronosticas
propias o como la de la suma de sus partes no altera la explicación fisiopatología. De esta manera
se entiende fisiopatológicamente por qué el cambio en el estilo de vida con una mejor alimentación
y con ejercicio cotidiano, generando un descenso de peso sustantivo va a traducirse en un mejor
pronóstico de vida.

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