BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER: (CARCINOGÉNESIS, ONCOGENES Y GENES SUPRESORES, CICLO

CELULAR Y APOPTOSIS, ANGIOGÉNESIS, INVASIÓN Y METÁSTASIS)

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CARCINOGENESIS

El cáncer es una anomalía observada en los seres vivos multicelulares, en ellos, los procesos de crecimiento,
división y diferenciación se regulan por la interacción estructural y funcional de cada unidad para lograr un
desarrollo coordinado del organismo. Las células normales crecen, se dividen y mueren de una manera
secuencial.El cáncer se desarrolla cuando una célula escapa al control del crecimiento, proliferación y muerte
y, como resultado, se divide y prolifera anormalmente. Dicha célula da lugar a millones de células, también
alteradas, que conforman un tumor maligno.

Las células cancerosas pierden su dependencia de los factores de crecimiento y con ello adquieren autonomía
respecto al microambiente que las rodea, multiplicándose sin sujeción a señales externas. También dejan de
estar subordinadas a una localización, por ejemplo, de una superficie sólida, y desarrollan movilidad y
desplazamiento. Las células transformadas no responden a las señales que, en condiciones normales,
conducirían a su muerte después de cierto número de divisiones, por lo que se perpetúan de modo indefinido.
La combinación de su capacidad de dividirse sin control y la perpetuación le confieren una enorme
probabilidad de transformarse en maligna.

Otra propiedad de las células cancerosas es la disminución para inhibir la proliferación, que en células
normales se activa en cuanto dos o más células entran en contacto. Las células malignas tienden a perder esa
inhibición por contacto y, por tanto, pueden crecer invadiendo los tejidos.

Las neoplasias invaden los tejidos circundantes y pueden alcanzar los vasos sanguíneos o linfáticos. Entonces
migran y se establecen en diferentes partes del cuerpo, donde dan lugar a la formación de un nuevo tumor,
denominado metástasis.Todos estos cambios son consecuencia de la disfunción de ciertos grupos génicos:
oncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparación del DNA.

TRANSFORMACIÓN MALIGNA

En la primera fase de la carcinogénesis las células cancerosas y las normales no se diferencian con facilidad,
pero con el paso del tiempo las primeras experimentan cambios que les confieren ventajas respecto a las
segundas. Tales ventajas permiten a la célula transformada reproducir una población que, de manera gradual,
reemplaza a las células normales. El cáncer se desarrolla cuando una célula crece fuera de control.

El proceso de la carcinogénesis se puede dividir en

a) inicio, un cambio permanente y heredable que altera el DNA celular

b) promoción, un proceso reversible en el cual se acumulan otras alteraciones genéticas,
c) progresión, cuando las células genéticamente alteradas perpetúan su crecimiento y proliferación, invaden
los tejidos adyacentes y finalmente metastatizan a otras partes del organismo.

La fase inicial de la carcinogénesis se relaciona con la inducción de una alteración heredable del DNA. Esta
molécula transmite la información necesaria para la síntesis de las proteínas que intervienen en las distintas
funciones y estructuras celulares, entre ellas las que regulan la proliferación y muerte celulares.

Se determinó que el daño inflingido al DNA por agentes químicos, físicos y biológicos conducía al desarrollo del
cáncer. La mayoría de los carcinógenos inducen daño genético (mutaciones), las mutaciones favorecen la
formación de grupos celulares anormales (donas), las donas mutantes evolucionan hacia donas más lesivas y el
cáncer progresa por la acumulación de modificaciones genéticas y mutaciones. Las células normales que
causan daño genético mueren; las células cancerosas con DNA dañado no mueren.

Las células tumorales comparten ciertas características comunes

a) una capacidad de proliferación ilimitada, contrastante con la imposibilidad de proliferar indefinidamente en

una célula normal
b) la independencia de factores de crecimiento extracelulares, que en condiciones normales son necesarios
para iniciar la proliferació
e) insensibilidad a señales que conducirían a la apoptosis en una célula normal; d) evasión de la apoptosis
mediante la supresión de las vías de señalización que conducen a ella
c) la formación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis, proceso crucial en el desarrollo de un tumor para
el suministro adecuado de nutrientes y oxígeno, y sin el cual un tumor no alcanzaría un diámetro mayor a 2 o 3
mm
f) la capacidad para invadir otros tejidos y originar metástasis.

