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Cubierta NM 2010 18/2/10 16:06 Página 1
VOLUMEN XIV / 2010

Monografías NEUMOMADRID
VOLUMEN XIV / 2010
HIPERTENSIÓN PULMONAR (HP)

Hipertensión
pulmonar (HP)
Fecha de elaboración: marzo 2010

JAVIER GAUDÓ NAVARRO
MERCEDES GARCÍA-SALMONES MARTÍN
COD. ESDCRE0019
R E S P I R A T O R I O
Monografía HAP NM 208 pag 18/2/10 17:08 Página 1
VOLUMEN XIV / 2010
HIPERTENSIÓN
PULMONAR (HP)
Javier Gaudó Navarro

Mercedes García-Salmones Martín
“La información contenida en este documento no debe considerarse como recomendación de

uso de los productos farmacéuticos y sus indicaciones. Por favor, antes de prescribir cualquier
medicamento, consulte la Ficha Técnica vigente”
Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse
o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias,
grabación magnética o cualquier almacenamiento de información y sistema de recuperación,
sin el previo permiso escrito del editor.
© NEUMOMADRID. C/ CEA BERMÚDEZ 46-1 derecha. 28003 Madrid
Edita: ERGON. C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid).
ISBN: 978-84-8473-829-9
Depósito Legal: M-9349-2010
Monografías de la Sociedad Madrileña

de Neumología y Cirugía Torácica
VOLUMEN XIV / 2010
HIPERTENSIÓN
PULMONAR (HP)

Junta Directiva Comité Científico
Presidente: Dr. José M. Rodríguez González-Moro Presidente: Dra. Dolores Álvaro Álvarez
Vocales:
Vicepresidente Neumólogo: Dr. Javier Flandes Aldeyturriaga
Dra. Eva Arias Arias
Vicepresidente Cirujano Torácico: Dr. Prudencio Díaz-Agero Álvarez
Dra. Mercedes García-Salmones Martín
Secretaria: Dra. Belén López-Muñiz Ballesteros
Dra. Ana Mª Gómez Martínez
Tesorero: Dr. Juan Luis Rodríguez Hermosa
Dra. Eva Mañas Baena
Vocal Congresos: Dra. Sagrario Mayoralas Alises Dra. Mª Antonia Gómez Mendieta
Vocal Científico: Dra. Dolores Álvaro Álvarez Dra. Mª Teresa Río Ramírez
Vocal Grupos de Trabajo: Dr. Ricardo García Luján Dr. Felipe Villar Álvarez
Vocal Pediatría: Dra. Mª Isabel Barrio Gómez de Agüero
Vocal M.I.R.: Dra. Celia Zamarro García
Expresidente en ejercicio: Dr. Rodolfo Álvarez-Sala Walther
Índice de capítulos
Prólogo
Javier Gaudó Navarro, Mercedes García-Salmones Martín . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
BLOQUE I. FISIOPATOLOGÍA, PATOGENIA, EPIDEMIOLOGÍA Y GENERALIDADES

DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS EN HAP
Fisiopatología e histopatología de la hipertensión arterial pulmonar (HAP)
María Jesús Rodríguez Nieto, Felipe Villar Álvarez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
Patogenia de la hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Juan Manuel Díez Piña . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Definición, clasificación, epidemiología y generalidades de la hipertensión
arterial pulmonar
José Javier Jareño Esteban, José Ignacio de Granda Orive,
José Francisco Villegas Fernández . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Generalidades diagnósticas en la hipertensión pulmonar
Fernando Pedraza Serrano, Javier de Miguel Díez, Gema Sánchez Muñoz . . . . . . . . . . . . . . . 37
Generalidades terapéuticas en la hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Julio Flores Segovia, Olga Navarrete Isidoro, Silvia Sánchez González . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
BLOQUE II. ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS SEGÚN GRUPOS DE

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA
Grupo I. Clasificación de Dana Point
Hipertensión arterial pulmonar idiopática y resto. Aspectos diagnósticos
y terapéuticos
Carlos Pindado Rodríguez, Marta de Riva Silva, Miguel Ángel Gómez Sánchez . . . . . . . . . . 55
Grupo II. Clasificación de Dana Point
Aspectos diagnósticos y terapéuticos
Sergio Alcolea Batres, Juan José Ríos Blanco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Grupo III. Clasificación de Dana Point
Aspectos diagnósticos y terapéuticos
María Asunción Nieto Barbero, Beatriz Morales Chacón,
José Luis Álvarez-Sala Walther . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Grupo IV. Clasificación de Dana Point
Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)
Javier Gaudó Navarro, Antonio Sueiro Bendito, David Jiménez Castro . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Grupo V. Clasificación de Dana Point
Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no aclarados
Mercedes García-Salmones Martín, María Jesús Linares Asensio,
Ángela Ramos Pinedo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
BLOQUE III. OTROS ASPECTOS TERAPÉUTICOS EN LA HP

Trasplante pulmonar, cardiopulmonar y septostomía en la hipertensión
pulmonar (HP)
Cristina López García-Gallo, Rosalía Laporta Hernández, Piedad Ussetti Gil . . . . . . . . . . . . 121
Enfermería e hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Fulgencio González Garrido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Seguimiento extrahospitalario de los pacientes con hipertensión pulmonar (HP):
programas de educación al paciente y familiares
Asunción Perpiñá Ferri, Pilar Alba García-Baquero,
Inmaculada Fernández Rozas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Hipertensión pulmonar en cardiopatías congénitas del adulto
Verónica Hernández Jiménez, Mª Teresa Río Ramírez,
Mª Antonia Juretschke Moragues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
BLOQUE IV. AVANCES EN HIPERTENSIÓN PULMONAR

Genética e hipertensión arterial pulmonar
Adolfo Baloira Villar, Diana Valverde Pérez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Futuras líneas de investigación en la hipertensión arterial pulmonar
Carlos Almonacid Sánchez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Recursos en internet sobre hipertensión pulmonar (HP)
Francisco Javier García Pérez, Carlos Disdier Vicente,
Claudia Valenzuela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
Lista de abreviaturas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Índice de autores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
Índice de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205

PRÓLOGO
La hipertensión pulmonar (HP) es un estado hemodinámico y patofisiológico, que puede

hallarse en diversas enfermedades clínicas, las cuales han sido clasificadas en seis grupos clí-
nicos, con características definidas, de acuerdo a la última clasificación de Dana Point 2008, y
que han sido desarrolladas extensamente en la reciente “Guía de práctica clínica para el diag-
nóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar ESC/ERS 2009”.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) representa a la enfermedad que comprende a las

entidades agrupadas en el grupo clínico I –compartiendo todas ellas un cuadro clínico similar,
y unas alteraciones patológicas idénticas a las presentes en la microcirculación pulmonar–. Es
por tanto este grupo I en el que se ha centrado la mayoría de las publicaciones al respecto, debi-
do a la disponibilidad de nuevos tratamientos específicos, que incrementan la supervivencia
de estos pacientes con HAP en un 20%, como objetiva el reciente metaanálisis realizado de Galié
y cols. Por otra parte las técnicas quirúrgicas (trasplante pulmonar/cardiopulmonar/septostomía)
también se han venido perfeccionando, e incluso algunas de ellas –como la tromboendarte-
rectomía– pueden resultar potencialmente curativas en formas seleccionadas de HP trombo-
embólica.
Este impacto descrito en la supervivencia resulta pues de crucial importancia, al enfren-

tarnos ante una enfermedad rara (se estima una prevalencia de 15 casos por millón de habi-
tantes), de fatal pronóstico –con una mediana de supervivencia inferior a los 5 años en la
HAP idiopática–. Además sigue siendo diagnosticada todavía en estadíos avanzados (clases
funcionales III y IV de la OMS), como demuestran los diversos registros –incluyendo el espa-
ñol REHAP–, y para la que no existían fármacos realmente eficaces, exceptuando el epo-
prostenol y los bloqueantes de los canales de calcio, en los escasos pacientes respondedo-
res a éstos.
Esta nueva monografía sobre HP pretende concienciar sobre varios aspectos, entre los que
destacan la importancia de realizar un diagnóstico correcto –tanto de la HP como de su etiolo-
gía– y lo más precozmente posible. También resulta clave el abordaje multidisciplinario de estos
complejos pacientes, así como la necesidad de derivarlos a Unidades de Referencia especiali-
zadas, cuando no se acrediten convenientemente los requisitos y resultados que establecen las
Guías y Normativas al respecto.
7
Para tratar de conseguir este objetivo, hemos contado con la colaboración de especialistas
con diversa dedicación en el ámbito de la HP, y que representan mayoritariamente a los Hos-
pitales que integran a nuestra Sociedad. A todos ellos agradecemos sus aportaciones, haciendo
especial mención a la labor desempeñada por el Dr. Sueiro Bendito. Confiamos que entre todos
hayamos conseguido despertar su interés ante una enfermedad que puede simular simplicidad,
pero tremendamente compleja, ya que supone un reto al clínico que se enfrenta a su certero
diagnóstico, manejo, y todavía elevada mortalidad.

Servicio de Neumología. Unidad de Hipertensión
Pulmonar. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Unidad de Neumología. Hospital Universitario
Fundación Alcorcón. Madrid
8
BLOQUE I. FISIOPATOLOGÍA, PATOGENIA, EPIDEMIOLOGÍA Y GENERALIDADES

DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS EN HAP
FISIOPATOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
PULMONAR (HAP)
María Jesús Rodríguez Nieto, Felipe Villar Álvarez
RESUMEN les (destinado a la nutrición de los tejidos de

La circulación pulmonar es un circuito de alto sostén), que se origina en la aorta descendente
flujo y baja resistencia. Una de las característi- y drena al sistema venoso a través de las venas
cas diferenciales del sistema vascular pulmonar bronquiales (ácigos en el lado derecho, y
es su respuesta a la hipoxia. La vasoconstricción hemiácigos y mediastínicas en el izquierdo),
hipóxica es el mecanismo regulador más impor- y el sistema de las arterias y venas pulmona-
tante de la distribución del flujo pulmonar. Los res, destinadas al intercambio alveolocapilar
vasos que confieren la resistencia al sistema son de gases. Nos centraremos en este segundo
las arterias pulmonares musculares, que son sistema que constituye la irrigación funcio-
pequeños vasos que discurren en el interior de nal del pulmón.
los lóbulos y acompañan a los bronquíolos. Hay El tronco arterial se origina en el ventrícu-
distintos factores que, activa o pasivamente, cam- lo derecho. Los vasos se van ramificando en
bian el diámetro de estos vasos, aumentando la el interior de los pulmones, acompañando de
resistencia vascular pulmonar. forma paralela a los bronquios. Dentro de las
La fisiopatología de la hipertensión arterial unidades respiratorias, las arterias y arteriolas
pulmonar es compleja y multifactorial. Ésta se pulmonares se localizan en el centro y dan
produce por una disfunción endotelial que con- lugar a arteriolas precapilares, de las cuales
duce a un desequilibrio de agentes vasoacti- surgen los capilares pulmonares como una red
vos (endotelina-1, óxido nítrico, prostaciclina, que cubre las paredes alveolares. Estos capi-
etc.), con predominio de la vasoconstricción. lares alveolares se unen en la periferia de los
La vasoconstricción crónica genera cambios acinos y drenan las vénulas localizadas en los
morfológicos en la pared de las arterias pul- septos interlobulares, que en este caso están
monares, con remodelado de la pared vascu- alejadas de las ramificaciones bronquiales.
lar. La lesión característica del remodelado de Al final, convergen en dos grandes troncos
los vasos pulmonares es la hipertrofia de las venosos en cada pulmón que drenan directa-
células musculares lisas de la capa media. Este mente en la aurícula izquierda.
remodelado, finalmente termina con un
aumento de la presión en la arteria pulmonar. Arterias pulmonares
Por tanto, la hipertensión pulmonar tiene Se distinguen dos tipos básicos de arterias
una fisiopatología compleja, con mecanismos pulmonares en función de la estructura de su
implicados heterogéneos, que suponen un reto capa media: arterias elásticas y musculares. Las
para encontrar un tratamiento eficaz. arterias elásticas tienen un diámetro superior
a 1 mm y están formadas por distintas capas
CIRCULACIÓN PULMONAR de tejido elástico, recubiertas por células mus-
Anatomía de la circulación pulmonar culares. Son vasos de conducción, altamente
El pulmón dispone de un doble sistema distensibles a bajas presiones. A medida que
arterial: el sistema de las arterias bronquia- van disminuyendo de calibre, va desapare-
9
M.J. RODRÍGUEZ NIETO, F. VILLAR ÁLVAREZ
Resistencia vascular
pulmonar Extraalveolar
Alveolar
Total
FIGURA 1. Cambios en la resistencia vas-

cular pulmonar en función del volumen pul-
monar. La línea roja muestra el efecto total
de los vasos intra y extraalveolares sobre
la resistencia vascular global, que es máxi-
VR CRF CPT ma a volumen residual y capacidad pul-
Volumen pulmonar monar total, y mínima a capacidad residual
funcional.
ciendo la capa elástica y aumenta el músculo cular sistémico. La resistencia vascular expre-
liso hasta que, en los vasos con diámetro de sa la relación entre presión y flujo sanguíneo.
100 a 500 mm, se pierde el tejido elástico de La resistencia vascular pulmonar (RVP), que
la capa media y las arterias se vuelven mus- depende tanto del diámetro de los vasos como
culares. Son los vasos que discurren en el inte- de la viscosidad de la sangre, es proporcional
rior de los lóbulos y acompañan a los bron- al gradiente de presión entre la arteria pulmo-
quiolos. Las arteriolas son vasos de menos de nar y la aurícula izquierda e inversamente pro-
100 mm que constituyen la parte distal del sis- porcional al flujo sanguíneo pulmonar, que en
tema arterial pulmonar y que se insertan en la condiciones normales equivale prácticamente
red capilar pulmonar de la unidad respiratoria. al gasto cardiaco. La RVP se modifica por todos
La transición entre arterias musculares y arte- aquellos factores que activa o pasivamente cam-
riolas no es brusca sino que, a medida que se bian el diámetro de los vasos, y de forma más
hacen más distales, pierden progresivamente limitada a las variaciones en el hematocrito.
la capa muscular y quedan constituidas por una
fina capa íntima y una única lámina elástica. Efecto de la insuflación pulmonar
Los capilares pulmonares están revestidos por En la figura 1 observamos de forma esque-
una capa continua de endotelio que descansa mática lo que ocurre considerando dos tipos
sobre la membrana basal y están conectados de vasos: intraalveolares (sometidos a la pre-
con los neumocitos, localizados por debajo de sión alveolar) y extraalveolares (sometidos a
la membrana basal. las presiones pleurales negativas durante la
La circulación pulmonar es un sistema de inspiración). Así, durante la insuflación pul-
alto flujo (todo el gasto cardiaco derecho), baja monar, los vasos intraalveolares se colapsan
resistencia y gran capacidad de reserva. Sus mientras que los extraalveolares aumentan su
amplios vasos de pared fina permiten estas diámetro. El efecto sobre la resistencia vascu-
características a diferencia de los vasos sisté- lar global es que ésta es máxima en ambos
micos. Los vasos que confieren resistencia al extremos del volumen pulmonar (volumen resi-
sistema son las arterias musculares. dual y capacidad pulmonar total), y mínima a
capacidad residual funcional.
Regulación del tono vascular y flujo
sanguíneo pulmonar Efecto de la gravedad
El lecho vascular pulmonar tiene una resis- Debido al efecto de la gravedad, en un suje-
tencia al flujo 10 veces menor que el lecho vas- to en posición erecto, la presión en el inte-
10
FISIOPATOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)
rior del vaso pulmonar es mayor en las bases • Control humoral (mediadores vasculares): la
que en el vértice y, en consecuencia, se incre- secuencia de mecanismos de activación de
menta el diámetro de los vasos con lo que la los factores de crecimiento de las células
resistencia disminuye progresivamente en musculares lisas de la vasculatura pulmonar,
dirección caudal. Como la presión de perfu- están involucrados como mediadores vas-
sión es igual en todas las zonas, el flujo san- culares. Comprende las prostaglandinas (la
guíneo es mayor en las bases y va decrecien- prostaciclina – PGI2, potente vasodilatador
do hacia el vértice. sintetizado por células endoteliares que, ade-
más, inhibe la agregación plaquetaria), el
Efecto de los cambios en el flujo sanguíneo óxido nítrico (vasodilatador pulmonar sin-
pulmonar tetizado en el endotelio vascular con efecto
La circulación pulmonar es capaz de aco- antitrombótico al inhibir la activación pla-
modar grandes aumentos de flujo con sólo lige- quetaria y que inhibe el crecimiento de las
ros incrementos en la presión arterial. Así, a células musculares lisas vasculares), la sero-
medida que aumenta el flujo, disminuye la tonina (liberada por las plaquetas, es un
resistencia vascular pulmonar a través de dos potente vasoconstrictor que, además, pro-
mecanismos: la apertura o el reclutamiento de mueve la hipertrofia e hiperplasia de las célu-
vasos que permanecían cerrados y el aumen- las del músculo liso vascular), angiotensina
to en el diámetro de los vasos que ya estaban II (generado a partir de la angiotensina I,
abiertos. potente vasoconstrictor pulmonar, que indu-
ce proliferación celular), endotelina 1 (sin-
Efecto de los cambios de la composición tetizada también en el endotelio, es un poten-
del gas alveolar te vasoconstrictor y mitógeno).
El efecto del oxígeno sobre la vasculatura • Control local (vasoconstricción hipóxica):
pulmonar es la diferencia más notable sobre La vasoconstricción hipóxica es el meca-
la circulación sistémica. La hipoxia alveolar nismo regulador más importante de la dis-
produce vasoconstricción pulmonar, que se tribución del flujo pulmonar. Desempeña
caracteriza por ser proporcional al grado de un papel esencial en mantener una rela-
hipoxia y estar estrictamente limitada al área ción ventilación/perfusión adecuadas. Aun-
pulmonar que padece la hipoxia. que los efectos agudos son beneficiosos
(redistribuye el flujo sanguíneo a las zonas
Mecanismos que regulan la circulación bien ventiladas), a la larga la hipoxia cró-
pulmonar nica puede producir una elevación soste-
El control de la circulación pulmonar se nida de la presión arterial pulmonar, remo-
realiza por tres tipos de mecanismos: delado vascular y desarrollo de hipertensión
• Control nervioso (adrenégico): los vasos pulmonar. El mecanismo de la vasocons-
pulmonares expresan receptores adrenér- tricción hipóxica está mediado por cam-
gicos alfa y beta que ayudan a regular el bios en la permeabilidad de la membrana
tono vascular, produciendo vasoconstric- celular a distintos iones en las células de la
ción y vasodilatación, respectivamente. La musculatura lisa de los vasos pulmonares.
estimulación excesiva de receptores alfa-1 Los canales de potasio, calcio y cloro tie-
adrenérgicos produce contracción, proli- nen un papel importante en mantener el
feración y crecimiento del músculo liso. tono vascular pulmonar y están alterados
Sustancias como la cocaína, anorexígenos por los cambios en la presión local de oxí-
o norepinefrina, incrementan los recepto- geno en la circulación pulmonar(1). Los cam-
res alfa-1, aumentan la contracción y pro- bios agudos en el tono vascular pulmonar
liferación del músculo liso. por la hipoxia son reversibles, pero la hipo-
11
FACTORES GENÉTICOS FACTORES DESENCADENANTES

(Mutaciones BMPR-II, ALK-1) (Hipoxia crónica, colagenosis,
tóxicos, VIH…)
DISFUNCIÓN
ENDOTELIAL
VASOCONSTRICCIÓN PROLIFERACIÓN
Inflamación Trombosis
OBLITERACIÓN VASCULAR
AUMENTO DE LAS RVP
FRACASO VD
FIGURA 2. Esquema que muestra la fisiopatología de la hipertensión pulmonar.
xia crónica conduce a remodelado vascu- determinan los cambios obliterativos típicos
lar. Los sujetos que viven a altas altitudes observados en el árbol vascular pulmonar, que
tienen distinto grado de hipertensión pul- incrementan las resistencias vasculares pul-
monar, reflejo de la susceptibilidad perso- monares. Finalmente, este aumento de las
nal a la vasoconstricción por la hipoxia cró- resistencias produce una carga de trabajo exce-
nica. Algunos grupos étnicos, como los siva sobre el ventrículo derecho, que termina
tibetanos, están mejor adaptados a la vida fracasando y puede ocasionar la muerte del
y el trabajo en altitud, quizá por factores paciente.
genéticos(2). Se ha estudiado la genética en la hiper-
tensión pulmonar familiar y sigue un patrón
FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN de transmisión de herencia autonómica domi-
ARTERIAL PULMONAR nante, con expresión variable y penetrancia
La fisiopatología de la hipertensión arterial incompleta, es decir, que puede saltar gene-
pulmonar es compleja y multifactorial. Como raciones y simular casos esporádicos(5). Se ha
se resume en la figura 2, la hipertensión pul- identificado la mutación responsable de
monar se produce por una alteración de la fun- muchos casos, en el gen asociado a un tipo de
ción endotelial, a veces relacionada con una receptor de la superfamilia de los TGF-beta, el
susceptibilidad genética o con la exposición a BMPR2(6). Los TGF-beta son factores de creci-
distintos agentes desencadenantes (anorexí- miento que regulan la diferenciación y apop-
genos, aceite de colza, virus, hipoxia, etc.). Esta tosis de muchas líneas celulares, entre ellas el
disfunción endotelial conduce a un desequili- músculo liso vascular, fundamentalmente inhi-
brio de agentes vasoactivos con predominio biendo su crecimiento y proliferación. Tam-
de la vasoconstricción(3,4). La vasoconstricción bién se han descrito mutaciones en el gen ALK-
crónica genera cambios morfológicos en la 1, el cual codifica el receptor tipo I del TGF-beta
pared de las arterias pulmonares, con remo- en pacientes con hipertensión pulmonar y
delado de la pared vascular. Otros contribu- telangiectasia hemorrágica hereditaria(7).
yentes de la respuesta son la inflamación y La disfunción endotelial se expresa como
trombosis in situ. Todos estos mecanismos un desequilibrio entre agentes vasodilatado-
12
res y vasoconstrictores. La endotelina 1, poten- implicados heterogéneos que suponen un reto

te vasoconstrictor producido por el endotelio, para encontrar un tratamiento eficaz.
está aumentada en pacientes con hipertensión
pulmonar(8) y se correlaciona con la gravedad HISTOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN
de la enfermedad. Además de su efecto vaso- ARTERIAL PULMONAR
constrictor, también se ha relacionado con la Como hemos visto, la disfunción endote-
inducción del remodelado vascular, ya que lial, producida por agentes conocidos o des-
aumenta la expresión de receptores para la conocidos, conduce a un remodelado de los
serotonina en las células musculares lisas vas- vasos pulmonares cuya lesión característica es
culares, un potente estimulador del crecimiento la hipertrofia de las células musculares lisas de
de estas células. El óxido nítrico, implicado en la capa media. Este remodelado termina final-
el mantenimiento de la baja resistencia del cir- mente con un aumento de la presión en la arte-
cuito vascular pulmonar por su efecto vaso- ria pulmonar. La clasificación clínica actual de
dilatador, está disminuido en pacientes con la hipertensión arterial (Dana Point, 2008, Tabla
hipertensión pulmonar(9). Otro vasomodulador 1), se basa en la etiología, datos funcionales y
afectado por la disfunción endotelial es la pros- presentación clínica. Pero, además, los estu-
taciclina. Ésta tiene efectos vasodilatadores y dios histológicos muestran diferencias en la
antiagregantes plaquetarios. Además, dismi- distribución y prevalencia de los cambios vas-
nuye su síntesis en las arteriolas pulmonares culares entre los distintos grupos clínicos(13).
y se produce vasoconstricción y tendencia a Los avances en distintos mecanismos genéti-
la coagulación dentro de estos vasos en pacien- cos y moleculares, junto con las descripciones
tes con hipertensión pulmonar(10). Otro cam- de los hallazgos histológicos en la hipertensión
po que se ha estudiado es la alteración en los pulmonar de diferentes etiologías, pueden con-
canales de potasio de la célula muscular lisa tribuir a un conocimiento mayor de las rela-
vascular. Esta alteración produciría una mayor ciones entre los distintos grupos, las implica-
respuesta a las señales vasoconstrictoras que ciones pronosticas y las posibles opciones
llegan del endotelio, porque se genera un terapéuticas. A continuación describiremos las
potencial de membrana más alto y una mayor distintas formas de enfermedad vascular hiper-
concentración del calcio en las células, el cual tensiva pulmonar.
tiene un papel central en la vasoconstricción • Arteriopatía plexogénica pulmonar. Son las
y es, posiblemente, un estímulo para la hiper- lesiones vasculares que aparecen en la
plasia e hipertrofia del musculo liso(11). mayoría de las enfermedades que forman
La inflamación puede desempeñar un parte del Grupo 1. Inicialmente hay hiper-
papel importante en la patogénesis de algunos trofia de la capa media y fibrosis laminar
tipos de hipertensión pulmonar(12). Es conoci- concéntrica de la íntima y, cuando éstas
da la asociación de hipertensión pulmonar en progresan, aparecen las lesiones específi-
distintas enfermedades autoinmunes o con la cas y patognomónicas: las lesiones ple-
infección por el virus de la inmunodeficiencia xiformes. Su falta no excluye el diagnós-
humana. Incluso en algunos casos de lupus sis- tico, ya que la enfermedad podría estar en
témico con hipertensión pulmonar severa, se una fase incipiente(14). La lesión plexifor-
ha comunicado la mejoría de la hipertensión me es una pequeña lesión arterial, simi-
con el tratamiento inmunosupresor. También lar a una dilatación, que consiste en un
se han descrito infiltrados inflamatorios alre- plexo de canalículos, intercalados con teji-
dedor de las lesiones plexiformes de pacien- do conectivo que contiene fibras muscu-
tes con hipertensión arterial pulmonar. lares y miofibroblastos, cuyas luces están
Por tanto, la fisiopatología de la hiperten- tapizadas por células epiteliales. Además,
sión pulmonar es compleja, con mecanismos es frecuente encontrar trombos en los
13
TABLA 1. Clasificación de la hipertensión

pulmonar (Dana Point, 2008)
1. Hipertensión arterial pulmonar
- Idiopática
- Hereditaria: BMPR2, ALK-1, desconocida
- Inducida por fármacos o tóxicos
- Asociada: enfermedades tejido conectivo,
infección por VIH, hipertensión portal, cor-
tocircuito sistémico-pulmonar, esquisto-
somiasis, anemia hemolítica crónica
- Hipertensión pulmonar persistente del FIGURA 3. Imagen de una arteria pulmonar mus-
cular obstruida completamente por unas intensas
recién nacido hipertrofia y proliferación de la capa media, y fibro-
1’. Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o sis laminar concéntrica de la íntima, en un pacien-
hemangiomatosis capilar pulmonar te afecto de hipertensión pulmonar. Imagen cedi-
da por la Dra. Renedo, del Departamento de
2. Hipertensión pulmonar por cardiopatía del
Anatomía Patológica de la Fundación Jiménez Díaz.
lado izquierdo
3. Hipertensión pulmonar asociada a enferme-
dad pulmonar y/o hipoxemia
• Enfermedad venooclusiva pulmonar y
4. Hipertensión pulmonar tromboembólica cró-
hemangiomatosis capilar pulmonar. Son las
nica
lesiones vasculares que aparecen en las
5. Hipertensión pulmonar de mecanismo incier-
enfermedades raras que forman el Grupo
to o multifactorial
1’. La enfermedad venooclusiva pulmonar
- Trastornos hematológicos: mieloprolifera-
se caracteriza por fibrosis obliterante de
tivos, esplenectomía
venas y vénulas pulmonares, acompaña-
- Trastornos sistémicos: vasculitis, sarcoido-
da de congestión del parénquima pulmo-
sis, histiocitosis X, linfangioleiomatosis, neu-
nar circundante. Éstas son lesiones focales
rofibromatosis
que alternan con zonas sanas(15). La heman-
- Trastornos metabólicos: enfermedad de
giomatosis capilar pulmonar histológica-
Gaucher, enfermedades tiroideas, etc.
mente corresponde a zonas de exuberan-
- Cardiopatías congénitas distintas del shunt
te proliferación de las células endoteliales,
sistémico-pulmonar
que forman conglomerados de vasos de
- Otras (obstrucción tumoral, mediastinitis
pared fina, similares a los capilares, que
fibrosante, etc.)
infiltran los septos alveolares y el tejido
intersticial de los ejes broncovasculares. A
menudo se asocian a hemosiderosis. Con
espacios vasculares de la lesión plexifor- marcadores de remodelado vascular se ha
me. La lesión avanza con una marcada pro- visto que las células endotelialres son dife-
liferación miofibroblástica, conformando rentes a las lesiones plexiformes(16). Ambas
la fibrosis intimal laminar concéntrica. Al entidades comparten la distribución focal,
final, la fibrosis domina el proceso y las la presencia de fibrosis y hemosiderosis, y
arterias afectadas se ocluyen casi por com- la combinación de obliteración de las vénu-
pleto. En la figura 3 podemos ver una arte- las y proliferación capilar(14).
ria pulmonar muscular ocluida, con unas • Hipertensión pulmonar persistente del recién
intensas hipertrofia y proliferación de la nacido. Al nacer se ponen en marcha dis-
capa media y fibrosis laminar concéntri- tintos mecanismos de adaptación para con-
ca de la íntima. vertir el sistema pulmonar en un circuito
14
de baja resistencia. En esta rara enferme- la vasculopatía pulmonar hipóxica son la

dad, estos mecanismos fallan y las paredes hiperplasia muscular de la capa media,
arteriales pulmonares presentan hiperpla- sobre todo en las arterias periféricas, y la
sia e hipertrofia de las células musculares neomuscularización de las arteriolas pul-
lisas, así como un aumento de la matriz monares (20). En la EPOC, aproximada-
extracelular. Finalmente, el proceso acaba mente un 10-30% de los pacientes tienen
en fibrosis intensa. En estos niños se han hipertensión pulmonar, generalmente,
detectado concentraciones bajas de óxido leve(21). La disfunción endotelial produci-
nítrico(17), que podría explicar la patoge- da por el humo del cigarrillo o algunos
nia de la enfermedad. elementos inflamatorios se consideran la
• Vasculopatía congestiva pulmonar. Aparece alteración primaria que inicia la secuen-
en las enfermedades del grupo 2 (insufi- cia de la hipertensión pulmonar en esta
ciencia cardiaca izquierda) y en aquellas enfermedad(22).
enfermedades que producen obstrucción • Arteriopatía pulmonar postrombótica-trom-
de venas centrales (adenopatías o tumo- boembólica. Aproximadamente, el 4% de
res mediastínicos, mediastinitis fibrosan- los pacientes que sufren un tromboem-
te: Grupo 5). La obstrucción crónica del flu- bolismo pulmonar sintomático, desarro-
jo venoso ocasiona cambios en las venas llan hipertensión pulmonar por la persis-
pulmonares que se asemejan a arterias pul- tencia de una arteriopatía pulmonar
monares musculares (“arterialización”). postrombótica(23). La oclusión trombótica
Hay congestión pulmonar, edema intersti- de una arteria pulmonar puede ser el
cial y ensanchamiento de los vasos linfá- resultado de un tromboembolismo o de
ticos. Al progresar aparecen la fibrosis y la una trombosis in situ, siendo ambos his-
hemosiderosis. Estas alteraciones a menu- tológicamente indistinguibles. La trom-
do desaparecen cuando se soluciona la bosis in situ, sobre todo de las arterias
enfermedad cardiológica de base. pequeñas, puede aparecer en cualquier
• Vasculopatía hipóxica pulmonar. Como ya enfermedad vascular hipertensiva y en
hemos visto, la respuesta a la hipoxia agu- los trastornos fibroinflamatorios del inters-
da alveolar es una vasoconstricción de los ticio pulmonar. Histológicamente, los
vasos pulmonares que intenta evitar el trombos se organizan, constituyendo una
cortocircuito de las áreas mal ventiladas. masa fibrótica que ocasiona un engrosa-
Cuando se produce una exposición cró- miento fibrótico excéntrico de la íntima.
nica a la hipoxia, aparecen cambios El trombo se recanaliza produciendo una
estructurales en las arterias pulmonares o más neoluces, formando tabiques fibro-
con remodelado y reducción de la canti- sos finos en la luz vascular(24). Éstas son
dad total de arterias pulmonares perifé- lesiones focales que pueden afectar a arte-
ricas(18). La magnitud y las características rias de diferentes tamaños. La alteración
de estos cambios dependen de la espe- de los pequeños vasos periféricos se con-
cie, el sexo y el estadio de desarrollo del sidera la causa principal de la progresión
pulmón en el momento de la exposición de la hipertensión pulmonar en estos
a la hipoxia. Además, los cambios que pacientes(25).
induce la hipoxia crónica son diferentes • Otras formas de enfermedad vascular hiper-
en función de si se producen en vasos tensiva. Éstas están formadas por diferen-
grandes o periféricos. Por otra parte, la tes trastornos vasculares desarrollados en
exposición a hipoxia crónica induce una función de la enfermedad de base, como
respuesta inflamatoria en la pared del la presencia de una vasculitis granuloma-
vaso(19). Los hallazgos característicos de tosa en casos de sarcoidosis.
15
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16
PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN
ARTERIAL PULMONAR (HAP)
Juan Manuel Díez Piña
RESUMEN monar. El desequilibrio entre factores trom-

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) bogénicos, mitogénicos, proinflamatorios y
tradicionalmente ha sido considerada como vasoconstrictores frente a los mecanismos anti-
un proceso de vasoconstricción y en los últi- coagulantes, antimitóticos y vasodilatadores
mos años se han ido implicando factores de puede iniciar y, posteriormente, perpetuar, pro-
crecimiento y alteraciones en mecanismos de cesos como la vasoconstricción, la prolifera-
apoptosis. Esta enfermedad tiene una biopa- ción, la trombosis y la inflamación de la micro-
tología multifactorial que incluye varios tipos circulación pulmonar(1). Estos mecanismos son
de células y varios procesos bioquímicos dis- los que causan el inicio y progresión de los
tintos (Tabla 1). Aún no se conocen bien las cambios patológicos obstructivos típicos de la
interacciones entre estos mecanismos que HAP. Como consecuencia, aumenta la resis-
desencadenan y hacen progresar los procesos tencia vascular pulmonar (RVP), que conduce
patológicos. La clásica explicación ha sido la a una sobrecarga del ventrículo derecho y, final-
interacción entre predisposición genética y fac- mente, a la insuficiencia cardiaca y muerte.
tores de riesgo que pueden inducir cambios Vamos a repasar en este capítulo los fac-
en diferentes células (células musculares lisas, tores implicados en la patogenia de la hiper-
endoteliales, inflamatorias y plaquetas) y en la tensión arterial pulmonar, revisando los dife-
matriz extracelular de la microcirculación pul- rentes mecanismos celulares y moleculares,
Factores genéticos y ambientales HAP
Cambios
Células músculo liso
Células endoteliales
Plaquetas
Matriz extracelular
Factores trombogénicos,
mitogénicos, proinflamatorios
y vasoconstrictores
Mecanismos
anticoagulantes, antimitóticos
y vasodilatadores
FIGURA 1.Biopatología
multifactorial de la HAP.
17
J.M. DÍEZ PIÑA
TABLA 1. Factores promotores, mecanismos celulares y moleculares implicados

en la patogenia de la HAP
Factores Factores Sustancias Remodelado Sustancias
ambientales genéticos vasoactivas vascular inflamatorias Coagulación
VD VC
Hipoxia BMPR2 NO ET-1 Proliferación IL-1 Alteración cascada
endotelial coagulación
Anorexígenos ALK-1 PGI-2 TxA2 Inhibición IL-6 Disfunción
apoptosis plaquetaria
Aceite tóxico 5-HT VIP 5-HT Aumento OPG
matriz
extracelular
VIH Canales K+ VEGF Otros
Otros
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; BMPR-2: gen del receptor tipo 2 de las proteínas morfogenéticas del
hueso; ALK-1: gen de la activina-cinasa “receptor-like” tipo 1; 5-HT: serotonina; NO: óxido nítrico; PGI-2: prosta-
ciclina; VIP: péptido intestinal vasoactivo; ET-1: endotelina 1; TxA2: tromboxano A2; K+: potasio; VEGF: factor
de crecimiento vascular del endotelio; IL-1: interleucina 1; IL-6: interleukina 6; OPG: osteoprotegerina.
y los sustratos genéticos conocidos hasta aho- NOS (e-NOS). La isoforma endotelial eNOS está
ra(2). regulada por multitud de factores vasoacti-
vos y por estímulos fisiológicos, como la hipo-
VASOCONSTRICCIÓN xia, inflamación y estrés oxidativo. Los pacien-
La vasoconstricción es uno de los prime- tes con HAP tienen una disminución de la
ros componentes de la hipertensión pulmo- expresión de la enzima óxido nítrico-sintasa,
nar, y guarda relación con disfunción del endo- lo que conduce a vasoconstricción y prolife-
telio y con función anormal de los canales de ración celular, así como a un incremento en la
potasio en las células del músculo liso. apoptosis de células endoteliales(4).
La prostaciclina (PGI2) activa la vía inde-
Efectos vasculares pendiente de la adenosina monofosfato cicla-
El endotelio vascular detecta variaciones sa (cAMP), y actúa como vasodilatador, factor
del flujo de la luz vascular y genera estímulos antiproliferativo del músculo liso vascular e
que afectan al tono de las células del músculo inhibidor de la activación y agregación de las
liso. Si estos estímulos se mantienen en el tiem- plaquetas. Los niveles de prostaciclina y la acti-
po, pueden originar el remodelado de dichas vidad de la prostaciclina sintetasa están dis-
células(3). minuidos en pacientes con HAP(5).
Otros factores vasodilatadores que se han
Sustancias vasodilatadoras implicado en la patogenia de la HAP cuando
El óxido nítrico (NO) es un potente vaso- son deficitarios son: el péptido intestinal vaso-
dilatador pulmonar, un inhibidor de la activa- activo (VIP), vasodilatador pulmonar que tam-
ción de las plaquetas y de la proliferación de bién inhibe la agregación plaquetaria y la pro-
las células del músculo liso. Su síntesis está liferación de células musculares lisas
mediada por la familia de las enzimas de la vasculares(6,7); el monóxido de carbono (CO),
18
PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)
cuya enzima de producción hemooxigenasa 1 en arterias pulmonares remodeladas de ani-