Función de la inestabilidad genética

Para que una célula pueda transformarse y adquiera las características de una célula maligna, se requiere de
una gran cantidad de daño genético. En una célula normal este daño se evita por mecanismos complejos que
lo detectan y reparan; en una célula cancerosa estos mecanismos no funcionan correctamente, por lo que
dichas células son más proclives a mantener daño en su genoma, una característica denominada inestabilidad
genética.
Algunos tumores poseen alteraciones en genes que se encargan de detectar y reparar mutaciones, por lo que
sus células poseen una tasa de mutación más alta que una célula normal. La mayoría de los tumores sólidos
presentan un tipo especial de inestabilidad genética: la inestabilidad cromosómica, ésta se refiere a la
tendencia a ganar o perder cromosomas y poseer un cariotipo variable entre las células de un tumor

Factores epigenéticos asociados a la carcinogénesis

Los procesos epigenéticos se refieren a modificaciones en el DNA o en las proteínas unidas a éste, que afectan
la expresión de genes o la estructura de la cromatina, pero que no alteran la secuencia del mismo DNA,
además, tales modificaciones son heredables. Uno de los fenómenos epigenéticos mejor estudiados es la
metilación del DNA, que es la unión de un grupo metilo a la citosina. Cuando ciertas regiones de un gen se
metilan se inhibe su transcripción, si esta metilación se elimina se puede reiniciar la expresión de dicho gen.

Las células cancerosas, por tanto, presentan un fenómeno contradictorio, pues mientras sufren una
hipometilación global, también presentan hipermetilación en ciertos genes. La hipometilación en oncogenes
puede contribuir a un aumento en su expresión, a la vez que la hipermetilación de genes supresores de
tumores favorece la carcinogénesis al inhibir la transcripción, y por ende, el funcionamiento de éstos. Otro
mecanismo epigenético es la modificación de histonas.

Factores carcinogénicos en Los humanos

El cáncer no tiene una causa única, más bien es el efecto de la interacción de varios factores de riesgo. cabe
recordar que tales factores elevan el riesgo, pero no siempre causan la afección. . En consecuencia, es posible
aseverar que la carcinogénesis es un proceso de etapas múltiples en el que el riesgo final para desarrollar el
cáncer es una función de probabilidades combinadas de sucesos raros que ocurren en cada etapa.

Con fines prácticos pueden agruparse los factores de riesgo para desarrollar cáncer como sigue:

a) factores relacionados con el estilo de vida (como el tabaquismo y la dieta)

b) antecedentes familiares y factores hereditarios
c) infecciones crónicas
d) exposición a agentes químicos o físicos.

En la actualidad se sabe que el cigarrillo contiene más de 4 000 sustancias, algunas de ellas liberadas durante
su combustión, reconocidas como carcinógenas, por ejemplo los benzopirenos, las nitrosaminas y otros
agentes, pueden participar en conjunto para desarrollar cáncer. Estos compuestos químicos crean uniones con
el DNA e inflingen un daño que puede precipitar mutaciones permanentes si no se reparan. Si las células
dañadas no mueren y las mutaciones tienen lugar en regiones críticas de un oncogén o un gen supresor de
tumores, es posible la activación del oncogén o la inactivación del gen supresor, lo que promueve el proceso
que puede dar lugar a un tumor maligno.
Otros factores de riesgo importantes para el desarrollo del cáncer son los hereditarios. Aunque el cáncer no se
considera una enfermedad heredada, sí pueden favorecerlo ciertos tipos de alteraciones genéticas
transmitidas,estas alteraciones tienden a incrementar la susceptibilidad del individuo a desarrollar cáncer.
Los virus penetran las células vivas y provocan que la célula infectada produzca más copias del virus. En el caso
de los virus relacionados con el cáncer, cierta información genética viral transportada en el DNA o RNA se
inserta en los cromosomas de la célula infectada, y ello da lugar a que la célula se convierta en maligna.
Por otro lado, existen cánceres relacionados con la exposición a factores físicos, como la luz ultravioleta o la
radiación ionizante.

ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES

El cáncer es causado por alteraciones en oncogenes, genes supresores de tumores y genes de micro RNA, de
las cuales se requiere la acumulación de varias alteraciones para generar la neoplasia. Los tumores contienen
clonas citogenéticamente diferentes lo que les confiere características especiales y mecanismos de resistencia
a los tratamientos. La mayoría de las alteraciones son de tipo somático y pocas de tipo puntual.

Los oncogenes son genes celulares o virales, insertados, su expresión pueden favorecer el desarrollo de una
neoplasia; los proto-oncogenes son genes normales los cuales pueden convertirse en oncogenes a través de
mutaciones o amplificaciones y los supresores tumorales son genes que estando inactivados aumentan la
probabilidad de desarrollar el cáncer.

Los productos de los oncogenes pueden agruparse de manera amplia en cuatro grandes categorías o clases de
moléculas:

● Componentes de señalización extracelular.

● Receptores de superficie para factores diversos, entre ellos los de proliferación.
● Componentes citoplasmáticos que transmiten señales desde receptores activados por un ligando, en
muchas ocasiones hacia el núcleo.
● Proteínas nucleares que reciben señales del citoplasma y modifican la expresión de genes
involucrados en regular la proliferación y/o la diferenciación celular

Los tumores humanos presentan con frecuencia mutaciones y reordenamientos cromosómicos en algunos
protooncogenes que los convierte en oncogenes. Tales alteraciones pueden adoptar una de las siguientes
formas:

● Mutaciones puntuales por cambio de alguna base y cuya consecuencia puede ser la sustitución del
aminoácido correspondiente (mutación de sentido equivocado), el fin prematuro de la traducción
(mutación sin sentido), o la alteración en el procesamiento de los RNA mensajeros (mutación en algún
intrón).
● Traslocación u otro reordenamiento cromosómico, por ejemplo, inversión.
 ● Amplificación de una región específica del cromosoma para producir múltiples copias génicas.
● Pérdida de material cromosómico por deleción de secuencias o fragmentos de DNA.
● Inserción de DNA exógeno, por ejemplo, de origen viral.
● Expansión de secuencias repetitivas de nucleótidos debido a defectos en la reparación del DNA.

Con respecto a los genes supresores de tumores, han tomado un papel central en el desarrollo del cáncer en
los humanos, ya que ahora la mayoría de las alteraciones que están en su origen involucran la alteración y
consecuente pérdida de función normal de una serie de elementos que regula el ciclo celular, la proliferación,
la senescencia y la apoptosis.

La pérdida de su función en una célula particular incrementa la probabilidad de que esta célula termine
formando un tumor y las consecuentes metástasis. Por lo general, los productos de los genes supresores de
tumores podrían agruparse en varias categorías generales:

1. Aquellos encargados de la represión de genes que son necesarios para proceder y en particular
permanecer en el ciclo celular.
2. Los necesarios para detener el ciclo celular luego de daños que puede sufrir el DNA y que impiden que
una célula prosiga el ciclo con el DNA dañado.
3. Los que permiten que si el daño al material genético es irreparable, la célula en particular entre en
apoptosis para eliminar el riesgo que ésta representa para el organismo.
4. Algunas proteínas que participan en adhesión celular y que previene a las células proliferar de manera
aislada.

El primer gen supresor identificado plenamente lo constituye el elemento central en el desarrollo de

retinoblastoma en humanos; el gen Rb. El otro gen supresor más prominente lo constituye p-53. Hoy en día se
puede asegurar que las alteraciones de elementos que participan en las vías donde interviene p-53 y pRB, son
universales para el desarrollo de los tumores en humanos, es decir, que todos los tumores en humanos
presentan alguna alteración que impide que estas vías funcionen de manera apropiada.

CICLO CELULAR

En contraste con la célula normal, que prolifera sólo al recibir señales específicas en el momento adecuado, las
células cancerosas presentan crecimiento descontrolado. La proliferación aberrante de las células tumorales se
debe a un desajuste en el ciclo celular, definido como las etapas por las cuales transita la célula para dar lugar
a dos células hijas.