(HO-1) está relacionada con el desarrollo de males con HAP secundaria a exposición cró-
HAP cuando es deficitaria; y el sulfito de hidró- nica a hipoxia (10). Además, se ha visto que
geno (H2S), que es también inhibidor de la pro- ratones con modificaciones en el gen de la
liferación vascular. serotonina desarrollan HAP hipóxica menos
severa que aquellos a los que no se les modi-
Sustancias vasoconstrictoras fica(11).
La endotelina 1 (ET-1) se expresa en las célu- Eddahibi y cols. encontraron que las célu-
las endoteliales del pulmón y es un mediador las del músculo liso de arteria pulmonar cre-
vascular en la HAP, ya que es un potente vaso- cen más rápido cuando son estimuladas con
constrictor y un agente mitogénico de células serotonina y que estos efectos eran debidos a
musculares lisas vasculares. Esta acción mito- la mayor expresión del transportador de sero-
génica se produce a través de los receptores A tonina. En este mismo estudio se comprue-
como de los receptores B, siendo el primero ba que este efecto se reduce cuando se usan
el responsable de la mitogénesis en arterias prin- inhibidores de la serotonina. La expresión de
cipales, mientras que en las arterias de resis- serotonina estaba incrementada en cultivos de
tencia están ambos implicados. Esta vasocons- células del músculo liso de la arteria pulmo-
tricción, la mitogénesis y el remodelado vascular nar, en plaquetas y pulmones de pacientes con
resultante, provocan cambios hemodinámicos HAP, sobre todo en la media de arterias pul-
importantes en la circulación pulmonar. En plas- monares engrosadas y en las lesiones “en bul-
ma de animales y humanos con HAP se han bo de cebolla”(12).
podido detectar niveles elevados de ET-1(8).
El tromboxano A2 (TxA2) es un derivado Canales de potasio
araquidónico que aumenta la vasoconstricción El potencial transmembrana de reposo del
y activa las plaquetas. En orina de pacientes músculo liso vascular se regula a través del
con HAP se han visto niveles bajos de un pro- potasio mediante canales voltaje-dependien-
ducto de la degradación de la prostaciclina (6- tes. La despolarización de estos canales pro-
keto-prostaciclina F2 alfa), así como un aumen- voca una despolarización celular, incremen-
to de las concentraciones de un metabolito del tando el calcio citoplasmático por apertura de
TxA2, tromboxano B2(5). los canales del calcio, lo que conlleva a vaso-
La serotonina (5-HT) se codifica en el gen constricción pulmonar, proliferación celular
del cromosoma 17q11.2 y se expresa en varios e inhibición de la apoptosis(13).
tipos de células, como neuronas, plaquetas y Un defecto en los canales de potasio en
células endoteliales y de músculo liso de arte- células del músculo liso puede ser el meca-
ria pulmonar. Los niveles de expresión en pul- nismo desencadenante y de mantenimiento
món son mucho mayores que en cerebro, lo en la vasoconstricción pulmonar de pacientes
cual sugiere que modificaciones en su expre- con HAP primaria. Yuan y cols. demostraron
sión pueden tener consecuencias directas en que la función de los canales de potasio vol-
la función de las células musculares lisas de la taje-dependientes en las células del músculo
arteria pulmonar. liso de las arterias pulmonares de pacientes
Existen estudios que han comprobado con HAP primaria está inhibida en compara-
cómo la serotonina promueve el desarrollo de ción con los pacientes con HAP secundaria.
HAP hipóxica mediante el estímulo de creci- Esta inhibición origina una despolarización de
miento de células musculares lisas de la arte- la membrana y un incremento del calcio cito-
ria pulmonar(9). plasmático, con las consecuencias referidas
También se ha publicado que la expresión anteriormente(14). Además, este incremento
del gen de la serotonina está incrementada del calcio intracitoplasmático se relaciona con
19
J.M. DÍEZ PIÑA
Mutaciones genéticas Estrés mecánico Inflamación Autoinmunidad
Disfunción endotelial
Desequilibrio Exposición del Proliferación Incremento de Citocinas/factores

humoral subendotelio a factores endotelial la coagulación del crecimiento
del crecimiento
Oclusión luz vascular
Vasoconstricción, proliferación e hipertrofia

de células músculo liso vascular y de la adventicia
FIGURA 2. Mecanismos de disfunción endotelial y remodelado vascular en HAP. Modificado de Budhi-

raja et al(19).
el desarrollo y mantenimiento de la HAP, ya menor expresión de los mismos en las arte-

que se ha visto que el 26% de los pacientes rias pulmonares de estos pacientes(18).
con HAP primaria presentan reducciones en
la presión de la arteria pulmonar y de la resis- Disfunción endotelial
tencia vascular en respuesta a bloqueantes de La disfunción endotelial juega un papel fun-
los canales del calcio(15). damental en los cambios estructurales que se
Se han identificado subtipos de canales de producen en la vasculatura pulmonar. Un endo-
K+ en células musculares de la arteria pulmo- telio dañado provoca una exposición del teji-
nar que se inhiben ante el estímulo hipóxico, do vascular subyacente a factores circulantes
lo cual podría estar en el origen de la HAP de que pueden originar mayores cambios pato-
algunas enfermedades(16). lógicos. La disfunción endotelial también pue-
También en la HAP secundaria a hipoxia de tener consecuencias adversas para la
crónica se ha implicado a los canales de K+, hemostasia pulmonar, alterando la producción
como se ha visto en células musculares lisas de de factores anticoagulantes (Fig. 2)(19).
arteria pulmonar cultivadas en las que existía La permeabilidad de las células endote-
una disminución del ARNm y de la expresión liales puede verse alterada por daño direc-
de las subunidades α de los canales, lo que pro- to, por excesiva producción del factor de cre-
vocaba una reducción en el flujo de iones(17). cimiento del endotelio vascular por el epitelio
Se ha demostrado igualmente implicación alveolar en respuesta a hipoxia, o por media-
de los canales de K+ en la HAP secundaria a dores inflamatorios, como citocinas y oxi-
fármacos anorexígenos, ya que existe una dantes.
20
El endotelio vascular contribuye al man- la endotelial, y un factor angiogénico que en

tenimiento de la coagulabilidad mediante la la circulación pulmonar se une a las células
elaboración de sustancias como factores humo- endoteliales mediante dos tipos de receptores,
rales, heparina, trombomodulina, activador el VEGF-R1 (FLT) y VEGF-R2 (KDR). En la HAP
tisular del plasminógeno, activador del plas- están aumentados tanto la expresión del VEGF
minógeno tipo urocinasa, y el factor de von como los receptores VEGF-R1 en el endotelio
Willebrand. Por tanto, una disfunción del mis- pulmonar, y VEGF-R2 en las lesiones plexifor-
mo contribuye a la formación de procesos mes(20). Estos hallazgos también se han obser-
trombóticos. vado en pulmones sometidos a hipoxias agu-
Determinados estímulos, como pequeñas da y crónica(21).
grietas en el endotelio debidas a un flujo san- En la HAPI, la progresión de las células endo-
guíneo pulmonar aumentado, hipoxia alveo- teliales hacia lesiones plexiformes y concéntri-
lar, mutaciones genéticas (BMPR-2, ALK-1) o cas puede deberse a mutaciones en genes supre-
fenómenos inflamatorios, pueden producir una sores, como el gen del receptor 2 de la proteína
activación endotelial. Esta activación origina- morfogénica ósea (BMPR2) (ver apartado: “Muta-
ría una proliferación de células endoteliales, ciones genéticas”), que también se expresa en
un incremento de la coagulabilidad, liberación lesiones plexiformes y en arterias pulmonares
de factores de crecimiento y disbalance entre remodeladas de pacientes con HAPI(22).
éstos y mediadores vasoactivos, y una expo- El VEGF, la ET-1 y la survivina están pre-
sición del subendotelio a factores de creci- sentes en las lesiones plexiformes y podrían
miento solubles. Como consecuencia, se pro- influir aumentando la proliferación de célu-
duce una obliteración de la luz vascular que las endoteliales y musculares lisas, o dismi-
origina una vasoconstricción, hipertrofia y pro- nuyendo su apoptosis. Además, en estas lesio-
liferación de la adventicia y del músculo liso nes están disminuidos factores como la NOS,
arterial. la PGI2-sintasa y proteínas de supresión tumo-
El reflejo patológico de la disfunción endo- ral, como la caveolina 1 (CAV-1).
telial es la lesión plexiforme, una proliferación
de células endoteliales que aparece en hiper- Capa media
tensión pulmonar idiopática (HAPI) y que pare- El remodelado de la capa media incluye:
ce tener un origen monoclonal. Estas lesiones, presencia de hiperplasia e hipertrofia de la
no sólo se ven en la HAPI, sino que también capa muscular; inhibición de la apoptosis celu-
se pueden ver en HAP secundarias a malfor- lar de la capa muscular y acúmulo de la matriz
maciones cardiacas o secundarias a colage- extracelular.
nopatías. En estas lesiones se pueden apreciar La hipoxia causa HAP al inducir hipertrofia
marcadores de angiogénesis, como el factor y metaplasia de células precursoras potenciales,
de crecimiento endotelial (VEGF)(20). como los pericitos, apareciendo así músculo liso
en arterias precapilares que habitualmente no
REMODELADO VASCULAR tienen capa muscular(23).
Los déficits del receptor gamma activado
Capa íntima del peroxisoma (PPAR-γ) y de la apoproteína
El remodelado de la capa íntima puede ser E (apo-E) se han relacionado con la resisten-
el resultado de daño endotelial y posterior acti- cia a la insulina, y esta resistencia puede ser
vación de la migración de células musculares un factor que predisponga a HAP. En pacien-
lisas, depósito de matriz extracelular y proli- tes con HAPI se ha comprobado una menor
feración endotelial. expresión de PPAR-γ. También existen evi-
El factor de crecimiento endotelial (VEGF) dencias que relacionan al factor de crecimiento
es un factor mitogénico específico de la célu- derivado de las plaquetas (PDGF) con la pato-
21
J.M. DÍEZ PIÑA
genia de la HAP. Este factor produce prolife- α). Se expresa y se produce en varios tejidos
ración y migración de células musculares lisas que incluyen el corazón y el pulmón. Esta pro-
vasculares. Se ha visto también que el recep- teína está modulada por proteínas morfogené-
tor de PDGF está sobre-expresado en el tejido ticas de hueso (BMP), serotonina e interleucina-
pulmonar de pacientes con HAP(24). 1. En un reciente estudio, Lawrie y cols. han
realizado estudios inmunohistoquímicos de lesio-
Adventicia y matriz extracelular nes de HAP y han demostrado un incremento
Los fibroblastos de la adventicia son capa- en la expresión de la osteoprotegerina, así como
ces de diferenciarse en células musculares lisas niveles aumentados de la misma en plasma de
ante determinados estímulos de estrés, como pacientes con HAP idiopática. En este mismo
la hipoxia, monocrotalina y otros, y así migrar trabajo se demuestra que: la OPG recombinante
hacia la capa media remodelada. Además, tam- estimula la proliferación y migración de células
bién pueden secretar factores de crecimiento del músculo liso de la arteria pulmonar in vitro;
que activan la proliferación de células muscula disminución de la función de BMP-R2 aumen-
lares lisas, permiten el reclutamiento de célu- ta la secreción de OPG; y que la serotonina e IL-
las progenitoras de la médula ósea y crean un 1 aumentan la secreción de OPG. Así demues-
nicho favorable para la expansión de los nue- tran que la OPG está aumentada en HAP y que
vos vasos(24). puede regular la proliferación y migración de
El aumento de depósito de proteínas del células musculares lisas de la arteria pulmonar,
tejido conectivo (colágeno y elastina) se ha jugando así un papel importante en la patogé-
relacionado con el aumento de la capa media nesis de la HAP(28).
de las arterias pulmonares musculares, cau-
sante de una reducción de la luz vascular(24). ANOMALÍAS PROTROMBÓTICAS
Las alteraciones de la coagulación de la HAP
CÉLULAS INFLAMATORIAS Y PLAQUETAS pueden ser debidas a la disfunción endotelial,
Determinadas células inflamatorias, como a alteraciones en la cascada de la coagulación
macrófagos y linfocitos, están aumentadas en y a una función plaquetaria alterada. Las lesio-
lesiones plexiformes de los vasos de HAP. Un nes trombóticas son frecuentes en la HAP, apa-
importante porcentaje de pacientes con HAP reciendo entre un 20 y un 56% de pacientes
presentan niveles elevados de anticuerpos anticon HAP esporádica o hereditaria, pudiendo
nucleares, de citocinas proinflamatorias (IL-1 encontrarse en cualquier tipo de HAP grave.
y -6) y una mayor expresión pulmonar del fac- Existe suficiente evidencia de que, en pacien-
tor de crecimiento plaquetario y de la proteí- tes con HAP, se producen fenómenos de coa-
na 1-α de macrófagos. Esto proporciona una gulación intravascular, detectándose niveles plas-
evidencia de un componente de autoinmuni- máticos elevados de fibrinopéptido A y
dad y/o inflamación activa(25,26). dímero-D. De la misma forma, la actividad pro-
Existe en la bibliografía evidencia de un coagulante y fibrinolítica del endotelio pulmo-
componente inflamatorio sistémico en la HAP, nar está alterada en la HAP, como se comprueba
tal y como se puede ver en el estudio de Bala- al detectar niveles altos del factor de von Wille-
banian y cols., que encontraron niveles signi- brand y del inhibidor tipo 1 del activador del
ficativamente elevados de varios marcadores plasminógeno. Tanto la HAP como otras formas
inflamatorios (factor de vonWillebrand, P-selec- de hipertensión pulmonar comparten la diáte-
tina, CD25, etc.) en pacientes con HAP grave sis protrombótica descrita ampliamente en la
frente a controles(27). literatura(29). Este estado protrombótico puede
La osteoprotegerina (OPG) es una gluco- contribuir a la progresión de la HAP.
proteína de 60 kDa que pertenece a la super- Cada vez está más aceptado que las anor-
familia del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- malidades vasculares de la HAP provocan una
22
liberación de factores procoagulantes, factores congénita cardiaca (6%)(35) y casos asociados

vasoactivos (tromboxano A2, el factor activa- a fármacos anorexígenos(36). Por contra, no se
dor de plaquetas, serotonina) y mediadores han visto mutaciones en pacientes con HAP
mitogénicos (factor del crecimiento derivado asociada a esclerodermia(37) o SIDA(38).
de las plaquetas, TGF-β y VEGF) por parte de Otras alteraciones genéticas descritas en
las plaquetas. No obstante, no acaba de que- la literatura son las del gen de la activina-kina-
dar claro si la disfunción plaquetaria y la trom- sa “receptor-like” tipo 1 (ALK-1), que se encuen-
bosis son realmente causa o consecuencia de tra en el cromosoma 12q13, cromosoma en
la enfermedad(30). el que se encuentran también las alteraciones
Los pacientes con HAPI grave pueden pre- genéticas de pacientes con telangiectasia
sentar trombocitopenia, lo cual se ha relacio- hemorrágica hereditaria. Estas mutaciones
nado con la formación de agregados plaque- genéticas serían responsables de la dilatación
tarios secundarios a la activación de las vascular característica de la telangiectasia y de
plaquetas por el endotelio(31). La plaquetope- la obstrucción de arterias pulmonares de
nia suele asociarse a hemólisis microangiopá- pequeño calibre de la HAP(39).
tica que se produce por depósitos de fibrina La variante alélica-L del gen promotor de
en las lesiones plexiformes. serotonina se asocia con sobreexpresión de
serotonina y mayor crecimiento de células de
MUTACIONES GENÉTICAS músculo liso de arterias pulmonares. Además,
La mutación del gen que codifica el recep- esta mutación estaba presente en la forma
tor tipo 2 de las proteínas morfogenéticas del homocigótica en el 65% de los pacientes, y
hueso (BMPR2) constituye el factor con mayor sólo en 27% de controles. Por lo tanto, estos
predisposición genética a padecer HAP. Este gen hallazgos sugieren que la serotonina tiene un
pertenece a la superfamilia del factor-β trans- papel activo en la patogénesis de HAP prima-
formador de crecimiento y está involucrado en ria y que los polimorfismos de la misma le pro-
el control de la proliferación vascular celular. porcionan susceptibilidad a padecerla(11).
Mutaciones en este gen son responsables de
alteraciones en la transducción de las proteínas CONCLUSIONES
morfogenéticas del hueso, que conllevan a la Existen múltiples mecanismos celulares,
proliferación de células musculares lisas en las moleculares y genéticos, implicados en el pro-
arterias pulmonares. No obstante, la penetran- ceso de instauración y mantenimiento de la
cia es baja (en torno al 20%) y se desconocen HAP, sin que se conozca aún bien la interacción
aún los factores implicados en el inicio de la entre ellos. Estos mecanismos originan un dese-
enfermedad y en el mecanismo molecular, que quilibrio entre factores trombogénicos, mito-
justifica la responsabilidad de la mutación de génicos, proinflamatorios y vasoconstrictores,
BMPR2 en el desarrollo de la misma. En la hiper- por un lado, frente a mecanismos anticoagu-
tensión pulmonar arterial familiar se detectan lantes, antimitóticos y vasodilatadores, por otro.
mutaciones de este gen en al menos el 70% de Es preciso conocer mejor estos mecanis-
los casos, habiéndose descrito ya hasta 140 mos para desarrollar moléculas que actúen
mutaciones(32,33). directamente sobre ellos y controlar la pro-
Estas mutaciones también pueden ser gresión de la enfermedad.
detectadas en casos esporádicos en un por-
centaje que varía entre el 10 y 25%. El estu- BIBLIOGRAFÍA
dio más amplio es el que incluía a 99 pacien-
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25
DEFINICIÓN, CLASIFICACIÓN,
EPIDEMIOLOGÍA Y GENERALIDADES DE
LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
José Javier Jareño Esteban, José Ignacio de Granda Orive,
José Francisco Villegas Fernández
RESUMEN sistémica, siendo un sistema de baja resistencia

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es y baja presión, con gran distensibilidad vas-
una enfermedad grave, poco frecuente, de baja cular y escaso control vasomotor. La resisten-
prevalencia e incidencia, según lo han confir- cia vascular pulmonar están muy disminuidas
mado los registros y estudios epidemiológicos y representan casí un sexto de la resistencia
realizados en diferentes países: EE.UU., Fran- vascular sistémica, la presión arterial media
cia, Escocia (RU), China, etc. Desde su descrip- pulmonar en un sujeto sano es de 13 mmHg,
ción por Dresdale en 1954, conocemos que con intervalo entre 22/8 mmHg.
es una enfermedad con cierta tendencia fami- La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es
liar y actualmente disponemos de información una enfermedad infrecuente, progresiva, aso-
y de las bases genéticas de la enfermedad. La ciada a mal pronóstico y elevada mortalidad.
clínica es inespecífica y su diagnóstico se reali- La supervivencia media tras el diagnóstico en
za mediante procedimientos hemodinámicos, los pacientes no tratados se sitúa en una media
encontrándose, en general, los pacientes en una de edad inferior a los tres años. La introduc-
fase avanzada de la enfermedad. La HAP pre- ción de nuevos tratamientos antihipertensivos
domina en mujeres y con base familiar, estan- pulmonares desde la década de los años noven-
do el 75% de los pacientes diagnosticados en ta, ha mejorado la supervivencia y la esperanza
clase funcional III-IV de la OMS. Los pacientes de vida en estos pacientes, pero su pronósti-
con HAP presentan un mal pronóstico a corto- co a largo plazo conlleva una elevada morta-
medio plazo si no se realiza una intervención lidad próxima al 30% a los tres años.
terapéutica. La HAP idiopática es la entidad más La aparición de HAP se asocia a un incre-
frecuente, seguidas de procesos asociados como mento progresivo de las resistencias vasculares
la HAP de origen tromboembólico, asociadas a pulmonares (RVP), con elevación de la presión
conectivopatías, hipertensión portal, HIV, tóxi- vascular en la circulación pulmonar y fallo del
cos, etc. El reciente IV Simposio Internacional corazón derecho y muerte del paciente. La HAP
de HP de Dana-Point (California), febrero de se caracteriza por importantes cambios en la
2008, ha establecido una nueva clasificación de vascularización pulmonar que conducen a un
la HAP, así como modificaciones en la estrate- remodelado progresivo de la pared de las arte-
gia del tratamiento, que recoge los avances tera- rias pulmonares de mediano y pequeño calibres,
péuticos en esta enfermedad, basado en nive- apreciándose: fibrosis concéntrica de la íntima,
les de evidencia científica. hipertrofia de la capa media, engrosamiento de
la adventicia, incremento de la muscularización
INTRODUCCIÓN arteriolar y desarrollo de fenómenos trombóti-
La circulación pulmonar presenta unas cos locales, con degeneración fibrinoide y reduc-
características muy diferentes a la circulación ción del lecho vascular pulmonar(1,2).
27
J.J. JAREÑO ESTEBAN ET AL.
FIGURA 1. Rx y TC de tórax con presencia de hipertensión arterial pulmonar. Se aprecia el incremento de

tamaño y dilatación de las arterias pulmonares.
DEFINICIÓN afectado por la HP. Se establecen tres cate-

La HAP en el individuo adulto y en situación gorías:
de reposo se define como una elevación de la • HP precapilar-capilar. Relacionada con
presión arterial pulmonar media (PAPm) mayor alteraciones del lecho arterial y capilares
de 25 mmHg, siendo la presión 1.1 Hpt preca- pulmonares.
pilar pulmonar normal (PCP<15 mmHg). Duran- • HP postcapilar. Relacionadas con cardio-
te el ejercicio, la PAPm se incrementa levemen- patías del corazón izquierdo y/o enferme-
te, pero habitualmente no supera los 30 mmHg(1). dad venooclusiva
La HAP es una enfermedad infrecuente, pro- • HP con vasoconstricción pulmonar sin
gresiva, asociada a mal pronóstico y elevada mor- lesión anatómica. Por ej., HP por altitud
talidad. La supervivencia media tras el diagnós- y secundaria a alteraciones de la V/Q.
tico en los pacientes no tratados se sitúa en una
media de edad inferior a los tres años. La intro- Clasificación fisiopatológica de la
ducción de nuevos tratamientos antihipertensi- hipertensión pulmonar
vos pulmonares desde la década de los años La primera clasificación fisiopatológica de la HP
noventa, ha mejorado la supervivencia y la espe- fue realizada por Wood(4) y publicada en 1968.
ranza de vida en estos pacientes, pero su pro- Es una clasificación universalmente aceptada,
nóstico a largo plazo conlleva una elevada mor- sencilla, memorizable y fácilmente aplicable a
talidad próxima al 30% a los tres años (Fig. 1). la práctica clínica. Es una clasificación basada
en criterios fisiopatológicos de incremento de
CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN la presión pulmonar. Establece seis categorias
PULMONAR o grupos, que brevemente comentaremos:
Existen muchas clasificaciones de la HP • HP pasiva. Está producida por una eleva-
que han ido apareciendo a lo largo del tiempo ción secundaria de la presión vascular en
y que han surgido con los avances y progresos el territorio venoso pulmonar. Se incluyen
científicos de esta enfermedad(3). en este grupo las entidades asociadas con
enfermedades cardiacas del lado izquier-
Clasificación anatómica de hipertensión do por elevación de la presión media de la
pulmonar aurícula izquierda.
Esta clasificación está basada en criterios • HP hipercinética. En este grupo se inclu-
de localización anatómica del lecho vascular yen las entidades asociadas con elevación
28
DEFINICIÓN, CLASIFICACIÓN, EPIDEMIOLOGÍA Y GENERALIDADES DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
de la presión pulmonar por aumento del ció el interés por el estudio de la HP, realizán-
flujo pulmonar, como los cortocircuitos sis- dose el primer consenso auspiciado por la Orga-
témico-pulmonares. nización Mundial de la Salud (OMS) en Gine-
• HP obstructiva-obliterativa. Existe en bra (Suiza), estableciéndose las bases de una
estos casos una obstrucción del lecho vas- nueva clasificación. Las principales conclusio-
cular y reducción efectiva de la luz. Son nes obtenidas del consenso OMS estuvieron rela-
ejemplos de este grupo la HP trom- cionadas con la necesidad de establecer una cla-
boembólica. sificación clínica nueva, diferenciada de la
• HP vasoconstrictiva. El mecanismo funda- clasificación histológica.
mental es la vasoconstricción vascular rever- Respecto a esta última, se consensuó esta-
sible, demostrada mediante estudio hemo- blecer tres patrones histopatológicos: la arte-
dinámico y test de vasodilatador. Ejemplos riopatía plexogénica, la tromboembólica y la
de este grupo son la HP asociada a la altitud venooclusiva. Finalmente se decidió fomentar
y secundaria a trastornos de ventilación-per- y crear registros internacionales para el estu-
fusión. dio de la HP, dada la baja prevalencia e inci-
• HP reactiva. Producida en situaciones en dencia de esta enfermedad, así surgió el Regis-
que la resistencia vascular pulmonar se ele- tro Nacional Americano de HAP idiopática, que
va de forma fija y constante, observándose caracterizaría a esta enfermedad (Fig. 2).
en situaciones de HP pasiva, hipercinética o
vasoconstrictiva. Clasificación de HP de Evian (Francia)
• HP primaria o idiopática. Situaciones de De características muy similares a lo que
HP sin identificar la causa o tras la exclu- aconteció con la primera reunión de HAP, se
sión de otras entidades responsables. describió en los países occidentales un aumen-
Con posterioridad a esta clasificación, algu- to de la incidencia de HAP relacionada con la
nos autores han introducido otra entidad ingesta de anorexígenos (fenfluramina y dex-
conocida como –HP poligénica– que englo- fenfluramina). Asimismo, es de destacar la epi-
baría las entidades en las cuales hay varios demia de HAP que se relacionó en nuestro país
mecanismos fisiopatológicos implicados(5). con la ingesta del aceite de colza desnaturali-
zado (síndrome tóxico)(1981)(6,7). Todo ello
Clasificación diagnóstica de la hipertensión motivó la celebración de un nueva reunión
pulmonar internacional de HP, coordinada por el Dr Rich
Desde una visión diagnóstica y a lo largo y patrocinada por la OMS, cuyo lugar de reu-
de los últimos cuarenta años se han realiza- nión fue Evian (Francia) en 1998.
do varias clasificaciones de la HP, que responde El documento de consenso en HP elabo-
a la necesidad de incorporar a la misma, los rado en la II Conferencia Internacional de HAP,
avances cientificos que se han ido producien- supuso un punto de inflexión en la clasifica-
do en los últimos años. Como resumen de esta ción y manejo de la de la HP. Se estableció por
evolución, seguidamente comentaremos las el grupo de expertos una nueva clasificación
diferentes clasificaciones y los cambios expe- que comprende los aspectos anatomopatoló-
rimentados en las mismas. gicos, diagnósticos y funcionales, de la HP. Se
establecieron cinco grandes grupos para la cla-
Clasificación de la OMS (Ginebra-Suiza) sificación de la HP: 1. HP primaria; 2. HP veno-
La primera clasificación de la HP fue publi- sa pulmonar; 3. HP asociada a enfermedades
cada por la OMS en 1973. En la década de los respiratorias y/o hipoxemia; 4. HP debida a
sesenta y a raíz de la epidemia de casos con HAP tromboembolismo crónico y/o enfemedades
que aconteció en Europa y Norteamérica por la embólicas; 5. HP debido a enfermedades que
administración del anorexígeno-aminorex, cre- afectan a la vasculatura pulmonar(8).
29
TABLA 1. Clasificación de la HP (Venecia-2003)

1. Hipertensión arterial pulmonar
• Idiopática
• Familiar
• Asociada a ETC, CC, HPT portal, fármacos, toxinas, etc.
• HAP con alteración significativa venosa y/capilar
• HAP persistente del recién nacido
2. Hipertensión pulmonar con enfermedad del corazón izquierdo
• Enfermedad cardiaca de la aurícula o ventrículo izquierdo
• Enfermedad valvular (mitral y aórtica)
3. Enfermedad pulmonar asociada a enfermedad pulmonar y/o hipoxemia
• EPOC
• Enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID)
• Trastornos respiratorios durante el sueño: SAHS, hipoventilación alveolar, exposición a elevadas
alturas
• Anomalías del desarrollo
4. HP asociada a enfermedad trombótica y/o embólica
• Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales
• Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales
• Embolismo pulmonar asociado (tumor, parásitos, material extraño)
5. Miscelánea
• Sarcoidosis, Histiocitoxis X, linfangioleiomiomatosis, compresión de los vasos pulmonares (ade-
nopatías, tumores, mediastinitis fibrosante, etc.)
Abreviaturas: ETC: enfermedad del tejido conectivo; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EPID: enfer-
medad pulmonar intersticial difusa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; RN: recién nacido; CC: cardiopa-
tía congénita.
Clasificación de HAP de Venecia 2003 ocurre hasta en el 50% de los HP familiares y

(Italia) en el 20% de las HP esporádicas(9,10). Sin
En 2003 tuvo lugar la penúltima y III Con- embargo, los expertos también quisieron que
ferencia de HP en Venecia 2003. Era necesa- no se podía establecer una clasificación por el
ria una nueva reunión de expertos que reco- momento en base a las determinaciones gené-
giera los avances científicos que se habían ticas.
producido en los últimos años (genéticos, diag- Se produjo el abandono del término HP
nósticos, terapéuticos, etc.). primaria acuñado 50 años antes por Dresda-
La primera modificación consistió en reco- le, por el término idiopática, englobando en
ger los avances y descubrimientos en la gené- esta entidad y grupo los casos de HP sin una
tica, con el decubrimiento en las mutaciones causa etiológica conocida.
del gen que codifica el receptor tipo II de la También se produjeron cambios en el agru-
proteína morfogenética ósea (BMPR2), que pamiento de entidades como la enfermedad
30
venooclusiva pulmonar y de la hemangioma- más amplio de procesos y entidades, difíci-

tosis capilar pulmonar, al conocerse avances les de encuadrar en otros grupos y se incre-
científicos que las relacionan en la etiopato- menta respecto a la clasificación de HPT en
genia e histopatología. Venecia.
El grupo de cardiopatías congénitas aso-
ciadas a shunt sistémico-pulmonar sufrió modi- Epidemiología
ficaciones, que permitiesen una mejor iden- En este apartado vamos hacer referencia
tificación de los grupos de máximo riesgo de a los principales estudios epidemiológicos
desarrollo de HP y que, a su vez, permitiera actualmente publicados en HP.
establecer un pronóstico y una terapéutica ade-
cuada(11). Registro NIH (EE.UU.)
La historia natural de la HAP idiopática
Clasificación de HP en Dana-Point 2008 (HAPI) es bien conocida, desde la realización
CA (EE.UU.) por el Instituto Nacional de la Salud de los
Finalmente y como todos conocemos, en EE.UU. entre 1981-1987 del Registro Nacional
febrero de 2008 se celebró la IV Conferencia de pacientes con HAP primaria (NIH). El estu-
Internacional de HP en Dana-Point (California) dio realizado entre 32 centros reclutó a 187
(EE.UU)(12) (Tabla II). pacientes, con una media de edad de 36 años,
En la misma se han introducido algunos a los que se realizó un seguimiento de cinco
cambios que es necesario comentar. años. Un 6,4% de los pacientes presentaban
El Grupo I se caracteriza por presentar cin- HAP familiar, siendo la relación mujer/varón
co grandes divisiones: idiopática; hereditaria y de 1,7:1, esta relación aumentaba hasta alcan-
ésta, a su vez, subdividida según la base gené- zar 4:1 entre la población de raza negra. La
tica (BMPR2, ALK-1, desconocida); asociada a mayor prevalencia parecía ocurrir en la 3ª y
fármacos y tóxicos; asociada a entidades con 4ª décadas de la vida, aunque un (9%) de los
(conectivopatías, VIH, hipertensión portal, cor- casos se presentan en edades más avanzadas.
tocircuito shunt sistémico pulmonar, esquisto- La media de la supervivencia de los pacientes
somiasis, anemia hemolítica crónica); e HP del incluidos fue de 2,8 años: (1º año: 68%; 2º
recién nacido. año: 48%; 3º año: 34%). Desde la publica-
Se establece un subgrupo especial de HP ción de estos resultados conocemos cómo la
por enfermedad venooclusiva y/o hemangio- HAPI es un enfermedad infrecuente, con una
matosis capilar. incidencia de 1-2 casos millón de habitantes,
El Grupo II, HP pulmonar secundaria a car- de mal pronóstico, asociada a una baja super-
diopatía izquierda se ha realizado un subdivi- vivencia sin tratamiento, establecida en 2,8
sión en tres entidades: disfunción sistólica, dis- años. Posteriormente otros registros realiza-
función diastolica y enfermedad valvular. Esto dos han refrendado la validez de estos resul-
es fruto del incremento de la frecuencia de tados(9,10,14) (Fig. 2).
observación en clínica de disfunción diastóli-
ca observada predominantemente en pacien- Registro de HAP en Francia
tes de tercera edad y con riesgo cardiovascu- El registro de HAP realizado en Francia
lar (HTA, diabetes mellitus, etc.)(13). constituye actualmente para los investigado-
El Grupo IV, encuadrado en la HP de ori- res y científicos la referencia epidemiológica
gen tromboembólico crónico, se modifica sin en HAP. Se realizó, de forma prospectiva y mul-
referirse a la localización de la lesión pulmo- ticentrica, en 17 hospitales universitarios de
nar: proximal, distal, mixta, etc. Francia, con unidad de HAP y durante los años
El Grupo V, HP de mecanismo incierto o 2002 y 2003. Se incluyeron 674 pacientes, con
multifactorial, engloba a un conjunto mucho una edad media de 50 ±15 años, rango (18-
31
TABLA 2. IV. Clasificación Internacional de Hipertensión Pulmonar (HP)

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)
• Idiopática
• Hereditaria: BMPR2
ALK-1
Desconocida
• Inducida por fármacos o tóxicos
• Asociada:
- Enfermedades del tejido conectivo (ETC)
- Infección por VIH
- Hipertensión portal
- Cortocircuito (shunt) sistémico-pulmonar
- Esquistosomiasis
- Anemia hemolitica crónica
- Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
1’. Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar
2. Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda
• Disfunción sistólica
• Disfunción diastólica
• Enfermedad valvular
3. Hipertensión asociada a enfermedad pulmonar y/o hipoxemia
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
• Neumopatias intersticiales
• Otras neumopatías
• Trastornos respiratorios durante el sueño
• Exposición crónica a grandes alturas
• Anomalías del desarrollo
4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
5. Hipertensión pulmonar de mecanismo incierto o multifactorial
• Trastornos hematológicos (trastornos mieloproliferativos, esplenectomia)
• Trastornos sistémicos (vasculitis, sarcoidosis, histiocitoxis pulmonar-enfermedad de Langerhans,
linfangioleomiomatosis, neurofibromatosis)
• Trastornos metabólicos (enfermedad por almacenamiento del glucógeno, enfermedad de Gau-
cher, enfermedades tiroideas)
• Cardiopatías congénitas (distintas de cortocircuito sistémico-pulmonar)
• Otras entidades (obstrucción tumoral, mediastinitos fibrosante, insuficiencia renal crónica/diáli-
sis, otras)
Dana Point-2008 (Simmoneau et al.J Am Coll Cardiol. 2009;54: S43–54).
32
Kaplan-Meier estimate of survival

100
80
60
40
20
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,5 FIGURA 2. Curva de supervivencia
Year of follow-up en pacientes con HAP. Registro Ame-
ricano 1987(9).
85 años) a los que se realizó un seguimiento traron 374 pacientes, la incidencia anual fue
de 3 años. Los pacientes diagnósticados de de 7.6 casos por millón de habitantes y la pre-
HAP correspondían a las siguientes etiologías: valencia entre 26 casos por millón de habi-
idiopática (39,2%); familiar (3,9%); anorexí- tantes. La HAPI fue la entidad más frecuente,
genos (9,5%); conectivopatías (15,3%); car- seguida por la HAP asociada a conectivopatí-
diopatías congénitas (11,3%); hipertensión por- as, cardiopatías congénitas, portopulmonar,
tal (10,4%; asociada a HIV(6,2%). tóxicos y drogas, asociada a HIV(16).
El 75% de los pacientes se encontraban
en clases funcionales III y IV (NYHA). El test Registro de HAP en China
de marcha de 6 minutos fue: 329±109 metros. En el año 2007, se han publicado los resul-
Todos los pacientes fueron diagnósticados tados de un estudio epidemiológico realizado
mediante estudio hemodinámico: la presión en China, cuyo objetivo fue conocer las mani-
arterial media (PAP) fue de 55±15 mmHg; festaciones clínicas y la supervivencia en
el índice cardiaco (IC), de 2,5±0,8 L/min/m2 pacientes con HAPI y familiar. El estudio se
y, finalmente, la resistencia vascular pulmonar realizó entre 1994 y 2004. Se incluyeron 72
(RVP) de 20,5±10,2 mmHg/L/min/m2. El regis- pacientes (51 mujeres; 21 varones, con una
tro permitió establecer las caracteristicas epi- relación mujer-varón de 2.4:1. La media de
demiológicas de la HAP en Francia. La preva- edad fue de 35,9±12 años, rango (9,7 y 73,8
lencia de HAP estimada en la población fue de años). La incidencia de HAP familiar se regis-
15 casos/millón de habitantes adultos y la inci- tró en 4 casos (5,6%). La clase pronóstico se
dencia de 2,4 casos/millón de habitantes adul- estableció según la clasificación de la OMS: I
tos. La supervivencia a un año desde el diag- (2 %); II (37%); III (44%); IV (17%).
nóstico de los pacientes incluidos fue del Todos los pacientes fueron diagnósticados
88%(15). mediante estudio hemodinámico. La PAP
media fue de: clase funcional I/II (59,1±14)
Registro de HAP en Escocia (RU) mmHg y para los pacientes en clase funcional
El registro de HAP realizado en Escocia (RU) III/IV (69±18,8) mmHg. El seguimiento clí-
y publicado en 2007, está basado en los datos nico se realizó entre 40±20 meses. La super-
registrados de pacientes diagnosticados de vivencia registrada fue: 1er año (68%); 2º año
HAP en la Unidad Vascular Pulmonar Esco- (56%); 3er año (38,9%) y 5º año (20,8%). Se
cesa, Hospital Western Infirmary (Glasgow), apreció una diferencia estadísticamente sig-
centro de referencia para el estudio de HAP en nificativa entre los pacientes en clase funcio-
Escocia. El registro incluye a pacientes entre nal I/II y los pacientes en clase funcional III/IV
los 16-65 años, durante 1997-2006. Se regis- (p=0,02) (log rank test). Los autores, una vez
33
analizados los datos obtenidos en el registro, tal, 3,9%, asociada a HIV y otras causas, 8%.
aconsejan el establecimiento de una estrate- El 9% se encontraban en clase funcional I,
gia terapéutica en pacientes con HAPI y fami- 38% clase II, 47% clase III y 5% clase IV. La
liar en China(17). edad media de los pacientes fue de 55 años,
con un índice de masa corporal de 27 kg/m2,
REHAP siendo el 77% mujeres. El estudio hemodiná-
En España y, a iniciativa de la Sociedad mico reveló un test de vasorreactividad posi-
Española de Cardiología (SEC) y de Neumo- tivo del 11%(19).
logía (SEPAR), disponemos de un Registro
Nacional de pacientes con HAP, es el registro BIBLIOGRAFÍA
REHAP (www.rehap.org), que incluye a más 1. Sinmonneau G, Galié N, Rubin LJ. Clinical clas-
de 1.000 pacientes y cuyo objetivo es conocer sification of pulmonary hypertension. J Am
la incidencia, diagnóstico y tratamiento de la Coll Cardiol. 2004; 43 (Suppl. 12): 5S-12S.
HAP en nuestro país. La distribución de los 2. Humbert M. More pressure on pulmonary
casos registrados corresponde por frecuencias: hypertension. ERR. 2009; 18 (111): 1-3.
idiopáticos (39%), (18%) asociadas a ETC, 3. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension
ACCP Consensus Statement. Chest. 1993; 104:
(15%) cardiopatías congénitas, (12%) trom- 236-50.
boembólica y, con menor frecuencia, otras enti-
4. Wood P. Diseases of the heart and circulation.
dades (HIV, hipertensión portal, drogas y acei- Philadelphia: JB Lippincot; 1968. p. 976-83.
te tóxico, etc.). A finales de julio 2008, la 5. D’ Alonzo GR, Dantzker DR. Diagnosing pri-
incidencia de HAP en dicho registro era de 3,3 mary pulmonary hypertension. En: Rubin LJ,
casos/millón/año y la prevalencia, de 15,3 Rich S, editors. Primary pulmonary hyper-
casos/millón/año(18). tension. New York: Marcel Decker, Inc., 1997.
p. 227-52.
REVEAL 6. Gómez-Sánchez MA. Hipertensión arterial pul-
monar. Revista Española de Cardiología 2002;
En EE.UU. disponen del registro REVEAL
Vol 2: 1-2.
(Registry to Evaluate Early and Long –term PAH
7. Sáenz de la Calzada C, Sanz Calvo J, Pindado
Disease Management), registro prospectivo y C, et al. Concepto y clasificación de la hiper-
múlticentrico realizado en 56 centros y con tensión pulmonar. Revista Española de Car-
3.500 pacientes incluidos y que pretende dar diología. 2002; 2: 3-8.
a conocer las tendencias de la HAP, procedi- 8. Rich S. Executive summary from the World
mientos diagnósticos, terapéuticos, etc., cuya symposiun on primary pulmonary hiperten-
finalización está prevista para 2012. sion 1998. World Health Organization websi-
te. Disponible en: www,who.in/ cvd/pph. html.
QUERI 9. Rich S, Dantzker DR, Ayres S, et al. Primary
pulmonary Hyprtension. A National Prospec-
Recientemente, se han comunicado en la tive Study. Ann Intern Med. 1987; 107: 216-23.
ATS 2009 (EE.UU.), los resultados prelimina- 10. D`Alonzo GE, Bart RJ, Ayres SM, et al. Survi-
res del estudio PAH-QUERI (Quality Enhance- val in patients with primary pulmonary hyper-
ment Research Initiative). Sus objetivos con- tension. Ann Intern Med. 1991; 115: 343-9.
sisten en conocer las prácticas clínicas, calidad 11. Jiménez C, Escribano P, Sáenz de la Calzada
de vida e intervención diagnóstica y terapéu- C. Epidemiología y clasificación de la hiper-
tica en pacientes con HAP. El estudio incluyó tensión arterial pulmonar. En: Hipertensión
pulmonar. M.A. Gómez Sánchez. Madrid: Edi-
786 pacientes con HAP, reclutados entre los
torial Ergon; 2008. p. 11-26.
años 2006 y marzo del 2009. El 37% presen-
12 . 4th World Symposium o Pulmonary Hiperten-
taban HAP idiopática; 3,7%, origen familiar; sion; 2008 Feb 11-14; Dana Point CA (EE.UU)
30% asociada ETC; 3,7%, cardiopatias con- (En prensa). J Am Coll Cardiol. 2009; 54: S43-
génitas; 7%, drogas; 3,8%, HAP de origen por- 54.
34
13. Sueiro A, Gaudó J. Tratado de Hipertensión 17. Zhi Cheng Ping, Xi-Qi Xu, Zhi-Yan Han, et al.
Arterial Pulmonar. Barcelona: Editorial Ars XXI; Registry and survival study in Chinese
2009. patients with idiopathic and familial pulmo-
14. Mc Laughlin V, MD McGoon MD. Pulmonary nary arterial hypertension. Chest. 2007; 132:
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7-31. 18. Escribano P, Morales P. Registro de hiperten-
15. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmo- sión pulmonar en España. www. rehap.org.
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pir Critical Care Medicine 2006; 173: 1023-30. atment of pulmonary aterial hypertension
16 . Peacock AJ, Murphy NF, Mc Murray JV, et al. An (PAH). Dat from the Quality Enhacement Rese-
epidemiological study o pulmonary arterial arch Initiative. ATS International Conference.
hypertension. Eur Respir J. 2007; 30: 104-9. San Diego (California) EE.UU. 2009.
35
GENERALIDADES DIAGNÓSTICAS
EN LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
Fernando Pedraza Serrano, Javier de Miguel Díez, Gema Sánchez Muñoz
RESUMEN dible incluir esta entidad en nuestro esquema

En los últimos años, gracias al desarrollo de mental de diagnostico diferencial. Además, se
nuevos fármacos para el tratamiento de la hiper- trata de una enfermedad que, en sus fases ini-
tensión pulmonar (HP), se han publicado varias ciales, presenta muy pocos síntomas y la explo-
guías de práctica clínica donde se estandarizan ración física del paciente suele ser bastante
los métodos a seguir para llegar al diagnóstico anodina, por lo que es necesario estar atentos
de este proceso. También, debido a ello se ha a pequeños detalles para sospecharla. En otras
conseguido mejorar la calidad de vida de muchos ocasiones la sospecha clínica aparece ante
pacientes con HP y prolongar la esperanza de algún hallazgo electrocardiográfico o en la
vida en las fases más graves de la enfermedad. radiografía de tórax de un paciente que se ha
Pero, la mayoría de las veces, estos tratamientos realizado estas pruebas por algún motivo aje-
requieren formas de administración complejas no a la sospecha clínica de HP como, por ejem-
y presentan, en muchas ocasiones, efectos secun- plo, un estudio preoperatorio.
darios que pueden llegar a ser graves. Por todas Muchos pacientes consultan inicialmente
estas razones se sigue recomendando efectuar por disnea de esfuerzo. Otros, aunque con
el tratamiento y el seguimiento de los pacientes menos frecuencia, por síncopes o presíncopes,
con HP en unidades de referencia donde haya cansancio, debilidad o dolor torácico. No obs-
profesionales expertos en la materia. tante, en muchas ocasiones no suelen encon-
Aunque es recomendable realizar el mane- trarse signos claros de enfermedad cardiaca o
jo de estos enfermos en unidades de referencia, pulmonar.
en los centros menos especializados puede y En la exploración física del paciente rara vez
debe hacerse un diagnostico correcto. En este aparecen síntomas que orienten al diagnóstico,
capítulo se profundiza en este aspecto, propor- pero, en algunas ocasiones, pueden detectarse
cionando pautas y algoritmos diagnósticos que los siguientes: un segundo ruido aumentado en
pueden ser útiles para realizar un estudio com- la auscultación cardiaca, un pulso en el borde
pleto de la enfermedad y, una vez completado paraesternal izquierdo que puede corresponder
el diagnostico, plantear el tratamiento a seguir. a la arteria pulmonar, un soplo sistólico de regur-
gitación tricúspide, uno diastólico de insufi-
ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA EN LA ciencia pulmonar o un tercer o cuarto tono car-
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR diaco. Si la enfermedad se encuentra en fases
El esquema a seguir para llegar al diagnós- más avanzadas pueden objetivarse signos de
tico de la hipertensión pulmonar (HP) consta de insuficiencia cardiaca derecha como edemas
4 fases. A lo largo de este capítulo se desarro- en miembros inferiores, hepatomegalia, ascitis,
llan, una por una, cada una de ellas (Fig. 1)(1-4). ingurgitación yugular o cianosis. La auscultación
pulmonar es normal en la mayoría de las oca-
Sospecha clínica siones. Cuando la enfermedad está más avan-
Es el primer aspecto a tener en cuenta ya zada pueden detectarse crepitantes bibasales.
que, si no se sospecha la enfermedad, nunca Debido a que los síntomas y los signos son
se podrá llegar a diagnosticar. Es imprescin- escasos en la mayoría de las ocasiones, a la
37
F. PEDRAZA SERRANO ET AL.
Población de riesgo para HP

Síntomas clínicos y signos físicos Sospecha clínica de HP
Electrocardiograma
Radiografía de tórax
Patología cardiaca izquierda

Ecocardiograma
Cardiopatía congénita
Completar estudio etiológico
- Analítica (incluyendo hormonas tiroi-

deas, pruebas de autoinmunidad, estu-
HTP secundaria a dio de hipercoagulabilidad y serología Si se sospecha HP
patología pulmonar para VIH y virus B y C) tromboembólica
- Pruebas de función respiratoria
- Gammagrafía V/Q
Sospecha de Angio-TAC
- Ecografía abdominal
EVO o HCP
- TACAR en algunos casos
TACAR y CCD Arteriografía y CCD

Sospecha de HP secundaria
y formas asociadas
Confirmar la HP con CCD (incluyendo

test vasodilatador)
Valoración final
Grado de disnea (clase funcional de la OMS)

Test de la marcha de 6 minutos
Ergometría con consumo de oxígeno
HP: hipertensión pulmonar; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; EVO: enfermedad venooclusiva; HCP: heman-
giomatosis capilar pulmonar; CCD: cateterismo cardiaco derecho. TACAR: tomografía axial computarizada de alta
resolución; OMS: Organización Mundial de la Salud.
FIGURA 1. Algoritmo de diagnóstico en la hipertensión pulmonar(4).
vez que poco específicos, debe mantenerse un Detección de la hipertensión arterial

alto índice de sospecha en aquellas enferme- pulmonar
dades que pueden provocar HP secundaria Los tres estudios iniciales que deben soli-
(Tabla 1)(4). citarse para llegar a detectar una HP son el
38
GENERALIDADES DIAGNÓSTICAS EN LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
TABLA 1. Patologías que asocian ración es anormal en el momento del diag-

hipertensión pulmonar con más nóstico(6). Al igual que en el caso del ECG, la
frecuencia información que nos aporta esta prueba es
orientativa y sirve como sospecha. Entre las
• Cardiopatías congénitas con cortocircuito imágenes que pueden apreciarse en esta
sistémico-pulmonares. prueba se encuentran las siguientes: aumen-
• Hipertensión arterial pulmonar familiar. to del índice cardiotorácico, dilatación del
• Infección por el virus de la inmunodeficien- ventrículo derecho (la superficie de contac-
cia humana. to entre el borde cardiaco anterior y el ester-
• Hipertensión portal/cirrosis hepática. nón supera el tercio de la longitud total de
• Enfermedades del tejido conectivo. éste en el plano radiológico lateral) y dilata-
• Exposición a fármacos y tóxicos: ción de la arteria pulmonar central.
- Aminorex
- Femfluramina Ecocardiograma transtorácico
- Defemfluramina Es una herramienta diagnóstica funda-
- Aceite de colza desnaturalizado mental e imprescindible en la actualidad para
- Anfetaminas llegar al diagnóstico de HP o, al menos, poner-
- Metaanfetaminas nos sobre la pista de ella. Al no ser invasiva,
- Quimiterápicos es una prueba excelente para detectar inicial-
- Cocaína mente una HP. Con el ecocardiograma puede
estudiarse la presión sistólica en la arteria pul-
monar (PSP). Para ello, el explorador debe
electrocardiograma (ECG), la radiografía de encontrar el flujo de regurgitación de la válvula
tórax y el ecocardiograma transtorácico (ETT), tricúspide, es decir, es necesario que exista
siendo este último el más importante de todos. insuficiencia tricúspide para poder calcular
dicha presión. Aplicando el Doppler del ecó-
Electrocardiograma grafo se puede estimar la presión en la arteria
El electrocardiograma puede orientar pulmonar. Se considera que puede existir HP
hacia el diagnóstico de sospecha de HP, pero si la PSP es mayor de 36 mmHg, aunque se
tiene baja sensibilidad y especificidad (del 55 considera significativa si es superior a 45-50
al 70% en ambos casos)(5). De esta manera, mmHg, lo que correspondería a una velocidad
no puede considerarse como una herramienta de regurgitación tricúspide de 2,8-3,4 m/seg(7).
óptima para la detección de una HP signifi- En la mayor parte de los estudios se ha obser-
cativa. En esta exploración podemos observado que hay una buena correlación entre este
var signos de sobrecarga del ventrículo dere- valor, calculado mediante el Doppler del eco-
cho con crecimiento de la aurícula derecha, cardiógrafo y el obtenido mediante un estudio
desviación del eje del QRS hacia la derecha, invasivo(8,9). Sin embargo, hay que tener en
ondas R altas o patrón qR en las derivacio- cuenta también las limitaciones de la ecogra-
nes precordiales derechas, junto con altera- fía. Éstas son, sobre todo, que la presión cal-
ciones de la repolarización en dichas precor- culada aumenta con la edad del paciente y con
diales. el índice de masa corporal, lo que puede dar
lugar a la existencia de falsos positivos. Por
Radiografía de tórax consiguiente, para llegar al diagnóstico defi-
En algunos casos de HP, la radiografía nitivo de HP, es necesario realizar un estudio
simple de tórax puede ser normal o mostrar hemodinámico en todos los pacientes sinto-
escasas alteraciones. Sin embargo, en el 90% máticos. Por el contario, el Doppler puede tener
de los pacientes con HP idiopática esta explo- también falsos negativos por lo que, sólo con
39
esta prueba, no podría excluir una HP si la sos- antifosfolípidos (anticoagulante lúdico y anti-
pecha clínica es elevada(10). cardiolipina). Para descartar la existencia de
El estudio de la ecocardiografía, no sólo enfermedades del tejido conectivo (ETC) se
informa sobre la existencia de una HP de un debería contar, además de con diversos cri-
modo bastante fiable, sino que también pue- terios clínicos, con algunas pruebas de labo-
de proporcionar información sobre su origen, ratorio, como anticuerpos antinucleares (ANA),
en el caso de que se aprecien miocardiopatías, anticuerpos anticentrómero, anti-SCL70 y RNP.
enfermedades valvulares del corazón izquier- Asimismo, conviene solicitar también serolo-
do o anomalías congénitas, entre otras altera- gía para el virus de la inmunodeficiencia huma-
ciones. Por lo tanto, dentro del estudio eco- na (VIH) y para los virus de las hepatitis B y C.
cardiográfico, además de la velocidad de El estudio de las pruebas de función respi-
regurgitación de la válvula tricúspide, deben ratoria (espirometría forzada, volúmenes pul-
valorarse otros parámetros, como la dimen- monares, test de difusión del monóxido de car-
sión y la función de los ventrículos derecho e bono), incluyendo la gasometría arterial, permite
izquierdo, la presencia de anormalidades val- descartar una enfermedad respiratoria como
vulares, la eyección del ventrículo derecho, las causa de HP. Si se sospecha un síndrome de
características de llenado del ventrículo izquier- apnea/hipopnea del sueño (SAHS) se deberá rea-
do, el tamaño de la vena cava inferior y la posi- lizar una poligrafía o una polisomnografia, ya
ble existencia de un derrame pericárdico(11,12). que esta enfermedad puede causar también HP.
En ocasiones, la información que aporta el Con la gammagrafía de ventilación-perfu-
ecocardiograma transtorácico se puede mejo- sión (V/Q) pulmonar puede diagnosticarse una
rar o potenciar utilizando suero salino agitado HP secundaria a un tromboembolismo cróni-
intravenoso (a modo de contraste). Esta téc- co(13). Esta prueba tiene una gran sensibilidad
nica puede ayudar a identificar una comuni- y especificidad para distinguir entre una HP
cación interauricular tipo seno venoso de idiopática y una HP secundaria a un embo-
pequeño tamaño, o un foramen oval permea- lismo crónico. Debe siempre completarse con
ble que podrían haber pasado desapercibidos una tomografía axial computarizada (TAC) heli-
con el ecocardiograma convencional. Si, a coidal con contraste, para así poder detectar
pesar del suero salino agitado, persisten dudas posibles trombos en arterias pulmonares. En
acerca de la existencia de una malformación otras ocasiones se apreciarán defectos de lle-
congénita, habría que recurrir al ecocardio- nado excéntricos compatibles con trombos,
grama transesofágico. signos de recanalización o la presencia de este-
nosis o redes vasculares(14,15).
Identificación del tipo de HP La arteriografía pulmonar, a pesar de ser
Una vez que con las pruebas anteriores, una técnica invasiva, debe realizarse a los
sobre todo con el ecocardiograma, se ha detec- pacientes con sospecha de HP tromboembó-
tado la presencia de HP, hay que intentar cla- lica crónica, sobre todo si pueden beneficiar-
sificarla y englobarla en uno de los cinco gru- se de una tromboendarterectomía(13). Esta prue-
pos de la nueva clasificación de Danna Point. ba es más precisa que la TAC helicoidal con
Para ello debería realizarse una batería de prue- contraste para identificar obstrucciones dista-
bas diagnósticas que irán orientando hacia les de las arterias pulmonares. También per-
cada uno de ellos (Tabla 2). mite cuantificar mejor el tamaño de los trom-
Se debe realizar una analítica sanguínea bos y la extensión de los mismos. Aspectos
con hematología, bioquímica sanguínea y estu- útiles en relación con la técnica de realización
dio de la función tiroidea. También es conve- de esta prueba son la inyección selectiva del
niente estudiar el potencial trombótico, contraste en las ramas principales izquierda y
mediante la determinación de los anticuerpos derecha y la práctica de múltiples angulacio-
40
TABLA 2. Pruebas complementarias útiles para el estudio del tipo de hipertensión

pulmonar
1. Analítica:
• Hemograma y bioquímica básicas
• Determinación de hormonas tiroideas
• Serologías: VIH, herpes virus tipo 8 y virus de las hepatitis B y C
• Inmunología: anticuerpos antinucleares (ANA), incluyendo anticuerpos anticentrómero, anti-SCL70
y RNP
• Estudio de hipercoagulabilidad: anticuerpos antifosfolípido
2. Pruebas de función respiratoria:
• Espirometría forzada
• Pletismografía para medir volúmenes pulmonares
• Test de difusión del monóxido de carbono
• Gasometría arterial
3. Ecografía abdominal y Doppler de vena porta
4. Gammagrafía de ventilación/perfusión. Si se sospecha HP tromboembólica, además:
• Angio-TAC para visualizar bien las arterias pulmonares
• Arteriografía pulmonar
• Estudio de hipercoagulabilidad
5. TAC de alta resolución en algunos casos:
• En pacientes con colagenosis para valorar si existe fibrosis pulmonar
nes y proyecciones. En cualquier caso, siem- puede distinguir también la hipertensión por-
pre es recomendable realizarla en el centro de tal pasiva o secundaria a un fallo cardiaco dere-
referencia donde se vaya a efectuar la inter- cho de la hipertensión portal, que tiene su ori-
vención quirúrgica, en el caso de que final- gen en el aumento del gradiente venoso
mente se precise ésta. transhepático asociado con la cirrosis(17,18).
La TAC de alta resolución (TACAR) es otra
prueba a realizar si se quiere valorar adecuada- Evaluación funcional y hemodinámica
mente el parénquima pulmonar, para así poder
detectar la existencia de una enfermedad pul- Pruebas de tolerancia al ejercicio
monar intersticial difusa. También permite apre- Intentar cuantificar de forma objetiva la
ciar signos de hipertensión venosa pulmonar, capacidad de ejercicio de los pacientes con HP
como el engrosamiento de los septos, lo que pue- es un aspecto muy importante dentro de esta
de sugerir la presencia de una enfermedad veno- enfermedad. Con ello puede valorarse, no sólo
oclusiva pulmonar. Si, además, se acompaña de la gravedad de la misma(19,20), sino también la
opacidades centroacinares, puede tratarse de eficacia del tratamiento(21,22). Entre las pruebas
una hemangiomatosis capilar pulmonar(16). que pueden emplearse se encuentran el test
Con la ecografía abdominal puede detec- de la marcha de 6 minutos y la prueba de
tarse una cirrosis hepática y/o una hiperten- esfuerzo cardiopulmonar. A continuación se
sión portal. Aplicando en ella el Doppler, se describen cada una de ellas por separado.
41
TABLA 3. Limitaciones de la prueba pruebas, tomando como válida aquella en

de marcha de 6 minutos la que el paciente haya caminado una dis-
tancia mayor(24). Además, es recomenda-
• Variables antropométricas: edad, sexo, talla
ble que transcurra un período de tiempo
• No se puede identificar el elemento fisiopa- prudencial de descanso entre una prueba
tológico de base donde radica la limitación al y otra.
ejercicio b) Prueba de esfuerzo cardiopulmonar: aporta
información más precisa que la anterior
• “Efecto aprendizaje” en los pacientes que han
sobre la tolerancia al ejercicio, principal-
realizado varias veces esta prueba, lo que pue-
mente en las clases funcionales iniciales,
de sesgar los valores obtenidos
es decir, en los pacientes con HP con pocos
• “Efecto techo” que impide detectar variacio- síntomas, donde la prueba de marcha de
nes en aquellos pacientes que caminan más los 6 minutos puede ser normal. Con la
de 450 metros prueba de esfuerzo cardiopulmonar pue-
de medirse la ventilación y el intercambio
de gases durante el ejercicio. Estudia de
a) Prueba de marcha de los 6 minutos: con ella forma no invasiva la fisiopatología de los
se intenta reflejar la capacidad que tiene sistemas respiratorios y cardiovasculares
el paciente de realizar actividades de la en condiciones de estrés físico, evaluando
vida diaria. Se trata de una prueba muy objetivamente el grado de limitación fun-
sencilla, poco agresiva, de bajo coste y fácil- cional y su mecanismo. Esta prueba es bas-
mente reproducible. Permite efectuar una tante más compleja de realizar que el test
aproximación a la supervivencia del pacien- de los 6 minutos y requiere un análisis pre-
te que se encuentra en fases avanzadas de ciso del pico del consumo de oxígeno (VO2),
la enfermedad y valorar la eficacia del tra- el consumo máximo del oxígeno (VO2
tamiento. Sin embargo, esta prueba cuen- max), la producción de dióxido de carbo-
ta con importantes limitaciones (Tabla 3), no (VCO2), la medición del pulso de oxí-
ya que existen múltiples circunstancias que geno y el umbral de anaerobiosis, entre
pueden modificar la distancia recorrida(23). otros parámetros. Para su realización es
Algunas de ellas son inherentes al propio preciso disponer, por lo tanto, de personal
paciente e imposibles de evitar, tales como entrenado en dicha técnica y con expe-
la edad, el peso o el sexo del paciente. Sin riencia a la hora de interpretarla.
embargo, existen factores independientes
de las condiciones del paciente que pue- Estudio hemodinámico
den producir variaciones en los resultados, Si la ecografía transtorácica es, como se ha
entre las que se encuentran la longitud del explicado anteriormente, la prueba funda-
pasillo donde se realiza la prueba o el per- mental para el diagnóstico de sospecha de la
sonal técnico encargado de la supervisión HP, el estudio hemodinánico mediante cate-
de la misma. Son estos factores los que se terismo cardiaco derecho (CCD) es la prueba
deben intentar controlar a la hora de rea- que confirma definitivamente esa sospecha,
lizar el test. Entre los factores que pueden ya que determina directamente de forma inva-
reducir la distancia total recorrida pueden siva el valor de la presión arterial pulmonar(3,25).
citarse la edad avanzada, el sobrepeso, el Además de confirmar el diagnóstico, esta prue-
sexo femenino, la escasa longitud del pasi- ba permite valorar la severidad de la enfer-
llo y las enfermedades cardiopulmonares medad y ayuda a establecer su pronóstico.
o musculoesqueléticas. Por otra parte, sería Las mediciones que se realizan durante
aconsejable la realización de al menos dos este estudio hemodinámico son:
42
a) Presión arterial pulmonar (PAP). TABLA 4. Ecuación de Fick para el

b) Presión en la aurícula derecha (PAD). cálculo del gasto cardiaco (GC)
c) Presión de enclavamiento pulmonar (PCP).
VO2 = GC (CaO2-CvO2)
Este parámetro es muy útil porque puede
distinguir entre un origen arterial o veno- De ahí que el GC sea igual a:
so de la HP en los pacientes con patología GC = VO2/ (CaO2-CvO2)
del corazón izquierdo. Si la PCP es normal
Cálculo de CaO2:
se deberá a una elevación de las resisten-
cias vasculares pulmonares y, si está ele- CaO2 = (1,34 x Hb x Sat O2) + (PaO2 x 0.0031)
vada, se trataría de una hipertensión veno- Abreviaturas. GC: gasto cardiaco; CaO2: contenido
sa pulmonar. En este último caso, cuando arterial de oxígeno; CvO2: contenido de oxígeno en
la PCP está elevada, se debería realizar tam- sangre venosa mezclada; Hb: concentración de hemo-
bién un cateterismo cardiaco izquierdo globina; Sat O2: saturación de oxígeno.
para medir la presión telediastólica del ven-
trículo izquierdo y con ella poder excluir la
existencia de disfunción del ventrículo Dana Point: aquellos con hipertensión arterial
izquierdo, estenosis mitral o enfermedad pulmonar (HAP) y los pertenecientes al grupo
venooclusiva. de la hipertensión pulmonar tromboembólica
d) Gasto cardiaco (GC). Se puede medir crónica (HPTEC). En los casos en los que se
mediante termodilución, inyectando a tra- observe una PSP menor de 50 mmHg esti-
vés del catéter suero frío y midiendo las mada por ecocardiografía, se debe individua-
diferencias de temperatura en función del lizar la decisión de realizar el estudio invasivo
tiempo. Con este método se debe tener en hemodinámico en función de la edad, la
cuenta siempre la cantidad exacta de sue- comorbilidad y el fundamento de la sospecha
ro administrado y la temperatura de dicho clínica.
suero. Este método de medida por termo- A los pacientes con hipertensión pulmo-
dilución puede aportar datos inexactos nar asociada a enfermedad cardiaca izquier-
cuando el GC es muy alto o muy bajo. Tam- da (grupo 2 de Dana Point), no es necesario
poco es útil en presencia de cortocircuitos realizarles un cateterismo cardiaco derecho,
intracardiacos o si la regurgitación valvular salvo que existan dudas sobre si el origen de
de la tricúspide o de la pulmonar es exce- la HP es pre o postcapilar. En los del grupo 3
siva. Para estos casos el GC se debe calcu- con enfermedades respiratorias asociadas, tam-
lar mediante la fórmula de Fick (Tabla 4). poco es necesario efectuarles un estudio hemo-
e) Resistencias vasculares pulmonares (RVP). dinámico invasivo, salvo en aquellos casos en
RVP = PAP media - PCP media/GC). los que el valor de la PSP estimado por eco-
f) Saturación venosa mixta (SatO2AP), que es cardiograma sea desproporcionadamente ele-
la saturación de oxígeno en la arteria pul- vado (por encima de 55 mmHg) en relación
monar. con su enfermedad respiratoria, ya que la HP
puede ser un proceso asociado y podría bene-
Durante todo el procedimiento del cate- ficiarse de un tratamiento específico.
terismo cardiaco el paciente debe estar moni-
torizado. Se debe registrar y controlar la fre- Test vasodilatador agudo
cuencia cardiaca, la tensión arterial sistémica Una vez confirmada la presencia de HP y
y la saturación de oxígeno. obtenido un valor objetivo de ésta, debería rea-
En cuanto a las indicaciones, habría que lizarse una medición de la reversibilidad de la
realizar un estudio hemodinámico a todos los misma, ya que el resultado puede influir en el
pacientes del grupo 1 y 4 de la clasificación de manejo y el pronóstico de estos pacientes. Con
43
TABLA 5. Vasodilatadores más usados en el test vasodilatador agudo

Epoprostenol Adenosina Óxido nítrico
Vía de administración Intravenosa Intravenosa Inhalada
Vida media 3 minutos 5-10 segundos 15-30 segundos
Rango de dosis 2-12 ng/kg/min 50-350 µg/kg/min 10-80 ppm
Incremento de dosis 2 ng/kg/min cada 50 µg/kg/min 10-80 ppm durante
10 min cada 2 min 5 min
Duración 1 minuto 2 minutos 5 minutos
Efectos secundarios Cefalea, rubor facial, Disnea, opresión
náuseas torácica Escasos
este test se intenta identificar a los individuos Por lo tanto, se ha protocolizado la necesidad
que van a poder beneficiarse de un tratamiento de reevaluar la eficacia del tratamiento con estos
prolongado con bloqueadores de los canales fármacos a los 3 y 6 meses de iniciar la medi-
de calcio (BCC). cación en aquellos pacientes con un test posi-
La prueba de la vasodilatación debe reali- tivo inicial(26). Por otra parte, hay que tener en
zarse exclusivamente con vasodilatadores pul- cuenta que el tratamiento empírico con BCC a
monares de acción rápida, en el mismo pro- los pacientes a los que no se les haya hecho pre-
ceso del cateterismo del lado derecho en el viamente el test vasodilatador está totalmente
que se ha obtenido el valor de la hipertensión. desaconsejado, debido a los posibles efectos
Los fármacos usados en este test son adeno- adversos graves de estos fármacos.
sina intravenosa, prostaglandina intravenosa En otras enfermedades que cursan con HP,
y óxido nítrico inhalado, siendo estos dos últi- como las asociadas a enfermedades del tejido
mos los más empleados en la actualidad. En conectivo o las secundarias a malformaciones
la tabla 5 se describen las dosis, la vida media, congénitas, la utilidad del test vasodilatador
la vía de administración y los efectos adversos agudo es menos clara que en la HP idiopática.
de estos fármacos. Aun así, los expertos siguen recomendando
Para considerar la prueba como positiva realizarlo y, en los casos en los que sea positi-
se necesitan tres requisitos(2,26,27): vo, buscar una respuesta a largo plazo de los
a) Disminución de la presión arterial pulmo- BCC en los pacientes adecuados.
nar media igual o mayor a 10 mmHg.
b) Que la presión arterial pulmonar media Biopsia pulmonar
alcance un valor absoluto igual o menor La biopsia pulmonar abierta entraña ries-
a 40 mmHg. gos importantes de morbilidad y mortalidad,
c) Que el gasto cardiaco no se modifique o por lo que se desaconseja realizarla de forma
que aumente. sistemática a los pacientes con HP. Sí se reco-
mienda efectuarla en aquellos casos en los que
Sólo un 10-15% de los pacientes con HP se requiere una confirmación histológica(29),
idiopática o los relacionados con la toma de ano- para establecer el diagnóstico de vasculitis pul-
rexígenos van a cumplir estos criterios(26,28). Ade- monar activa, enfermedad intersticial pulmo-
más, de ese pequeño porcentaje, sólo la mitad nar difusa, enfermedad venooclusiva o heman-
van a mostrar una respuesta mantenida al tra- giomatosis capilar pulmonar, siempre que
tamiento prolongado con dosis elevadas de BCC. hayan fracasado otras técnicas diagnósticas
44
de menor riesgo para el paciente y exista un 12. Galie N, Hinderliter AN, Torbiki A, et al. Effect
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46
GENERALIDADES TERAPÉUTICAS EN
LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
(HAP)
Julio Flores Segovia, Olga Navarrete Isidoro, Silvia Sánchez González
RESUMEN ejercicio en pacientes con HAP, incluso en for-

El tratamiento de soporte o conservador mas severas.
de la HAP incluye la oxigenoterapia, diuréti-
cos, digoxina, anticoagulación, calcioantago- INTRODUCCIÓN
nistas (CA) y rehabilitación. Las indicaciones El último Simposio Internacional de Dana
de oxigenoterapia en pacientes con HAP son Point clasifica la hipertensión pulmonar (HP)
las mismas que las aplicadas a pacientes con en cinco grupos, basados en su etiología(1). En
EPOC, y se extrapolan a partir de los estudios el grupo I incluye a pacientes que tienen hiper-
realizados en pacientes con EPOC hace ya casi tensión arterial pulmonar idiopática y otras. A
treinta años. La utilización de diuréticos, como este grupo I le denominaremos HAP, y es al
furosemida y espironolactona, tienen como que se hará especialmente referencia en el pre-
meta el tratamiento sintomático del fracaso sente capítulo.
ventricular derecho, fundamentalmente los El manejo terapéutico de la HAP es difícil.
edemas periféricos. La digoxina en pacientes Se puede decir que hay dos grupos de terapias:
con HAP tiene indicación en caso de insufi- 1. Tratamiento general, de soporte o con-
ciencia cardiaca derecha y/o taquiarrítmia auri- vencional, común a todos los grupos de
cular. La utilización de anticoagulación se apo- HP que incluye: oxigenoterapia, diuréticos,
ya en que la HAP se considera un estado digitálicos, calcioantagonistas (CA) y anti-
protrombótico. Los anticoagulantes orales (ace- coagulantes. Todas estas terapias preten-
nocumarol y warfarina) son los más utilizados, den tratar la HAP y el fracaso ventricular
considerándose indicados en pacientes con del lado derecho cuando existe.
HAP y presión en arteria pulmonar (PAP) >60 2. Tratamiento avanzado o específico, de
mmHg. En cuanto a los CA (nifedipino, dil- aparición en las últimas 2 décadas, donde
tiazem y amlodipino) están indicados ante un se incluyen prostanoides, antogonistas de
test de vasorreactividad positivo favorable (caí- la endotelina e inhibidores de la fosfo-
da de la PAP media >10 mmHg y valor de la diesterasa tipo 5. Todos estos agentes tie-
PAP media <40 mmHg con aumento o no dis- nen efecto vasodilatador pulmonar y pro-
minución del gasto cardiaco). De cualquier piedades antiproliferantes.
manera, un test de vasorreactividad positivo
ocurre en una baja proporción en pacientes En el presente capítulo se comentarán
con HAP, que se sitúa en torno al 10%. exclusivamente aspectos relacionados con el
Respecto a la rehabilitación pulmonar, tratamiento general o de soporte de la HAP,
incluyendo entrenamiento físico y respirato- y no analizará el tratamiento avanzado de la
rio, comienza a considerarse su beneficio en HAP, que se discutirá específicamente en otros
términos de calidad de vida y capacidad de capítulos de esta monografía.
47
J. FLORES SEGOVIA ET AL.
OXIGENOTERAPIA po de pacientes con una RVP basal más alta.

El uso de la oxigenoterapia en pacientes Al realizar un cateterismo cardiaco del lado
con HP se extrapola de los datos existentes derecho después de 6 meses de tratamiento
para el tratamiento de la enfermedad pulmo- con oxígeno de forma continua, no hubo bene-
nar obstructiva crónica (EPOC). Existen dos ficio en mortalidad en el grupo que presentó
estudios prospectivos(2,3), clásicos, que han más descenso de la RVP, por lo que este dato
demostrado una marcada mejoría en la super- sugiere que el beneficio observado en cuanto
vivencia a largo plazo, con el tratamiento del a mortalidad en los pacientes con EPOC e
oxígeno suplementario en pacientes con hipoxemia, en tratamiento con oxigenotera-
EPOC. En uno de los estudios mencionados pia de forma continua, no es derivado de una
(Medical Research Council Party, 1981), se estu- clara disminución en la RVP. Por tanto, según
diaron 87 pacientes con EPOC e historia de los datos de los estudios anteriores, existe con-
fallo del ventrículo derecho, con PaO2< 60 m senso generalizado en que todos los pacien-
Hg. Los pacientes fueron randomizados a reci- tes con EPOC, con hipoxemia significativa en
bir oxígeno suplementario durante 15 reposo o con el ejercicio, o signos de hipo-
horas/día o no; en el grupo tratado con oxí- xemia crónica, deberían recibir oxígeno suple-
geno, la mortalidad a 5 años fue del 46%, mentario(4). No obstante, si esto es claramen-
frente al 67% en el grupo que no recibió dicho te aplicable a los pacientes con HAP, no está
tratamiento. Este estudio también mostró un del todo claro, si bien su indicación actual pre-
aumento en los valores de resistencia vascu- senta un nivel de recomendación I-C.
lar pulmonar (RVP) en el grupo que no reci- La hipoxemia en los pacientes con HAP se
bió oxígeno suplementario, mientras que la presenta tanto en reposo como con el ejerci-
resistencia vascular no aumentó en el grupo cio o durante el sueño, y está causada posi-
tratado; no obstante, en el estudio no se pudo blemente por la baja saturación de la sangre
evaluar correctamente este parámetro. El otro venosa, el bajo gasto cardiaco y, en menor
estudio mencionado (Nocturnal Oxygen The- medida, los trastornos de la relación ventila-
rapy Trial Group, 1980), incluyó a 203 pacien- ción-perfusión o alteración de la difusión. En
tes con EPOC e hipoxemia crónica; los resul- la mayoría de los pacientes, a excepción de
tados concluyeron que, en el grupo de aquellos con enfermedad más avanzada, la
pacientes que seguía terapia con oxígeno de hipoxemia en reposo y durante el sueño pue-
forma continua (al menos 19 horas/día), la de ser corregida con flujos de oxígeno entre 2-
mortalidad era inferior respecto a los pacien- 6 litros/minuto, administrado por cánula nasal,
tes que seguían tratamiento sólo durante 12 siendo necesario aumentar este flujo durante
horas/día, un 22% frente a un 42%, respec- la actividad y el ejercicio. Las principales socie-
tivamente. La mejora de la supervivencia resul- dades americanas y europeas recomiendan
tó ser más significativa en los pacientes con que todos los pacientes con HAP y con
HAP menos severa (PAP media <27 mmHg). PaO2<55 mmHg o saturación de oxihemo-
La terapia con oxígeno de forma continua, por globina<88%, en reposo, durante el sueño o
tanto, mejoró la supervivencia a largo plazo en actividad, deben recibir terapia con oxí-
en los pacientes con EPOC con PaO2<55 geno para mantener una saturación de oxihe-
mmHg en reposo, incluso aunque no exis- moglobina mediante pulsioximetría >90%
tiera una mejora significativa en los paráme- durante todo el tiempo. En los pacientes con
tros hemodinámicos pulmonares. En cuanto signos clínicos de fallo de ventrículo derecho
a los efectos en la RVP, hubo un beneficio más o datos sugestivos del mismo en el electro-
significativo en cuanto a la mortalidad en el cardiograma o ecocardiografía Doppler, o en
grupo de pacientes que tenían una RVP basal aquellos con hematocrito >55%, la oxigeno-
inferior, con la terapia continua frente al gru- terapia debe ser iniciada cuando la PaO2<60
48
GENERALIDADES TERAPÉUTICAS EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)
mmHg. Los pacientes con disminución seve- cho está amplia y universalmente aceptado (Nivel
ra de la capacidad de difusión (<60% del valor de recomendación I-C)(10,29). No obstante, se des-
predicho) en reposo deben ser evaluados para conoce si su uso se asocia a una alteración de la
valorar desaturación de la oxihemoglobina con morbimortalidad en estos pacientes. Así, los diu-
la actividad o durante el sueño(5). réticos están indicados en pacientes con evi-
Otras entidades patológicas cardiacas pre- dencia de insuficiencia cardiaca derecha dado
sentan hipoxemia resistente a la administra- que el mantenimiento de un volumen intravas-
ción de oxígeno, por presentar un cortocircuito cular “casi” normal con ayuda de diuréticos jun-
(shunt) derecha-izquierda. El uso de la oxige- to a una restricción dietética cuidadosa en la
noterapia en las cardiopatías congénitas y en ingesta de líquidos y de sal es considerado un
el síndrome de Eisenmenger es objeto de con- punto muy importante en el manejo a largo pla-
troversia. Un estudio realizado con 15 pacien- zo de los pacientes con HAP. No obstante, hay
tes en edad pediátrica con HAP asociada a car- que tener en cuenta que una diuresis rápida y
diopatía congénita, con hipoxemia, objetivó excesiva puede dar lugar a hipotensión sisté-
beneficio en la mortalidad con la terapia con mica, insuficiencia renal y síncope, motivo por
oxígeno durante 12 horas/día durante 5 años(6). el que los niveles de electrólitos y la determina-
Otro estudio bien diseñado, prospectivo, ran- ción de la función renal se deben monitorizar
domizado y controlado, con 23 pacientes adul- estrechamente en todos aquellos pacientes en
tos con síndrome de Eisenmenger e hipoxe- tratamiento diurético.
mia, objetivó que el uso de la oxigenoterapia Los diuréticos de asa, como la furosemi-
nocturna no tenía efecto alguno ni en la super- da, se utilizan en aquellos pacientes en los que
vivencia, ni en la calidad de vida ni en la mejo- predominan signos y síntomas de congestión,
ra de los valores del hematocrito ni en el test aunque evitando una brusca disminución de la
de la marcha de 6 minutos en estos pacien- precarga, con la subsiguiente caída del volumen
tes(7). No obstante, existen otros estudios con minuto cardiaco y deterioro de la función
datos favorables respecto al uso de terapia con renal(11). No se han evaluado los efectos a largo
oxígeno en estos pacientes, algunos objetivan plazo que la mayoría de los diuréticos ejercen
que puede reducir la necesidad de flebotomía sobre la morbimortalidad en la insuficienca car-
y puede reducir las complicaciones neuroló- diaca izquierda o derecha. La espironolacto-
gicas(8), otros han demostrado una disminu- na, un antagonista aldosterónico utilizado como
ción en la tasa de progresión de policitemia diurético ahorrador de potasio, disminuyó la
así como mejora de los síntomas(9). mortalidad, en un ensayo a largo plazo, pros-
Pese a que la oxigenoterapia en cierta pectivo, randomizado y controlado con place-
manera supone cierta limitación en la movi- bo en pacientes con una hospitalización recien-
lidad y estilo de vida del paciente, para su te por insuficiencia cardiaca izquierda con clase
correcto cumplimiento en general se acepta funcional III o IV de la NYHA(12). Ningún estu-
su indicación en pacientes con hipoxemia en dio ha evaluado su papel en pacientes con HAP
reposo o desaturación con el ejercicio habitual. y disfunción ventricular derecha, sin embargo,
la espironolactona es ampliamente utilizada en
DIURÉTICOS pacientes que tienen HAP y disfunción ventri-
Los diuréticos no tienen efecto vasodilata- cular derecha junto a los diuréticos de asa. El
dor pulmonar y no modifican directamente la uso de espironolactona, por sus efectos diuré-
PAP ni la RVP(8). Sin embargo, resultan útiles para ticos y moduladores del sistema neurohumo-
disminuir el edema periférico, la congestión ral, puede acompañarse de mejorías en el remo-
venosa sistémica y la congestión hepática. Su delamiento ventricular y del lecho vascular
uso en pacientes con HAP y edemas periféricos pulmonar y, probablemente, deba ser utilizado
secundarios a la disfunción del ventrículo dere- desde las etapas tempranas del diagnóstico de
49
la HP. Su uso, igualmente, debe realizarse con su utilidad en la sobrecarga sistólica del ven-
sumo cuidado, dado que la brusca caída de la trículo derecho muestran que su administra-
precarga ventricular se puede acompañar de ción ayuda a prevenir la reducción de la con-
una caída del volumen minuto cardiaco y del tractilidad. Además, la digoxina ha demostrado
deterioro de la función renal. No debe utilizar- en pacientes con HAP incrementar el gasto
se en pacientes con cifras de creatinina >2,5 cardiaco y disminuir los niveles de noradre-
mg/dl o potasio > 5 mEqu/L o en pacientes con nalina cuando es administrada de forma agu-
historia de hiperpotasemia refractaria severa. da(14). Sin embargo, no existen datos sobre la
También se debe tener precaución en pacien- seguridad, eficacia y el impacto sobre la mor-
tes con función renal alterada o diabetes, en bilidad o mortalidad del tratamiento con digo-
ancianos y pacientes que utilizan de forma con- xina a largo plazo en pacientes con HAP y dis-
junta IECAs o AINEs. Por último, análogos del función ventricular derecha. La digoxina se
amiloride (un diurético ahorrador de potasio) utiliza sobre todo en aquellos pacientes con
parece inhibir el desarrollo de hipoxia inducida signos y síntomas de insuficiencia cardiaca
por la hipertensión pulmonar en modelos ani- derecha. La disminución de la función sistóli-
males, aunque no hay estudios clínicos en ca ventricular derecha es uno de los puntos
pacientes con HAP que apoyen el significado fundamentales en la progresión de los signos
clínico de estas observaciones. Se debe tener y síntomas de la HAP. La digoxina, a pesar de
cuidado en el ajuste de dosis de diuréticos. No poseer un efecto inotrópico positivo débil, pare-
existe evidencia o razones científicas para la eli- ce poseer cierta utilidad en pacientes con HAP
minación de grandes volúmenes de líquido en con deterioro de la función ventricular dere-
cortos períodos de tiempo, excepto cuando exis- cha. Su uso puede compensar el efecto inotró-
te un edema pulmonar cardiogénico o un empe- pico negativo que produce el tratamiento vaso-
oramiento agudo de la hipoxemia arterial. El dilatador con antagonistas del calcio. También
ajuste de dosis en pacientes con HAP y disfun- se utiliza en pacientes con HAP que tienen alte-
ción ventricular derecha debe perseguir un con- raciones del ritmo auricular (taquicardia auri-
trol óptimo en el mantenimiento del gasto car- cular multifocal, flutter auricular o fibrilación
diaco, minimizar la hipoxemia arterial y auricular) (nivel de recomendación IIb-C).
controlar los signos de perfusión tisular. En el Los glucósidos cardiacos se deben usar con
caso de disfunción severa del ventrículo dere- precaución, ya que su toxicidad puede verse
cho, se pueden requerir altas dosis de diuréti- aumentada por las alteraciones electrolíticas
cos para conseguir una diuresis efectiva (hasta inducidas por los diuréticos. Además, la vida
600 mg/d de furosemida); no obstante, en media de la digoxina está prolongada en caso
muchas ocasiones en etapas avanzadas de la de deterioro de la función renal. La digoxina
enfermedad debe permitirse cierto grado de no debería utilizarse en caso de sospecha de
congestión, siendo necesario un adecuado con- isquemia coronaria o en pacientes con un sín-
trol de la misma, siempre que no conlleve un drome coronario agudo reciente debido al
deterioro progresivo de la función hepática(13). mayor riesgo de muerte por arritmias o infar-
to. No hay que olvidar que el uso concurrente
DIGOXINA de fármacos, como la amiodarona, claritro-
Glucósidos cardiacos, como la digoxina, micina, itroconazol, ciclosporina y otros
incrementan la contractibilidad miocárdica muchos, puede incrementar la dosis de digo-
mediante el bloqueo de la bomba ATPasa Na- xina y, por tanto, su potencial toxicidad.
K localizada en la membrana celular de las
células miocárdicas. La utilidad de la digoxina ANTICOAGULACIÓN
en pacientes con HAP no está definida, pero No existen estudios prospectivos, rando-
estudios a niveles de experimentación sobre mizados, controlados con placebo, que pro-
50
porcionen evidencia científica a favor o en con- monares(21). De cualquier manera, esto toda-
tra de la utilización de los anticoagulantes en vía no ha sido demostrado en humanos y en
el tratamiento de la HAP. Sin embargo, la uti- la práctica clínica el agente más utilizado son
lización de anticoagulantes en pacientes con los ACO.
HAP está ampliamente aceptada siempre que Se aconseja mantener el INR (Target Inter-
no existan contraindicaciones (nivel de reco- national, Normalized Ratio) entre 1,5 -2,5 aun-
mendación IIa-C)(10,29). que algunos proponen entre 2 y 3.
La base teórica para la utilización de la anti- El papel de los antiagregantes, como la
coagulación en la HAP se apoya en que diver- aspirina y el clopidogrel, no ha sido evaluado
sos estudios han demostrado que la HAP es un en profundidad.
estado protrombótico(15,16). Se ha observado La indicación de anticoagulación empíri-
que este estado protrombótico es más mar- ca debe ser considerada si existe sospecha
cado en la HAP y la HP asociadas a trombo- moderada o alta de HAP y la ecocardiografía
embolismo crónico. Además, esa predisposi- muestra o estima una PAP media > 60
ción a la trombosis revierte con tratamiento mmHg(10,29).
específico para la HAP, como la prostaciclina(17)
o bosentan(18). CALCIOANTAGONISTAS
Estudios retrospectivos no controlados no Los calcioantagonistas (CA) han sido utili-
randomizados en pacientes con HAP parecen zados desde hace más de veinte años en la
sugerir que los anticoagulantes aumentan la HAP(8). Algunos pacientes (<10% según las
supervivencia en pacientes con HAP(19). series) que tienen un test de vasorreactividad
En otras formas de HP (excepto la secun- positivo y reciben tratamiento con CA, pueden
daria a embolismo crónico), la evidencia cien- llegar a tener una supervivencia más prolon-
tífica o clínica a favor o en contra de la anti- gada, mejoría funcional mantenida y mejo-
coagulación es muy escasa. De cualquier ría hemodinámica; estos hechos han sido
manera, debido a la similitud de la HAP con demostrados en un estudio observacional de
otras formas de HP, el uso de anticoagulantes 64 pacientes con HAP idiopática que compa-
se ha extendido a estas últimas, aunque sin ró a pacientes no vasorreactivos con un gru-
olvidar que, si no hay una indicación clara, po de pacientes con test de vasorreactividad
como puede ser embolismo crónico, fibrilación positivo tratados con CA(22). La supervivencia
auricular, prótesis valvular, lupus eritematoso a 5 años fue mayor entre los pacientes que
sistémico o enfermedad de Rendu-Osler, no se recibieron CA frente a aquellos no tratados (55
debe aplicar dicho tratamiento dado el riesgo vs. 95%, respectivamente).
no despreciable de hemorragia(20). Un reciente estudio, también observa-
En cuanto al tipo de anticoagulante a uti- cional, observó que sólo el 54% de los pacien-
lizar, no se han observado diferencias entre los tes vasorreactivos con HAP que reciben CA
distintos tipos de anticoagulantes a utilizar, mantienen su estado funcional después de
como son la heparina no fraccionada, hepari- un año de tratamiento(23); aquellos que tenían
na de bajo peso molecular o anticoagulantes mejor respuesta eran los que tuvieron un test
orales (ACO), aunque en pacientes con HAP de vasorreactividad más positivo (disminu-
los ACO (acenocumarol y warfarina) son los ción mayor de la PAP media durante el test
más utilizados. Existen estudios sobre anima- de vasorreactividad) y una menor severidad
les señalando un posible efecto de la hepari- de la enfermedad en el momento de inicio
na sobre la vasculatura pulmonar que no se del estudio.
produce con los ACO. En este sentido, la hepa- De cualquier manera, la evidencia que
rina produciría una inhibición del crecimien- sugiere el efecto beneficioso de los CA es limi-
to de las células musculares de las arterias pul- tada ya que no existen estudios randomiza-
51
dos que comparen el tratamiento con CA en amlodipino >5 mg/día, repartir en dos
sujetos con HAP y test de vasorreactividad dosis/día).
positivos frente a sujetos con HAP no trata- 6. Sólo se debe utilizar la administración oral.
dos con CA y test de vasorreactividad posi-
tivo. Por este motivo, su actual nivel de reco- Los pacientes con respuesta positiva, defi-
mendación es I-C. nido como aquellos asintomáticos o mínima-
La proporción de los pacientes con HAP mente sintomáticos –clase funcional I o II, con
que tienen un test de vasorreactividad positi- PSP cercana a valores normales– deberán ser
vo o son considerados “respondedores” des- revisados cada 3-6 meses(26). De no alcanzar-
graciadamente es pequeña, situándose en tor- se esos objetivos, se comenzará tratamiento
no al 10%(24,25). En general, existe consenso ya con fármacos específicos.
para considerar a un paciente con HAP como
“respondedor” favorable (test de vasorreacti- MEDIDAS GENERALES
vidad positivo) cuando se cumplen los siguien- El tratamiento general o convencional
tes criterios(10,25): para cualquier modalidad de hipertensión
1. Caída de la PAP media > de 10 mmHg y pulmonar (HP) incluye una dieta hiposódi-
valor de PAP media < 40 mmHg. ca, evitar la realización de sobreesfuerzos y
2. Con aumento o no disminución del gasto grandes altitudes, vacunaciones antigri-
cardiaco. pal/antineumocócica y el control de facto-
3. Con reducción mínima o sin cambios en res agravantes, como la anemia, infecciones
la tensión arterial sistémica. respiratorias o el hipertiroidismo (Nivel de
recomendación I-C).
En los pacientes con test de vasorreactivi- También se aconseja evitar el embarazo por
dad positivo el tratamiento con CA puede rea- la elevada tasa de morbimortalidad que con-
lizarse con nifedipino (30 mg/día) o diltiazem lleva –30 a 50%–(27) especialmente en el pos-
(120 mg/día), incrementado hasta la dosis parto inmediato (nivel de recomendación I-C).
máxima tolerada(26). Se monitorizarán TA sis- Un estudio prospectivo reciente en 30
témica, frecuencia cardiaca y saturación de pacientes ha demostrado una mejoría de la
oxígeno durante el tratamiento. clase funcional, capacidad de ejercicio –100
La elección del CA puede realizarse de una metros de incremento promedio– y consumo
forma práctica de la siguiente manera(10,29): pico de oxígeno en pacientes con HAP some-
1. Nifedipino si la frecuencia cardiaca es tidos a ejercicio respecto de pacientes con HAP
<100/min y diltiazem si es >100/min. sedentarios, aunque no se observó mejoría en
2. Existen preparaciones de liberación sos- los parámetros hemodinámicos tras 15 sema-
tenida para ambos fármacos que minimi- nas de ejercicio(28).
zan sus efectos adversos. Parece, por tanto, que el ejercicio aeró-
3. Amlodipino puede utilizarse si hay efectos bico suave y progresivo, con una frecuen-
adversos importantes con nifedipino o dil- cia de 4-5 días a la semana, resulta reco-
tiazem (edema en miembros inferiores, mendable en estos pacientes (nivel de
taquicardia significativa, bradicardia o hipo- recomendación IIa-B)(29).
tensión).
4. No se aconseja la utilización de verapami- BIBLIOGRAFÍA
lo debido a su efecto cardiodepresor. 1. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical
5. Cuando se requieren altas dosis de CA se classification of pulmonary hypertension. J Am
recomienda repartir sus dosis: (nifedipino Coll Cardiol. 2004; 43: 10S.
>240 mg/día o diltiazen >720 mg/día, 2. Long term domiciliary oxygen therapy in chro-
ambos se pueden repartir en 3 dosis/día; nic hypoxic cor pulmonale complicating chro-
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54
BLOQUE II. ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS SEGÚN GRUPOS