El ciclo celular se puede dividir en dos grandes momentos: el periodo de preparación o interfase y el periodo
de división celular o mitosis.

A su vez, la interfase se divide en tres etapas: G1 (fase GAP-1), cuando la célula crece físicamente y produce las
proteínas necesarias para la siguiente etapa; en esta etapa la célula duplica su material genético: el DNA (fase
S); por último, la fase G2 (fase GAP-2), en la cual la célula termina su crecimiento y se prepara para la mitosis,
es decir, para la generación de dos células idénticas.

Cada fase esta bajo el control de proteínas reguladoras, entre ellas: las ciclinas y cinasas.

- En la fase G1 predomina la familia de las ciclina D (D1, D2, D3) que interactúan con la cinasa
dependiente de ciclina (CdK) 4 y 6 a través de fosforilaciones así como con el gen del retinoblastoma
(Rb), la proteína p107 y p130.
- En la fase S primariamente interviene la ciclina E1 y E2 que activan la CdK2.
- A lo largo de las fases G1 y S también trabaja la ciclina A y CdK 1 y 2.
- Finalmente durante la fase M interviene la ciclina B y CdK1.
Etapas de la mitosis: La mitosis se divide en cinco etapas. La primera es la profase, en la cual la envoltura del
núcleo desaparece, se condensan los cromosomas y se forma el huso mitótico (fibras de tubulina) a lo largo de
la célula, el cual después interviene en la repartición de los cromosomas en las dos células hijas. La segunda es
la metafase, en la cual los cromosomas se alinean en el centro de la célula. La etapa siguiente es la anafase, en
la que los cromosomas se reparten por igual en dos grupos. Después, en la cuarta fase, la telofase, se vuelven a
formar las membranas nucleares que dan lugar a dos núcleos, cada uno con un juego de cromosomas. Por
último, en la citocinesis el citoplasma se divide y surgen las dos células hijas.

Diversos procesos de duplicación suceden durante el ciclo celular: aumento en el tamaño y contenido de
proteínas, duplicación del centrosoma, ácido desoxirrubonucleíco (ADN), y cromosomas. El ciclo celular
dispone de mecanismos de control que garantizan el proceso correcto al detectar disfunciones y errores en el
ADN; dicho control de calidad es realizado por los puntos de comprobación (check-points) distribuidos en las
distintas fases del ciclo celular. Las alteraciones funcionales de los puntos de comprobación son esenciales en
la oncogénesis.

Puntos de revisión celular. Durante el ciclo celular hay tres momentos cruciales en los cuales éste se detiene
para realizar una revisión del proceso y cerciorarse de que se está llevando correctamente y asegurar así el
éxito del proceso, dichos puntos se denominan puntos de revisión. El primer punto de control se da al final de
la fase G-1 y principios de la fase S (punto de control G- 1/S), en él la célula se detiene y supervisa si ya está
preparada para iniciar la síntesis de DNA, otro punto de control se presenta después de la síntesis de DNA
(punto de control S), en el cual la célula se asegura de que no haya errores en las nuevas secuencias de DNA, y
finalmente el último punto de revisión se da en la mitosis (punto M) durante la metafase, donde la célula
revisa si la repartición de cromosomas se hizo correctamente.

Los componentes funcionales del sistema de señalización de los check-points son: sensores, cinasas
transductoras proximales, mediadores, cinasas transductoras distales y sus efectores. Los sensores de daño,
son moléculas que pueden reconocer el ADN o la cromatina dañada sin requerir de activación mientras que las
cinasas transductoras proximales (como ATM y ATR) – si bien funcionan como sensores – requieren de la
activación de otros sensores para su adecuado funcionamiento. Varios componentes de los check-points de
las fases G2 y M se encuentran alterados en las neoplasias humanas (p53, BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, MDM).

APOPTOSIS

Este término se emplea, desde 1972, para describir el proceso de muerte celular programada lo que involucra
la eliminación de células genéticamente determinadas; ésta ocurre durante el desarrollo, el envejecimiento y
como un mecanismo homeostático para mantener las poblaciones celulares titulares; también, puede ocurrir
como mecanismo de defensa ante reacciones inmunes o por la exposición a enfermedades o agentes nocivos.

La apoptosis se caracteriza por contracción celular (tamaño pequeño, citoplasma denso y organelos
fusionados), picnosis (condensación de la cromatina) y por la ausencia de signos de inflamación.

- La vía extrínseca depende la interacción entre receptores membranales y ligandos específicos que
estimulan el proceso de muerte celular; los ligandos mejor estudiados son FasL, FNT-α, Apo3L, Apo2L.
- La vía intrínseca La vía intrínseca, también denominada vía mitocondrial, es activada en respuesta a
señales de estrés intracelular, incluyendo daño al DNA y producción de especies reactivas de oxígeno
o infección viral. De la mitocondria se liberan factores que inducen la apoptosis, como el citocromo c
que una vez liberado se une al factor APAF y a la caspasa 9 formando un complejo llamado
apoptosoma, este complejo activa la caspasa 3

El denominador común de las vías extrínseca e intrínseca de la apoptosis es la activación de caspasas, una
familia de enzimas que se encuentran en las células en una forma inactiva. Una vez que una o ambas vías
apoptósicas se activan, las primeras caspasas (denominadas iniciadoras) por un corte en su molécula, éstas a
su vez cortan y activan a un segundo grupo de caspasas denominadas efectoras, las cuales son las
responsables de cortar sustratos clave en las células como las enzimas que van a degradar el DNA o proteínas
estructurales como la fodrina, evento que finalmente causa la morfología apoptósica.

- Otra importante familia reguladora de la apoptosis es la familia de ocho proteínas inhibidoras de la

apoptosis o TAP.'6 Estas proteínas tienden a unirse a las caspasas y las inactivan. En general, las
células de cáncer tienen grandes cantidades de caspasas y sobreviven sin sufrir apoptosis gracias a
que también tienen mayor cantidad de IAP que una célula normal.'' De esta familia, la survivina es una
TAP más interesante al hablar de cáncer, ya que se expresa sólo en tejido fetal y células tumorales,
además de fungir como una proteína reguladora de las caspasas es un regulador de la mitosis

ANGIOGENESIS TUMORAL

La angiogénesis es un proceso que consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos; sin embargo, cuando
se ha completado el crecimiento vascular, se convierte en un proceso patológico que acompaña y favorece la
aparición de enfermedades neoplásicas y no neoplásicas.

El crecimiento de masas tumorales depende de la generación de nuevos vasos sanguíneos, proceso que se
denominó angiogénesis tumoral.

Esto ocurre durante el proceso en donde nuevos vasos se extienden de una vasculatura preexistente a partir
de la formación de brotes vasculares. Después de la exposición de factores estimulantes, las células
endoteliales adquieren la capacidad de invadir el tejido mediante la formación de brotes angiogénicos
compuestos de una célula líder y células tallo finales, orientadas hacia la fuente del estímulos

A la fecha se conocen tres procesos mediante los cuales surgen nuevos vasos sanguíneos: angiogénesis,
vasculogénesis y arteriogénesis.

● La angiogénesis es el proceso mediante el cual aparecen nuevos capilares a partir de la

microvasculatura preexistente y comprende diversas etapas
● La vasculogénesis ocurre durante el desarrollo embrionario y se define como la generación de vasos
sanguíneos a partir de células troncales o madre pluripotenciales.
● Por último, la arteriogénesis resulta del surgimiento de nuevas arterias a partir de vasos sanguíneos
colaterales preexistentes.

La angiogénesis es el resultado de una cascada de sucesos desencadenados por el desequilibrio local entre
factores de crecimiento pro y antiangiógenos. Los hechos centrales en la angiogénesis son:

1. Secreción de factores proangiógenos por parte de diversas estirpes celulares (plaquetas, monocitos,
linfocitos, células endoteliales, células tumorales)
2. Entrada en mitosis de la célula endotelial
3. Migración de las células endoteliales hacia el estímulo angiógeno, con la posterior formación de
estructuras tridimensionales tubulares.
4. Secreción de enzimas degradantes de la matriz extracelular.
5. Reclutamiento de células troncales (o madre) pluripotenciales provenientes de la médula ósea.