DE CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA
GRUPO I. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
IDIOPÁTICA Y RESTO. ASPECTOS
DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
Carlos Pindado Rodríguez, Marta de Riva Silva, Miguel Ángel Gómez Sánchez
RESUMEN IPD5. En muchas ocasiones se debe llegar a

El diagnóstico de hipertensión arterial pul- utilizar triple terapia. Si, a pesar de una tera-
monar se basa en la realización del cateteris- pia óptima, o en ausencia de tratamiento médi-
mo del lado derecho, tras un proceso diag- co, la respuesta es inadecuada, se indicará sep-
nóstico secuencial. Debe realizarse una tostomía con balón o trasplante.
valoración pronóstica inicial que evalúe la seve-
ridad y estabilidad del paciente. Los objeti- INTRODUCCIÓN
vos terapéuticos se basan en alcanzar la situa- La hipertensión arterial pulmonar (HAP)
ción clínica estable y de buen pronóstico. El pertenece al grupo I de la clasificación de Dana
tratamiento consiste en la adopción de medi- Point(1) Es el grupo en donde se han realizado
das generales, inicio de la terapia de soporte mayores avances terapéuticos en los últimos
y la remisión del paciente a un centro de refe- años. El valor pronóstico, demostrado en
rencia. La prueba aguda de vasorreactividad pacientes con HAP de etiología idiopática
debería realizarse en todos los pacientes del (HAPI), de tres parámetros hemodinámicos clá-
grupo 1. En aquellos pacientes candidatos a la sicos: presión de aurícula derecha, índice car-
terapia con calcio-antagonistas deberá confir- diaco y presión arterial pulmonar media, con-
marse el mantenimiento de la respuesta a los firma la importancia de la progresión del fracaso
3-4 meses de haber iniciado el tratamiento. ventricular derecho en la evolución de estos
Los pacientes no respondedores agudos en cla- pacientes. La modificación de este componente
se funcional II (OMS) deberían tratarse con un hemodinámico y el pronóstico del paciente
antagonista de la endotelina (ARE) o un inhi- están relacionados con una compleja relación
bidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (IPD5). Los fisiopatológica entre la progresión de los cam-
no respondedores agudos, los respondedores bios obstructivos en la microcirculación pul-
agudos que persisten en clase funcional III monar y el comportamiento de un ventrículo
(OMS) o que progresan a ella serían candida- derecho sobrecargado, lo que a su vez pudie-
tos a tratamiento con un ARE, IPD5, o un pros- ra estar determinado genéticamente.
tanoide. En clase funcional IV (OMS) se emplea
la prostaciclina intravenosa y también debe ASPECTOS DIAGNÓSTICOS
considerarse el tratamiento combinado de ini- La realización de un cateterismo del lado
cio. En el caso de obtener una respuesta inade- derecho es necesaria para confirmar el diag-
cuada, se planteará terapia de combinación nóstico y valorar la severidad de la afectación
secuencial. Las asociaciones más comunes son hemodinámica. La hipertensión pulmonar (HP)
ARE con IPD5, o un prostanoide con ARE o se ha definido tradicionalmente como una pre-
55
C. PINDADO RODRÍGUEZ ET AL.
Probable ICD Dudosa ICD Improbable ICD
Cateterismo PCP <15

Tratamiento derecho RVP ≥ 3
PCP ≥ 15 PCP ≥ 15 PCP < 15

RVP < 3 RVP ≥ 3 RVP ≥ 3
Nitroprusiato o NTG Volumen o ejercicio
ICD PCP < 15 PCP < 15

RVP<3 RVP ≥ 3 HAP I
ICD: insuficiencia cardiaca diastólica (con fracción de eyección normal); PCP: FIGURA 1. Algoritmo diagnós-
presión capilar pulmnar media mmHg; RVP: resistencias vasculares pulmo- tico para distinguir la HAP de
nares U. Wood; NTG: nitroglicerina; HAP: hipertensión arterial pulmonar. la HP causada por disfunción
diastólica.
sión arterial pulmonar media (PAPm) en repo- un aumento desproporcionado de la PCP, aun-
so > 25 mmHg, o con el ejercicio superior a que estas maniobras diagnósticas no se encuen-
30 mmHg(2). El grupo I de la clasificación (HAP) tran suficientemente estandarizadas (Fig. 1).
añade el criterio de que la presión arterial pul- La prueba aguda de vasorreactividad se
monar de enclavamiento debe ser ≤ 15 mmHg. realiza en el momento del cateterismo dere-
La presión arterial pulmonar media (PAPm) nor- cho diagnóstico, con objeto de identificar a
mal en reposo es de aproximadamente 14 ± pacientes con respuesta mantenida al trata-
3,3 mmHg, y el límite superior de la normali- miento con antagonistas del calcio, ofrecien-
dad, de aproximadamente 20,6 mmHg(3). Se do información pronóstica adicional. Única-
ha abandonado el criterio de HP en el ejerci- mente debe realizarse con fármacos de acción
cio, pues existe mucha variabilidad en su defi- corta, seguros, fáciles de administrar y con
nición incluyendo, por ejemplo, el hecho de limitados efectos sistémicos. En el momento
que el nivel, el tipo y la postura del ejercicio no actual, el agente más usado es el óxido nítri-
han sido especificados. Además, resulta cono- co por vía inhalada. También se ha utilizado
cido cómo la presión arterial pulmonar en el epoprostenol y adenosina por vía intraveno-
ejercicio varía con la edad. Durante el ejercicio sa(5). El iloprost inhalado y el sildenafilo oral
ligero la PAPm fue 32 (supino) y 30 mmHg pueden presentar marcados efectos vasodila-
(bipedestación); y durante el ejercicio máximo tadores; recientemente el iloprost inhalado ha
fue 37 (supino) y 35 mmHg (vertical)(4). demostrado capacidad para predecir la res-
La hipertensión pulmonar en la insuficien- puesta al tratamiento con antagonistas del cal-
cia cardiaca con fracción de eyección normal y cio(6). Los propios calcioantagonistas están con-
disfunción diastólica puede presentar valores de traindicados, para demostrar vasorreactividad
presión capilar pulmonar (PCP) levemente ele- de forma aguda, habiéndose descrito resulta-
vados o normales. En ocasiones, esta entidad dos fatales con este uso. La respuesta positiva
plantea un problema diagnóstico diferencial con se define como una reducción en la PAP media
la HAP, al estar la PCP en rango de normalidad. ≥ 10 mmHg, alcanzando un valor absoluto ≤
Con frecuencia se requiere realización de ejer- 40 mmHg con un gasto cardiaco mantenido o
cicio o sobrecarga de volumen para demostrar aumentado. Menos de un 15% de los pacien-
56
GRUPO I. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT: HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR IDIOPÁTICA Y RESTO…
tes de este grupo presentan esta respuesta. De indica en pacientes con infección por VIH y
los pacientes respondedores agudos con HAP con disnea no explicada, para detectar com-
de etiología idiopática (HAPI), alrededor de plicaciones cardiovasculares asociadas al VIH
la mitad mantienen la respuesta a largo pla- (IC)(5).
zo con el tratamiento oral con antagonistas del
calcio(7). Sólo en estos casos está indicado con- VALORACIÓN DE LA SEVERIDAD
tinuar con este tratamiento en monoterapia. El pronóstico depende significativamente
Esta prueba ha demostrado ser útil en la etio- de la etiología. En términos generales, la HAP
logía idiopática. En otros tipos de HAP, como asociada a enfermedades del tejido conectivo
la hereditaria, la asociada a conectivopatías cursa con peor pronóstico que la HAP idiopá-
y la asociada a VIH, la utilidad es menos cla- tica. A su vez esta última, en ausencia de tra-
ra, aunque expertos recomiendan la continui- tamiento específico, tiene peor pronóstico que
dad de su práctica. No hay datos de su utili- la HAP asociada a cardiopatías congénitas(8).
dad en la HAP asociada a cardiopatías La capacidad funcional es un fuerte pre-
congénitas donde su práctica es controverti- dictor de supervivencia. Las edades extremas
da. No se recomienda su realización en los gru- (<14 y >65 años), la reducción de la capa-
pos clínicos 2, 3, 4 y 5 de la clasificación de cidad de ejercicio, la presencia de síncope,
Dana Point. hemoptisis y signos de fallo derecho, conlle-
El proceso diagnóstico comienza con la van un pronóstico pobre en la etiología idio-
identificación de los grupos clínicos más comu- pática. Determinados parámetros ecocardio-
nes de hipertensión pulmonar, la enfermedad gráficos han demostrado su valor pronóstico:
de corazón izquierdo y las patologías pulmo- presencia de derrame pericárdico, área inde-
nares (grupos 2 y 3, respectivamente). A con- xada de la aurícula derecha, índice de excen-
tinuación se descarta la enfermedad trombo- tricidad del ventrículo izquierdo, índice Dop-
embólica crónica (grupo 4) y, finalmente, se pler del ventrículo derecho (Tei) y la excursión
reconocen los diferentes tipos que integran el del anillo tricúspide (TAPSE)(9,10). Algunos estu-
grupo 1 y las raras condiciones del grupo 5. La dios sugieren que la saturación arterial pul-
etiología idiopática es un diagnóstico por exclu- monar de oxígeno reducida, la baja presión
sión(5) (ver Fig. 2) arterial sistólica y una frecuencia cardiaca ele-
El ecocardiograma bidimensional Doppler vada también se asocian a peor pronóstico. El
es de gran ayuda en el proceso diagnóstico de índice cardiaco, la presión de la AD y la pre-
HP. Con objeto de evitar falsos diagnósticos, sión media de la arteria pulmonar fueron incor-
se recomienda un punto de corte por encima porados en una fórmula para predecir en pro-
de la presión sistólica en la arteria pulmonar nóstico de la HAP idiopática previa a la
mayor de 50 mmHg como dato especifico para aparición de terapia específica para esta pato-
encontrar HP. logía. No está claro que pueda aplicarse en la
El screening ecocardiográfico se reco- práctica clínica actual.
mienda para la detección de hipertensión pul- La valoración de la capacidad de ejercicio
monar, en pacientes sintomáticos con enfer- se realiza con el test de la marcha de seis minu-
medades del espectro esclerodermia (Grado tos. Una distancia recorrida inferior a 332 m
de recomendación y nivel de evidencia: IB), y la desaturación >10% indican peor pro-
pacientes sintomáticos con el resto de conec- nóstico(11). El incremento de la distancia reco-
tivopatías (IC) y en todos los casos donde se rrida es un objetivo primario en muchos ensa-
sospeche HAP asociada a conectivopatías (IC). yos clínicos controlados de HAP. Esta prueba
Por el mismo motivo se realiza en pacientes no está suficientemente validada en todos los
sintomáticos con enfermedad hepática y/o can- subgrupos de HAP y se ve influenciada por
didatos a trasplante hepático (IB). También se la edad, peso, talla, género y motivación del
57
Signos y síntomas sugestivos de HP
Evaluación no invasiva
Considerar causas comunes de HP
Enfermedad cardiaca izquierda Enfermedad pulmonar crónica/hipoxia

Grupo 2 Grupo 3
ECG-Rx-TAC AR-PFR
Diagnóstico confirmado: Grupo 2 y 3

Sí Sí
HP proporcional a la severidad No HP desproporcionada a la severidad
Gammagrafía V/Q
Defecto segmentario
Sí
No
Considere Grupo 4 Considere otras
HPTC Considere otras causas poco comunes causas
Considere APm ≥ 25 mmHg

Cateterismo derecho PCP ≤ 15
EVOP-Hemangiomatosis
Exámenes específicos Sí
Signos, síntomas Historia

ANA, TAC AR Lab. especifico
EPVO Historia Serología ETT-ETE- Ev. función Historia

Hemangiomatosis lab. específico p/HIV hepática Ex. específico Hemólisis
RMN
crónica
Drogas Esquistosomiasis
colagenopatías CC HTPP Otros del Grupo 5
HIV
Grupo 1
Idiopática o hereditaria BMPR2, ALK1, etc.
ECG: electrocardiograma; Rx: radiografía de torax; TAC AR: tomografía axial computarizada de alta resolución; PFR:
pruebas de función respiratoria; HPTC: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; APm: presión arterial pul-
monar media mmHg; PCP: presión capilar pulmonar media mmHg; EPVO: enfermedad pulmonar venooclusiva;
ANA: anticuerpos antinucleares; HIV: virus inmunodeficiencia humana; ETT: ecocardiografía transtorácica; ETE; eco-
cardiografía transesofágica; RMN: resonancia magnética nuclear; HTPP: hipertensión portopulmonar; BMPR2: recep-
tor 2 de proteína morfogenética del hueso; ALK1: activina tipo cinasa tipo 1.
FIGURA 2. Algoritmo diagnóstico de la HP.
58
TABLA 1. Parámetros que deben ser evaluados en el seguimiento de los pacientes

con HAP
Mejor pronóstico Parámetros evaluados Peor pronóstico
No Presencia de insuficiencia Sí
cardiaca derecha
Lenta Velocidad de progresión Rápida
No Síncope Sí
I, II Clase funcional (OMS) IV
Larga (> 500 m)* T6MC Corta (< 300 m)
Normal o casi-normal Niveles plasmáticos Muy elevados y en aumento
de BNP/NT-proBNP
No derrame pericárdico Hallazgos ecocardiográficos† Derrame pericárdico
TAPSE > 2.0 cm TAPSE < 1,5 cm
PAD < 8 mmHg PAD > 15 mmHg o
e IC ≥ 2,5 L/min/m2 Hemodinámica IC ≤ 2,0 L/min/m2
*Varía con la edad y es preciso adaptar los protocolos.

† TAPSE y el derrame pericárdico se han seleccionado porque pueden ser medidos en la mayoría de los pacientes.
OMS: Organización Mundial de la Salud; T6MC: test de 6 minutos caminando; BNP/NT-proBNP: péptido natriurético
cerebral; TAPSE: excursión sistólica posterior del anillo tricuspídeo; PAD: presión aurícula derecha, mmHg; IC: índice
cardiaco, L/min/m2.
paciente. En el momento actual, debido a la a menudo requiere diuréticos y control de la

falta de estandarización en la realización de la hiperuricemia que éstos inducen con alopu-
prueba de ejercicio cardiopulmonar, el test de rinol. El valor de la monitorización de la tro-
seis minutos caminando sigue siendo la prue- ponina T aún requiere confirmarse en nuevos
ba aceptada para la valoración de los efectos estudios.
del tratamiento en la HAP. Por otro lado, en la Un conjunto de parámetros nos permi-
ergoespirometría, el consumo pico de oxíge- te separar, grupos de pacientes con mejor y
no, el pulso de O2, la presión sistólica pico con peor pronóstico (Tabla 1). Sin embargo, no
el esfuerzo y la valoración de la eficiencia ven- existe un umbral claramente definido para
tilatoria mediante la pendiente ventilación cada parámetro, dejando un grupo interme-
minuto/producción de CO2 proporciona infor- dio cuyo pronóstico es más difícil de definir.
mación importante acerca de la función del En estos casos, además de tales parámetros,
ventrículo derecho durante el ejercicio(12). también debemos considerar conjuntamen-
Biomarcadores como el BNP o el NT- te otros factores como: edad, etiología y
proBNP son de utilización recomendada para comorbilidad(5). Es importante no fiarse úni-
realizar una estratificación de riesgo inicial y camente de un parámetro, pues con fre-
pueden ser utilizados para monitorizar el efec- cuencia múltiples mediciones arrojan resul-
to del tratamiento(13). En la práctica, el valor tados divergentes. No es preciso valorar la
pronóstico de la determinación de niveles de totalidad de los parámetros en cada visita. En
ácido úrico es muy limitado por la interferen- la tabla 2 se propone la relación de pruebas
cia del tratamiento habitual del paciente, que y temporalidad de las mismas en el segui-
59
TABLA 2. Estrategia sugerida para el seguimiento de pacientes con HAP

3 meses
Basal (previo Cada 3 Cada 6-12 Empeoramiento después de cambios
al trat.) meses* meses* clínico* en el tratamiento
Evaluación
clínica/clase
funtional (OMS) X X X X
6 min caminando X X X X
NT-proBNP X X X X
Pulsioximetría X X X X X
Ecocardiograma X X X X
Cateterismo derecho X X† X† X†
*Dependiendo de la severidad y estabilidad del paciente. † Varía con la experiencia del centro.
miento de pacientes con HAP. Con esta infor- TRATAMIENTO

mación podemos clasificar la condición del
paciente como: estable y satisfactoria, cuan- Medidas generales
do cumple la mayoría de los parámetros de El esquema general del tratamiento de la
“mejor pronóstico”. Estable y no satisfactoria, HAP se refleja en la figura 3.
en la que no se cumplen algunos de los cri- La HAP es una enfermedad crónica para
terios del grupo de “mejor pronóstico” y a la que no existe, en el momento actual, trata-
menudo se requiere reevaluación y plantear miento médico curativo. La única opción de
cambio o incorporación de nuevos trata- curación es el trasplante pulmonar o cardio-
mientos seguido de una valoración comple- pulmonar, cuando es aceptable asumir la
ta en un centro de referencia de esta patolo- comorbilidad que conlleva. El tratamiento
gía. Inestable y deteriorándose, cuando se médico moderno permite mejorar la sinto-
reúna la mayoría de los criterios de “peor pro- matología de los pacientes y frenar su dete-
nóstico”. El incremento de edemas, necesi- rioro clínico. Los casos más avanzados requie-
dad de diuréticos, frecuencia e intensidad de ren terapias médicas e intervencionistas
angina y frecuencia de síncopes son sínto- invasivas y con efectos adversos significativos.
mas ominosos, como expresión de bajo gas- Los pacientes requieren consejos prácticos
to cardiaco, y requieren atención inmediata. en relación a las actividades de la vida diaria y
Las arritmias supraventriculares son relati- necesitan adaptarse a la incertidumbre que
vamente frecuentes en esta condición y con- acompaña a padecer una enfermedad crónica
tribuyen a un mayor deterioro clínico. La res- muy grave. El aislamiento social es frecuente.
tauración del ritmo sinusal en pacientes con El apoyo ofrecido por grupos de ayuda para
HAP supone una mejor supervivencia a lar- pacientes y familiares suele ser positivo. La
go plazo, mientras que la persistencia en fibri- ansiedad y la depresión que acompañan al
lación auricular se asocia a una mortalidad detrimento en calidad de vida puede requerir
por encima del 80% a los 2 años. Las arrit- del tratamiento psicológico o psiquiátrico.
mias ventriculares son raras en pacientes con Recientemente se ha demostrado que el
HAP(14). entrenamiento realizado dentro de un pro-
60
Anticoagulantes orales HAPI Evitar ejercicio físico excesivo

Diuréticos Tratamiento de soporte y Control natalidad
Oxígeno* medidas generales Soporte psicosocial
Digoxina Prevención infecciones
Rehabilitación supervisada Referir a un experto
Test agudo de vasorreactividad

Vasorreactivo
No vasorreactivo
Clase I-IV OMS Clase II OMS Clase III OMS Clase III OMS
Calcioantago- ARE o iPDE-5 ARE (A) o iPDE-5 Epoprostenol IV
nistas orales Iloprost inhalado Iloprost IV
Treprostinil subc. Treprostinil IV
Treprostinil inhalado. Iloprost inhalado
Respuesta Epoprostenol IV Treprostinil subc.
mantenida Iloprost IV Treprostinil inhalado
(OMS I-III) Treprostinil IV ARE
Beraprost iPDE-5
Sí No Tto. inicial combinado
Continuar
Respuesta clínica inadecuada
calcioantagonista
Respuesta clínica
Tratamiento combinado
inadecuada
BASB y/o
Prostanoides trasplante
*Mantener oxígeno al 92% iPDE-5 ARE pulmonar
FIGURA 3. Tratamiento de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar, basado en la evidencia.
grama controlado de rehabilitación corrige la la interrupción del embarazo tras informar a la

pérdida de masa muscular periférica y mejo- paciente de elevado riesgo en caso de conti-
ra la capacidad de ejercicio, en la misma medi- nuar con el mismo(15).
da que algunos tratamientos médicos. Sin La cirugía electiva supone un riesgo aumen-
embargo, la actividad física excesiva puede tado en pacientes con HAP. Aunque no está
desencadenar síntomas alarmantes, por lo que claro qué modalidad de anestesia es preferi-
debe evitarse. ble, probablemente la epidural será mejor tole-
El embarazo está contraindicado, pues se rada que la general. Los pacientes que se
asocia con una mortalidad del 30-50% en estos encuentren recibiendo tratamiento oral pue-
pacientes, debiendo utilizarse una combina- den requerir conversión temporal a tratamiento
ción de dos métodos anticonceptivos. Bosen- intravenoso o nebulizado.
tan puede reducir la eficacia de los anticon- Debe considerarse la administración de
ceptivos orales. Llegado el caso, debe plantearse oxigenoterapia durante el vuelo a pacientes en
61
clase funcional (CF-OMS) III-IV y aquellos con zar una PO2 >60 mmHg, durante al menos
PO2 persistentemente por debajo de 60 15 h al día.
mmHg. Un flujo de 2 L/min elevará la presión En la HAP asociada a cardiopatías congé-
de oxígeno inspirada a un nivel equivalente al nitas cianógenas debe evitarse la flebotomía
existente a nivel del mar. rutinaria. Estará indicada si aparecen síntomas
Los pacientes con HAP son propensos a de hiperviscosidad y el hematocrito es >65%.
padecer neumonía, la cual es la causa de muer- Debe realizarse con reposición de volumen. La
te en un 7% de los casos.(16). Aunque no se dis- deficiencia de hierro debe corregirse.
pone de ensayos controlados, se recomienda la La digital puede ser utilizada para el con-
vacunación antigripal y la antineumocócica. trol de frecuencia cardiaca en pacientes con
HAP que desarrollan taquiarritmias auricula-
Terapia de soporte res. Fármacos antiarrítmicos sin efecto inotró-
La evidencia a favor de la anticoagulación pico negativo, como la amiodarona, deben
oral se limita a la etiología idiopática, heredi- considerarse para intentar restaurar el ritmo
taria y asociada a la ingesta de anorexígenos. sinusal. La información disponible sobre su efi-
Es generalmente retrospectiva y se basa en la cacia en este contexto es escasa y deben valo-
experiencia de un único centro. Debe valorarse rarse las posibles interacciones con otros fár-
la relación riesgo/beneficio, especialmente macos.
cuando el riesgo de sangrado es elevado, como La terapia inmunosupresora combinando
en la hipertensión portopulmonar o en la aso- glucocorticoides y ciclofosfamida puede pro-
ciada a cardiopatías congénitas. En esta últi- ducir mejoría clínica en pacientes con HAP
ma se indica en presencia de trombosis de asociada a lupus eritematoso o enfermedad
arteria pulmonar y en ausencia de hemopti- mixta del tejido conectivo.
sis, o con leve hemoptisis. Generalmente los
pacientes que reciben tratamiento a largo pla- Terapia específica
zo con prostaglandinas por vía intravenosa son
anticoagulados, en ausencia de contraindica- Antagonistas del calcio
ciones, debido en parte al riesgo añadido de Sólo un pequeño número de pacientes con
trombosis del catéter. HAP que demostraron respuesta favorable en
Aunque no hay ensayos clínicos controla- el test agudo vasodilatador mantienen el bene-
dos, los diuréticos han demostrado un claro ficio a largo plazo. Aunque otras etiologías del
beneficio sintomático en pacientes con sobre- grupo 1 pueden responder positivamente en
carga de volumen. Debe considerarse la adi- la prueba aguda, la respuesta mantenida se
ción de antagonistas de la aldosterona. Es asocia, casi exclusivamente, a la etiología idio-
importante la monitorización de la función pática. Los antagonistas del calcio más utili-
renal, debiendo evitarse la hipopotasemia y la zados en los estudios realizados han sido nife-
hipovolemia, lo que podría derivar en fallo pre- dipino y diltiazem seguidos de amlodipino.
rrenal. Dependiendo de la frecuencia cardiaca en repo-
No hay estudios randomizados que sugie- so del paciente se basaba la elección de la
ran que la oxigenoterapia a largo plazo es bene- molécula. La bradicardia favorecía el uso de
ficiosa. No se ha demostrado que prolongue nifedipino o amlodipino y la taquicardia rela-
la supervivencia, al menos administrada sólo tiva favorecía el uso de diltiazem. Se desa-
por la noche, pero puede mejorar la sintoma- conseja el uso de verapamilo, en este contex-
tología en determinados casos. En la indica- to, debido a su efecto inotropo negativo. Las
ción se suele seguir la evidencia basada en dosis diarias utilizadas son relativamente altas:
EPOC: cuando la PO2 es consistentemente 120-240 mg de nifedipino, 240-720 de diltia-
menor de 60 mmHg se instaura, para alcan- zem y hasta 20 mg de amlodipino. Se debe
62
comenzar con dosis bajas de estos fármacos: rrupción brusca de la infusión puede producir
30 mg de nifedipino de liberación retardada un rebote de la hipertensión pulmonar con
dos veces al día, 60 mg de diltiazem 3 veces deterioro sintomático e incluso la muerte.
al día o 2,5 mg de amlodipino una vez al día. Iloprost es un análogo estable disponible
Debe aumentarse la dosis lentamente, bajo un por vías intravenosa, oral e inhalada. La tera-
seguimiento estrecho, hasta alcanzar la máxi- pia inhalada tiene la ventaja teórica de la selec-
ma dosis tolerada. Los factores limitantes sue- tividad por la circulación pulmonar. Se admi-
len ser la hipotensión y el edema periférico en nistran en dosis de 2,5-5 µg/inhalación, 6-9
miembros inferiores; este último puede mejo- veces al día. Es generalmente bien tolerado,
rar parcialmente con el tratamiento diurético. los efectos secundarios más frecuentes son en
Se debe realizar un seguimiento cercano de el rubor y el dolor mandibular. Ha demostra-
estos pacientes y reevaluar con cateterismo do mejorar la sintomatología, la capacidad de
del lado derecho a los 3-4 meses de haber ini- ejercicio, las resistencias vasculares pulmona-
ciado el tratamiento(7). res y los eventos clínicos(18). En administración
intravenosa continua parece ser tan efectivo
Prostanoides como el epoprostenol. No se han valorado sus
El uso clínico de la prostaciclina en pacien- efectos por vía oral en HAP.
tes con HAP se ha extendido gracias a la sín- Teprostinil es un análogo del epoproste-
tesis de análogos estables, que poseen dife- nol con suficiente estabilidad como para ser
rentes propiedades farmacocinéticas pero administrado a temperatura ambiente. Puede
comparten cualitativamente similares efectos administrarse por vía subcutánea. Se inicia a
farmacodinámicos. una dosis de 1-2 ng/kg/min(19). La dosis ópti-
Epoprostenol tiene una vida media corta ma varía entre 20-80 ng/kg/min. El dolor en la
(3-5 min) y es estable a temperatura ambien- zona de infusión es el efecto adverso más fre-
te durante 8 horas. Debe ser administrado en cuente. Conlleva la interrupción del tratamiento
bomba de infusión continua y mediante un en un 8% de los casos y limita el ascenso de
catéter permanente (Hickman). Su eficacia ha dosis en otro porcentaje adicional de casos. El
quedado demostrada en ensayos clínicos con- rubor y la cefalea también limitan la escala-
trolados en pacientes con HAPI y en HAP aso- da de dosis. Mejora la sintomatología, la capa-
ciada a esclerodermia. Mejora la sintomatolo- cidad de ejercicio, los parámetros hemodiná-
gía, la capacidad de ejercicio y los parámetros micos y parece prolongar la supervivencia(20,21).
hemodinámicos. Es el único tratamiento que El mayor beneficio, en cuanto a mejora de la
ha demostrado prolongar la supervivencia en capacidad de ejercicio, lo obtienen los pacien-
un estudio randomizado(17). Se ha observado tes con estado basal más comprometido y que
la persistencia de su eficacia a largo plazo en toleran dosis más elevadas. Por vía intraveno-
HAPI, en HAP asociada a diferentes condicio- sa, el efecto parece ser comparable al del epo-
nes, incluyendo la HAP asociada a enferme- prostenol pero a una dosis entre dos y tres
dad tromboembólica crónica no susceptible veces mayor. El reservorio puede ser cambia-
de cirugía. La dosis de inicio es de 2-4 do cada 48 h en lugar de cada 12 h, como
ng/kg/min y la dosis óptima suele ser alrede- sucede con el epoprostenol. Se están realizando
dor de 20-40 ng/kg/min. Efectos secundarios, ensayos clínicos controlados con esta droga
como el rubor, la cefalea, la diarrea y el dolor administrada por vía oral y recientemente se
en miembros inferiores limitan la escalada de ha comprobado su eficacia por via inhalada.
dosis. Los eventos adversos de mayor grave- Beraprost es el primer análogo estable y
dad se deben al sistema de administración: activo por vía oral de la prostaciclina. Ha
malfuncionamiento de la bomba, infección demostrado mejorar la capacidad de ejercicio
local, obstrucción del catéter y sepsis. La inte- pero el beneficio no se mantiene trascurri-
63
dos 3-6 meses. No se han obtenido beneficios dos grandes ensayos clínicos controlados(27,28).
hemodinámicos con este fármaco. Ha demostrando eficacia en la mejoría de los
síntomas, capacidad de ejercicio, parámetros
Antagonistas del receptor de la endotelina hemodinámicos y tiempo hasta el deterioro
La eficacia en la HAP de los antagonistas clínico en la etiología idiopática y HAP aso-
de endotelina-1 con efecto sobre las dos iso- ciada a conectivopatías e infección por VIH.
formas del receptor (A y B) parece similar a los También ha demostrado la durabilidad de sus
que presentan selectividad por el receptor A. efectos durante al menos un año. Aprobado
Bosentan, antagonista oral de la endoteli- para su uso en CF (OMS II y III) a una dosis de
na (ARE) no selectivo, fue la primera molé- 5 mg una vez al día. Si se tolera la dosis pue-
cula sintetizada. Ha sido evaluado en varios de incrementarse hasta 10 mg una vez al día.
ensayos clínicos controlados (en HAPI, HAP La alteración del perfil hepático ocurre en un
asociada a conectivopatías y síndrome de 0,8-3% de los casos. La función hepática debe
Eisenmerger) demostrando mejoría en la capa- monitorizarse mensualmente. Se ha descrito
cidad de ejercicio, clase funcional, tiempo has- un aumento de incidencia de edema periféri-
ta el deterioro clínico, variables hemodiná- co con su uso.
micas y ecocardiográficas. Ha sido aprobado
para su uso en CF (OMS) II y en pacientes con Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5
circuitos sistémico-pulmonares congénitos y Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5
síndrome de Eisenmenger(22-24). El tratamien- (IPD5) producen vasodilatación mediante la inhi-
to se inicia a dosis de 62,5 mg dos veces al día bición de la degradación del GMPc y presentan
y se incrementa hasta 125 mg dos veces al día, adicionalmente efectos antiproliferativos.
trascurridas 4 semanas. La duración de su efec- Sildenafilo, potente inhibidor selectivo de
to a largo plazo ha quedado demostrada. Un la PD5 activo por vía oral, ha demostrado bene-
10% de los pacientes presentan una elevación ficio, en un ensayo clínico controlado, en la
de transaminasas. Este efecto es dosis depen- capacidad de ejercicio, síntomas y parámetros
diente y reversible tras la reducción de dosis hemodinámicos(29). Se ha estudiado en la HAPI,
o interrupción del tratamiento. Por este moti- HAP asociada a enfermedades del tejido conec-
vo, la función hepática debe monitorizarse tivo, cardiopatías congénitas y enfermedad
mensualmente en pacientes que reciben tromboembólica crónica. La dosis aprobada
bosentan. Se ha observado la disminución en es de 20 mg pero la durabilidad del efecto has-
los niveles de hemoglobina y el deterioro de ta un año se ha demostrado sólo con la dosis
espermatogénesis con este fármaco. de 80 mg. En la práctica clínica, con frecuen-
Sitaxentan, antagonista oral selectivo para cia es necesario escalar hasta dosis de 40-80
el receptor de endotelina-A, ha sido evaluado mg. La mayoría de los efectos adversos son
en ensayos clínicos controlados en pacientes leves o moderados y relacionados con la vaso-
con clase funcional (OMS) II y III (en HAPI, HAP dilatación: cefalea, rubor y epíxtasis.
asociada a conectivopatías y síndrome de Eisen- Tadalafilo, inhibidor selectivo de la PD5,
merger). Ha demostrado mejorar la capacidad se dispensa una vez al día. En un ensayo clí-
de ejercicio y la durabilidad de sus efectos a lo nico controlado, con dosis de 5-40 mg al día,
largo del tiempo (1 año)(25,26). Con la dosis apro- ha demostrado eficacia en la mejoría de los
bada de 100 mg una vez al día, la incidencia de síntomas, capacidad de ejercicio, parámetros
alteración en la función hepática es del 3-5%. hemodinámicos y tiempo hasta el deterioro
La función hepática debe monitorizarse men- clínico. También ha demostrado la durabilidad
sualmente. Interacciona con dicumarínicos. de su efecto. La dosis eficaz es de 40 mg al día.
Ambrisentan, antagonista oral selectivo Los efectos secundarios son similares a los del
para el receptor de endotelina-A, evaluado en sildenafilo(30).
64
Fármacos experimentales y estrategias ciar un nuevo fármaco. En general, se reco-

médicas alternativas mienda la terapia combinada, con fármacos
A pesar de los progresos realizados en el ya establecidos, para pacientes que no res-
tratamiento de la HAP, el grado de limitación ponden adecuadamente con la monoterapia.
funcional y el mal pronóstico asociado hacen Este tratamiento debería ser instaurado en cen-
que los recursos terapéuticos actuales sean tros experimentados y dentro de ensayos clí-
insuficientes. Es por esta razón que se están nicos o registros, siempre que sea posible.
desarrollando diferentes estrategias farmaco- Deben considerarse las principales interac-
lógicas, que se adapten a los cambios obser- ciones farmacológicas entre estos agentes, y
vados en la biopatología de esta enfermedad. de éstos con otros fármacos recogidos en la
Existen estudios en marcha, actualmente en tabla 3. En esta tabla se muestran las inter-
fases II y III con: estimuladores independien- acciones más importantes, pero no se inclu-
tes del óxido nítrico, estimuladores del GMPc, yen interacciones teóricamente posibles no
vasopéptido intestinal activo, agonistas no pros- comprobadas que, sin embargo, podrían ser
tanoides de los receptores de prostaciclina, clínicamente relevantes.
antagonistas de los receptores tisulares de
endotelina, inhibidores de la tirosín-cinasa y Trasplante
con antagonistas serotoninérgicos. Otros com- El trasplante es la alternativa final al tra-
puestos se encuentran en estadios precoces tamiento de la HAP. Esta técnica está limitada
de desarrollo como: inhibidores de la R- cina- por la escasez de donantes. No obstante, el
sa, inhibidores de los receptores del factor de número de pacientes en lista de espera ha dis-
crecimiento vascular endotelial, inhibidores de minuido por el efecto positivo de la terapia
la angiopoyetina 1 y los inhibidores de la elas- específica actualmente disponible. Se calcula
tasa. El tratamiento con células madre ha sido que, una cuarta parte de los pacientes con tra-
eficaz en el modelo animal (ratas con mono- tamiento intensivo, evolucionan mal, siendo
crotalina) y se está ensayando en pacientes candidatos a trasplante. Existen recomenda-
con HAP(5). ciones para referir a los pacientes a un pro-
grama de trasplante y cuándo deben entrar en
Tratamiento combinado lista de espera. En cualquier caso, cuando los
La terapia de combinación se ha conver- pacientes se encuentran inestables y con datos
tido en un estándar de tratamiento en muchos de mal pronóstico bajo tratamiento intensivo
centros de HAP, a pesar de que su seguridad máximo, deben ser evaluados para trasplan-
y eficacia no ha sido completamente estudia- te. El peor pronóstico se observa para la enfer-
da. Numerosas series de casos sugieren que medad veno-oclusiva pulmonar y la heman-
combinaciones de varios fármacos parecen giomatosis capilar pulmonar, dada la falta de
ser efectivas y seguras. Diversos ensayos clí- eficacia de la medicación específica. Estos
nicos controlados realizados hasta el momen- pacientes deberían remitirse para inclusión en
to demuestran el efecto aditivo de la super- un programa de trasplante en el momento del
posición de fármacos, fundamentalmente en diagnóstico. En cuanto a la técnica quirúrgica,
relación con la mejora de la capacidad de ejer- la opción más habitual es el doble trasplante
cicio y, en mayor a menor grado, dependien- pulmonar dado que la función del ventrículo
do de la combinación elegida. Muchas cues- derecho suele presentar recuperación posto-
tiones quedan por resolver: la elección de los peratoria y que, tras el trasplante uni-pulmo-
agentes a combinar, sí debe empezar de ini- nar, la presencia de cualquier complicación se
cio con terapia combinada o introducir secuen- asocia a una hipoxemia severa. Los pacien-
cialmente los fármacos según respuesta a las tes con síndrome de Eisenmenger por car-
ya instauradas, cuándo cambiar y cuándo aso- diopatías complejas deben ser considerados
65
TABLA 3. Interacciones farmacológicas potencialmente significativas con la

terapia específica para HAP
Terapia Droga de
para HAP interacción Modo de interacción
Bosentan Sildenafilo Los niveles de sildenafilo se reducen a la mitad. Los de bosentan
se duplican. Podría no requerirse el ajuste de dosis de cada fár-
maco
Ciclosporina Los niveles de ciclosporina se reducen a la mitad. Los de bosen-
tan se elevan por cuatro. Combinación contraindicada
Eritromicina Los niveles de bosentan se elevan. Podría no requerir ajuste de
dosis durante un ciclo corto
Ketoconazol Los niveles de bosentan se duplican
Glibencamida Aumenta la incidencia de elevación de transaminasas. Potencial
reducción del efecto hipoglucemiante de la glibencamida. Combi-
nación contraindicada
Fluconazol, Los niveles de bosentan se elevan considerablemente.
Amiodarona Combinación potencialmente contraindicada
Rifampicina, Los niveles de bosentan se reducen un 58%. Podría ser necesario
Fenitoína ajustar la dosis
Estatinas Los niveles de simvastatina se reducen a la mitad. Efecto similar
sobre la atorvastatina. Los niveles de colesterol deben ser moni-
torizados
Dicumarínicos Aumenta el metabolismo de los dicumarínicos, pudiendo ser
necesario ajustar la dosis del anticoagulante. Se recomienda una
monitorización cercana tras el inicio del tratamiento
Anticonceptivos Los niveles hormonales descienden y el efecto anticonceptivo es
hormonales poco fiable
Sitaxentan Dicumarínicos Inhibe el metabolismo de dicumarínicos. La dosis de dicumaríni-

cos debe reducirse en un 80% cuando se inicia sitaxentan y debe
intensificarse la monitorización de INR
Ciclosporina Incrementa los niveles de sitaxentan. Combinación contraindicada
Ambrisentan Ciclosporina, La co-administracción de estos fármacos con ambrisentan debe

ketoconazol realizarse con cautela
Sildenafilo Bosentan Los niveles de sildenafilo se reducen a la mitad. Los de bosentan

se duplican. Podría no requerirse el ajuste de dosis de cada fár-
maco
Estatinas Puede incrementar los niveles de simvastatina/atorvastatina por
competición en el metabolismo. Los niveles de sildenafilo pue-
den elevarse. Posible incremento en el riesgo de rabdomiólisis.
Inhibidores de Ritonavir y saquinovir aumentan marcadamente los niveles de
la proteasa VIH sildenafilo. Suele ser necesario ajustar la dosis de sildenafilo
…/…
66
TABLA 3. Interacciones farmacológicas potencialmente significativas con la

terapia específica para HAP (continuación)
Terapia Droga de
para HAP interacción Modo de interacción
Sildenafilo Fenitoína Los niveles de sildenafilo pueden descender
Eritromicina Los niveles de sildenafilo se elevan. Podría no requerir ajuste de
dosis durante un ciclo corto
Ketoconazol Los niveles de sildenafilo se elevan. Podría no requerir ajuste de
dosis
Cimetidina Los niveles de sildenafilo se elevan. Podría no requerir ajuste de
dosis
Nitratos, Profunda hipotensión sistémica. Combinación contraindicada
Nicorandil
Tadalafilo Bosentan Los niveles de tadalafilo se reducen en un 42%, sin cambios sig-
nificativos en los niveles de bosentan. Puede no requerir ajuste
de dosis
Nitratos, Profunda hipotensión sistémica. Combinación contraindicada
Nicorandil
para trasplante cardiopulmonar. La supervi- ciencia cardiaca derecha refractaria a trata-

vencia global a los 5 años postrasplante es del miento médico o con sintomatología sincopal
45-50%, con evidencia de buena calidad de severa. También puede considerarse como un
vida(31,32). Es importante mencionar que el tras- puente al trasplante cuando la terapia médica
plante para pacientes con enfermedad vascu- no está disponible. Su impacto en la supervi-
lar pulmonar avanzada se realiza actualmen- vencia a largo plazo no se ha establecido en
te bajo tratamiento de fármacos vasoactivos ensayos clínicos controlados. Debe ser consi-
y/o con soporte circulatorio (ECMO) y, como derado como un procedimiento paliativo y
consecuencia, el grado de prioridad para este debe ser realizado únicamente por centros con
tipo de trasplantes es elevado. La infección por experiencia(34,35).
VIH se considera generalmente un criterio de
exclusión para el trasplante; sin embargo, en ENFERMEDAD VENO-OCLUSIVA Y
algunos centros se ha implementado un pro- HEMANGIOMATOSIS CAPILAR PULMONAR
grama específico. (GRUPO 1’)
Parecen representar diferentes manifes-
Septostomía auricular taciones fenotípicas de la misma enfermedad.
La septostomía auricular con balón debe A menudo sólo el estudio anatomopatológico
evitarse en pacientes con una presión media puede distinguir las dos condiciones. Su diag-
de AD >20 mmHg o una saturación en repo- nóstico puede establecerse con alta probabili-
so con aire ambiente <80%. Los pacientes dad a partir de la sospecha clínica, examen
deben encontrase bajo tratamiento óptimo, físico, broncoscopia y hallazgos radiológicos.
incluyendo un preacondicionamiento con La radiografía torácica puede revelar líneas B
inotropos intravenosos, antes de considerar la de Kerley e infiltrado intersticial periférico, ade-
septostomía(33). La evidencia sugiere un bene- más de otros signos típicos de la HP. El méto-
ficio para pacientes en clase IV con insufi- do a seguir es el escáner de TC de alta reso-
67
lución. Los típicos hallazgos que indican una (ERS), endorsed by the International Society
of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur
EVOP son la presencia de líneas septales sub- Heart J. 2009; 30: 2493-537.
pleurales más espesas, opacidades centrolo-
6. Jing ZC, Jiang X, Han ZY, et al. Iloprost for pul-
bulares en vidrio esmerilado (que contrastan monary vasodilator testing in idiopathic pul-
con la distribución panlobular hallada en la monary arterial hypertension. Eur Respir J.
HAPI) y linfadenopatía mediastínica(36). La aso- 2009; 33: 1354-60.
ciación de estos tres hallazgos resultó ser el 7. Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Long-term
100% precisa para la EVOP en casos de HAP, response to calcium channel blockers in idio-
con una sensibilidad del 66%. Además, su pre- pathic pulmonary arterial hypertension. Cir-
culation. 2005; 111: 3105-11.
sencia se correlaciona de manera estrecha con
8. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al.
el riesgo de edema pulmonar a causa de la
Prognosis of pulmonary arterial hypertension
terapia con epoprostenol(37). ACCP evidence-based clinical practice guide-
Esto puede evitar la realización de biopsia lines. Chest. 2004; 126: 78S-92S.
pulmonar (técnica gold standard). Se ha infor- 9. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, et al. Value of a
mado de mejoría clínica sostenida en algunos Doppler-derived index combining systolic and
pacientes con este tratamiento. No hay datos diastolic time intervals in predicting outcome
acerca del uso de ARE e IPD5 en este grupo. in primary pulmonary hypertension. Am J Car-
diol. 1998; 81: 1157-61.
La septostomía auricular puede ser utilizada
10. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, et al. Tricus-
aunque con frecuencia está contraindicada por pid annular displacement predicts survival
la hipoxemia, más acentuada en estos pacien- in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit
tes. El único tratamiento curativo es el tras- Care Med. 2006; 174: 1034-41.
plante. No hay datos de recurrencia de la enfer- 11. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical
medad tras el trasplante. En el momento, que correlates and prognostic significance of six-
se establece el diagnóstico el paciente debe minute walk test in patients with primary pul-
ser remitido a un centro con Unidad de Tras- monary hypertension. Comparison with car-
diopulmonary exercise testing. Am J Respir
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69
GRUPO II. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT

ASPECTOS DIAGNÓSTICOS
Y TERAPÉUTICOS
Sergio Alcolea Batres, Juan José Ríos Blanco
INTRODUCCIÓN genia, histopatología y clínica similares, en el

La hipertensión pulmonar (HP) es un hallaz- 3º World Symposium on Pulmonary Arterial
go relativamente común en los pacientes con Hypertension se categorizó la hipertensión pul-
patología cardiaca izquierda. Su presencia, gene- monar en cinco grupos(6). Esta clasificación
ralmente, se asocia a una elevada morbilidad(1). con algunas pequeñas modificaciones fue
El porcentaje de pacientes con enfermedad car- refrendada en el 4º World Symposium, cele-
diaca izquierda que desarrollan hipertensión brado en Dana Point en 2008 (Tabla 1).
pulmonar es desconocido, sin embargo, en Este capítulo tratará exclusivamente del
determinados subgrupos, como aquellos con segundo grupo: HP secundaria a cardiopatía
estenosis aórtica sintomática, se ha descrito izquierda, probablemente el más frecuente de
una prevalencia de hasta un 65%(2). Además, todos, en parte debido a la alta prevalencia de
el desarrollo de hipertensión pulmonar tras un patologías cardiacas y al progresivo envejeci-
episodio de infarto de miocardio(3), miocardio- miento de la población. Desde un punto de vis-
patía dilatada(4) o post-trasplante cardiaco(5), es ta funcional, se le puede definir como aquella
un importante predictor de mortalidad. hipertensión pulmonar secundaria a hiper-
tensión venosa producida por enfermedades
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN del lado izquierdo del corazón.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se
define hemodinámicamente por la presencia FISIOPATOLOGÍA
de una cifra de presión media (PAPm) mayor En ausencia de cortocircuitos derecha-
a 25 mmHg, medida mediante cateterismo izquierda, el sistema vascular pulmonar reci-
cardiaco derecho. be todo el volumen minuto cardiaco. Al ser
Con la ecocardiografía Doppler, se puede un sistema de gran capacitancia, ese paso
estimar la presión arterial pulmonar sistólica se realiza con presiones bajas, incluso duran-
(PAPs) de una forma no invasiva, a través del te el ejercicio, pudiendo acomodar hasta 5
registro de la velocidad máxima de regurgita- veces el volumen minuto basal sin que las pre-
ción tricúspide. Se considera que existe HAP siones varíen significativamente, hecho dife-
cuando, en ausencia de estenosis tricúspide, renciador fundamental con la circulación sis-
la velocidad máxima del flujo regurgitante es témica. Esta característica, además, permite
mayor o igual a 2,8 m/seg. Adicionalmente, la regular el llenado de las cavidades izquierdas,
ecocardiografía puede aportar información de manteniendo un gradiente transpulmonar
otras patologías cardiacas, sospechadas o no, capilar medio (GTP) dentro de valores nor-
que ayuden en el proceso diagnóstico de la HP. males (7 mmHg):
Desde el punto de vista de su clasificación, GTP = PAPm – PCP
en un intento de unificar procesos con pato- siendo PCP la presión capilar media.
71
S. ALCOLEA BATRES, J.J. RÍOS BLANCO
TABLA 1. Clasificación de la HP. Dana Point 2008

Grupo I. Hipertensión arterial pulmonar
• Idiopática
• Heredada (BMPR2, ALK2, desconocido)
• Drogas y tóxicos
• Asociada: conectivopatías, HIV, portal, shunts, esquistosomiasis, anemia falciforme
Grupo I’. Hipertensión venoclusiva y hemangiomatosis capilar pulmonar
Grupo II. Consecuencia de enfermedad cardiaca izquierda
• Disfunción sistólica
• Disfunción diastólica
• Valvulopatías
Grupo III. Consecuencia de la enfermedad pulmonar/hipoxia
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• Enfermedades pulmonares intersticiales
• Síndrome apnea del sueño
• Síndrome hipoventilación-obesidad
• Exposición crónica altitud
Grupo IV. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
Grupo V. Origen multifactorial o no aclarado:
• Hematológico: Sd mieloproliferativo, esplenectomía
• Sistémicas: vasculitis, sarcoidosis, histiocitosis X,…
• Metabólicas: Gaucher, hipertiroidismo
• Congénita cardiaco diferente de shunts
• Otros: tumores, fibrosis mediastínica, insuficiencia renal crónica en diálisis…
En la tabla 2 se enumeran diversas pato- esta forma, para mantener un GTP adecuado,
logías cardiacas izquierdas que potencialmente se ocasiona un incremento de la PAPm que, en
pueden ser causantes de hipertensión pulmo- un principio, es “pasivo” y reversible, si se nor-
nar. En estos pacientes, la HP resulta del incre- maliza la PCP. Sin embargo, la prolongación de
mento de la presión de llenado de las cavida- esta situación hemodinámica provoca la apa-
des izquierdas, hecho que se correlaciona con rición de una HP “reactiva”, que se suma al
la evidencia ecocardiográfica de disfunción componente pasivo, aumentando el GTP.
diastólica(7). En pacientes con disfunción sis- El componente reactivo, a su vez, se sub-
tólica ventricular izquierda, la presencia de HP divide en un elemento dinámico o funcional,
no se correlaciona únicamente con la presen- mediado por elementos vasoconstrictores que
cia de disfunción diastólica, sino que también actúan sobre las arterias musculares y que es
está influenciada por el grado de regurgitación modificable por fármacos vasodilatadores, y
mitral presente(8). en un elemento fijo u obliterativo, reflejo del
En las cardiopatías izquierdas que tienen remodelado a nivel de la arteria muscular pul-
un aumento de las presiones de llenado, se pro- monar, fundamentalmente hipertrofia de la
duce un aumento de la PCP (> 15 mmHg). De media y, en menor grado, fibrosis de la ínti-
72
GRUPO II. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
TABLA 2. Cardiopatías izquierdas causantes de hipertensión pulmonar

1. Disfunción sistólica ventricular izquierda
1.1 Isquémica
1.2 No isquémica
1.2.1 Miocardiopatía dilatada familiar/idiopática
1.2.2 Valvular
1.2.2.1 Insuficiencia mitral
1.2.2.2 Insuficiencia aórtica
1.2.2.3 Estenosis mitral
1.2.2.4 Estenosis aórtica
2. Disfunción diastólica ventricular izquierda
2.1 Miocardiopatías restrictivas y constrictivas
2.2 Miocardiopatía hipertensiva
2.3 Disfunción diastólica de la senectud/idiopática
3. Mixoma o trombo auricular izquierdo
4. Cor triatriatum
A
Cava AP CP VP Aorta
VD VI
PAP PCP
48/25 25 GC: 4 lpm
35 GTP: 10
B
Cava AP CP VP Aorta
VD VI
PAP PCP
90/35 30 GC: 3,5 lpm
GTP: 20 FIGURA 1. Esquema de la circula-
50 ción pulmonar, reflejando hiper-
VD: ventrículo derecho; AP: arteria pulmonar; CP: capilar pulmonar; VP: vena tensión pulmonar pasiva (A) e hiper-
pulmonar; VI: ventrículo izquierdo; PAP: presión arterial pulmonar; PCP: pre- tensión pulmonar reactiva (B).
sión capilar pulmonar; GC: gasto cardiaco; GTP: gradiente transpulmonar. Nótese que en todo caso la PCP
debe estar aumentada.
ma, dilatación linfática y arterialización de las sión pulmonar es el principal determinante de

venas y vénulas, elemento que no es reversi- su postcarga, y, al final, insuficiencia cardiaca
ble y sobre el que no actúan los fármacos vaso- derecha y disminución del volumen minuto.
dilatadores(9,10). El desarrollo de HP fija, en presencia de
Desde el punto de vista hemodinámico, hipertensión venosa pulmonar crónica, se ha
podemos diferenciar entre hipertensión pul- postulado como un mecanismo protector fren-
monar pasiva y reactiva, estimando el gradiente te al edema pulmonar, junto con el aumento
transpulmonar, siendo ≤12 mmHg en la pri- del drenaje linfático y el engrosamiento de la
mera y >12 mmHg en la segunda (Fig. 1). interfase alvéolo-intersticio. A su vez, la HP reac-
La HP reactiva finalmente produce dis- tiva, por vasculopatía pulmonar conlleva una
función del ventrículo derecho, ya que la pre- reducción significativa del gasto cardiaco del
73
ventrículo derecho por aumento de su post- de la propia endotelina. Sin embargo, dado
carga(11), hecho que reduce el aporte sanguíneo que la relación de receptores ETA/ETB en el
al lecho capilar pulmonar, siendo un meca- lecho vascular pulmonar es de 9/1, el efecto
nismo igualmente protector frente al edema. predominante es vasoconstrictor(15). En pacien-
tes afectos de insuficiencia cardiaca, se han
Evolución de HP pasiva a HP reactiva demostrado niveles elevados de endotelina,
Mientras que en la HP idiopática el daño que se correlacionan con las presiones y las
vascular inicial provoca secundariamente un resistencias vasculares pulmonares(16). Este
remodelado e hipertensión pulmonar en sus aumento puede estar mediado por determi-
estadios finales, en la HP secundaria a car- nadas citocinas (TNF-α estimula la producción
diopatías izquierdas el mecanismo es al conde endotelina)(17), así como por la infraexpre-
trario: el mecanismo inicial es la hipertensión sión de los receptores ETB(18).
pulmonar pasiva, que produce un daño vas- La combinación de ambos factores, son los
cular, el cual inicia el proceso de remodelado, mediadores conocidos que, a través de vaso-
convirtiéndose en estadios finales en HP fija. constricción, proliferación de células muscu-
En este proceso, el endotelio desempeña lares lisas y producción de colágeno, inician el
un papel fundamental, regulando el tono vas- remodelado vascular y la transición de HP pasi-
cular, a través de la liberación de sustancias va a reactiva.
vasoconstrictoras (endotelina 1) y vasodilata-
doras (óxido nítrico). APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA
El óxido nítrico (NO) es generado en la célu- Cuando existe la sospecha de HP, la eco-
la endotelial a partir de L-arginina. Una vez sin- cardiografía transtorácica es el método de
tetizado, su acción se efectúa en las células screening más utilizado, siendo además la prue-
musculares lisas, activando la guanilil-ciclasa y ba de elección según las guías diagnósticas(19).
aumentando los niveles de GMPc, producien- La ecocardiografía ofrece la posibilidad de eva-
do relajación de la célula muscular lisa arte- luar de una forma no invasiva la presión arte-
riolar, e inhibiendo su proliferación e hipertro- rial pulmonar, teniendo la ventaja adicional de
fia. Además, posee efectos antiagregantes identificar patología cardiaca izquierda con-
plaquetarios y antitrombóticos(12). Estudios comitante. Además de poder valorar la función
experimentales y en sujetos con insuficiencia sistólica izquierda, morfología y función val-
cardiaca(13,14), sugieren que la vasodilatación vular, este método nos puede servir para ave-
pulmonar mediada por NO en estos pacientes riguar la presencia de disfunción diastólica del
se encuentra alterada, sugiriendo un estado ventrículo izquierdo, condición clínica cada
basal vasoconstrictor por ausencia de produc- vez más prevalente, especialmente en aque-
ción de NO a nivel endotelial, contribuyendo llos pacientes de mayor edad(20).
al mantenimiento y progresión de la HP. Sin embargo, para realizar un diagnósti-
La otra sustancia segregada por las células co definitivo en todo caso de hipertensión pul-
endoteliales, con participación en la regulación monar, se hace necesaria la práctica de un ca-
del tono vascular, es la endotelina. Existen dos teterismo cardiaco derecho. Esto es debido a
tipos de receptores: ETA y ETB. Los primeros que la estimación de la PAP mediante eco-
se encuentran localizados en la célula muscu- cardiografía muestra una sensibilidad muy ele-
lar lisa, donde median vasoconstricción y cre- vada, sin embargo la especificada es baja,
cimiento celular. Los segundos, se localizan presentando una alta variabilidad interobser-
fundamentalmente en la membrana de la célu- vador(21). Además, mediante el cateterismo
la endotelial, donde estimulan vasodilatación, cardiaco, se pueden realizar la medición de la
por estimular la liberación de NO y prostaci- presión capilar pulmonar, parámetro no deter-
clina, y también por participar en el aclarado minado por métodos no invasivos.
74
Para realizar el cálculo de GTP en pacien- pasiva), si conseguimos reducir la presión veno-
tes con HP, el cateterismo cardiaco derecho es sa, reducimos igualmente las cifras de hiper-
mandatorio. En los casos en los que se sos- tensión pulmonar(27). Sin embargo, cuando
peche enfermedad cardiaca izquierda asocia- existe un componente reactivo, la “reversibi-
da, bien sea por historia clínica, hallazgos lidad” ya no es factible, no respondiendo al
exploratorios o ecocardiografía, probablemente tratamiento de la enfermedad subyacente.
sea también necesaria la práctica de un cate- En los últimos años han aparecido diver-
terismo cardiaco izquierdo. Sin embargo, no sos fármacos para el tratamiento de la HP idio-
existe un protocolo de consenso en cuanto a pática y del grupo I, mejorando parámetros
su realización. En algunos centros, durante el hemodinámicos, capacidad de esfuerzo, clase
cateterismo se realiza, al igual que en los funcional y supervivencia. Se han generado
pacientes con HAP idiopática o del grupo I de grandes expectativas en su uso en pacientes
la clasificación de Dana Point, una prueba vaso- del grupo II, sin embargo, los ensayos clínicos
dilatadora(22), con el fin de definir la respuesta realizados han arrojado resultados contradic-
a largo plazo y las posibilidades terapéuticas. torios y en la mayoría de los casos desalenta-
Otra prueba diagnóstica utilizada en pacien- dores (Tabla 3). Es por ello que la Agencia Ame-
tes con disfunción sistólica y diastólica ventri- ricana del Medicamento (FDA, US Food and
culares izquierdas es la prueba de esfuerzo car- Drug Administration), así como la Europea
dio-respiratoria(23). Este método no es invasivo (EMEA, European Medicines Angency), no tie-
y permite caracterizar la naturaleza de la limi- nen ningún fármaco aprobado para su uso
tación al ejercicio y proporciona información específico en pacientes con HP asociada a car-
pronóstica(24), pudiendo ser útil tanto en la eva- diopatía izquierda.
luación inicial, evolución, así como en el trata- En este apartado se van a revisar los dife-
miento, estimando el momento óptimo para rentes fármacos utilizados habitualmente en
trasplante cardiaco/cardio-pulmonar(24). HAP, así como su evidencia científica para
La evaluación de la función ventricular aquellos pacientes del grupo II. En cualquier
derecha es igualmente importante en pacien- caso, cabe resaltar que un efecto fundamen-
tes con patología izquierda. En un estudio lle- tal de todos los fármacos utilizados es el de la
vado a cabo por Ghio y cols.(25), sobre 379 vasodilatación, cuyo uso puede ser poten-
pacientes con fallo ventricular izquierdo gra- cialmente perjudicial en pacientes con pato-
ve (fracción de eyección del ventrículo izquier- logía cardiaca izquierda, especialmente este-
do < 35%), observó que la fracción de eyec- nosis valvulares y/o disfunción diastólica, ya
ción del ventrículo derecho era un predictor que pueden provocar un aumento del retor-
de mortalidad independientemente de la pre- no venoso a cavidades izquierdas, sin modi-
sencia de hipertensión pulmonar, sugiriendo ficar sustancialmente las presiones de llena-
que la función del ventrículo derecho, más que do, condicionando una propensión al edema
la PAP, determina el riesgo de muerte o la nece- pulmonar por incremento de la PCP. En aque-
sidad de trasplante cardiaco en estos pacien- llos pacientes con disfunción sistólica, su uso
tes. Similares hallazgos han sido obtenidos en continúa siendo incierto, si bien podrían jugar
otros estudios, con pacientes con fracciones un papel beneficioso en pacientes seleccio-
de eyección mayores (35-45%)(26). nados (PCP discretamente elevadas < 20
mmHg, con GTP > 12 mmHg), disminuyen-
TRATAMIENTO do las cifras de presión en la arteria pulmo-
En la mayor parte de los pacientes con HP nar y, por tanto, una mejoría de la postcarga
relacionada con cardiopatía izquierda, la base del ventrículo derecho (como se ha comenta-
del tratamiento es el de la propia enfermedad do previamente, marcador pronóstico inde-
cardiaca. Teóricamente, en fases precoces (HP pendiente de la HAP)(25).
75
TABLA 3. Principales estudios de HP en patología cardiaca izquierda

Variable Referencia
Fármaco Tipo principal Resultados Comentarios en texto
Epoprostenol Análogo Fracción Sin resultados
prostaciclina eyección VI Mejoría aguda a largo plazo 30
Epoprostenol Análogo — Mejoría hemo- Sin resultados 31
prostaciclina dinámica aguda a largo plazo
Epoprostenol Análogo Supervivencia Mayor mortalidad Suspensión 35
prostaciclina en subgrupo de prematura
tratamiento
Epoprostenol Análogos Isquemia Inductores de — 33
Iloprost prostaciclina miocárdica isquemia
miocárdica
Iloprost Análogo Vasorreac- Fármaco seguro — 28
prostaciclina tividad y efectivo
Óxido nítrico Vasodilatador Vasorreac- Fármaco seguro — 29
tividad y efectivo
Sildenafilo Inhibidor Capacidad de Mejoría — 36
PDE-5 esfuerzo significativa
Sildenafilo Inhibidor — Mejoría en Sin resultados 37
PDE-5 _ variables a largo plazo
hemodinámicas
Tezosentan Antagonista Saturación a Sin cambios Empeoramiento 44
endotelina la 1ª hora a dosis crecientes
ETA ETB
Bosentan Antagonista Cambio clínico Sin cambios Suspensión 45
endotelina a los 6 meses prematura
ETA ETB
Darusentan Antagonista Volumen tele- Sin cambios — 46
endotelina sistólico del
ETA ventrículo izqdo.
Prostanoides ellos, cabe destacar un trabajo realizado por

La prostaciclina es un potente vasodilata- Brown y cols.(28), en pacientes con fallo ven-
dor vascular, al inducir relajación de las célu- tricular agudo, a los que se les administraba
las musculares mediada por AMPc. Tiene tam- iloprost inhalado para reducir las resistencias
bién efectos antiproliferativos, antifibróticos y pulmonares pre-trasplante, con resultados
antiagregante plaquetario. satisfactorios, pero similares a los obtenidos
Existen estudios muy limitados que eva- con óxido nítrico(29).
lúen la eficacia de esta molécula en pacientes Otros estudios realizados a corto plazo eva-
con HP y fallo ventricular izquierdo. Entre luando el análogo de la prostaciclina, epo-
76
prostenol, han demostrado aumentar la frac- En cualquier caso, los inhibidores de la

ción de eyección del ventrículo izquierdo(30), PDE-5 podrían tener su campo en aquellos
así como diversos cambios hemodinámicos(31), pacientes con insuficiencia cardiaca y con-
con reducción en las presiones de llenado auri- traindicación para trasplante. A este respecto
culares y disminución de las resistencias pul- se han publicado resultados con mejoría sig-
monares y sistémicas(32). Aunque los resulta- nificativa tras 1-2 meses de tratamiento, res-
dos de estos estudios fueron prometedores, catándose a los pacientes para trasplante y rea-
los presuntos efectos adversos de las prosta- lizándose sin complicaciones(39,40).
ciclinas sobre la circulación coronaria(33), así
como la posibilidad de producir edema pul- Antagonistas de los receptores de la
monar(34), han hecho que se cuestione su endotelina
empleo. Estudios preliminares realizados con los
Entre los estudios a largo plazo realizados, antagonistas de la endotelina, tezosentan(41),
cabe mencionar el FIRST (Flolan International bosentan(42) y darusentan(43), han demostrado
Randomized Survival Trial)(35), en el cual se inclu- una mejoría significativa hemodinámica, pero
yeron un total de 471 pacientes con insufi- sin claro beneficio clínico.
ciencia cardiaca por disfunción sistólica del Con respecto a tezosentan, se han realiza-
ventrículo izquierdo en clase funcional III y IV. do diversos estudios en pacientes con insufi-
El estudio se suspendió prematuramente por ciencia cardiaca aguda, síndrome coronario
un incremento en la mortalidad en el subgru- agudo y edema agudo de pulmón, sin bene-
po tratado con epoprostenol, por progresión ficio alguno, excepto en uno de ellos(44).
de la enfermedad cardiaca. Sin embargo, se Los estudios realizados con bosentan,
observaron mejorías significativas en las resis- REACH (Randomised Endothelin Antagonism in
tencias pulmonares, presión arterial pulmonar, Chronic Heart Failure), suspendido prematu-
presión capilar pulmonar e índice cardiaco. ramente por toxicidad hepática, aunque con
cierta tendencia no significativa a la dismi-
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) nución de la morbi-mortalidad, y el estudio
El uso del inhibidor de la PDE-5, sildena- ENABLE, con dosis menores de bosentan, pero
filo, en la HP secundaria a cardiopatía izquier- sin diferencias significativas frente a placebo,
da ha ganado recientemente adeptos. En diver- no arrojaron datos concluyentes(45).
sos estudios, como el realizado por Bocchi y Con respecto a darusentan, antagonista
cols., se ha demostrado que disminuye la fre- selectivo de los receptores ETA, el estudio
cuencia cardiaca en reposo y mejora diferen- EARTH (Endothelin A Receptor antogonist Trial
tes parámetros hemodinámicos en compara- in Heart failure) no demostró diferencias sig-
ción con placebo(36). Guazzi y cols. estudiaron nificativas hemodinámicas ni en la morbi-mor-
los efectos de la administración aguda de sil- talidad(46).
denafilo en 16 pacientes con patología car- En conclusión, y a pesar de los datos alen-
diaca izquierda, encontrando un descenso sig- tadores de los estudios preliminares, los anta-
nificativo en el umbral anaeróbico, mejorando gonistas de los receptores de la endotelina no
con ello la capacidad de esfuerzo(37). han demostrado ser efectivos en los pacientes
Sin embargo, y aunque los resultados de con HP y fallo cardiaco izquierdo.
estos estudios son positivos, queda por deter-
minar el efecto de sildenafilo a largo plazo, BIBLIOGRAFÍA
sobre todo por las malas experiencias previas 1. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, et al.
con otros inhibidores de la fosfodiesterasa Selection and treatment of candidates for heart
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79
GRUPO III. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT

ASPECTOS DIAGNÓSTICOS
Y TERAPÉUTICOS
María Asunción Nieto Barbero, Beatriz Morales Chacón,
José Luis Álvarez-Sala Walther
RESUMEN trículo derecho. La hipoxia alveolar se ha con-

En este capítulo se aborda la hipertensión siderado como un factor de riesgo importan-
pulmonar debida a las enfermedades respira- te en la patogenia de la hipertensión pulmonar,
torias. En estas enfermedades siempre se ha por ejemplo en las neumopatías obstructivas
considerado a la hipoxia alveolar crónica como y en las restrictivas y en los trastornos asocia-
el mecanismo patogénico fundamental, capaz dos con la altitud. La hipoxia alveolar aguda
de producir tanto una vasoconstricción como causa una vasoconstricción selectiva en las arte-
cambios estructurales y funcionales en el árbol riolas pulmonares y un aumento de la presión
vascular pulmonar. No obstante, también son vascular pulmonar. Sin embargo, la hipoxia
posibles otros mecanismos patogénicos, que alveolar crónica induce cambios estructurales
en algunos casos, como en el de las neumo- y funcionales en el sistema vascular(1,2), lo que
patías intersticiales difusas, son similares a los incluye la proliferación y la migración de las
que se encuentran en la hipertensión arterial células de músculo liso de la pared de los vasos,
pulmonar. Pese a que la prevalencia de la hiper- así como el aumento y el acúmulo de matriz
tensión pulmonar en estas enfermedades no extracelular en la pared de dichos vasos.
se conoce bien, se aportan los datos más actua- El “4th World Symposium on Pulmonary
les al respecto. Se insiste, asimismo, en la con- Hypertension”, celebrado en febrero del 2008
veniencia de establecer adecuadamente el diag- en Dana Point (California, Estados Unidos), ha
nóstico de la hipertensión pulmonar en todas sido el primero en establecer un grupo de tra-
estas situaciones, diferenciando aquéllas en las bajo específico para estudiar las formas de hiper-
que ésta debe confirmarse mediante un cate- tensión pulmonar denominadas como “no arte-
terismo cardiaco derecho. Por último, se repa- riales”(3). Se han incluido aquí, entre otras
san los aspectos terapéuticos más relevantes formas, a la hipertensión pulmonar secundaria
para cada una de las enfermedades respirato- a la enfermedad pulmonar obstructiva cróni-
rias que cursan con una hipertensión pulmo- ca (EPOC) y a la asociada con las neumopatí-
nar. Se hace hincapié en que, hasta el momen- as intersticiales difusas (EPID). La introducción
to actual, no hay evidencia suficiente como para de esta novedad se ha justificado por el hecho
indicar el llamado tratamiento vasodilatador de que se trata de formas de hipertensión pul-
“específico” en estos casos. monar que, a pesar de ser más frecuentes que
las arteriales, se han estudiado mucho menos.
INTRODUCCIÓN Además, esa circunstancia no ha sido incon-
La hipertensión arterial pulmonar se carac- veniente para que en ellas, pese a la ausencia
teriza por la existencia de un remodelado en de ensayos clínicos que lo avalen, haya aumen-
los vasos pulmonares, un aumento de presión tado el uso de fármacos específicos para las for-
en el árbol vascular y una hipertrofia del ven- mas arteriales.
81
M.A. NIETO BARBERO ET AL.
TABLA 1. Grupo 3 de la clasificación lar y no celular, de las estructuras alveolo-inters-

clínica de la hipertensión pulmonar ticiales pulmonares. Estas enfermedades afec-
(actualización del “4th World tan al pulmón de una manera difusa y tienen
Symposium on Pulmonary en común rasgos fisiopatológicos, clínicos y
Hypertension” celebrado en Dana radiológicos(5). Sin embargo, la inflamación, la
Point en febrero del 2008) proliferación fibrosa, la formación de granu-
lomas y la destrucción del parénquima pul-
Grupo 3. Hipertensión pulmonar debida a las
monar normal varía considerablemente de unos
enfermedades pulmonares y/o a la hipoxia
procesos a otros. El desarrollo de una hiper-
3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica tensión pulmonar en la evolución de una EPID
3.2. Enfermedad pulmonar intersticial difusa es una circunstancia conocida y supone un
3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón impacto negativo en el pronóstico de la enfer-
mixto restrictivo y obstructivo medad. No obstante, aún no se ha establecido
cúal es la prevalencia real de la hipertensión
3.4. Trastornos respiratorios del sueño
pulmonar en estos casos. La sarcoidosis, la his-
3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar tiocitosis de células de Langerhans y la linfan-
3.6. Exposición crónica a las grandes alturas gioleimiomatosis no se consideran que estén,
3.7. Anomalías del desarrollo broncopulmonar por sus especiales peculiaridades, entre otras
las de índole patogénico, en el grupo 3 de la
nueva clasificación de Dana Point, sino en un
grupo distinto (Grupo 5) dedicado a las “enfer-
En este capítulo se hace referencia al gru- medades sistémicas”. Pese a ello, en este capí-
po 3 de la clasificación clínica del 4th World tulo se hace mención a las tres puesto que, en
Symposium on Pulmonary Hypertension, en el realidad, forman parte de las EPID.
que se incluye la hipertensión pulmonar debi-
da a la hipoxia alveolar secundaria a enfer- Patogenia
medades pulmonares, a alteraciones en la regu- Algunas nuevas teorías sobre la patogenia
lación de la ventilación y a la exposición de una de las EPID más frecuentes y graves, la
crónica a grandes alturas sobre el nivel del fibrosis pulmonar idiopática (FPI), comparten
mar(4). El título del encabezamiento se ha modi- la implicación de algunos aspectos de los meca-
ficado y al grupo se le ha denominado “Hiper- nismos patogénicos propios de la hipertensión
tensión pulmonar debida a las enfermeda- pulmonar(6,7). Al respecto cabe citar, por una
des pulmonares y/o a la hipoxia”. Sin embargo, parte, a las interrelaciones entre la fibroproli-
la principal modificación ha sido la de incor- feración y la vasculatura pulmonar y, por otro
porar a este grupo a las enfermedades pul- lado, al impacto de la biología vascular y la
monares definidas por un patrón ventilatorio angiogénesis en la fibrosis pulmonar. Esta nue-
mixto (obstructivo y restrictivo), dentro del cual va teoría patogénica de la FPI también podría
están las bronquiectasias, la fibrosis quística y explicar parte del desarrollo de otras EPID,
el síndrome recientemente descrito caracteri- como las asociadas a las conectivopatías o a
zado por la combinación de una fibrosis pul- las granulomatosis, como es el caso en la sar-
monar y un enfisema (Tabla 1). coidosis(6,8,9).
Así, por ejemplo, la existencia de un des-
HIPERTENSIÓN PULMONAR DEBIDA equilibrio en el estrés oxidativo se ha postu-
A ENFERMEDADES PULMONARES lado tanto para comprender la fibroprolifera-
INTERSTICIALES DIFUSAS ción como la génesis de la hipertensión
Las EPID son un conjunto heterogéneo de pulmonar, al suponerse un efecto anti-vasodi-
procesos caracterizados por la infiltración, celu- latador y proproliferativo(10,11). La falta del antio-
82
GRUPO III. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
xidante glutatión en presencia de los oxidan- derivado de las plaquetas (PDGF o platelet-deri-
tes pulmonares favorece la apoptosis de las ved growth factor) a través de autoanticuer-
células epiteliales alveolares, la proliferación pos(15,16). Estos aspectos también pueden tener
de los fibroblastos y la síntesis de la matriz implicaciones terapéuticas.
extracelular, derivando todo ello en una fibro-
sis pulmonar. La guanilato-ciclasa soluble (GCs) Epidemiología
es esencial en la vía de la vasodilatación pro- La prevalencia de la hipertensión pulmo-
ducida por el óxido nítrico (NO). El NO acti- nar en las EPID varía según el tipo de enfer-
va a la GCs, que sintetiza al segundo mensa- medad intersticial y la gravedad de la lesión
jero, la guanosina-monofosfato cíclica (GMPc), pulmonar. Las EPID que con más frecuencia se
que a su vez activa a la GMP-cinasa, finalmente asocian a una hipertensión pulmonar y de las
responsable de la vasodilatación; finalmente que, por ello, se dispone de más información
la GCs se inactiva por el estrés oxidativo y se son la FPI, la fibrosis pulmonar asociada a cola-
reconstituye con antioxidantes(12). genopatías (sobre todo, a la esclerosis sistémi-
Otro mecanismo patogénico común es el ca progresiva), la sarcoidosis, la histiocitosis de
relacionado con el sistema de la endotelina. La células de Langerhans y la linfangioleimioma-
endotelina 1 (ET-1) es un potente vasocons- tosis(17). En todos estos procesos la hiperten-
trictor pulmonar, y también un gran factor de sión pulmonar no siempre se acompaña de una
crecimiento para las células endoteliales y los alteración ventilatoria restrictiva, pero sí con la
miofibroblastos. La ET-1 se ha encontrado necesidad de oxigenoterapia, la intolerancia al
aumentada en la hipertensión pulmonar arte- ejercicio o la disminución del factor de trans-
rial, pero también en conectivopatías, como la ferencia para el monóxido de carbono (“capa-
esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), cidad de difusión”).
en la FPI y en la sarcoidosis, tanto si se asocian Varios estudios retrospectivos indican que
como si no con una hipertensión pulmonar. la hipertensión pulmonar puede ser frecuen-
Además, la ET-1 parece que también favorece te en la FPI(18,19), con cifras que oscilan entre
la fibrogénesis interactuando con las metalo- el 23 y el 84%. Sin embargo, estos datos no
proteinasas de la matriz e iniciando la trans- están exentos de sesgos por ser retrospectivos
formación de la célula epitelial hacia el miofi- u obtenidos de muestras seleccionadas, como
broblasto, a través de la inducción del factor de por ejemplo a partir de pacientes inscritos en
crecimiento tisular beta-1 (TGF-β1 o transfor- una lista de espera para un trasplante pulmo-
ming growth factor β1)(13,14). Según esta teoría nar(19,20). En realidad, la prevalencia de la hiper-
se producirían diversas interacciones patogé- tensión pulmonar en la FPI no se conoce con
nicas que serían mediadas por factores de cre- exactitud(3).
cimiento circulantes y locales. En realidad, todos Según los resultados de dos trabajos recien-
estos eventuales mecanismos patogénicos han tes(21,22) la esclerodermia puede asociarse tan-
suscitado gran interés por su posible relevan- to a una hipertensión pulmonar aislada (19-
cia terapéutica, como se discute en el epígrafe 60% de los casos) como a una EPID aislada
dedicado al tratamiento. (22-21% de los casos) como a ambas simul-
Además de los mecanismos que son comu- táneamente (18-22% de los casos). De cual-
nes para el remodelado de los vasos y el del quier modo, la existencia de una hipertensión
parénquima pulmonar, también hay otros que pulmonar conlleva un peor pronóstico en cuan-
son únicos o específicos de cada proceso. Así, to a la supervivencia de estos enfermos.
por ejemplo, en la esclerodermia se ha des- La hipertensión pulmonar también pue-
crito una relación con algunos polimorfismos de aparecer en los individuos que padecen una
del factor de crecimiento del tejido conectivo sarcoidosis, aunque apenas tengan alteración
y con la activación del factor de crecimiento alguna en el parénquima pulmonar. Por ello,
83
es muy probable que la vasoconstricción hipó- tra un aumento en comparación con la aor-
xica no sea el único mecanismo patogénico ta(29). Sin embargo, no se ha podido evidenciar
en estos enfermos. El aumento de la ET-1 en que exista una asociación entre el diámetro de
el suero y en el lavado broncoalveolar, la infla- las arterias pulmonares medidas mediante una
mación granulomatosa de las propias arterias, TC torácica y la PAPm(30).
así como la compresión de la pared arterial El ecocardiograma transtorácico es el méto-
por adenopatías(23), son mecanimos que se han do no invasivo más adecuado para detectar
implicado en la patogenia de la hipertensión una hipertensión pulmonar. En general se acep-
pulmonar en estos pacientes. Se estima que la ta que una presión sistólica ventricular dere-
prevalencia de la hipertensión pulmonar varía cha mayor de 50 mmHg es indicativa de una
en estos casos entre un 5,7%(24) y un 74% (en hipertensión pulmonar significativa en estos
los enfermos en una lista de espera de tras- pacientes. Valores entre 50 y 35 mmHg se con-
plante)(25,26). Su existencia se ha asociado, asi- sidera que son “borderline” y los que están por
mismo, con una mayor mortalidad. debajo de de 35 mmHg se estiman como nor-
La hipertensión pulmonar es muy frecuente males(31). Se ha señalado que hasta en la mitad
en el estadio final de la histiocitosis de células de los individuos con una EPID no se puede
de Langerhans y tiende a ser más grave que determinar la regurgitación tricuspídea por
la que aparece en otras EPID. Por otro lado, problemas técnicos, por lo que los valores pre-
para que se desarrolle dicha hipertensión, no dictivos positivos y negativos son menores de
es necesario que exista una destrucción del lo real cuando se comparan con los resultados
parénquima pulmonar(17). De hecho, no hay que derivan de un cateterismo cardiaco dere-
correlación alguna entre la presión arterial pul- cho. Por este motivo es importante tener en
monar media (PAPm) y la gravedad de las alte- cuenta otras medidas, como las dimensiones
raciones espirométricas(17,27,28). de la aurícula y del ventrículo derechos, el índi-
ce de excentricidad y el desplazamiento del
Aproximación diagnóstica plano anular tricuspídeo durante la sístole.
La disnea y la limitación al flujo aéreo son Algunos estudios han encontrado que la
manifestaciones habituales tanto en las EPID concentración sérica del péptido natriurético
como en la hipertensión pulmonar, por lo la cerebral (BNP) y la de su porción N-terminal
existencia de esta última puede no sospecharse (NT-proBNP) aumentan en los enfermos que
inicialmente. Ha de pensarse en ella cuando padecen una fibrosis intersticial, de la causa
la intensidad de los síntomas sea mayor de la que sea, y una hipertensión pulmonar con dis-
esperada y desproporcionada en atención a la función ventricular derecha(32). Además, este
gravedad de la EPID. Los signos que en la aumento se asocia con un peor pronóstico. Sin
exploración física pueden sugerir una hiper- embargo, estas sustancias no permiten efec-
tensión pulmonar aparecen en fases avanza- tuar un diagnóstico precoz, entre otras razo-
das, por lo que no suelen ser útiles para esta- nes porque en la hipertensión pulmonar leve
blecer la sospecha diagnóstica en los primeros o controlada sus niveles séricos pueden ser
estadios de la enfermedad. normales. Por el contrario, esta normalidad sí
En la radiografía de tórax puede observarse puede tener utilidad clínica, ya que es un mar-
que las arterias pulmonares o el ventrículo cador de mejor pronóstico.
derecho están aumentados de tamaño, pero El cateterismo cardiaco derecho sigue sien-
estos hallazgos tienen una sensibilidad baja. do la “prueba de oro” para evaluar la hemo-
En la tomografía computarizada (TC) de tórax dinámica pulmonar. Debe realizarse siem-
es posible encontrar, si la hipertensión pul- pre para confirmar el diagnóstico de una
monar es moderada o grave, que la arteria pul- hipertensión pulmonar cuya existencia se ha
monar supera los 29 mm de diámetro o mues- sospechado por métodos no invasivos(3,33). Esta
84
técnica también es necesaria para estratificar rúrgicas que se llevan a cabo en la valoración
la gravedad de la hipertensión pulmonar, para de los enfermos que tienen una EPID(34).
detectar una posible disfunción del ventrícu- La actuación diagnóstica que puede poner-
lo derecho y para excluir otras posibles cause en marcha en el estudio de la hipertensión
sas de la hipertensión. Entre estas últimas, pulmonar de una EPID se expone, en forma
sobre todo una disfunción diastólica del ven- de algoritmo, en la figura 1.
trículo izquierdo, que puede ser difícil de reco-
nocer en la ecocardiografía. Si bien la prueba Tratamiento
de vasodilatación está indicada y se reco- Como en las demás formas de hipertensión
mienda en la mayoría de los pacientes que pulmonar secundarias a una enfermedad res-
sufren una hipertensión pulmonar arterial, su piratoria, el tratamiento principal en ésta tam-
utilidad no está indicada en los individuos que bién es el de la neumopatía de base, lo que en
tienen una EPID(33). Además, los bloquean- las EPID requiere el correcto diagnóstico de las
tes de los canales de calcio a dosis altas no distintas entidades histopatológicas. Para ello,
sirven en el tratamiento de estos enfermos, a veces tiene que recurrirse a una biopsia qui-
en los que pueden resultar incluso deletéreos. rúrgica(5). En muchas EPID se ha utilizado como
Según las recomendaciones del 4th World tratamiento fundamental una combinación de
Symposium on Pulmonary Hypertension el cate- esteroides sistémicos y de fármacos inmuno-
terismo cardiaco derecho sólo está indicado supresores, como la azatioprina o la ciclofos-
cuando se espera que sus resultados van a famida(35-37). Sin embargo, hay muy pocos datos,
afectar al tratamiento final del paciente y, tam- en ocasiones incluso contradictorios, sobre la
bién, en ensayos clínicos en los que se quie- acción terapéutica de los inmunosupresores en
re identificar las subpoblaciones de sujetos la hipertensión pulmonar de las EPID(38,39).
que pueden beneficiarse más de los trata- En realidad, a diferencia de lo que ocurre
mientos específicos de la hipertensión pul- en la hipertensión arterial pulmonar del gru-
monar(3). po 1 de la clasificación clínica(3), no hay nor-
El estudio de la función respiratoria no con- mas claras sobre cómo debe tratarse la hiper-
tribuye de manera esencial en la valoración de tensión pulmonar asociada a las EPID. Si se
la hipertensión pulmonar que se asocia a las hace referencia a la anticoagulación, hay pocas
EPID. Así, parece que la capacidad vital forza- pruebas en cuanto a sus eventuales efectos
da (FVC) tiene poco poder predictivo. Sin beneficiosos y, sin embargo, es una posibili-
embargo, varios trabajos han puesto de mani- dad no exenta de inconvenientes, como la
fiesto que un valor de la capacidad de trans- hemorragia. Podría considerarse justificada en
ferencia para el monóxido de carbono (DLCO) los individuos con una EPID que están bien
menor del 40% del estimado y la necesidad de informados o que tienen una hipertensión pul-
una oxigenoterapia son factores que predicen monar grave unida a una disfunción del ven-
la existencia de una hipertensión pulmonar en trículo derecho, si bien no existen evidencias
los individuos que tienen una FPI o una sar- suficientes al respecto.
coidosis(3,33). También debe hacer pensar en El valor de los fármacos denominados
dicha hipertensión la observación de una des- específicos tampoco se conoce bien en estos
proporción entre la reducción de la DLCO y la casos, por lo que para ninguno de ellos se ha
de la FVC, con un cociente entre ambas ≥ 1,4. aprobado esta indicación. No obstante, si se
En cuanto al estudio histológico, parece recuerda, por un lado, que existen factores
que su realización no es necesaria en estos patogénicos comunes entre la hipertensión
casos para llegar al diagnóstico. De hecho, la pulmonar y la FPI y, por otra parte, que no hay
presencia de una hipertensión pulmonar incre- medidas satisfactorias para esta última, se com-
menta la morbimortalidad de las biopsias qui- prende que se haya especulado sobre la posi-
85
Disnea moderada o grave

Signos en el ECG y la RX de tórax de HP Prueba sin problemas
DLCO < 50% del valor teórico Ecocardiograma de interpretación
Sí PSP < 40 mmHg
Desaturación de oxígeno con el ejercicio Ventrículo derecho normal
Aumento de la BNP sérica
Prueba de dudosa
interpretación No HP significativa:
Ventrículo derecho PSP 40-50 mmHg seguir la evolución
No
dilatado
PSP > 50 mmHg
Considerar una RM
o un cateterismo cardiaco
HP poco probable derecho
Descartar otras causas de HP