Actualmente, se conoce acerca de la familia de factores de crecimiento vascular endotelial y sus receptores
que promueven la angiogenesis. Este grupo de factores está integrado por la familia (VEGF- A,B.C, D) y la del
factor de crecimiento placentario; el principal factor involucrado en la angiogénesis es el VEGFA que induce sus
efectos al unirse con el receptor 2 (VGEFR-2).
La producción del VEGF puede ser realizada por las células tumorales (autócrino), como consecuencia de otros
estímulos –hipoxia, hormonas, pH bajo, citocinas inflamatorias, factores de crecimiento, etc. – o bien, puede
ser producido dentro de las propias células malignas (intracrino).

Recientemente se le ha dado relevancia a sistemas alternos para la angiogénesis, como las neurofilinas,
semaforina 3-A y la vía de señal las proteínas NOTCH.

La unión de VEGFA con el receptor 2 activa la vía Raf-MEK-MAPK a través de la PLC-gamma lo que aumenta la
proliferación celular, en tanto que la activación de la vía PI3K-Akt aumenta la supervivencia celular; además, la
propia activación del VEGF y su receptor aumenta la motilidad celular así como la permeabilidad vascular lo
que confiere capacidad metastásica.

La familia de los factores de crecimiento fibroblásticos (FGF) abarca 18 proteínas (FGF 1 - FGF 1 O y FGF 16-FGF
1 8) Existen cuatro FGFR tirosinas cinasas (FGFR1 -FGFR4). FGF-2 (bFGF) fue el primer factor de crecimiento
angiogénico identificado, y es un fuerte mitógeno de las células endoteliales.

Los factores de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) son estructuralmente relacionados con VEGF.

Las angiopoyetinas (Angs) se unen al receptor tirosina cinasa conocido como Tie-1 y Tie-2 (tirosina cinasa con
inmunoglobulina y factor de crecimiento epidérmico, homólogos conocidos como Tek-1 y Tek-2) que se
encuentran expresados en las células endoteliales, y en particular Tie-2 se expresa en los pericitos
tumorales.En contraparte, la deficiencia de Ang-2 es compatible con el desarrollo vascular" y finalmente se ha
reportado que Ang-2 se encuentra sobrerregulado en células endoteliales específicas de tumor (TEC); con lo
anterior, Ang-2 circulante emerge como un biomarcador de progresión tumoral en diferentes tumores.

INVASIÓN Y METÁSTASIS

La presencia de metástasis tiene implicaciones en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer. La

metástasis es la diseminación de las células malignas a órganos vitales y sitios distantes a partir de un tumor
primario. Las capacidades adquiridas por la célula tumoral permiten la diseminación de la enfermedad, la serie
de pasos que llevan a la célula maligna a invadir tejidos adyacentes y ectópicos se conoce como c ascada
metastásica la cual comprende: la transformación celular, angiogénesis, motilidad e invasión tisular,
embolismo y circulación, secuestro en lechos capilares, adherencia, extravasación, respuesta al microambiente
y proliferación.

El proceso de metástasis es influenciado por factores de crecimiento y de motilidad, alteraciones de E-

caderinas (molécula de adhesión célula-célula), cateninas, integrinas así como liberación de enzimas
degradativas.

Recientemente, se ha propuesto que la mayoría de las alteraciones identificadas en las células tumorales
pueden ser generalizadas en unos cuantos rubros, de tal forma que ayudan a entender mejor la génesis del
cáncer. Los rubros comprenden la inestabilidad genética, autosuficiencia en la señales de crecimiento,
insensibilidad a las señales anticrecimiento, evasión de la apoptosis, angiogénesis sostenida, ilimitada
capacidad replicativa, invasividad y metastagenicidad.

Referencias:

- Medina-Villaseñor, E.A., Martínez-Macías, R. (2009). Fundamentos de oncología. Facultad de Estudios

Superiores Zaragoza, UNAM, México, D.F., México. 611 pp.
- Manual de oncología Herrera.