Optimizar el tratamiento de la EPOC
Si persiste una HP grave Abreviaturas: EPOC enfermedad pulmonar

obstructiva crónica; ECG electrocardiograma;
RX radiografía; RM resonancia magnética
Considerar el cateterismo derecho si:
- Se considera un tratamiento específico nuclear; PSP presión sistólica pulmonar; HP
- Se valora el tratamiento quirúrgico hipertensión pulmonar; DLCO transferen-
- Se sospecha una HP desproporcionada cia alveolo-capilar para el monóxido de car-
para la alteración funcional existente bono; BNP péptido natriurético cerebral.
FIGURA 1. Algoritmo diagnóstico de la hipertensión pulmonar en las enfermedades pulmonares.
ble utilidad de estas sustancias. Se dispone de en otras EPID, como la sarcoidosis(42). Se ha

resultados procedentes de trabajos observa- insistido, asimismo, en la mejoría que se con-
cionales no comparativos que sugieren que, sigue con el iloprost nebulizado y actualmen-
en estos enfermos, el sildenafilo oral aumente está en marcha un estudio multicéntrico
ta la distancia recorrida en la prueba de 6 para analizar los beneficios reales que pueden
minutos marcha (T6M), de manera similar a esperarse de este fármaco en estos enfermos.
cómo lo hace en los individuos con una hiper- Cabe destacar que en ninguno de los casos
tensión pulmonar arterial del grupo 1(40). Del antes mencionados se produjo un deterioro
mismo modo, teniendo en cuenta la impor- del intercambio gaseoso en los individuos tra-
tancia de la ET-1 en la patogenia de la hiper- tados con estos fármacos, como consecuencia
tensión pulmonar y de la FPI, también deben de su aparente selectividad pulmonar.
considerarse los datos de un ensayo clínico ale- A pesar de todo lo señalado, aún no se dis-
atorizado que ha valorado el efecto antifibro- pone de pruebas suficientes como para reco-
génico del bosentán en la FPI sin HP 2ª(41). Si mendar el tratamiento especifico de la hiper-
bien no se encontró mejoría alguna en el obje- tensión pulmonar en las EPID. Se necesitan
tivo primario del estudio (la distancia recorri- más datos y así se recomienda en las norma-
da en el T6M), sí se hallaron diferencias en un tivas nacionales e internacionales reciente-
segundo análisis, lo que ha llevado a continuar mente publicadas(3,43,44). A este respecto, cabe
la investigación en este mismo sentido. Los indicar que en este momento se están llevan-
resultados de ese nuevo trabajo aún no se do a cabo distintos ensayos clínicos con ima-
conocen. También se han publicado datos tinib, un inhibidor del PDGF, así como con inhi-
observacionales sobre la eficacia del bosentán bidores del TGF-β1.
86
En todo caso, puesto que la hipertensión nar, confirmaron que la mitad de los pacien-
pulmonar es un factor de mal pronóstico en tes tenía una PAPm mayor de 25 mmHg.
las EPID, su existencia debe considerarse como En diversos trabajos se ha señalado con
una indicación para la inclusión de estos insistencia que, pese a lo dicho, existe un sub-
pacientes, en cuanto sea posible, en la lista de grupo de enfermos en los que la hipertensión
espera de un trasplante pulmonar, siempre y pulmonar es grave o “desproporcionada”, aun-
cuando se cumplan los demás criterios para que la obstrucción al flujo aéreo sea modera-
ello(45). En tal sentido, conviene mencionar que da. Chaouat y cols.(50) hallaron que 27 de 998
actualmente existen datos contradictorios sobre sujetos diagnosticados de EPOC tenían una
cuál es el tipo de trasplante pulmonar (bilate- PAPm mayor o igual a 40 mmHg. En este gru-
ral o unilateral) o cardiopulmonar más ade- po, la DLCO fue muy baja y predominaba el
cuado en estos casos. enfisema en la TC de tórax de alta resolución.
En la serie francesa de Thabut y cols.(49) se
HIPERTENSIÓN PULMONAR DEBIDA A LA observaron resultados muy similares. En ambos
ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA casos los pacientes tenían una hipoxemia gra-
CRÓNICA ve sin hipercapnia, estaban en situación clíni-
ca estable y recibían un tratamiento óptimo.
Epidemiología
La prevalencia exacta de la hipertensión Impacto de la hipertensión pulmonar en
pulmonar secundaria a la EPOC no se conoce el pronóstico de la enfermedad pulmonar
con exactitud, en parte por la dificultad inhe- obstructiva crónica
rente a hacer estudios poblacionales emple- En la EPOC la hipertensión pulmonar es,
ando una prueba diagnóstica invasiva como por lo general, leve o moderada, lo que no impi-
es el cateterismo cardiaco derecho. La mayo- de para que influya, de forma determinante,
ría de los datos procede de trabajos en los que en la supervivencia de los enfermos. El grupo
se ha utilizado la ecocardiografía, que es una francés de Strasbourg(51) comunicó una tasa de
técnica no exenta de errores(46). La informa- supervivencia a los cinco años del 36% en los
ción disponible proviene de varias series de individuos que tenían una PAPm mayor de 25
casos. En 120 pacientes con un enfisema gra- mmHg, comparada con el 62% que se obser-
ve evaluados para participar en el estudio NETT vó en los sujetos que no tenían hipertensión
(“National emphysema treatment trial”) se obser- pulmonar. En la serie de Chaouat y cols.(50), en
vó que la media (± la desviación estándar) de la que los pacientes tenían una PAPm mayor o
la muestra tenía una PAPm de 26,3 (± 5,2) igual a 40 mmHg, la tasa de supervivencia a
mmHg. Es decir, aunque se trataba de indivi- los cinco años fue menor del 20%.
duos con una EPOC grave, la hipertensión pul-
monar era leve o moderada, pero muy pre- Patogenia
valente, pues en un 91% de los sujetos la PAPm En la patogenia de la hipertensión pulmonar
superaba los 20 mmHg(47). Vizza y cols.(48), en de la EPOC se incluyen tres mecanismos poten-
una serie constituida por 168 enfermos estu- ciales, que deben estudiarse específicamente: el
diados para valorar la indicación de un posi- remodelado vascular, la disminución del núme-
ble trasplante pulmonar, encontraron resulta- ro de vasos pulmonares debida a la destrucción
dos similares, con un intervalo de confianza parenquimatosa y la trombosis pulmonar.
del 95% para la PAPm que estaba entre 24,1
y 25,9 mmHg. Thabut y cols.(49), en un grupo Remodelado vascular
de 215 individuos remitidos para considerar La hipoxia alveolar crónica induce la “neo-
la posibilidad de una cirugía de resección de muscularizacion” de las arteriolas pulmona-
volumen pulmonar o de un trasplante pulmo- res, previamente no “muscularizadas”, y la
87
hipertrofia de la túnica media de las arteriolas una enfermedad avanzada y en los fumadores
musculares. En la EPOC grave se produce un asintomáticos. Esto parece indicar que la reduc-
engrosamiento de la capa íntima como con- ción en la síntesis del NO podría contribuir a
secuencia de una infiltración por células mus- los cambios estructurales y de la función endo-
culares lisas y por el depósito de fibras de colá- telial de los vasos pulmonares que aparecen en
geno y de elastina. La “neomuscularización” las enfermedades debidas al tabaco(55). Tam-
se debe a la hipertrofia, la proliferación y la bién se ha señalado que en los pacientes con
transformación de las células contráctiles deno- una EPOC desciende el NO exhalado, lo que
minadas pericitos, precursoras de los miocitos podría tener su origen en una menor liberación
de la capa media. Cambios similares se han endotelial(56). En los enfermos con un enfise-
encontrado también en los pacientes que tie- ma grave se ha hallado, asimismo, una dis-
nen una EPOC leve y que son normoxémicos minución en la expresión de la prostaciclina-
y no tienen una hipertensión pulmonar, así sintasa en las arterias pulmonares(57). En cuanto
como en las personas fumadoras asintomáti- a los niveles séricos circulantes de la ET-1, hay
cas(52). Habitualmente se aprecia también la datos contradictorios. En cambio, sí se ha
mencionada hipertrofia de la túnica media(53). demostrado que su expresión vascular pulmo-
El engrosamiento de la íntima de las arterias nar está aumentada en los individuos con una
pulmonares musculares y de las arteriolas se hipertensión pulmonar, incluidos los que tie-
ha hallado, asimismo, en la EPOC leve y en las nen una EPOC(58).
estadios finales de la enfermedad. Sin embar- En los sujetos fumadores con una EPOC
go, no se han evidenciado anomalías com- moderada se ha señalado que aumenta la expre-
plejas, como las lesiones plexiformes o las sión del factor de crecimiento endotelial en el
angiomatoides que aparecen en la hiperten- músculo liso de los vasos, lo que se correlacio-
sión arterial pulmonar. Sí se han detectado a na con el engrosamiento muscular de las arte-
veces, por el contrario, trombos o émbolos rias pulmonares(59). También se ha resaltado el
intravasculares. papel de la serotonina (5-HT) y de su transpor-
tador (5-HTT) en el origen de la hiperplasia mus-
Mecanismos patogénicos del remodelado cular propia de la hipertensión pulmonar.
vascular Importante parece también la relación exis-
Muchos de los mecanismos patogénicos tente entre la inflamación y el remodelado vas-
descritos a propósito de la hipertensión arte- cular. Este último se asocia con una infiltración
rial pulmonar se observan también en la hiper- en la vía aérea por células inflamatorias, fun-
tensión pulmonar asociada a las enfermeda- damentalmente linfocitos T activados, con pre-
des respiratorias. dominio de los de tipo CD8(60). Este infiltrado
En los pacientes con una EPOC y una hiper- se ha encontrado, igualmente, en los pacien-
tensión pulmonar se ha encontrado “in vitro” tes que tienen una EPOC leve y en las perso-
una alteración de la vasodilatación dependiente nas fumadoras que mantienen una función
del endotelio. Esta disfunción endotelial de las pulmonar normal. Esto ha sugerido la hipó-
arterias pulmonares produce modificaciones tesis de que el tabaco podría tener un efecto
en la expresión o en la liberación de los media- directo sobre la musculatura vascular. Del mis-
dores vasoactivos, perdiéndose así el equilibrio mo modo, también se ha referido una posible
normalmente existente entre las sustancias relación en la EPOC entre los marcadores cir-
vasodilatadoras, como el NO o la prostaciclina, culantes de inflamación sistémica y la hiper-
y las vasoconstrictoras, como la ET-1 o la angio- tensión pulmonar(61). En algunos trabajos se
tensina(54). La expresión de la sintasa del NO ha observado que los niveles séricos de la pro-
(eNOS) en el endotelio de la arteria pulmonar teína C reactiva y del factor de necrosis tumo-
está disminuida en los individuos que tienen ral alfa (TNF-α) eran significativamente mayo-
88
res en los individuos con una EPOC que te- Hipoxia alveolar
nían, además, una hipertensión pulmonar res- El aumento de la PAPm y de la RVP que se
pecto a los que no la tenían. produce como respuesta a una hipoxia alveolar
La hipoventilación alveolar y la hipercap- aguda se denomina reflejo de vasoconstricción
nia producen una vasoconstricción sinérgica pulmonar hipóxica(41). Este reflejo afecta fun-
con la hipoxia y también parece que influyen damentalmente a las arterias pulmonares que
en el remodelado vascular. Quizás el factor cla- tienen un calibre menor de 500 µm. La vaso-
ve al respecto sea la concentración de los hidro- constricción pulmonar hipóxica es menos enér-
geniones(62). gica en los individuos que ya muestran altera-
ciones estructurales en las arteriolas pulmonares,
Factores mecánicos como ocurre en los enfermos que tienen una
Desde hace años se sugiere que la pérdi- EPOC. Sin embargo, aún puede ser de gran
da de capilares intersticiales, secundaria a la importancia en algunas situaciones concretas,
destrucción parenquimatosa de las paredes como las agudizaciones, el sueño o el ejercicio.
alveolares que es propia del enfisema, podía Las consecuencias de la hipoxia crónica en
ser un mecanismo importante en la patogenia la circulación pulmonar se conocen a través
de la hipertensión pulmonar que se asocia con de modelos animales y de estudios in vitro(44),
la EPOC. Sin embargo, esta posibilidad no ha en los que se han puesto de manifiesto los
podido demostrarse en modelos experimen- cambios que se suceden en todas las células
tales. y en la matriz extravascular de la pared de los
La PAPm es la suma de la presión de encla- vasos pulmonares. Surge así un desequilibrio
vamiento de la arteria pulmonar, equivalente a favor del incremento del tono vascular y del
a la presión capilar pulmonar (PCP), y del resul- estado proliferativo celular, debido a un aumen-
tado del producto del gasto cardiaco (GC) por to de la síntesis de ET-1 y a una disminución
la resistencia vascular pulmonar (RVP) total, del NO y de la prostaciclina(65).
de acuerdo con la siguiente ecuación: PAPm= Los mecanismos patogénicos expuestos se
PCP + (GC x RVP). De esta forma, la PAPm integran para articular la hipótesis de la pato-
puede elevarse si aumenta cualquiera de esas biología de la hipertensión pulmonar de la
tres variables. La PCP suele ser alta, incluso en EPOC, tal y como se expone en la figura 2.
reposo, en los pacientes que tienen una
EPOC(63). Este hecho puede ser el reflejo tanto Aproximación diagnóstica
de una disfunción diastólica del ventrículo El reconocimiento de la existencia de una
izquierdo, debida a alguna comorbilidad car- hipertensión pulmonar en un paciente con una
diovascular, como de un incremento de la pre- EPOC es importante por varias razones. Por
sión intratorácica, como el que aparece en el un lado, permite identificar, en su caso, otras
enfisema por la hiperinsuflación existente(64). posibles causas de hipertensión pulmonar y
Una obstrucción al flujo aéreo grave tam- realizar, entonces, el tratamiento adecuado.
bién puede hacer que se incremente la pre- Por otra parte, da información sobre el pro-
sión intraalveolar, lo que ocasiona una com- nóstico del enfermo. Finalmente, condiciona
presión extrínseca de los vasos yuxtaalveolares. decisiones terapéuticas importantes, como el
Conviene recordar que en la circulación pul- trasplante pulmonar o la oxigenoterapia.
monar los capilares dan cuenta de más de la Los síntomas habituales de la hipertensión
mitad de la RVP total. Además, la hiperinsu- pulmonar, como la disnea o la intolerancia al
flación distendería los vasos, originándose así ejercicio, pueden estar enmascarados por los
un estrechamiento vascular aún mayor. En de la propia EPOC. Los signos característi-
resumen, la RVP puede elevarse en la EPOC cos en la exploración física tampoco suelen
por mecanismos muy diversos. estar presentes, salvo en algunas situaciones,
89
Humo del tabaco y otros agentes + factores genéticos
Inflamación Hipoxia Enfisema: reducción del lecho

pulmonar capilar
Remodelado vascular pulmonar: Vasoconstricción arterial

- Proliferación celular pulmonar
- Aumento de la matriz extracelular
Hipertensión pulmonar
FIGURA 2. Mecanismo patogénico de la hipertensión pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva

crónica.
como las agudizaciones graves. Los edemas dato no es útil para predecir la existencia de
periféricos pueden aparecer en la EPOC y no una hipertensión pulmonar.
deberse a una insuficiencia ventricular dere- Dos estudios recientes han insistido en la
cha ocasionada por la hipertensión pulmo- utilidad clínica de un patrón funcional respi-
nar(66). Además, la hipercapnia puede originar ratorio normalmente poco frecuente, pero que
una retención de agua y sodio por un meca- aparece en la mayoría de los enfermos que tie-
nismo renal, lo que también puede determi- nen una hipertensión pulmonar despropor-
nar la aparición de edemas en las extremi- cionada. Consiste en la combinación de una
dades. preservación de la mecánica pulmonar, con
El electrocardiograma puede mostrar los una gran disminución de la PaO2, un aumen-
signos propios de un crecimiento ventriculo to importante del gradiente alvéolo-arterial de
derecho. Esta alteración tiene una buena espe- oxígeno y una cierta tendencia a la hipocap-
cificidad, mayor del 85%, pero una mala sen- nia(49,50). Además, en uno de estos dos traba-
sibilidad, menor del 40%, cuando la hiperten- jos el valor de la DLCO había descendido más
sión pulmonar es leve. Algo similar ocurre con de lo que cabría esperar por la gravedad del
los hallazgos que ofrece la radiografía de tórax. enfisema existente. La asociación de este
Los datos que proporciona la espirometría, patrón funcional con una disnea grave debe
como la capacidad vital (VC), el volumen espi- llevar a la sospecha de una hipertensión pul-
ratorio forzado en el primer segundo (FEV1) monar desproporcionada.
y la relación FEV1/VC, no son útiles para pre- La precisión diagnóstica del ecocardiogra-
decir el valor de la PAPm. La presión arterial ma es más baja en la hipertensión pulmonar
de oxígeno (PaO2) y la saturación transcutánea de la EPOC que en la hipertensión arterial pul-
de oxígeno (StcO2) sólo podrían explicar un monar(46). Muchas veces es imposible estimar
25% de la modificación de la PAPm, según las la presión sistólica del ventrículo derecho por
ecuaciones de predicción propuestas recien- impedimentos anatómicos, fundamentalmente
temente(67). En cualquier caso, la predicción por la hiperinsuflación pulmonar, y cuando
del valor de la PAPm con estas variables es sí es posible hacerlo suele existir una diferen-
muy imprecisa. La DLCO está disminuida en cia variable, hasta de 20 mmHg, con la medi-
la hipertensión pulmonar grave, pero esto tam- da obtenida mediante un cateterismo cardia-
bién sucede en el enfisema, por lo que este co derecho. Sin embargo, la visualización del
90
ventrículo derecho sí se consigue en la mayo- el esfuerzo, lo que se ha relacionado con una

ría de los casos. La ausencia de alteraciones menor supervivencia del enfermo. La distan-
en este ventrículo tiene un buen valor predic- cia recorrida en el T6M es menos sensible a
tivo negativo, que alcanza hasta un 90%(46). A los cambios clínicos en estos casos que en la
diferencia de lo que ocurre en la hipertensión insuficiencia cardiaca o en la hipertensión pul-
arterial pulmonar, en el momento actual se monar arterial, probablemente porque la tole-
desconoce si las medidas ecocardiográficas de rancia al ejercicio en la EPOC con hipertensión
la disfunción del ventrículo derecho, como el arterial no sólo depende del rendimiento car-
índice de excentricidad o el desplazamiento diaco.
del plano anular tricuspídeo durante la sísto- El cateterismo cardiaco derecho es nece-
le, tienen o no un valor pronóstico en los sario para confirmar el diagnóstico de la hiper-
pacientes que tienen una EPOC. A pesar de tensión pulmonar, sobre todo cuando las téc-
todas las dificultades técnicas, la ecocardio- nicas no invasivas muestran resultados no
grafía con doppler es el mejor procedimiento concluyentes. Sin embargo, este procedimiento
no invasivo para estudiar la hipertensión pul- es invasivo y no está exento de riesgos y moles-
monar en la EPOC y complementa la infor- tias para el paciente. Además, su realización
mación que se obtiene con el cateterismo car- puede suponer un coste no despreciable. Por
diaco derecho(68). estos motivos no se recomienda llevarlo a cabo
La resonancia magnética cardiaca permi- de forma sistemática, sino únicamente cuan-
te la medida de los volúmenes y de los flujos do los hallazgos que puedan obtenerse condi-
sanguíneos que se producen en el tórax. Actual- cionen el tratamiento posterior del enfermo,
mente se considera como el mejor método por ejemplo, en la valoración preoperatoria de
para medir la fracción de eyección y la masa un candidato a un trasplante pulmonar o a una
del ventrículo derecho(69), por lo que podría ser cirugía de reducción de volumen(70). La prue-
una técnica no invasiva ideal para valorar la ba vasodilatadora carece de interés práctico
circulación pulmonar. Lo cierto es, sin embar- en este caso, y no está indicada por sus posi-
go, que hasta la fecha no se ha evaluado su bles efectos deletéreos sobre el intercambio
posible utilidad en el diagnóstico de la hiper- gaseoso.
tensión pulmonar de la EPOC. En resumen, en los pacientes que tienen
Los niveles séricos del BNP también pue- una EPOC y una hipertensión pulmonar hay
den ser útiles en el estudio de la hipertensión que recorrer el mismo camino diagnóstico que
pulmonar de la EPOC. Un trabajo realizado con el que se ha propuesto para cualquier indivi-
pacientes afectos de enfermedades respirato- duo que padece una hipertensión pulmonar
rias muy heterogéneas permitió establecer que de otro origen. La actuación diagnóstica que
un punto de corte de 33 pg/ml tenía capaci- puede ponerse en marcha en estos casos se
dad para identificar una PAPm mayor de 35 expone, en forma de algoritmo, en la figura 1.
mmHg con una sensibilidad del 87% y una
especificidad del 81%(32). Este mismo punto Tratamiento
de corte se mostró útil, además, para prede- Este apartado se refiere al tratamiento de
cir la mortalidad de los individuos que tení- la hipertensión pulmonar de la EPOC, no al
an una EPOC y una hipertensión pulmonar. del cor pulmonale ni al de la EPOC en sí mis-
Sin embargo, es obvio que se requieren más ma. Sin embargo, es obvio que estos dos últi-
estudios para confirmar la utilidad del BNP mos deben optimizarse en todos los pacien-
sérico en estos pacientes. tes que tienen una hipertensión pulmonar
En los individuos que tienen una EPOC y asociada a una EPOC.
una hipertensión pulmonar es frecuente que Clásicamente el tratamiento de la hiper-
se produzcan desaturaciones de oxígeno con tensión pulmonar de la EPOC se ha basado,
91
sobre todo, en la oxigenoterapia continua Los fármacos vasodilatadores pulmonares

domiciliaria (OCD), al considerarse a la hipo- atenúan la vasoconstricción de los alvéolos mal
xia alveolar como la causa fundamental en el ventilados, por lo que empeoran la relación, ya
aumento de la RVP y de la PAPm. Los traba- de por sí alterada, de la ventilación con la per-
jos del Nocturnal oxygen therapy trial (NOTT)(71) fusión en el pulmón (cociente V/Q) y originan,
y del Medical Research Council (MRC)(72) valo- por tanto, una mayor hipoxemia. Tal ocurre,
raron la utilidad de la OCD en los enfermos por ejemplo, con los prostanoides, tanto admi-
que padecían una insuficiencia respiratoria nistrados por vía intravenosa como en nebu-
crónica secundaria a una EPOC. En el estudio lización. El NO es un potente y selectivo vaso-
del MRC los datos obtenidos del seguimiento dilatador, que puede mejorar la hemodinámica
de 42 individuos durante más de un año mos- pulmonar y la hipoxemia en los pacientes que
traron que los sujetos tratados con oxígeno tienen una EPOC. Así, en los enfermos trata-
a largo plazo tenían una PAPm estable, mien- dos con NO se obtiene una mejoría significa-
tras que ésta aumentaba significativamente tiva en la PAPm, la RVP y el GC. Sin embargo,
en los pacientes no tratados. En el estudio la administración nebulizada del NO tiene
NOTT se dispuso de los datos hemodinámi- importantes problemas técnicos, además de
cos de 117 enfermos(73). En las personas tra- ocasionar efectos tóxicos que imposibilitan, por
tadas con oxígeno durante, al menos, 18 horas el momento, su empleo. En esta línea, el sil-
al día se consiguió disminuir significativa- denafilo, que es un inhibidor de la fosfodies-
mente la RVP y la PAPm en reposo y en ejer- terasa V y que incrementa la producción de NO
cicio, objetivo que no se logró en los que a través de la vía del GMPc, se ha utilizado con
emplearon el oxígeno sólo durante las horas resultados favorables en algunos pacientes con
de sueño. En el momento actual existe evi- una EPOC asociada a una hipertensión arterial.
dencia suficiente como para asegurar que la No obstante, aún no se dispone de ensayos clí-
OCD produce una mejoría hemodinámica en nicos aleatorizados que demuestren fehacien-
los pacientes que tienen una EPOC. Al res- temente su eficacia. Por ello en estos casos,
pecto, los mejores resultados se observan al igual que en la hipertensión pulmonar de las
cuando la OCD se mantiene un mínimo de 17 EPID, no se aconseja el uso de los tratamien-
ó 18 horas al día(74). tos específicos fuera del contexto de un ensa-
Algunos pacientes con EPOC no tienen una yo clínico(3,43,44).
insuficiencia respiratoria diurna, sino sólo una Recientemente, se han publicado los datos
hipoxemia moderada, pero experimentan una de un ensayo clínico aleatorizado diseñado para
importante hipoxemia durante el sueño, con valorar la acción de un inhibidor de la ET-1
unos valores de la SaO2, que caen por debajo (bosentán) en los individuos con una EPOC gra-
del 90% o, incluso, del 88%. Los estudios que ve y una hipertensión pulmonar evaluada
han analizado la utilidad de la OCD nocturna mediante ecocardiografía. El tratamiento no
en estos casos son contradictorios y no han originó cambio alguno en la hemodinámica ni
podido confirmar que con ella mejore la evo- en las funciones pulmonares. Por el contra-
lución de la hemodinámica pulmonar(75). En el rio, sí se produjeron efectos perjudiciales en los
momento actual, por tanto, no se recomienda enfermos tratados, tales como un aumento de
la OCD nocturna en estos enfermos. la hipoxemia y del gradiente alvéolo-arterial de
Tampoco se dispone de evidencia que jus- oxígeno y un deterioro de la calidad de vida(76).
tifique el tratamiento farmacológico específi- En general, los pacientes con una EPOC
co de la hipertensión pulmonar de la EPOC. y una hipertensión pulmonar grave no se con-
Por el contrario, sí hay datos que sugieren que sideran como candidatos a una cirugía de
este tratamiento puede ser prejudicial(70), tal y reducción de volumen pulmonar. Por otro lado,
como se analiza a continuación. en al menos un estudio se ha puesto de mani-
92
fiesto que los sujetos con una EPOC y una blemente no sólo se debe a la hipoxia alveo-
hipertensión pulmonar normalizan su hemo- lar, sino también a los grandes cambios de la
dinámica pulmonar después de someterse a presión intratorácica que ocasionan las apne-
un trasplante pulmonar unilateral(77). En cual- as, que incrementan el retorno venoso y sobre-
quier caso, el trasplante pulmonar debe tener- cargan el ventrículo izquierdo(79). El estímulo
se en cuenta como una posibilidad en cual- hipóxico secundario a las apneas produciría
quier persona menor de 65 años de edad que una vasoconstricción pulmonar y, posterior-
padece una EPOC y una hipertensión pulmo- mente, un remodelado vascular(80). Otros meca-
nar grave, y que no tiene comorbilidad aso- nismos patogénicos invocados para explicar
ciada alguna. la hipertensión pulmonar que se observa en
el SAHS son todos los que se sabe que elevan
HIPERTENSIÓN PULMONAR DEBIDA A LA el tono del sistema vascular periférico, a saber,
ASOCIACIÓN DE UNA FIBROSIS Y UN el sistema nervioso autónomo(81), los media-
ENFISEMA PULMONARES dores inflamatorios(82) y las especies reactivas
La clasificación clínica del 4th World Sympo- de oxígeno resultantes del proceso de oxida-
sium on Pulmonary Hypertension ha incorpo- ción(83). También se ha observado la existen-
rado en el grupo 3 a las enfermedades pul- cia de una reducción en la liberación del NO,
monares que tienen un patrón ventilatorio que rápidamente se normaliza cuando se ins-
mixto (restrictivo y obstructivo). Entre ellas se taura el tratamiento con un equipo de presión
incluyen las bronquiectasias, la fibrosis quísti- positiva continua en la vía aérea (CPAP)(84). Por
ca y una entidad recientemente descrita, que último, como en otras formas secundarias de
se caracteriza por la combinación de un enfi- hipertensión pulmonar, también es posible que
sema localizado preferentemente en los lóbu- exista una susceptibilidad mediada genética-
los superiores y una neumopatía intersticial, mente, capaz de favorecer el desarrollo de una
de afectación predominante en los inferiores. hipertención pulmonar como respuesta a una
En lo que se refiere a este síndrome, en la serie hipoxemia crónica e intermitente.
más extensa publicada hasta el momento, que Las normativas más recientes del Ameri-
procede de un centro de referencia en enfer- can College of Chest Physicians(85) recomiendan
medades pulmonares raras(78), se señala que no investigar sistemáticamente la existencia
la hipertensión pulmonar es muy prevalente de una hipertensión pulmonar en los enfer-
en estos pacientes y más grave que la que se mos que padecen un SAHS (grado de reco-
observa en cualquiera de las dos enfermeda- mendación I), exceptuando una alta sospecha
des por separado. El síndrome se caracteriza clínica sobre el mismo. Reconocen, sin embar-
también por cursar con unos volúmenes pul- go, que las pruebas que permiten hacer esta
monares bastantes conservados y con una dis- afirmación son escasas, aunque se basan en
minución de la DLCO desproporcionada para la revisión de 12 artículos que analizaron la
lo que cabría esperar en atención a la altera- prevalencia de la hipertensión pulmonar en el
ción ventilatoria existente. SAHS(86). En diez de ellos el diagnóstico se esta-
bleció con un cateterismo cardiaco y en los
HIPERTENSIÓN PULMONAR DEBIDA A LOS otros dos se estimó mediante un ecocardio-
TRASTORNOS RESPIRATORIOS DEL SUEÑO grama. En general, en estos estudios se obser-
El trastorno respiratorio del sueño más fre- va que el valor medio de la PAPm era menor
cuente es el síndrome de apneas e hipopneas de 30 mmHg y en la mayoría menor de 25
del sueño (SAHS). Las consecuencias inme- mmHg. Es decir, la hipertensión pulmonar del
diatas de las apneas del sueño son múltiples SAHS, cuando existe, es leve.
y entre ellas se incluye el aumento de la pre- La prevalencia de la hipertensión pulmo-
sión arterial pulmonar. Este aumento proba- nar en el SAHS varía entre un 17 y un 53%.
93
En realidad, si se tienen en cuenta los resul- bablemente dependiente, en su patogenia, de

tados de los trabajos que buscaron posibles comorbilidades asociadas, como las altera-
factores acompañantes en los enfermos estu- ciones diurnas de la función pulmonar y del
diados, es muy posible que la hipertensión pul- intercambio gaseoso, y la disfunción diastóli-
monar de estos pacientes se deba no sólo al ca del ventrículo izquierdo(86). Si bien se dis-
SAHS, sino también a la comorbilidad aso- pone de pocos datos, los trabajos que han estu-
ciada. El mayor índice de masa corporal y las diado estos aspectos muestran que la CPAP
desaturaciones de oxígeno más graves se rela- disminuye la PAPm en comparación con la
cionan mejor con la hipertensión pulmonar existente al inicio del tratamiento(95-97).
que con el índice de apneas e hipopneas(87,88).
Del mismo modo, los individuos que tienen BIBLIOGRAFÍA
un SAHS y una hipertensión pulmonar tienen 1. Naeije R. Pulmonary hypertensión and right
una alteración funcional ventilatoria y del inter- heart failure in chronic obstructive pulmonary
cambio gaseoso mayor que la de los que no disease. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: 20-2.
tienen una hipertensión pulmonar. Y esto es 2. Hopkins N, McLoughlin P. The structural basis
así en lo que se refiere a la FVC, al FEV1, a la of pulmonary hypertension in chronic lung
disease: remodelling, rarefaction or angioge-
PaO2 y a la PaCO2(88-90). Cuando se valoró la nesis? J Anat. 2002; 201: 335-48.
existencia de una hipertensión pulmonar en 3. Hoeper MH, Barberà A, Channick RN, et al.
un grupo de 181 pacientes con un SAHS puro, Diagnosis, assessment, and treatment of non-
sin comorbilidades acompañantes, se eviden- pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
ció que la PAPm era de 15 mmHg y que sólo Cardiol. 2009; 54: S85-S96.
un 9% de los sujetos tenía una hipertensión 4. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al.
pulmonar (PAPm mayor de 20 mmHg)(86). Updated clinical classification of pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: S43-
Otra comorbilidad que probablemente con-
S54.
tribuye al desarrollo de la hipertensión pul-
5. Sánchez-Alarcos JMF, Nieto Barbero MA, Gar-
monar del SAHS es la enfermedad del ventrí- cía de Castro AB. Enfermedades pulmonares
culo izquierdo(91). Por un lado, el SAHS es un intersticiales, abordaje diagnóstico. Monogr
factor de riesgo conocido para la hipertensión Neumomadrid. 2008; 12: 25-38.
arterial sistémica(92) y esta última puede oca- 6. Gross T, Hunninghake GW. Ididopathic pul-
sionar una disfunción diastólica del ventrícu- monary fibrosis. N Engl J Med. 2001; 345: 517-
lo izquierdo. A su vez, el SAHS es un factor de 25.
riesgo independiente para el desarrollo de 7. Ryu J, Colby T, Hartman TE.Idiopathic pul-
dicha insuficiencia(93). En efecto, los resultados monary fibrosis: current concepts. Mayo Clin
Proc. 1998; 73: 1085-101.
del trabajo de Arias y cols.(94) apoyan la exis-
8. Thannickal VJ, Toews GB, White ES, et al.
tencia de una relación entre la hipertensión Mechanisms of pulmonary fibrosis. Annu Rev
pulmonar del SAHS y la disfunción diastólica Med. 2004; 55: 395-417.
del ventrículo izquierdo. En su serie, nueve de 9. Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pul-
cada diez enfermos con un SAHS y una hiper- monary fibrosis: prevailing and envolving
tensión arterial sin ningún otro factor de ries- hypotheses about its pathogenesis and impli-
go cardiovascular padecían una disfunción dias- cation for therapy. Ann Intern Med. 2001; 134:
tólica del ventrículo izquierdo. Sin embargo, 136-151.
esto sólo ocurrió en cuatro de los trece pacien- 10. Kamezaki F, Tasaki H, Yamashita K, et al. Gene
transfer of extracellular superoxide dismuta-
tes en los que el SAHS no se asociaba con una
se ameliorates pulmonary hypertension in rats.
hipertensión pulmonar. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177: 219-
De acuerdo con todo lo anterior puede con- 26.
cluirse que la hipertensión pulmonar, aunque 11. Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, et
es frecuente en el SAHS, suele ser leve y pro- al. Activation of soluble guanylate cyclase rever-
94
ses experimental pulmonary hypertension and 24. Handa T, Nagai S, Miki S, et al. Incidence of
vascular remodeling. Circulation. 2006; 113: pulmonary hypertension and its clinical rele-
286-95. vance in patients with sarcoidosis. Chest. 2006;
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98
GRUPO IV. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT

HIPERTENSIÓN PULMONAR
TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA (HPTEC)
Javier Gaudó Navarro, Antonio Sueiro Bendito, David Jiménez Castro
RESUMEN nicos aleatorizados controlados con nuevos

La hipertensión pulmonar tromboembó- fármacos vasodilatadores pulmonares, para
lica crónica (HPTEC) es un trastorno comple- los que se precisan nuevos estudios que acla-
jo y prevalente, cuya constatación precisa de ren su eficacia futura y nivel de evidencia.
un cierto grado de sospecha clínica. Se trata Palabras clave: Hipertensión pulmonar
de un proceso de remodelado vascular de los tromboembólica crónica; Embolia pulmonar;
grandes vasos no suficientemente aclarado, Factores predisponentes; Tromboendarte-
consecuencia de un embolismo pulmonar –sin- rectomía pulmonar; Vasodilatadores pulmo-
tomático o asintomático–, y de una arterio- nares.
patía pulmonar clásica, que produce un aumen-
to de la resistencia vascular pulmonar (RVP), INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
hipertensión pulmonar (HP) progresiva e insu- La hipertensión pulmonar tromboembó-
ficiencia cardiaca derecha. lica crónica (HPTEC) es una entidad produci-
Algunos pacientes pueden estar condicio- da por una oclusión de los vasos pulmonares
nados genéticamente para desarrollar la por coágulos sanguíneos organizados. La
HPTEC, pero sólo se han descrito algunas muta- HPTEC se encuadra en el grupo IV de la Cla-
ciones del fibrinógeno, y un aumento de la fre- sificación de Dana Point, como una de las for-
cuencia de polimorfismos de los antígenos leu- mas de hipertensión pulmonar más progresi-
cocitarios humanos (HLA). Se han descrito vamente prevalentes, y donde ya se abandona
también diferentes factores clínicos predispo- la clásica distinción previa de “formas proxi-
nentes, que aumentan el riesgo de HPTEC, males y distales”, refiriéndose desde ahora a
como la esplenectomía, las derivaciones ven- una única categoría como HPTEC, ante la
triculares, las enfermedades inflamatorias cró- ausencia de criterios bien establecidos en su
nicas, la terapia tiroidea sustitutiva y el cáncer. diferenciación(1).
Resulta trascendental, por lo tanto, reconocer La HPTEC es una complicación a largo pla-
éstos –y otros nuevos factores predisponen- zo de la embolia pulmonar sintomática, con
tes– para facilitar un diagnóstico precoz y apli- una incidencia acumulada del 0,5-2%(2-5), si
car el tratamiento más efectivo posible en cen- bien un trabajo prospectivo reciente en 223
tros experimentados –mediante la realización pacientes establece una prevalencia de hasta
de una tromboendarterectomía pulmonar en un 3,8% en los 2 años siguientes al episodio(6).
pacientes debidamente seleccionados– que, Además, alrededor del 50% de los casos de
hoy por hoy, puede resultar potencialmente HPTEC tienen su orígen en un tromboembo-
curativa, al restablecer la hemodinámica pul- lismo venoso asintomático.
monar. Por otra parte, comienzan a surgir en En Estados Unidos se presentan entre 500
los pacientes inoperables –que representan a 2.500 nuevos casos al año, y se calcula que
hasta el 50% en algunas series–, ensayos clí- la prevalencia es de unos 3 casos de HPTEC
99
J. GAUDÓ NAVARRO ET AL.
de cada 100 casos de embolia pulmonar (unos Clásicamente se ha considerado que la

20 por millón)(4,5). En España, se calcula que HPTEC es la consecuencia de uno o varios epi-
la tasa anual de pacientes con HPTEC podría sodios de TEP (“hipótesis embólica” como inter-
alcanzar la cifra de 1,4 casos por 100.000 habi- pretación mecánica). La completa resolución de
tantes al año. los episodios de TEP no es un hecho tan común
El sexo masculino no representa general- como se creía. Al realizar gammagrafías de per-
mente un factor de riesgo para la HPTEC y, de fusión de control seriadas, hasta el 66% de los
hecho, en algunos países, como Japón, hay un pacientes presentan defectos de perfusión resi-
predominio del sexo femenino(7), y donde ade- duales, varios meses después del evento inicial.
más se constata una asociación a los HLA De no resolverse completamente estos episo-
B5201 y DPB10202(8). dios previos, se produce la obstrucción del árbol
Por otra parte, no se ha identificado una vascular pulmonar; secundariamente aumen-
base genética de la HPTEC. A diferencia de tan las fuerzas de cizallamiento de los vasos no
la hipertensión arterial pulmonar (HAP) que ocluídos; se desarrolla una arteriopatía de los
afecta a vasos de menos de 300 µm, la HPTEC pequeños vasos de la circulación pulmonar no
afecta principalmente a vasos grandes y, por ocluida –con una mayor incidencia si existen
este motivo, puede ser subsidiaria de un tra- trastornos médicos asociados–(14,15) aumentan
tamiento quirúrgico en casos seleccionados(9,10). las resistencias vasculares pulmonares y apa-
rece la hipertensión pulmonar. Sin embargo,
PATOGENIA esta teoría no es capaz de explicar convincen-
La patogenia de la HPTEC no está sufi- temente todos los casos de HPTEC.
cientemente aclarada, y no se conocen toda- Como en más de la mitad de los pacientes
vía de manera precisa los factores predispo- con HPTEC no hay antecedentes de eventos
nentes para su aparición. Aunque la HPTEC se trombóticos venosos, se han desarrollado otras
considera un trastorno secundario a trombo- hipótesis alternativas –como la “teoría trom-
embolismo venoso (TEV), no se dan los facto- bótica”–, para explicar parcialmente la patoge-
res de riesgo plasmáticos tromboembólicos nia de esta entidad. Dicha teoría postula que en
tradicionalmente conocidos, si bien estudios estos pacientes existiría una arteriopatía pri-
de trombofilia para TEV recurrente muestran maria, alteraciones plaquetarias y una disfun-
un factor VIII elevado en el 39% de los pacien- ción endotelial con remodelado vascular –con
tes con HPTEC(11), presencia de anticoagulan- liberación de mediadores inflamatorios y vas-
tes lúpicos en un 10%, y hasta un 20% son culotrópicos–, que darían lugar a una trombo-
portadores de antifosfolípido, anticoagulante sis local, responsable en última instancia de la
lúpico o ambos(12-14,16). hipertensión pulmonar. Este hecho guardaría
Las lesiones anatomopatológicas objetiva- relación sobre todo en pacientes con coexis-
das en la HPTEC se caracterizan por la pre- tencia de infecciones, fenómenos inmunitarios,
sencia de trombos organizados, fuertemente tratamiento sustitutivo tiroideo y neoplasias(16,17).
unidos a la capa media en las arterias elásticas Sin embargo, esta hipótesis tampoco explicaría
pulmonares, que sustituyen a la íntima normal, plenamente la mayoría de los pacientes con
conduciendo a una hipertrofia de la media y a HPTEC. Por lo tanto, se considera actualmen-
una fibrosis de la íntima. Estos procesos pue- te que, en la mayoría de los casos, coexisten
den ocluir completamente la luz, o bien pro- ambos procesos, y que la trombosis in situ jue-
ducir diferentes grados de estenosis. Por otra ga un papel facilitador de la progresión, más
parte, en la áreas no ocluídas, se puede desa- que propiamente iniciador de la enfermedad.
rrollar una arteriopatía pulmonar, indistingui- Por otra parte, no hay mutaciones genéti-
ble de la presente en la HAP (pudiendo existir cas específicas relacionadas con el desarrollo
también las típicas lesiones plexiformes)(2,3). de HPTEC.
100
GRUPO IV. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT: HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA (HPTEC)
FACTORES PREDISPONENTES TABLA 1. Factores predisponentes

Algunos pacientes pueden estar condicio- para hipertensión pulmonar
nados genéticamente para desarrollar la tromboembólica crónica (HPTEC)(19)
HPTEC, pero sólo se han descrito algunas muta-
Factores genéticos
ciones del fibrinógeno y un aumento de la fre-
cuencia de polimorfismos de los antígenos leu- • Polimorfismos del fibrinógeno
cocitarios humanos (HLA)(8). En los pacientes • Polimorfismos de HLA7
con HPTEC, los defectos hereditarios de la coa- Marcadores biológicos
gulación no son más prevalentes que en los • Factor VIII
controles, con la excepción del factor VIII y de • Factor de von Willebrand
los anticuerpos antifosfolípido, como ya se ha • Anticuerpos antifosfolípido/anticoagulante
comentado previamente en la patogenia de la lúpico
enfermedad. Algunos estudios han analizado
• Grupo sanguíneo distinto al 0
diferencias en la expresión del inhibidor del
• Lipoproteína A
activador tisular del plasminógeno tipo 1 en
el trombo de los pacientes con HPTEC (com- • Alteraciones estructurales de la fibrina
parado con los trombos de la tromboembo- • Dimetilarginina asimétrica
lia pulmonar [TEP] aguda), y sugieren que la • BNP
trombosis in situ puede contribuir a la persis- Factores clínicos
tencia del coágulo y a la progresión de la enfer- • Edad > 70 años
medad. Finalmente, no hay anomalías de la • Edad joven
fibrinólisis identificadas en este proceso(12,16).
• Sexo: mujer
Algunas características del TEP agudo se
• PAP > 50 mmHg
han asociado a su progresión a HPTEC, entre
la que figurarían: el TEP idiopático, los defec- • TEP masiva
tos de perfusión grandes, el TEP masivo, el • TEP submasiva
TEP recurrente, o la hipertensión pulmonar • TEP recurrente
persistente tras 5 semanas del episodio trom- • TEP idiopática
bótico. Se han descrito, asimismo, diferentes • Defectos de perfusión grandes
factores clínicos que aumentan el riesgo de • Defectos de perfusión persistentes
HPTEC –asociándose a una mayor inciden- • Esplenectomía
cia y a un peor pronóstico–, como la esple-
• Derivaciones ventrículo peritoneales
nectomía, las derivaciones ventriculares, las
• Enfermedades inflamatorias crónicas
enfermedades inflamatorias crónicas y la oste-
omielitis crónica(17) (Tabla 1). • Tratamiento tiroideo sustitutivo
En una base de datos retrospectiva recien- • Neoplasia
te, en la que participaron tres centros euro-
peos de referencia en tromboendarterectomía
pulmonar –entre 1996 y 2007–, se compara- confianza [IC] del 95%), 76,40 (7,67-10.351);
ron los datos de 687 pacientes con HPTEC en p < 0,001–, esplenectomía (OR = 17,87
el momento del diagnóstico, versus los pacien- [1,56-2.438]; p = 0,017), TEV previo (OR =
tes evaluados con hipertensión arterial pul- 4,52 [2,35-9,12]; p < 0,001), TEV recurrente
monar precapilar no tromboembólica de (OR = 14,49 [5,40-43,08]; p < 0,001), gru-
dichos centros. Se observó una asociación más pos sanguíneos distintos de 0 (OR = 2,09
frecuente con la HPTEC en los casos de deri- [1,12-3,94]; p = 0,019) y anticuerpos anti-
vaciones ventriculoauriculares y de marcapa- coagulantes/antifosfolípidos del lupus (OR =
sos infectados –odds ratio (OR) (intervalo de 4,20 [1,56-12,21]; p = 0,004). Por otra par-
101
te, surgieron como nuevos factores de riesgo nica si ha existido un proceso embólico previo
para la HPTEC el tratamiento sustitutivo tiroi- asociado a datos ecocardiográficos de disfun-
deo (OR = 6,10 [2,73-15,05]; p < 0,001) y ción ventricular derecha(22). Los síntomas de
los antecedentes de neoplasias (OR = 3,76; HPTEC son intermitentes, y se producen cuan-
p = 0,005). Se ha postulado que el tratado resulta afectado más del 50-60% del terri-
miento con levotiroxina parece aumentar las torio vascular pulmonar. La disnea y la intole-
concentraciones de factor de von Willebrand rancia al ejercicio son síntomas frecuentes, junto
y acortaría la formación del trombo plaque- al dolor torácico y al síncope. En general, el cur-
tario in vitro –medida con el tiempo de oclu- so evolutivo se considera que es más benigno
sión inducida por colágeno-adrenalina–, con que el de la hipertensión arterial pulmonar(23).
lo que explicaría posiblemente el aumento de La espirometría en los pacientes con
trombogenicidad(18) (Tabla 1). HPTEC sin antecedentes de neumopatía cró-
No obstante, también se ha publicado nica no resulta relevante, pudiendo mostrar un
recientemente un registro multicéntrico pros- patrón restrictivo leve hasta en el 20% de los
pectivo de casos incidentes, que no ha confir- casos.
mado la influencia pronóstica negativa de la Gasométricamente, la diferencia alvéolo-
esplenectomía aislada en los resultados, inde- arterial de oxígeno puede aumentar en una
pendientemente de la operabilidad del pacien- fase temprana de la enfermedad para poste-
te, si bien el número de pacientes con anteriormente, disminuir la presión parcial de oxí-
cedentes de esplenectomía era tan sólo de un geno y aumentar la presión parcial de dióxido
6,7%, y no se incluyeron otros trastornos aso- de carbono, especialmente en relación con
ciados en el análisis. Las supervivencias a 1 el esfuerzo(24).
y 3 años tras del diagnóstico fueron del 82 y
el 70% para los pacientes con una enferme- Técnicas de imagen radiológicas
dad no quirúrgica, y del 88 y el 76% para los La gammagrafía de ventilación/perfusión
pacientes tratados quirúrgicamente (p = pulmonar (V/Q) ha de realizarse siempre, ya
0,023). Se objetivó una mejoría funcional ini- que la muestra de un defecto segmentario
cial en los pacientes con una enfermedad no importante en ella conduce al diagnóstico de
quirúrgica, pero este efecto no persistió a los HPTEC, y su normalidad la excluye, con una
2 años. Sin embargo, sí se observaron mejo- sensibilidad del 90-100% y una especificidad
rías funcionales y hemodinámicas significati- del 94-100%. En los casos en los que la gam-
vas en los pacientes tratados quirúrgicamen- magrafía resulte indeterminada, o bien revele
te, con un aumento de la distancia recorrida defectos de perfusión, se hace también pre-
en el test de 6 minutos de 105 m (p < 0,001) ceptiva la realización de una tomografía com-
a los 3 meses(19,20). puterizada helicoidal/angio TAC, que puede
En la actualidad se está llevando a cabo un valorar adicionalmente el estado del parén-
registro multicéntrico prospectivo europeo de quima pulmonar. No hay suficiente eviden-
HPTEC creado en 2007, que permitirá defi- cia todavía para sugerir que una tomografía
nir la verdadera incidencia, el adecuado diag- computarizada helicoidal/angioTAC normal
nóstico, nuevos factores asociados, los trata- excluya la presencia de HPTEC operable, y hoy
mientos más eficaces y la evolución pronóstica en día su realización permite prácticamente
de los pacientes con HPTEC(21). excluir la realización de una angiografía pul-
monar tradicional(25).
DIAGNÓSTICO Las bandas, redes y recesos vasculares,
Cualquier paciente con HP de causa no acla- con incrementos y cambios bruscos del tama-
rada debe ser evaluado para descartar la pre- ño vascular junto a las oclusiones vascula-
sencia de HPTEC, con la máxima sospecha clí- res, son los signos angiográficos característi-
102
cos que comúnmente se hallan, además de La tromboendarterectomía pulmonar es

vasos centrales dilatados, con un adelgaza- una alternativa terapéutica curativa, con una
miento irregular de la circulación periférica y mortalidad perioperatoria que oscila entre
de la oclusión vascular segmentaria comple- un 5-24%, proporcionando una excelente
ta mencionada(26,27). calidad de vida y, en los casos favorables,
Por otra parte puede estar además también una normalización de la capacidad de ejer-
indicada la realización de una angiografía coro- cicio –y, frecuentemente, también de los
naria en aquellos candidatos a una trombo- parámetros hemodinámicos en reposo–(37-
endarterectomía pulmonar y que, además, pre- 39). El riesgo de esta técnica puede ser mini-
senten factores de riesgo para enfermedad mizado, siempre que se cumplan unas indi-
arterial coronaria. caciones estrictas, entre las que se incluyen
(Fig. 1):
Ecocardiografía y cateterismo cardiaco 1. Presencia de hipertensión pulmonar sin-
La ecocardiografía transtorácica (ETT) es tomática confirmada hemodinámica-
una herramienta diagnóstica clave en la detec- mente, con presión arterial pulmonar
ción de HPTEC, y debe realizarse tras 3 a 6 media (PAPm), con un valor superior a 25
meses del episodio agudo, para confirmar o mmHg.
descartar la presencia de HP no resuelta, que 2. Reevaluación diagnóstica tras al menos 3
pueda estar ya presente desde las fases ini- meses de anticoagulación oral efectiva.
ciales(28,29). 3. Signos indicativos de la presencia de
Como técnica diagnóstica gold standard, trombos accesibles quirúrgicamente
siempre ha de realizarse un cateterismo car- según la angiografía pulmonar y/o angio-
diaco antes de realizar cualquier intervención TAC de última generación, u oclusión uni-
terapéutica –incluyendo la intervención qui- lateral completa de la arteria pulmonar
rúrgica–, y ha de procurarse que sea practica- principal.
do en el mismo centro de referencia –junto a 4. Una relación de la resistencia vascular pul-
las técnicas de imagen radiológicas mencio- monar (< 1.200 din x cm x s-5) y una masa
nadas previamente–, por el elevado riesgo que esperada del trombo que predigan una
la repetición de estas pruebas puede entrañar reducción > 50% de la resistencia vas-
en este tipo de pacientes(30-32). cular pulmonar (RVP) postquirúrgica.
5. Perfil de riesgo preoperatorio favorable, que
TRATAMIENTO permita la operación:
La HPTEC tiene un mal pronóstico, y más • RVP < 1.000 din x cm x s-5.
de la mitad de los pacientes con una PAP • Ausencia de comorbilidades y trastor-
media (PAPm) superior a 50 mmHg presentan nos médicos asociados graves.
supervivencias inferiores a 1 año tras el diag- • Suficiente parénquima pulmonar fun-
nóstico, alcanzando una mortalidad del 90% cional.
a los 5 años. La insuficiencia cardiaca derecha • Disminución de la PAPm de al menos
y la muerte son consecuencias de la HPTEC si un 10% tras la administración de NO
los pacientes no reciben tratamiento(33). Pare- inhalado durante un cateterismo car-
ce que la hemodinámica pulmonar y la PVR diaco derecho diagnóstico(29).
son factores predictivos pronósticos cruciales, • Perfil favorable de biomarcadores (pro-
ya que su reducción significativa tras la ciru- teína transportadora de ácidos grasos
gía se asocia a un aumento de la superviven- libres de tipo cardiaco < 3 ng/ml, dime-
cia, y los valores preoperatorios elevados aso- tilarginina asimétrica < 0,6 mol/L).
cian un riesgo significativo de morbimortalidad • Cociente de escotadura < 1 (interva-
quirúrgica(34-36). lo desde el inicio del flujo sistólico arte-
103
Diagnóstico de HPTEC con limitación funcional

y/o signos de insuficiencia cardiaca derecha
Anticoagulatción
Obliteración quirúrgicamente accesible Afectación extensa de pequeños vasos.

de las arterias pulmonares centrales. RVP elevada desproporcionadamente.
Reducción estimada postquirúrgica Reducción estimada postquirúrgica
de la RVP > 50% de la RVP < 50%
Comorbilidades severas Comorbilidades severas

pre-cirugía pre-cirugía
No Sí Sí No
Tromboendarterectomía Considerar terapia médica Considerar trasplante pulmonar
Sintomatología persistente
FIGURA 1. Algoritmo de actuación terapéutica en la HPTEC(23,24).
rial pulmonar hasta la desaceleración IV, trombos muy distales (mortalidad quirúr-
máxima del flujo sistólico [t1] dividi- gica, 25%).
do por el intervalo desde la desacele- La función cardiopulmonar en pacientes
ración máxima del flujo sistólico has- con HPTEC puede normalizarse mediante una
ta el final del flujo sistólico arterial tromboendarterectomía, como se ha mencio-
pulmonar [t2]). nado. La intervención consiste en la resección
del tejido obstructivo fibroso organizado adhe-
Técnicas quirúrgicas y resultados rido a las arterias pulmonares, bajo circulación
Algunos autores defienden una “clasifica- extracorpórea y períodos de parada circulato-
ción quirúrgica” de la HPTEC, que podría tener ria en hipotermia profunda. Tras la incisión en
cierta significación pronóstica(40), en función la arteria pulmonar intrapericárdica proximal,
de 4 tipos establecidos: tipo I, presencia de un se establece el plano correcto para la trombo-
trombo central (mortalidad quirúrgica, 2,1%); endarterectomía y se continúa circularmente,
tipo II, engrosamiento de la íntima, red fibro- hasta las ramas arteriales lobulares, segmen-
sa y bandas dentro de las arterias lobulares tarias y subsegmentarias de cada lóbulo. La
(mortalidad quirúrgica, 5,3%); tipo III, oclu- morbilidad perioperatoria se relaciona princi-
siones en las ramas segmentarias y subseg- palmente con el edema de reperfusión, la infec-
mentarias (mortalidad quirúrgica, 5%), o tipo ción y la hemorragia(41-43).
104
Los datos hemodinámicos pre y postqui- • Enfermedad tromboembólica crónica dis-

rúrgicos definen en buena medida el pro- tal inoperable.
nóstico de la técnica quirúrgica. Una RVP pre- • Comorbilidades de alto riesgo para la ciru-
operatoria superior a 1.000 din x cm x s -5 gía.
aumenta significativamente el riesgo opera- • Como puente para la tromboendarterec-
torio. Además, una RVP postoperatoria > tomía o al trasplante pulmonar, en pacien-
500 din x cm x s-5 tiene valor predictivo para tes de elevado riesgo.
identificar mal pronóstico a largo plazo(41-43). • Hipertensión pulmonar residual o persis-
Finalmente, como establecen las guías tente tras la tromboendarterectomía.
recientemente, un centro experto en trom-
boendarterectomía se considera aquel que rea- Los resultados de los ensayos clínicos uti-
liza al menos 20 intervenciones al año, acom- lizando terapias farmacológicas para la HPTEC
pañado de una tasa de mortalidad asumible en pacientes inoperables no resultan conclu-
de en torno a un 10%(44). El trasplante pul- yentes hasta el momento. Todavía no exis-
monar bilateral es una opción a considerar en ten medicamentos aprobados para esta indi-
los casos severos contraindicados a la realiza- cación como se ha hecho mención, ya que
ción de la tromboendarterectomía, y será abor- existe la necesidad de nuevos estudios que per-
dado en otro capítulo. mitan aclarar su eficacia. No obstante, resulta
reseñable resaltar cómo las tasas de supervi-
Tratamiento médico vencia de los pacientes que recibieron trata-
De acuerdo con las publicaciones de los mientos médicos –con o sin cirugía– parece
centros expertos en tromboendarterectomía, haber mejorado en los últimos años, como ha
una proporción significativa de los pacientes revelado un estudio de 469 pacientes con
remitidos no resultan idóneos para dicha téc- HPTEC, de los cuales 148 (32%) tenían una
nica –pueden resultar inoperables hasta un afectación distal no quirúrgica.
50% de los mismos–, o bien muestran una fal- Las tasas de supervivencia a los 1 y 3 años
ta de mejoría o recurrencia de la hipertensión desde el diagnóstico fueron del 82 y 70% para
pulmonar tras la cirugía –entre un 15 a un 25% el grupo no quirúrgico y del 88 y 76% para los
de los pacientes–(45). La enfermedad de peque- pacientes tratados quirúrgicamente, respectiva-
ños vasos concomitante en la HPTEC es un mente. La mayoría de los pacientes no quirúr-
factor predictivo pronóstico, e hipotéticamen- gicos en este estudio recibieron tratamientos far-
te constituye una diana terapéutica para utili- macológicos para su HP fundamentalmente con
zar el mismo tratamiento farmacológico que prostanoides hasta el año 2004 y, posterior-
el empleado en la hipertensión arterial pul- mente, con antagonistas de los receptores de
monar idiopática (HAPI) ya que, además, endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa-5,
ambas comparten patogenia y cambios vas- tras la aparición de los mismos. Además, el estu-
culares similares. dio también mostraba tendencias cambiantes
Con los escasos datos disponibles actual- en relación con la aplicación farmacológica pre-
mente, podría valorarse un tratamiento médi- quirúrgica de estas terapias: antes de 2004, el
co individualizado de la HPTEC –se recomienda 29% de los pacientes recibieron estos fármacos,
dentro de ensayos clínicos, cuando ello resul- frente al 65% a partir de 2004(45).
te posible– con prostanoides, antagonistas de Hasta la fecha se han publicado 3 estudios
los receptores de endotelina o inhibidores de randomizados y aleatorizados en HPTEC
la fosfodiesterasa-5, en las siguientes situa- (Tablas 2 y 3), utilizando iloprost inhalado (estu-
ciones debidamente seleccionadas –dada la dio AIR, Aerosolised Iloprost Randomised(46), sil-
falta de pruebas sólidas para apoyar el uso de denafilo(47) y bosentan. Este último ya había
estos fármacos–: sido empleado previamente en estudios no
105
TABLA 2. Principales estudios controlados y aleatorizados que incluyen a

pacientes con HPTEC
Autor Estudio Nº pacientes Fármaco Comparación Duración Etiologías
Olschewski AIR 203 Iloprost Placebo 12 Semanas HPTEC (n 57)
N Engl J Med. HAPI (n 51)
2002; 347:
322-329
Suntharalingam 19 Sildenafilo Placebo 12 Semanas HPTEC
Chest. 2008;
134: 229-36
Jaïs
J Am Coll BENEFIT 157 Bosentan Placebo 16 Semanas HPTEC
Cardiol. 2008;
52: 2127-34
TABLA 3. Resultados principales estudios controlados y aleatorizados que

incluyen a pacientes con HPTEC
Hemodinámica
Autor RVP T6M CF (NYHA/OMS) Otros
Olschewski Reducción Mejoría NS Mejoría Iloprost inhalado
N Engl J Med. (p =0,007) (p=0,007) es un tto. efectivo
2002; 347: para pacientes con
322 -9 HP severa
Suntharalingam Reducción Sin cambios Mejoría Estudio piloto
Chest. 2008; 134: (p=0,044) (p=0,025) Efectos beneficiosos
229-36 del sildenafilo
Jaïs
J Am Coll Cardiol. Reducción Sin cambios Previene deterioro Mejora la calidad
2008; 52: (p<0.0001) clínico de vida y previene
2127-34 el deterioro clínico
controlados en pacientes con HPTEC, mejo- pulmonary hipertension(51) ha contado con una
rando la capacidad de ejercicio, la hemodi- potencia estadística suficiente para detectar
námica y su papel en modelos animales de una diferencia significativa entre los pacientes
HPTEC, dado el reconocido protagonismo del tratados y el grupo control. Incluyó a 157
remodelado vascular en este proceso media- pacientes con HPTEC inoperable o hiperten-
do por la endotelina(48-50). sión pulmonar persistente/recurrente tras más
El estudio BENEFIT (Bosentan Effects in de 6 meses después de una tromboendarte-
iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic rectomía, distribuyéndose aleatoriamente en
106
77 pacientes con medicación (dosis de 62,5 inicio de epoprostenol i.v.). Con todo ello, el
mg cada 12 horas, aumentando a 125 mg cada tratamiento con bosentan fue bien tolerado.
12 horas tras 4 semanas) versus placebo (n: La tasa de eventos adversos (EA) de bosen-
80), con los siguientes criterios de inclusión: tan vs. placebo fue del 67,5 y 52,5%, res-
edad: 18 - 80 años; clase funcional (CF) II-IV pectivamente, presentándose principalmen-
OMS (Organización Mundial de la Salud); test te edemas periféricos (13%) y alteraciones
de 6 minutos marcha (T6M) < 450 metros; hepáticas (7,8%). Un 9,1% de los pacientes
PAP media >25 mmHg, PCP < 15 mmHg y que recibio bosentan (12,5% placebo) tuvo
resistencia vascular pulmonar (RVP) >300 EA graves, mientras que el 2,6% debió inte-
dyn/sec/cm–5. rrumpirlo (5% placebo). Por lo tanto, este
Las variables de valoración coprincipales estudio demuestra un efecto positivo del fár-
independientes fueron el cambio obtenido maco sobre la hemodinámica en esta pobla-
en la RVP (expresado en porcentaje respec- ción de pacientes, no así en la capacidad de
to al valor basal) y el cambio de la distan- ejercicio. Para valorar sus posibles efectos
cia recorrida en 6 minutos respecto a la situa- a largo plazo y, en particular, la tolerancia al
ción basal, tras 16 semanas de tratamiento. esfuerzo, se está llevando a cabo en la actua-
Las variables de valoración secundarias fue- lidad una extensión abierta del estudio, con
ron el cambio de la clase funcional de la un período de seguimiento de 2 años.
OMS, y de otros parámetros hemodinámicos En el plano de los biomarcadores, el
respecto a la situación basal [resistencia pul- aumento de los niveles plasmáticos de NT-
monar total (RPT), índice cardiaco medio (IC), proBNP durante la evolución de estos pacien-
presión media de aurícula derecha (PAD), tes con HPTEC tratados farmacológicamente
saturación de oxígeno venosa mixta (SVO2)], se ha relacionado con un peor pronóstico. Ade-
y tiempo hasta deterioro clínico (TDC). Se más, se ha observado también que elevacio-
demostró un efecto estadísticamente signi- nes de troponina T cardiaca constituye un pre-
ficativo del tratamiento con bosentan res- dictor –órgano independiente– de desenlace
pecto a placebo, en cuanto a la RVP, con una fatal durante el seguimiento de 51 pacientes
disminución del 24,1% respecto al valor con HAP, y cinco con CTEPH(44).
basal (intervalo de confianza del 95%, -31,5 Recordar, por último, que los pacientes con
a -16; p < 0,0001). La resistencia pulmonar HPTEC deben recibir anticoagulación indefi-
total RPT (efecto del tratamiento, -193 din x nida con antagonistas de la vitamina K, ajus-
cm x s-5; intervalo de confianza del 95%, - tados a un INR entre 2,0 y 3,0(44).
283 a -104; p < 0,0001) y el índice cardia-
co IC (efecto del tratamiento, 0,3 l x min-1 CONCLUSIONES
x m-2; Intervalo de confianza del 95%, 0,14- La HPTEC representa un trastorno vas-
0,46; p = 0,0007), mostraron también mejo- cular pulmonar «dual», con un remodelado
rías. El efecto medio del tratamiento en el vascular consecuente con la organización
test de 6 min marcha fue de tan sólo +2,2 del trombo en los vasos principales, –que
m (intervalo de confianza del 95%, -22,5 a puede abordarse curativamente mediante la
26,8; p = 0,5449). Por otra parte, el bosen- realización de una tromboendarterectomía–
tan también mejoró la PAD y la SVO2, redu- junto a una arteriopatía pulmonar de peque-
jo significativamente el pro-BNP, menor ños vasos –que puede constituir la diana de
número de pacientes deterioraron su CF, y los nuevos tratamientos vasodilatadores–.
una mayor proporción mejoraron tanto su Sin embargo, serán necesarios más ensayos
índice de Borg (44,7 vs. 31,7%) como el TDC que definan el papel y pronóstico de estos
(variable combinada que incluía: muerte, hos- nuevos fármacos en esta enfermedad (44,52)
pitalización, interrupción del tratamiento o (Tabla 4).
107
TABLA 4. Grado de recomendaciones ERS/ESC para la HPTEC(44)

Clase de Nivel de
recomendación evidencia
El diagnóstico de HPTEC se basa en la presencia de HP I C
precapilar (PAP media ≥ 25 mmHg, PCP ≤ 15 mmHg,
PVR > 2 unidades Wood) en pacientes con múltiples trombos/
émbolos oclusivos crónicos organizados en las arterias
pulmonares elásticas (principal, lobar, segmentaria,
subsegmentarios)
En los pacientes con HPTEC está indicada la I C
anticoagulación permanente (INR 2-3)
La tromboendarterectomía pulmonar es el tratamiento I C
recomendado para pacientes con HPTEC
Una vez que la gammagrafía de perfusión y/o angioTAC IIa C
muestran signos compatibles con HPTEC, el paciente debe
ser remitido a un centro con experiencia en trombo-
endarterectomía pulmonar quirúrgica
La selección de los pacientes para la cirugía debe basarse IIa C
en la extensión y localización de la trombos organizados,
en el grado de HP confirmado hemodinámicamente, y en
la presencia de comorbilidades
La terapia dirigida con medicamentos específicos para la HAP IIb C
puede estar indicada en pacientes con HTPEC seleccionados,
tales como no candidatos para la cirugía, o bien en pacientes
con HP residual tras la realización de una tromboendarterectomía
pulmonar
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110
GRUPO V. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT

HIPERTENSIÓN PULMONAR CON
MECANISMOS MULTIFACTORIALES
NO ACLARADOS
Mercedes García-Salmones Martín, María Jesús Linares Asensio,
Ángela Ramos Pinedo
RESUMEN ra o multifactorial y se ha visto engrosado y

La clasificación de la hipertensión pulmo- mejor descrito en esta ultima clasificación,
nar ha sufrido una serie de cambios durante incluyendo cuatro subgrupos, como se refle-
el 4º Simposio Mundial que se desarrolló en ja en la tabla 1:
2008 en Dana Point, California. El grupo V de • En el primero se incluyen enfermedades
dicha clasificación incluye varias entidades, la hematológicas: se ha descrito hipertensión
mayoría poco frecuentes, que se han asocia- pulmonar en enfermedades mieloprolife-
do a hipertensión pulmonar, pero en las que rativas crónicas, como la policitemia vera,
la etiología de la hipertensión es poco clara o trombocitemia esencial y la leucemia mie-
multifactorial. Este grupo se ha visto modifi- loide crónica.
cado y mejor descrito en esta última clasifi- • El segundo subgrupo comprende enfer-
cación. medades sistémicas con riego aumentado
Sin embargo, debido a la heterogeneidad de producir hipertensión pulmonar, tales
y rareza de muchas de estas entidades, hay como la sarcoidosis, histiocitosis, linfan-
pocos datos disponibles sobre respuesta a tra- gioleiomiomatosis y neurofibromatosis tipo
tamientos específicos para la hipertensión pul- 1 o enfermedad de von Recklinghausen.
monar, sin existir ensayos clínicos aleatoriza- • El tercer subgrupo agrupa diversos tras-
dos, por lo que no es posible emitir una tornos metabólicos, tales como la enfer-
recomendación, y en todos estos procesos el medad de Gaucher, enfermedad de depó-
tratamiento debe individualizarse. sito de glucógeno tipo I a y enfermedades
El propósito de este capítulo es profundi- del tiroides (hipotiroidismo e hipertiroi-
zar en los pocos aspectos conocidos hasta aho- dismo, tiroiditis de Hashimoto).
ra de la relación entre la hipertensión pulmo- • Por último, el cuarto subgrupo es una mis-
nar y el variado grupo de enfermedades celánea de enfermedades: obstrucción
incluidas en el grupo V. tumoral de arterias pulmonares, embolis-
mos por micro- metástasis tumorales, fibro-
INTRODUCCIÓN sis mediastínica y enfermedad renal en
El grupo V de la clasificación de la hiper- hemodiálisis.
tensión pulmonar ha sufrido una serie de cam-
bios durante el 4º Simposo Mundial que se El 4º Simposio Mundial ha sido la prime-
desarrolló en 2008 en Dana Point, California(1). ra reunión internacional en profundizar, no
Este grupo incluye varias entidades en las sólo en la hipertensión pulmonar arterial, sino
que la etiología de la hipertensión es poco cla- también en las formas de hipertensión pul-
111
M. GARCÍA-SALMONES MARTÍN ET AL.
TABLA 1. Clasificación de hipertensión pulmonar (Dana Point, 2008).

Grupo V: hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no aclarados
5.1. Enfermedades hematológicas: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía
5.2. Enfermedades sistémicas: sarcoidosis, histiocitosis, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis
5.3. Trastornos metabólicos: enfermedades de depósito de glucógeno, Gaucher, enfermedades tiroideas
5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis
TABLA 2. Enfermedades hematológicas que se asocian a hipertensión pulmonar

Grupo I: Hipertensión pulmonar arterial (HAP)
1.4.6. Anemia hemolítica crónica
Grupo V: Hipertensión pulmonar de mecanismo incierto multifactorial
5.1. Enfermedades hematológicas:
- Síndromes mieloproliferativos crónicos: policitemia vera, leucemia mieloide crónica,
trombocitemia esencial
- Esplenectomía
Dana Point, 2008.
monar no arterial (que incluye el grupo V, obje- SUBGRUPO 1: ENFERMEDADES

to de este capítulo, así como los grupos II, HEMATOLÓGICAS
III y IV, de la clasificación mencionada). Sin En este subgrupo se incluyen enfermeda-
embargo, se centra en el diagnóstico y trata- des hematológicas severas (Tabla 2).
miento de la hipertensión pulmonar en los Se ha descrito hipertensión pulmonar aso-
trastornos más comunes [EPOC, enfermedad ciada a enfermedades crónicas mieloprolife-
intersticial pulmonar difusa (EPID), trombo- rativas tales como la policitemia vera, la trom-
embolismo crónico y enfermedad cardiaca bocitemia esencial y la leucemia mieloide
izquierda](2). crónica(4).
Repasando la también la recientemente Dichos trastornos pueden producir hiper-
publicada Guía para el diagnóstico y tratamiento tensión pulmonar por varios mecanismos. Se
de la hipertensión pulmonar 2009, de la ESC han descrito, entre ellos:
(Sociedad Europea de Cardiología)/ERS (Socie- • Obstrucción de las arterias pulmonares por
dad Europea de Respiratorio) deja también de megacariocitos circulantes(5).
lado la problemática del grupo V debido a la • Asociación con tromboembolismo pulmo-
heterogeneidad y rareza de las condiciones nar crónico(6).
incluidas en él(3). • Elevación de la presión en la circulación
El propósito de este capítulo es profundi- portal originando hipertensión portopul-
zar en los pocos aspectos conocidos hasta aho- monar.
ra de la relación entre la hipertensión pulmo- • Coexistencia de insuficiencia cardiaca con-
nar y el variado grupo de enfermedades gestiva.
incluidas en el grupo V, centrándonos espe- • Esplenectomía.
cialmente en aquellas entidades más fre-
cuentemente tratadas por los neumólogos, La esplenectomia es frecuente en estos
como la sarcoidosis, y en enfermedades habi- pacientes, bien sea autoasplenia funcional o
tuales, como la insuficiencia renal en diálisis. bien quirúrgica como resultado de un trau-
112
GRUPO V. CLASIFICACIÓN DE DANA POINT: HIPERTENSIÓN PULMONAR CON MECANISMOS MULTIFACTORIALES NO ACLARADOS
matismo o como parte del tratamiento. Se ha na con la hipertensión pulmonar y la mayoría

descrito en esplenectomizados, por una par- de los casos tienen enfermedad estadio radio-
te, mayor riesgo de desarrollar tromboembo- lógico IV.
lismo pulmonar crónico y, por otra, casos de Sin embargo, la severidad de la hiperten-
hipertensión pulmonar arterial con hipertro- sión pulmonar no siempre se correlaciona bien
fia de la media, fibrosis interna y lesiones ple- con el grado de enfermedad del parénquima
xiformes en la vasculatura pulmonar(7). y las anomalías del intercambio gaseoso, lo
Las anemias hemolíticas crónicas adquiri- cual sugiere que hay otros mecanismos que
das o hereditarias, incluyendo la talasemia y la pueden contribuir al desarrollo de hipertensión
esferocitosis entre otros procesos, se asocian pulmonar. De hecho se ha descrito hiperten-
con el desarrollo de hipertensión pulmonar arte- sión pulmonar severa en ausencia de fibrosis
rial. Anteriormente situadas en el grupo de otras pulmonar. En este sentido, tales mecanismos
condiciones asociadas con hipertensión pul- podrían incluir la presencia de una vasculo-
monar, en la clasificación de Dana Point se patía intrínseca sarcoidea, compresión extrín-
incluyen en el grupo I, y se describen en otro seca de grandes arterias pulmonares por ade-
capítulo de esta monografía. nopatías hiliares y mediastínicas, e infiltración
granulomatosa directa de la vasculatura pul-
SUBGRUPO II: ENFERMEDADES monar, especialmente las venas pulmonares,
SISTÉMICAS lo que simula una enfermedad pulmonar veno-
Este subgrupo incluye enfermedades sis- oclusiva. Con menos frecuencia puede produ-
témicas que se han asociado con un riesgo cirse hipertensión portopulmonar secundaria
aumentado de desarrollar hipertensión pul- a afectación hepática. Por otra parte, la afec-
monar. tación cardiaca izquierda por la propia sarcoi-
dosis debería descartarse, con presión pul-
Sarcoidosis monar capilar elevada en un 11% de los
Es una frecuente enfermedad inflamatoria casos(11).
granulomatosa sistémica de origen descono- El diagnóstico de hipertensión pulmonar
cido caracterizada por la presencia de granu- asociada a sarcoidosis puede ser problemáti-
lomas no caseificantes. La hipertensión pul- co. Algunos autores han encontrado diferen-
monar es una complicación frecuente que se cias con tomografía de de alta resolución
presenta a menudo como causa de disnea inex- (TACAR) entre pacientes con y sin hipertensión
plicable y limitación al ejercicio. La hiperten- pulmonar, con compresión extrínseca por lin-
sión pulmonar es una complicación cada vez fadenopatias pulmonares en un 21,4% de
reconocida con más frecuencia, con una pre- casos con hipertensión pulmonar y mayor por-
valencia que varía del 1 al 28% según las centaje de fibrosis(12).
series(8,9). Sulica y cols.(12) han mostrado las caracte-
Se ha encontrado, además, en un 47% de rísticas clínicas de 54 pacientes con hiperten-
los pacientes con disnea desproporcionada a sión pulmonar, con hallazgos ecocardiografi-
su alteración funcional respiratoria y en un cos, consistentes en elevación de la presión
74% de los pacientes en lista de trasplante pul- sistólica del ventrículo derecho, aumento del
monar, produciendo mayor mortalidad en este ventrículo derecho y disfunción ventricular
grupo. derecha. El cateterismo derecho, sigue siendo
La hipertensión pulmonar podría produ- el gold standard del diagnóstico en estos pacien-
cirse por varios mecanismos. A menudo se tes con sospecha de HP.
atribuye a la destrucción del lecho capilar por La sarcoidosis generalmente tiene muy
el proceso fibrótico y/o a la hipoxemia cróni- buen pronóstico y hasta dos tercios de los
ca(10). La necesidad de oxígeno se correlacio- pacientes presentan remisión espontánea. Sin
113
embargo, de un 1 al 5% fallece por insufi- matorio, podrían beneficiarse de un ensayo con

ciencia respiratoria, enfermedad del sistema terapia dirigida al tratamiento específico de la
nervioso central o afectación miocárdica. La hipertensión pulmonar, posiblemente pacien-
presencia de hipertensión pulmonar asociada tes con una FVC mayor del 50% de su teórico.
produce disnea refractaria y capacidad de ejer- Deberían siempre descartarse otras causas de
cicio disminuida, y condiciona un peor pro- hipertensión pulmonar asociadas, especial-
nóstico con alta mortalidad, por lo que debe mente disfunción diastólica o sistólica por afec-
considerarse su tratamiento, si bien la falta de tación cardiaca de la propia sarcoidosis.
estudios específicos mantiene incertidumbre El pronóstico de los pacientes con sarcoi-
en este campo. dosis e hipertensión pulmonar es pobre, por
El tratamiento incluye el tratamiento de la lo que estos pacientes deberían evaluarse para
propia sarcoidosis con corticoesteroides, así trasplante pulmonar.
como otros antiinflamatorios sistémicos, anti-
coagulantes y oxígeno suplementario, pero su Histiocitosis pulmonar por células
eficacia es poco clara. de Langerhans
Se han realizado algunos estudios retros- Es una enfermedad infiltrativa pulmonar
pectivos en escasos pacientes con vasodila- poco frecuente asociada con cambios des-
tadores pulmonares, con un tiempo de segui- tructivos en el parénquima pulmonar. En
miento de al menos 4 meses (6 pacientes con pacientes con enfermedad muy avanzada, es
bosentan y/o epoprostenol, 6 pacientes con frecuente encontrar hipertensión pulmonar
epoprostenol continuo intravenoso y 12 pacien- en probable relación con hipoxemia cróni-
tes con sildenafilo), que han demostrado algu- ca(17),si bien encontramos casos sin relación
na mejoría en la hemodinámica pulmonar, con afectación parenquimatosa pulmonar,
pero con morbimortalidad significativa, inclu- especialmente aquellos con hipertensión pul-
yendo un caso de muerte súbita y otro de ede- monar más severa, en relación con vasculo-
ma agudo de pulmón(14,15). patía severa difusa con hipertrofia de la media
Otro estudio retrospectivo de 22 pacientes y fibrosis de la íntima, que afecta funda-
con sarcoidosis tratados con distintas terapias mentalmente a las venas pulmonares intra-
específicas para la hipertensión pulmonar y lobares. Fartoukh y cols. encontraron una
seguidos durante una media de 11 meses, ha PAPm de 59 mmHg en 21 pacientes conse-
demostrado incremento en la distancia reco- cutivos con esta enfermedad (todos estaban
rrida en el test de 6 minutos, en especial en por encima de 40 mmHg) y que habían sido
aquellos pacientes con defectos restrictivos remitidos para valoración de trasplante. En
menos severos, así como reducción de la pre- seis de ellos se realizó biopsia pulmonar en
sión de la arteria pulmonar y de la resistencia dos momentos de la evolución, observando
pulmonar vascular. Sin embargo, la supervi- un empeoramiento de la vasculopatía con
vencia sin trasplante a los 3 años fue sólo del estabilización de las lesiones parenquimato-
74%. En este estudio, decisiones tales como sas y bronquiolares(18).
tratamiento inmunosupresor, o qué vasodila-
tador utilizar, fueron totalmente arbitrarias, por Linfangioleiomiomatosis
lo que no aporta información sobre qué pacien- Es una rara enfermedad que afecta fun-
tes tratar o qué terapia es mejor(16). damentalmente a mujeres, caracterizada por
En la actualidad a falta de estudios con- destrucción pulmonar con formación de quis-
trolados, se podría sugerir que pacientes cui- tes, anomalías linfáticas y tumores abdomi-
dadosamente seleccionados con hipertensión nales.
pulmonar asociada a sarcoidosis, que hayan La alteración funcional más frecuente es
recibido previamente tratamiento antiinfla- una alteración del intercambio gaseoso, con
114
descenso de la difusión pulmonar y obstruc-

ción al flujo aéreo. La alteración de la difusión
se correlaciona bien con los hallazgos histo-
lógicos de severidad de la enfermedad, y es
el mejor predictor de hipoxemia inducida por
el ejercicio. Sin embargo, esta hipoxemia pue-
de ocurrir en pacientes con difusión pulmo-
nar, probablemente en relación con aparición
de hipertensión pulmonar. En un estudio rea-
lizado con ecocardiograma en 95 pacientes
con linfangioleiomiomatosis, se encuentra
hipertensión pulmonar en un 8%, de los cua-
les aproximadamente un tercio tenían oxige-
noterapia. Parece por tanto que el desarrollo FIGURA 1. Neurofibromatosis con extensa afec-
tación pulmonar.
de hipertensión pulmonar es bastante infre-
cuente y se produce probablemente por hipo-
xemia crónica y por destrucción de los capi- no tamaño, y 3) proliferación plexiforme de la
lares pulmonares debido a las lesiones íntima en pequeñas arteras y arteriolas(20).
quísticas(19). Se han descrito unos pocos casos de hiper-
tensión pulmonar de mecanismo no aclara-
Neurofibromatosis tipo I o enfermedad de do(21,22). En estos casos la hipertensión pul-
von Recklinghausen monar parece deberse a afectación vascular
Es una enfermedad autonómica dominan- según los escasos estudios histológicos que
te secundaria a mutaciones en el gen supresor suele correlacionarse con un patrón radioló-
NF1 con expresión muy variable, con una inci- gico en mosaico en la TAC.
dencia de 1 de cada 4.000 nacidos vivos, y que Algunos autores sobre la base de estos
se caracteriza por la aparición de fibromas cutá- hallazgos han considerado la hipertensión pul-
neos, manchas cutáneas café con leche, nódu- monar asociada a neurofibromatosis tipo I una
los de Lish en el iris y líneas axilares. Otras entidad bien caracterizada, que debería con-
manifestaciones clínicas comprenden anoma- siderarse dentro del grupo 1 de la clasificación
lías cardiovasculares, gastrointestinales, rena- de hipertensión pulmonar (hipertensión pul-
les y endocrinas, déficit cognitivo y neoplasias monar arterial asociada)(23).
del sistema nervioso periférico y sistema ner- La fibrosis pulmonar y el tromboembolis-
vioso central. Puede complicarse ocasional- mo crónico podrían tener también un papel en
mente con vasculopatía sistémica, que es hete- la aparición de hipertensión pulmonar (Fig. 1).
rogénea y afecta a variedad de arterias de El pronóstico es infausto, si bien se ha des-
distinto tamaño en todo el cuerpo. Se han pro- crito alguna mejoría en hemodinámica pul-
puesto distintos mecanismos para explicar su monar y síntomas en los casos descritos con
patogenia, incluyendo alteración de la histo- el tratamiento con epoprostenol, bosentan, sil-
génesis vascular, alteración del mantenimien- denafilo y beraprost.
to y reparación vascular, mutaciones y factores
ambientales. Lie clasifica la vasculopatía aso- SUBGRUPO III: ENFERMEDADES METABÓLICAS
ciada a neurofibromatosis como: 1) prolifera-
ción de las células musculares de la intima vas- Enfermedad de depósito de glucógeno tipo
cular en arterias grandes; 2) proliferación de Ia o enfermedad de Pompe
células musculares de la intima vascular con Se trata de una rara enfermedad autosó-
fibrosis y neoangiogénesis en arterias de media- mica recesiva causada por un déficit de la glu-
115
cosa-6-fosfatasa(24,25). El mecanismo de hiper- los pacientes con hipertensión pulmonar(31). La

tensión pulmonar es incierto y se ha asociado mayoría de los datos existentes en la literatu-
a shunts portocava, defectos del septo atrial o ra sugiere que el tratamiento de la alteración
alteración restrictiva severa de la función pul- tiroidea mejora la hipertensión pulmonar, fun-
monar. También se han descrito fenómenos damentalmente en paciente con tirotoxicosis.
trombóticos asociados que podrían tener algún El mecanismo de unión entre ambas perma-
papel. En un caso se han descrito lesiones ple- nece sin aclarar pero se ha propuesto la exis-
xiformes. tencia de un mecanismo autoinmune común.
Enfermedad de Gaucher SUBGRUPO IV: OTRAS ENFERMEDADES

Se caracteriza por una deficiencia de la glu-
cosidasa lisosomal B, lo cual produce un acú- Neoplasias
mulo de glucocerebrósido en las células reti- En algunos raros casos de sarcomas de las
culoendoteliales. Las manifestaciones típicas arterias pulmonares puede producirse un cre-
incluyen hepatoesplenomegalia e infiltración cimiento tumoral dentro de las arterias pulmo-
de la médula ósea. En un estudio con ecocar- nares, produciendo obstrucción progresiva de
diografia de 134 pacientes con enfermedad las mismas e hipertensión pulmonar arterial.
de Gaucher, la aparición de hipertensión pul- Tales casos son de difícil diagnóstico diferencial
monar fue frecuente(26). Se han propuesto diver- con hipertensión por tromboembolismo pul-
sos mecanismos, entre ellos la aparición de monar crónico, generalmente, mediante TAC y
enfermedad pulmonar intersticial, hipoxemia angiografía, y su curso es rápidamente fatal(32,33).
crónica, alteración capilar y esplenectomía, Otra rara causa de hipertensión pulmonar
e incluso se ha descrito un caso de hallazgos rápidamente progresiva es la obstrucción de la
histológicos similares a hipertensión pulmo- microvasculatura por émbolos metastásicos
nar idiopática(27). tumorales. La mayoría de casos se han asocia-
do con tumores del pulmón, mama o carcino-
Enfermedades tiroideas mas gástricos. Suelen presentarse con hipoxe-
Se ha encontrado hipertensión pulmonar mia, generalmente, severa. La TAC no muestra
mediante ecocardiograma en más de un 40% trombos proximales (si acaso, engrosamiento
de pacientes con enfermedad tiroidea (hipo o de los septos), mientras que la gammagrafía de
hipertiroidismo)(28). Además, en un estudio pros- ventilación/perfusión suele mostrar múltiples
pectivo de 63 adultos con hipertensión pul- defectos subsegmentarios de perfusión(34,35).
monar arterial, se ha encontrado una inciden-
cia de enfermedad tiroidea autoinmune del Fibrosis mediastínica
49%, sugiriendo una asociación entre ambas Los pacientes con fibrosis mediastínica pue-
enfermedades, mientras que en otro estudio den desarrollar hipertensión pulmonar severa
se encontraba un 30% de pacientes con hiper- debido a la compresión de arterias y venas pul-
tensión pulmonar arterial con anticuerpos anti- monares. Esto puede producirse principal-
tiroglobulina(29). Asimismo, se ha descrito un mente en algunas entidades, como la histo-
caso de enfermedad pulmonar venooclusiva plasmosis, la tuberculosis, sarcoidosis y
confirmada histológicamente en un paciente enfermedades por otros hongos. El diagnósti-
con tiroiditis de Hashimoto(30). En un estudio co diferencial con tromboembolismo puede
con 356 pacientes con hipertensión pulmonar resultar difícil(36,37).
encuentran un 24% de enfermedad tiroidea
frente a un 15% en grupo control, fundamen- Enfermedad renal terminal
talmente hipotiroidismo, lo que sugiere que En pacientes con enfermedad renal ter-
debería probarse la función tiroidea en todos minal en programa de hemodiálisis prolonga-
116
TABLA 3. Etiología de la hipertensión pulmonar en la insuficiencia renal crónica

terminal
• Aumento de la endotelina 1 → Vasonconstricción de la musculatura pulmonar con aumento de las
resistencias vasculares pulmonares
• Hiperparatiroidismo → Disminución de la respuesta vasodilatadora
• Anemia crónica → Aumento del gasto cardiaco
• Fístula arterio-venosa → Aumento del gasto cardiaco
• Disfunción ventricular sistólica y diastólica
do se ha descrito la aparición de hipertensión pacientes con hipertensión pulmonar no expli-

pulmonar inexplicada hasta en un 40% (basa- ca todas las diferencias en el gasto cardiaco.
do en estudios ecocardiográficos). La mortali- Parece que otros factores tales como el tama-
dad en el grupo de pacientes con hipertensión ño del acceso arteriovenoso, están involucra-
pulmonar fue significativamente mayor que dos en el aumento del gasto cardiaco. Sin
en el grupo sin hipertensión (30% frente al embargo, debido a la gran capacidad de la
3%) La causa de la hipertensión pulmonar en microcirculación pulmonar, el aumento del gas-
estos pacientes es multifactorial (Tabla 3). to cardiaco, por sí mismo, no puede causar
Se ha postulado que la vasoconstricción hipertensión pulmonar, a no ser que haya un
de la vasculatura pulmonar debido a altera- aumento de la resistencia vascular pulmonar
ciones metabólicas y hormonales propias de o una disminución de la respuesta vasodilata-
la insuficiencia renal produciría un incremen- dora al incremento del gasto cardiaco.
to de la resistencia vascular pulmonar. La disminución de las respuesta vasodila-
Por otra parte, la anemia crónica que pre- tadora podría deberse a cambios anatómicos
sentan, el propio acceso mediante fístula arte- o funcionales. Un estudio en perros con insu-
riovenosa y la disfunción ventricular sistólica ficiencia renal terminal mostraba calcificacio-
y diastólica, que aparece frecuentemente en nes y aumento de la resistencia vascular pul-
estos pacientes, jugarían también un papel. monar así como hipertrofia ventricular derecha
A pesar de casi 4 décadas de aplicación sólo en perros con glándulas paratiroides intac-
de la hemodiálisis, no se ha estudiado sufi- tas, por lo que se ha sugerido que la afectación
cientemente el efecto a largo plazo sobre la pulmonar se debe al aumento de la actividad
circulación pulmonar de la hemodiálisis a tra- de la hormona paratiroidea(39). La endotelina
vés de un acceso arteriovenoso creado qui- 1 está, por otra parte, aumentada en pacien-
rúrgicamente. Se han comparado variables clí- tes con insuficiencia renal crónica, siendo un
nicas hemodinámicas y metabólicas entre potente vasoconstrictor pulmonar que se ha
pacientes en hemodiálisis con y sin hiperten- relacionado con la hipertensión pulmonar pri-
sión pulmonar. Los pacientes con hipertensión maria y, secundaria.
pulmonar tenían significativamente mayor gas- En resumen, hay un gran número de
to cardiaco, niveles de hematocrito y hemo- pacientes con insuficiencia renal terminal en
globina inferiores, y tenían menor duración programa de hemodiálisis que desarrollan
del tratamiento con hemodiálisis, lo que se atri- hipertensión pulmonar, lo que probablemen-
buyó a menor supervivencia o a realización de te se asocia con una disminución de su super-
un trasplante renal(38). Aunque la anemia se vivencia. Debería por ello realizarse una esti-
asocia con aumento compensatorio del gasto mación y seguimiento de la presión arterial
cardiaco, la anemia más pronunciada en los pulmonar mediante ecocardiografía Doppler
117
a todos los pacientes con insuficiencia renal Society of Cardiology and the European Res-
piratory Society endorsed by the Internatio-
en hemodiálisis. La disminución o cierre de nal Society of Heart and Lung Transplantation.
la fístula arteriovenosa en algunos casos pue- Guidelines for the diagnosis and treatment of
de disminuir la presión pulmonar. Por otra pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2009;
parte, ésta disminuye también con el tras- 30: 2493-537.
plante, por lo que quizá debería considerarse 4. Dingli D, Utz JP. Unexplained pulmonary
la presencia de hipertensión pulmonar como Hypertension in chronic myeloproliferative
otro criterio adicional para indicar el trasplante disorders. Chest. 2001; 120: 801-8.
renal. 5. Marvin KS, Spellberg RD. Pulmonary hyper-
tension secondary to thrombocytosis in a
patient with mieloide metaplasia. Chest. 1993;
CONCLUSIÓN 103: 642-4.
El grupo V de la clasificación de la hiper- 6. Nand S, Orfei E. Pulmonary hypertension in
tensión pulmonar incluye varias entidades en polycythemia vera. Am J Hematol. 1994; 47:
las que la etiología de la hipertensión es poco 242-4.
clara o multifactorial. En todos estos proce- 7. Peacock AJ. Pulmonary hypertension after sple-
sos, la aparición de hipertensión pulmonar nectomy: a consequence of loss of splenic fil-
condiciona un peor pronóstico y, en muchos ter o is there something more? Thorax. 2005;
60: 983-4.
casos, suele conducir a un desenlace rápida-
8. Handa T, Nagai S, Miki S, et al. Incidence of
mente fatal. Es importante conocer la aso- pulmonary hypertension and its clinical rele-
ciación de los mismos con la hipertensión vance in patients with sarcoidosis. Chest. 2006;
pulmonar, sospecharla y tratar de diagnosti- 129: 1246-52.
carla. El tratamiento depende de la enfer- 9. GlusKowski J, Hawrylkiewicz I, Zych D, et al.
medad subyacente y en algunos casos se ha Pulmonary hemodynamic at rest and during
intentado tratamiento específico de la hiper- exercise in patients with sarcoidosis. Respira-
tensión con éxito relativo. En muchos casos tion. 1964; 46: 26-32.
el diagnóstico de hipertensión pulmonar seve- 10. Bourbonnais JM, Samavati L. Clinical predic-
tors of pulmonary hypertension in sarcoido-
ra va a condicionar la toma de decisiones fun- sis. Eur Respir J. 2008; 32: 296-302.
damentales, como remitir al paciente a tras-
11. Baughman RP, Engel PJ, Meyer CA, et al. Pul-
plante pulmonar (como en los casos de monary hypertension in sarcoidosis. Sarcoi-
sarcoidosis), o disminución o cierre de fís- dosis vasc Diffuse Lung Dis. 2006; 23: 108-16
tula arteriovenosa y remitir a trasplante renal (Abstrat).
en los casos de insuficiencia renal crónica. 12. Nunes H, Humbert M, Capron F, et al. Pulmo-
De cualquier modo, siempre hemos de estar nary Hypertension associated with sarocido-
atentos a la posibilidad de aparición de hiper- sis: Mechanisms, haemodynamics and prog-
nosis. Thorax. 2006; 61: 68-74.
tensión pulmonar en estos procesos y su tra-
tamiento ha de individualizarse. 13. Sulica R, Teirsten A, Kakarla S, et al. Distinc-
tive clinical, radiographic and functional cha-
racteristics of patients with sarcoidosis-rela-
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119
BLOQUE III. OTROS ASPECTOS TERAPÉUTICOS EN LA HP
TRASPLANTE PULMONAR,
CARDIOPULMONAR Y SEPTOSTOMÍA
EN LA HIPERTENSIÓN PULMONAR (HP)
Cristina López García-Gallo, Rosalía Laporta Hernández, Piedad Ussetti Gil
RESUMEN casos, pueden ser complementarias en un mis-

El trasplante pulmonar es una opción tera- mo paciente. En este sentido, la septostomía
péutica a considerar en pacientes afectos de puede ser utilizada como puente al trasplante
enfermedad pulmonar avanzada que no res- pulmonar y, en algunos pacientes en los que
ponden a otros tratamientos. fracasa la tromboendarterectomía, se puede
En la hipertensión pulmonar severa, la mejo- plantear el trasplante pulmonar.
ría en el tratamiento y control farmacológico(1)
ha supuesto un cambio en el control de la enfer- TRASPLANTE PULMONAR
medad, aunque la cirugía sigue siendo el trata- Y CARDIOPULMONAR
miento de primera elección en los pacientes con
hipertensión pulmonar tromboembólica cróni- Introducción
ca(2) y tiene un papel relevante en la hiperten- Tras aproximadamente 20 años de expe-
sión pulmonar idiopática o asociada a otras con- riencia y más de 25.000 procedimientos en
diciones cuando fracasa el tratamiento médico(3). todo el mundo, el trasplante pulmonar ha evo-
Las alternativas quirúrgicas a considerar lucionado considerablemente y, actualmente,
en la hipertensión pulmonar severa son(4): constituye una opción terapéutica a conside-
• El trasplante pulmonar, considerado como rar en pacientes con enfermedad pulmonar
la última alternativa terapéutica en pacien- avanzada. No obstante, sus inicios fueron difí-
tes con hipertensión pulmonar severa. ciles y, tras una fase experimental en perros,
• La tromboendarterectomía, tratamiento de el primer trasplante pulmonar en humanos fue
elección en pacientes con hipertensión pul- realizado por Hardy en 1963(6). A partir de esa
monar tromboembólica crónica. Cuando fecha y hasta 1978, se realizaron 36 trasplan-
las alteraciones vasculares son de locali- tes pulmonares en todo el mundo, con muy
zación muy distal, o en presencia de hiper- poco éxito, ya que sólo dos receptores logra-
tensión pulmonar muy severa, se debe con- ron sobrevivir durante más de 1 mes. La intro-
siderar la opción de un trasplante pulmonar. ducción de la ciclosporina A como fármaco
• La septostomía interauricular es una téc- inmunosupresor de primera línea, en la déca-
nica quirúrgica que descomprime la aurí- da de los 80, y las mejoras en las técnicas qui-
cula y el ventrículo derecho a través de una rúrgicas, preservación del pulmón, y en el
comunicación interauricular, lo que per- manejo de la lesión isquemia-perfusión e infe-
mite mejorar la presión arterial sistémica cciones han contribuido al progreso del tras-
a expensas de un descenso en la satura- plante pulmonar. Así, en 1981, el grupo de
ción arterial de oxígeno(5). Stanford realizó el primer trasplante cardio-
pulmonar con éxito a un paciente con enfer-
Cada una de estas técnicas quirúrgicas tie- medad pulmonar vascular(7). Dos años más tar-
ne sus indicaciones precisas y, en algunos de se realizó el primer trasplante unilateral en
121
C. LÓPEZ GARCÍA-GALLO ET AL.
un enfermo de 58 años afecto de fibrosis pul- TABLA 1. Indicaciones del trasplante

monar, que sobrevivió a la intervención con pulmonar
buena calidad de vida durante más de 5 años.
• Enfermedad pulmonar avanzada (clase fun-
En los años 90 se consolida el trasplante pul-
cional III/IV)
monar como opción terapéutica y, según los
• Sin otras posibilidades terapéuticas
datos del Registro Internacional(8), el número
• Adecuadamente informados
de trasplantes fue incrementándose progre-
• Edad < 65 años
sivamente, hasta llegar a una meseta en los
• Expectativa de vida < 2 años
últimos años en relación con la estabilización
• Ausencia de contraindicaciones
del número de donantes, en unos 1.500 tras-
plantes anuales. Sin embargo, la indicación de (Modificado de Referencia 14).
trasplante pulmonar por hipertensión pulmo-
nar ha descendido desde el 17% en 1990 has-
ta el 2% en el 2007. La disminución de las indi- Indicaciones
caciones de trasplante por enfermedad Los pacientes con hipertensión pulmonar
vascular pulmonar se atribuye a la mejora en deben ser considerados para trasplante pul-
el tratamiento médico de estos pacientes(1). monar cuando cumplen los requisitos gene-
En nuestro país, la actividad en trasplante rales de indicaciones (Tabla 1) y contraindica-
pulmonar se inició en el año 1990(9), y has- ciones (Tabla 2) de trasplante pulmonar. La
ta finales del año 2008 se han realizado un presencia de contraindicaciones relativas debe
total de 2018 trasplantes, en los siete cen- ser valorada de forma individual en cada
tros acreditados, con un incremento progre- paciente en concreto (Tabla 2)(14).
sivo en los primeros años, y últimamente con El receptor de trasplante pulmonar debe
una tendencia a la estabilización, de alre- superar el procedimiento quirúrgico y tolerar
dedor de 140 trasplantes por año. La indi- la inmunosupresión posterior. La edad límite
cación de trasplante pulmonar por hiper- de contraindicación varía entre los 55 y los 65
tensión pulmonar en nuestro medio es años, según se plantee el trasplante cardio-
similar a la del Registro Internacional, y osci- pulmonar en bloque o el trasplante exclusiva-
la en alrededor del 2% anual. mente pulmonar. Aunque no existe un acuer-
En los últimos años el número de órganos do general sobre cuál es la mejor opción en
donantes disponibles es menor que el núme- estos pacientes, la posibilidades de considerar
ro de pacientes con enfermedad pulmonar ter- en la hipertensión pulmonar son el trasplante
minal, que se pueden beneficiar de la cirugía. cardiopulmonar en bloque, el trasplante pul-
Por ello, es importante optimizar el uso de este monar bilateral y el unilateral. La elección del
recurso y realizar una selección de los candi- tipo de trasplante depende de la enfermedad
datos a trasplante, que se espere que presen- subyacente y de la situación hemodinámica.
ten mejores resultados a largo plazo(10). En este
sentido, es de destacar las medidas que se Momento o ventana de trasplante
están tomando en nuestro país como son: el La valoración clínica nos permite deter-
compartir a un donante para dos receptores minar si la indicación de trasplante es ade-
pulmonares(11,12), la reducción de volumen pul- cuada, y si el paciente se encuentra en el
monar para adaptar pulmones mayores de “momento óptimo” para ser incluido en la lis-
donantes en receptores más pequeños, y la ta de espera. Se considera que se ha alcanza-
utilización de donantes pulmonares en parado el “momento o ventana de trasplante” cuan-
da cardiaca, programa pionero de los hospi- do la expectativa y la calidad de vida son lo
tales Clínico San Carlos y Puerta de Hierro, de suficientemente malas como para precisar la
Madrid(13). intervención, pero el estado físico del pacien-
122
TRASPLANTE PULMONAR, CARDIOPULMONAR Y SEPTOSTOMÍA EN LA HIPERTENSIÓN PULMONAR (HP)
TABLA 2. Contraindicaciones paciente en lista de espera son: la supervi-

absolutas y relativas del trasplante vencia con trasplante, el pronóstico de la enfer-
pulmonar medad de base y el tiempo medio en la lista
de espera.
Absolutas
• Disfunción de otros órganos vitales
Supervivencia con trasplante
• Neoplasia reciente (<5 años)
Se considera indicado el trasplante, cuan-
• Serología para Ag HBs positiva
do estimamos que la supervivencia sin tras-
• Serología para virus de la hepatitis C con
plante va a ser menor que con trasplante.
enfermedad hepática
Según los datos del Registro Americano
• Deformidades torácicas o espinales
publicados en 1991, la supervivencia media
significativas
de los pacientes con hipertensión pulmonar
• Adicción a drogas (alcohol, tabaco)
primaria era de 2,8 años –con una supervi-
• Falta de adherencia a tratamientos previos
vencia del 68% el primer año y del 48% a los
• Enfermedad psiquiátrica no tratable
tres años–(15). Series posteriores de Francia(16)
• Ausencia de soporte social
y Reino Unido(17) describen una supervivencia
media similar: 3 años desde el momento del
Relativas
diagnóstico. No obstante, el tratamiento con
• Edad >65 años
vasodilatadores ha modificado estas cifras, y
• Severa limitación funcional
los pacientes con respuesta a los antagonistas
• Obesidad (IMC >30)
del calcio tienen un buen pronóstico a los 5
• Osteoporosis severa sintomática
años(1). En los pacientes no respondedores,
• Ventilación mecánica
aunque el pronóstico es similar al previamen-
• Colonización por gérmenes panresistentes,
te descrito, el tratamiento con epoprostenol
hongos o micobacterias
produce una mejora en la supervivencia y en
(Modificado de Referencia 14). los síntomas(18). Los pacientes con enferme-
dad pulmonar venooclusiva o hemangioma-
tosis pulmonar no responden al tratamiento
te es lo suficientemente bueno como para médico, y pueden desarrollar edema pulmo-
sobrevivir a la cirugía. nar con epoprostenol. Por ello, deben incluir-
Debemos diferenciar dos escenarios fun- se en lista de espera de forma más precoz ante
damentales en relación con la decisión de tras- la ausencia de la alternativa del tratamiento
plante. En primer lugar hay que “remitir al médico.
paciente a una unidad de trasplante” y, en Según los datos del Registro Internacional
segundo lugar, hay que tomar la decisión de de Trasplante, la supervivencia general del tras-
“incluir al paciente en lista de espera”. La deci- plante pulmonar es del 79% en el primer año,
sión de “remitir a una unidad de trasplante” del 64% a los 3 años y del 52% a los 5 años(8).
depende del médico encargado del cuidado Por grupos de enfermedad, los pacientes con
del paciente, que deberá conocer los requisi- hipertensión pulmonar idiopática y síndrome
tos necesarios para ser candidato a trasplan- de Eisenmenger presentan una mayor morta-
te, e informar al paciente sobre esta posibili- lidad perioperatoria y una menor superviven-
dad terapéutica. cia precoz (0-30 días), que aquellos que pre-
La decisión respecto a la aceptación del sentan otros procesos patológicos, como
paciente y su “inclusión en la lista de espe- enfisema, fibrosis quistica o fibrosis pulmo-
ra” depende de la unidad de trasplante. Las nar(3). Esto es debido a la mayor complejidad
tres variables fundamentales que entran en quirúrgica, al mayor riesgo de sangrado, por la
consideración en la decisión de incluir a un necesidad constante de circulación extracor-
123
TABLA 3. Criterios de trasplante en la esfuerzo, siendo el más utilizado el test de

hipertensión pulmonar caminar 6 minutos, que se correlaciona con el
grado funcional, el consumo de oxígeno y con
Criterios de derivación
la mortalidad de los pacientes con hiperten-
• Clase funcional III/IV (NYHA)
sión pulmonar. La desaturación >10% en este
• Enfermedad rápidamente progresiva
test incrementa la mortalidad 2,9 veces en los
pacientes con hipertensión pulmonar idiopá-
Criterios de inclusión en lista de espera
tica, y una distancia recorrida de menos de
• Clase funcional III/IV con máximo tratamien-
332 metros pronostica una mortalidad al año
to médico
del 40%(20). En el test de esfuerzo cardiopul-
• <380 metros en el T6M
monar, un consumo máximo de oxígeno de
• Fracaso del epoprosterenol i.v.
menos de 10,4 ml/kg/min y una presión sis-
• Índice cardiaco <2 L/min/m2
tólica máxima de < 120 mmHg se ha asociado
• PAD >15 mmHg
a una mortalidad al año del 50 y 70%, res-
(Modificado de Referencia 14) pectivamente. Cuando coinciden estos dos
NYHA: New York Heart Association, T6M: test de la valores en un mismo paciente, la superviven-
marcha de los 6 minutos, PAD: presión de la aurícu- cia al año es del 23%(21). El cateterismo car-
la derecha. diaco también es predictivo de supervivencia,
en función del índice cardiaco, resistencias pul-
monares medias y presión de la arteria pul-
pórea, y a la inestabilidad hemodinámica pre- monar media(15). La determinación de algunos
coz, como consecuencia de la disfunción tran- neuropéptidos, como el BNP, ha demostrado
sitoria del ventrículo derecho. Los datos de también correlacionarse con la disfunción ven-
supervivencia con trasplante pulmonar son glo- tricular y la mortalidad en la hipertensión pul-
balmente peores que los del registro de hiper- monar(22).
tensión pulmonar. Por ello, es muy importan-
te que estos pacientes sean tratados en una Tiempo en lista de espera
unidad con experiencia, que deberá conside- El tiempo medio que los pacientes deben
rar el trasplante en los pacientes muy sinto- permanecer en espera depende de la dispo-
máticos sin respuesta al tratamiento médico nibilidad de órganos, por lo que no es com-
(Tabla 3), teniendo en cuenta el tiempo de espe- parable de unos países a otros, ni tampoco
ra y el elevado porcentaje de mortalidad en lis- dentro de las distintas unidades de un mismo
ta de los pacientes con hipertensión pulmonar. país.
La posición de los pacientes en lista de espe-
Pronóstico de la enfermedad ra en nuestro medio depende de la antigüedad.
La predicción de la expectativa de vida de Cuando surge un donante, se selecciona el
un paciente en concreto es muy compleja, aun- receptor más antiguo en función del grupo san-
que nos podemos aproximar a ella por grupos guíneo y la capacidad pulmonar, que es una
de enfermedades. variable directamente dependiente de la altu-
Las sociedades médicas implicadas en el ra. Por ello, otros factores que influyen en el
procedimiento de trasplante pulmonar publi- tiempo de espera son el grupo sanguíneo y el
caron en 1998 las primeras guías para la selec- tamaño del receptor. La desproporción entre el
ción de los candidatos a trasplante pulmonar elevado número de candidatos y el limitado
por grupos de enfermedades, que han sido número de donantes es la responsable de la
recientemente renovadas(14) (Tabla 3). mortalidad en lista de espera.
En la hipertensión pulmonar, los test pro- Los pacientes con fibrosis pulmonar idio-
nósticos más relevantes son las pruebas de pática, fibrosis quistica o hipertensión pul-
124
monar idiopática tienen una menor supervi- En cuanto al trasplante cardiopulmonar en

vencia en lista de espera, en comparación con la HP, inicialmente se asocia con un menor
pacientes con enfisema o síndrome de Eisen- número de complicaciones postoperatorias.
menger(23). Sin embargo, en la actualidad, los buenos resul-
tados obtenidos con el trasplante bipulmonar
Tipo de trasplante y la escasez de órganos disponibles llevarían
En la HP idiopática se puede realizar tras- a la realización del trasplante cardiopulmonar
plante unipulmonar, bipulmonar o cardiopul- sólo en aquellos pacientes con HP asociada a
monar (nivel de recomendación I-C). Según el disfunción del ventrículo izquierdo, Síndrome
registro internacional, la HP supone un 3,3% de Eissenmenger, o malformaciones cardiacas
de los trasplantes pulmonares realizados. De no reparables por cirugía(23).
ellos, el 90% son bipulmonares. En cuanto al
trasplante cardiopulmonar, la HP supone la Complicaciones postrasplante
indicación en el 27% de los casos(8). La principal diferencia en el manejo post-
La decisión de qué tipo de trasplante reali- operatorio del trasplante pulmonar por HP
zar es a veces difícil, y depende de cada cen- se debe a la mayor incidencia de disfunción
tro y de cada paciente. El trasplante unipul- precoz del injerto en estos pacientes. Se carac-
monar ofrece la ventaja de que es técnicamente teriza por la aparición de edema pulmonar,
más sencillo, con menos tiempo de isquemia, que se manifiesta como hipoxemia e infiltra-
permitiendo además optimizar el número de dos pulmonares, y es secundaria al daño de
órganos disponibles. El mayor problema de rea- isquemia-reperfusión del injerto, que en el caso
lizar un trasplante unipulmonar es el manejo de HP se ve además favorecida por la persis-
postoperatorio más complejo, ya que es fre- tencia en algunos pacientes de disfunción ven-
cuente la inestabilidad hemodinámica y el desa- tricular derecha en el postrasplante inmedia-
rrollo de edema de reperfusión en el postope- to, así como por el mayor flujo sanguíneo a
ratorio inmediato, por la persistencia de la través del injerto en el caso del trasplante uni-
disfunción ventricular en ese período, la pre- lateral. Por ello hay que forzar la realización
sencia de disbalance entre la ventilación y la de balance negativo, y utilizar ventilación
perfusión pulmonar, y la diferencia de perfu- mecánica con PEEP, la infusión de prosta-
sión que existe entre el injerto y el pulmón nati- glandina o la administración de óxido nítrico
vo, donde persiste elevada la RVP(23,24). inhalado(27).
Por el contrario, el trasplante bipulmonar El resto de las complicaciones postrasplante
presenta menor disbalance ventilación/perfu- son similares a las que se encuentran en otras
sión, lo que facilita el manejo postoperatorio. patologías(4). Las más frecuentes son infeccio-
Además, algunos autores han publicado una nes pulmonares, rechazo agudo o síndrome
mejoría en la función pulmonar y en la super- de bronquiolitis obliterante (SBO).
vivencia en estos pacientes(23). Sin embargo, • Infecciones pulmonares. La infección más
otros estudios publicados por diferentes cen- frecuente en el postoperatorio inmediato
tros no encontraron diferencias significativas es la neumonía bacteriana y los gérmenes
en la supervivencia entre los dos tipos de tras- habituales son la Pseudomonas aeruginosa
plante(25,26). y el Staphylococcus aureus. A partir del pri-
Por tanto, en la actualidad las recomen- mer mes aumenta la incidencia de infec-
daciones se inclinan a la realización de un tras- ción por Citomegalovirus (CMV) que, ade-
plante bilateral(27). En aquellos pacientes con más, tiene efecto inmunomodulador(4).
HP secundaria a patología respiratoria, el tras- • Rechazo agudo. Es otra complicación muy
plante bipulmonar se considera de elección frecuente, y un alto porcentaje de pacien-
cuando la PAP > 40 mmHg tes presentan al menos un episodio duran-
125
te el primer año. Aunque no suele ser cau- 20-25 mmHg(28). Otros parámetros hemo-
sa de mortalidad, se considera el factor de dinámicos que mejoran en el postopera-
riesgo más importante para el desarrollo torio inmediato son el índice cardiaco, la
posterior de SBO. RVP y la disfunción ventricular derecha.
• Síndrome de bronquiolitis obliterante En los casos en que esto no ocurre, el
(SBO). Es la complicación que más mor- paciente presenta mayor riesgo de morta-
bimortalidad ocasiona pasado el primer lidad perioperatoria.
año postrasplante. Se define como un des-
censo del FEV1 > 20%, tras descartar otras SEPTOSTOMÍA
causas, como infecciones o alteraciones de La septostomía consiste en crear un defec-
la sutura bronquial. No se ha observado to interauricular que permita la descompre-
relación entre su aparición y el tipo de tras- sión del ventrículo derecho, para mejorar así
plante realizado. el gasto cardiaco. Se produce un shunt dere-
Para evitar estas complicaciones se debe cha-izquierda, que conduce a un descenso en
iniciar desde el postoperatorio inmediato la saturación arterial de oxígeno, pero incre-
tratamiento inmunosupresor con tres fár- menta el gasto cardiaco y mejora el transpor-
macos, tratamiento precoz de infecciones, te de oxígeno a nivel sistémico(4,23).
así como profilaxis antibiótica en todos los Las principales indicaciones son el empe-
pacientes. oramiento de la función ventricular derecha
–a pesar de tratamiento médico–, que produ-
Resultados ce insuficiencia cardiaca congestiva y síncope
• Supervivencia: según datos del Registro de esfuerzo.
Internacional de Trasplantes, la supervi- Además, puede utilizarse como puente al
vencia del trasplante pulmonar en la HP es trasplante y cuando no existe otra alternati-
del 78% a los tres meses, inferior a la obte- va terapeútica eficaz (nivel de recomendación
nida en la EPOC y en la FQ, probablemente I-C).
por la mayor incidencia de complicaciones Se realiza mediante cateterismo cardiaco
precoces. Sin embargo, aquellos que sobre- derecho e izquierdo. Se perfora el septo inter-
viven el primer año tienen mayor super- auricular, y posteriormente se dilata con balón.
vivencia a los diez años (45%) que los tras- Durante la intervención se monitoriza la presión
plantados por EPOC (28%) y FPI (30%)(8), diastólica del ventrículo izquierdo y la saturación
probablemente por ser pacientes más jóve- de O2, hasta conseguir un descenso del 10%.
nes y con menor comorbilidad asociada. La mortalidad asociada al procedimiento
Al igual que en otras patologías, la mayor es del 7% las primeras 24 horas, y del 15%
limitación de la supervivencia a largo pla- durante el primer mes, por lo que se debe rea-
zo se debe a al desarrollo de SBO. lizar en centros con experiencia y con posi-
Por su parte, la supervivencia del trasplante bilidad de trasplante en los pacientes candi-
cardiopulmonar por HP es del 72% a los datos al mismo(23).
tres meses, y del 64% al año. La esperan- Tras la intervención se produce mejoría de
za de vida media es de 9,2 años una vez la función ventricular derecha, descenso de la
superado el primer año. presión de aurícula derecha así como dismi-
• Parámetros hemodinámicos: tras la rea- nución de los episodios sincopales y mejoría
lización, trasplante pulmonar, el paciente de la clase funcional.
habitualmente experimenta ya desde el
postrasplante inmediato, una reducción de CONCLUSIÓN
la presión media de la arteria pulmonar La hipertensión pulmonar es una enfer-
que, en la mayoría de los casos, oscila entre medad infrecuente y grave, sobre la que se está
126
investigando con nuevas modalidades terape- plantation in Spain: clinical course and results.
Transplantation Group.Arch Bronconeumol.
úticas. El trasplante pulmonar representa la últi- 1999; 35 (2): 97-9.
ma alternativa terapeútica a considerar en
12. Padilla J, Calvo V, Teixidor J, et al. Pulmonary
pacientes con hipertensión pulmonar severa. "twinning" transplantation procedure.Trans-
El trasplante bipulmonar es el procedimiento plant Proc. 2002; 34 (4): 1287-9.
de elección en la actualidad, aunque es nece- 13. Núñez JR, Varela A, del Río F, et al. Bipulmo-
sario valorar cada paciente individualizada- nary transplants with lungs obtained from two
mente, contando con la experiencia del gru- non-heart-beating donors who died out of hos-
po trasplantador. Son necesarias, pues, unidades pital. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004; 127 (1):
297-9
de referencia, con suficiente experiencia en el
14. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, et al. Inter-
manejo de estos complejos pacientes, para dilu-
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128
ENFERMERÍA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL

PULMONAR (HAP)
Fulgencio González Garrido
INTRODUCCIÓN Todo esto hace necesario que exista per-

Aunque la hipertensión pulmonar (HP) ha sonal cualificado que coordine y sirva de nexo
sido durante años una patología poco cono- de unión del paciente con todos los profesio-
cida, infradiagnosticada y con escasos recur- nales implicados en su tratamiento y segui-
sos para su tratamiento, en los últimos años miento mediante un programa perfectamente
se han realizado numerosos avances tanto en organizado y definido en el que cada vez tiene
el conocimiento de su fisiopatología como en más peso la enfermería especializada, que coor-
su diagnóstico, que ha llevado a una mayor dine un oportuno y adecuado soporte asisten-
investigación en las opciones terapéuticas que cial, sirviendo de nexo de unión en el manejo
ha favorecido el desarrollo de nuevos fárma- hospitalario así como en su relación con otros
cos y estrategias de tratamiento hasta hace niveles asistenciales, como la asistencia ambu-
algunos años impensables. Sin embargo, este latoria y seguimiento domiciliario.
mismo avance ha hecho que se multiplique la La educación del paciente e incluso de su
complejidad de los métodos diagnósticos que familia es un proceso continuo que debería
hace necesaria una mayor especialización de incorporar entrenamiento verbal, tanto por par-
todo el personal sanitario implicado en la asis- te del médico como del personal de enferme-
tencia a estos pacientes. ría así como materiales escritos, también como
La complejidad de administración de la opción para que pueda obtener información
muchos de los fármacos que actualmente se fidedigna y la posibilidad de ponerse en con-
emplean en el tratamiento de esta enferme- tacto con otros pacientes que presenten su mis-
dad hace que el personal encargado de ello ma patología e integrarse en asociaciones de
precise una formación específica tanto en el los mismos.
método de aplicación como de los distintos Este capítulo pretende dar una visión glo-
efectos adversos que pueden producir, así bal de la participación de la enfermería espe-
como la capacidad y conocimientos para reac- cializada en este ya apasionante campo, así
cionar con prontitud y diligencia si éstos se como ofrecer algunas pautas concretas de
producen. manejo a este nivel.
Por otra parte, el elevado coste tanto de los
métodos diagnósticos como de tratamiento PRIMER ENCUENTRO-ACOGIDA
empleados hace que sea necesaria una opti- Cuando nos encontramos por primera vez
mización de recursos sanitarios que sólo pue- ante un paciente es adecuado dirigirse a él
de ser llevada a cabo por personal perfecta- siempre por su nombre, esto produce tran-
mente cualificado. quilidad. Deberemos aquí iniciar una relación
Un buen número de especialistas pueden de confianza con el paciente, lo cual es útil
ser necesarios para intervenir en el diagnosti- para poder realizar una valoración global de
co y tratamiento de estos pacientes: neumó- su estado y poder así ofrecer un mejor apoyo
logos, cardiólogos clínicos, hemodinamistas, en todos los ámbitos. Es importante conocer
cirujanos cardiovasculares, intensivistas… cómo se siente el paciente y cómo ve él su
129
F. GONZÁLEZ GARRIDO
enfermedad, y también su familia más direc- Se realizará en un lugar de longitud ade-

ta, la que le servirá de apoyo durante todo el cuada, de alrededor de 30 m o mayor, con el
proceso, para poder conocer sus miedos e inse- piso plano, duro y nivelado, que no presente
guridades e intentar despejarlas. obstáculos con una temperatura y humedad
Deberemos explicar al paciente con pala- agradables. Debemos disponer de cronóme-
bras claras, sencillas y serenas, pero también tro y medidor de la saturación de oxígeno por-
con sinceridad, cuál es su situación en ese tátil. Se indicará al paciente que use ropa cómo-
momento y lo que se espera conseguir con da, calzado adecuado y evite comer en las
todo lo que a partir de ese momento se va a horas previas al estudio y no haga ejercicio en
iniciar; es importante que nos aseguremos de los minutos previos. Se tomarán la frecuencia
que el paciente comprenda lo que le estamos cardiaca, saturación de oxígeno y tensión arte-
comunicando. Se le expondrán al paciente las rial basal, antes de iniciar la marcha. Solicita-
pruebas que se le pretende realizar y la expe- remos al paciente que nos comunique si tie-
riencia que el equipo acumula en las mismas ne sensación de disnea, dolor torácico u otros
para así tranquilizarle y hacer que pueda sen- síntomas para detener la marcha si se produ-
tirse más seguro y con confianza. cen o si cae la saturación de oxígeno por deba-
jo de los limites establecidos. Al finalizar la
DIAGNÓSTICO prueba se volverán a tomar al paciente de nue-
La enfermería participa de manera activa vo las constantes tomadas a su inicio así como
en un buen número de las pruebas diagnósti- se deberá recoger la distancia recorrida y el
cas que se van a realizar en los pacientes con tiempo empleado así como si ha tenido que
sospecha de HP, algunas de ellas podrán ser rea- detener la marcha antes de su finalización esti-
lizadas por la enfermería con formación gené- pulada por algún síntoma.
rica pero otras precisarán de una formación alta-
mente especializada. Entre la primeras se Cateterismo cardiaco
encuentran: analítica (microbiología, hemato- En esta prueba, de imprescindible realiza-
logía y bioquímica). Pruebas respiratorias (prue- ción en todo paciente en el que se sospeche
bas funcionales respiratorias, gasometría), Prue- HTP, el papel de la enfermería es de suma
bas cardiacas (electrocardiograma). importancia y en muchos programas de mane-
La enfermería especializada participará en jo de esta patología es la encargada de facilitar
pruebas más específicas, como son: el test de al paciente un entorno seguro y confortable,
la marcha y el cateterismo cardiaco. pues en este tipo de pruebas los pacientes sue-
Es posible que no se realicen todas estas len presentar una gran carga de inseguridad
exploraciones en todos los enfermos y oca- y ansiedad, manifestando un nerviosismo que
sionalmente se pueden añadir otras en fun- la enfermera deberá intentar calmar, indicán-
ción de las necesidades del paciente. dole en qué consiste la prueba de forma clara
Antes del ingreso del paciente en la uni- y sencilla aunque detallada, habiéndole ins-
dad, dispondremos de un plan con las prue- truido previamente sobre la necesidad de que
bas que se le realizarán dándole información esté en ayunas en el momento de la realiza-
detallada y comprensible sobre ellas y asegu- ción de la técnica. Indicará la duración apro-
rándole que nos encargaremos personalmen- ximada de la prueba, el instrumental que se
te de su coordinación. utilizará para que cuando se realice este ya algo
familiarizado con él, así como la necesidad de
Test de la marcha estar inmóvil y de colaborar con las instruc-
Puede ser realizado por el el personal de ciones que le dé el médico que realiza la prue-
enfermería especializada contando con la asis- ba. La enfermera le tranquilizará, asegurándo-
tencia del personal médico especializado. le que estará en todo momento controlado por
130
ENFERMERÍA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)
ella misma, manteniendo una conversación La enfermería juega un papel clave en el

segura y serena con el paciente, cubriendo en manejo día a día de este tratamiento.
muchos casos un apoyo casi familiar que en Asimismo, la enfermera deberá informar
ese momento el paciente no tiene, ya que en al paciente de que la suspensión repentina de
este tipo de pacientes habitualmente no está la medicación puede provocar un empeora-
indicada la administración de sedantes. Tam- miento significativo de los síntomas; por este
bién será la encargada de procurar la vía veno- motivo deberá indicar al paciente que disponga
sa y preparar el contenido de la perfusión que de suficiente tratamiento para utilizar si la visi-
administrar al paciente en coordinación con el ta programada sufre algún retraso no con-
médico que realiza el cateterismo. Se informará templado.
al paciente de los posibles efectos de la medi-
cación para que se lo comunique en caso de Tratamiento específico
que aparezcan para ajustar así la infusión y La mayoría de los tratamientos son caros
dosis máxima que se administra. Por otra par- y complejos, lo que requiere un exhaustivo
te, participará en una completa y exacta reco- entrenamiento del paciente y su familia, esto
gida de la datos obtenidos en la prueba de vaso- habitualmente recae en la enfermería espe-
rreactividad y la custodia de los registros cializada. No debería comenzarse hasta estar
realizados para ser posteriormente analizados. seguros de que el paciente y su entorno com-
Finalmente, una vez terminada la prueba, toma- prenden y aceptan el tratamiento que se le ha
rá al paciente las constantes vitales, compro- indicado.
bando su estabilidad antes de abandonar la sala
de hemodinámica y posteriormente dará al Prostaciclina parenteral
paciente las instrucciones que ayuden a evitar En general, el tratamiento con prostaciclina
complicaciones por movilización en las siguien- parenteral debería ser iniciado en el hospital.
tes horas a la misma. Una amplia información acerca del manejo del
medicamento y del sistema de administración
TRATAMIENTO EN EL HOSPITAL debería darse antes, durante y después del ini-
cio del tratamiento y puede ser dada por la
Antes de iniciar el tratamiento enfermería especializada en coordinación con
Una vez que se ha decidido el tratamien- el equipo médico.
to que se va a instaurar la enfermería, en coor- El tratamiento con prostaciclina i.v. requie-
dinación con el equipo médico, debería re- re un vía central y la enfermera, conjuntamente
visar con el paciente la indicación del con el paciente, debe identificar el sitio ade-
tratamiento así como comentar con él las cuado para ésta, así como, es importe la pre-
expectativas reales de la mejoría de sus sín- sencia de la enfermera especializada en el cui-
tomas, los potenciales efectos adversos que dado y control durante el reemplazamiento de
se pueden producir, los criterios de notifica- esta vía y que la infusión se produce correc-
ción de posibles problemas al equipo de tra- tamente y no se interrumpe.
tamiento y la programación de las revisio- Como se ha descrito en otros capítulos,
nes y pruebas a realizar para su control. el epoprostenol es la prostaciclina de síntesis
También ofrecer al paciente la posibilidad de para utilización como tratamiento intraveno-
comunicar los problemas surgidos entre las so de la HP. Dada la complejidad y los posibles
visitas programadas mediante llamada tele- efectos, tanto del tratamiento como de su posi-
fónica y la posibilidad de solución por esta vía ble repentina suspensión, la actuación en su
o mediante una visita no programada o asis- manejo hace imprescindible el concurso de
tencia de la enfermera especializada a nivel enfermería altamente especializada que debe-
del domicilio del paciente. rá comprobar la adecuada monitorización del
131
paciente, que se encuentra relajado y tumba- Se debe utilizar únicamente la disolución

do en decúbito supino y, posteriormente, pro- tampón estéril para la reconstitución. Se toma-
curar un acceso venoso por donde suministrar rán unos 10 ml de la disolución tampón esté-
el fármaco que previamente ha preparado bajo ril con una jeringa también estéril e inyectar-
una adecuada supervisión médica. Durante el los dentro del vial, que contiene 0,5 mg del
proceso de infusión deberá comprobar las producto liofilizado, y agitar suavemente has-
constantes del paciente, incluida la oximetría ta que se haya disuelto el polvo. Posterior-
y la aparición de posibles efectos adversos que mente, rellenar la jeringa con la disolución
se pueden producir. Una vez iniciada la per- resultante, volver a inyectarla con el volumen
fusión deberá controlar las constantes vitales remante de la disolución tampón estéril y mez-
de forma programada según se va incremen- clar concienzudamente. A esta disolución se
tando el ritmo de administración, así como le denomina disolución concentrada y contie-
disminuirla si aparecen efectos secundarios. ne 10.000 ng por ml de epoprostenol. Sólo esta
Pasadas la primeras 24/48 horas, el paciente disolución concentrada será la adecuada para
comenzara a levantarse y deambular tran- posteriores diluciones antes de su uso.
quilamente y será función de la enfermera Dilución: sólo el diluyente estéril suminis-
comprobar nuevamente las constantes en esta trado puede ser utilizado en la dilución poste-
nueva situación comprobando asi que el tra- rior de flolan reconstituido. La disolución sali-
tamiento se podrá mantener de forma ambu- na fisiológica no deberá ser utilizada si se va
latoria, siendo en ese momento clave la correc- a administrar en el tratamiento de la HP y no
ta preparación de la bomba de infusión así debe ser administrada con otras disoluciones
como asegurarse de su correcto funciona- o medicaciones parenterales.
miento y tolerancia previamente al abandono Para diluir la solución concentrada, se debe
del paciente del hospital. pasar ésta a una jeringa grande y luego aco-
A partir de este momento comienza otra plar el filtro estéril suministrado a la jeringa.
de las acciones de gran importancia de la enfer- Dispersar la solución concentrada directamente
mera especializada en HP como es el la for- al diluyente estéril, utilizando una presión sufi-
mación del paciente y su soporte familiar para ciente pero no excesiva. Normalmente, se tar-
un correcto uso del tratamiento, instruyendo dan unos 70 segundos para la filtración de 50
tanto al paciente como a su familia sobre los ml de solución concentrada. Mezclarlo bien.
mecanismos del dispositivo y sus posibles defi- La unidad de filtro deberá ser utilizada una sola
ciencias así como comprobar que el paciente vez y luego, desechada.
comprende perfectamente las enseñanzas reci- Las concentraciones habitualmente utili-
bidas, observando de forma práctica cómo pro- zadas en el tratamiento de la HP son las
cede su manipulación antes de ir a su domi- siguiente:
cilio. No menos importante es el insistir en la • 150.000 ng/ml-1,5 mg de epoprostenol
absoluta adherencia al tratamiento así como reconstituido y diluido a un volumen total
de las posibles consecuencias de su abandono de 100 ml en diluyente estéril.
suministrándole, además de la formación, ins- • 10.000 ng/ml- dos viales que contiene 500
trucciones escritas para que el paciente y su µg de epoprostenol reconstituido y diluido
familia las puedan consultar en su domicilio. a un volumen total de 100 ml.
El fármaco debe ser reconstituido antes de • Cálculo de la velocidad de perfusión: la
usarse. Se ha de adoptar un cuidado especial velocidad de perfusión puede ser calcula-
en la preparación y en el cálculo de la veloci- da a partir de la fórmula:
dad de perfusión. La reconstitución y dilución Velocidad de perfusión (ml/min): dosis
deberá realizarse en condiciones asépticas, (ng/kg/min) x peso corporal (kg) /concen-
inmediatamente antes de la utilización clínica. tración de la disolución (ng/ml).
132
TABLA 1. Velocidades de perfusión para una concentración de 15.000 ng/ml

Dosis Peso corporal (kilogramos)
(ng/kg/min) 30 40 50 60 70 80 90 100
4 1,0 1,1 1,3 1,4 1,6
6 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4
8 1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,6 2,9 3,2
10 1,2 1,6 2,0 2,4 2,8 3,2 3,6 4,0
12 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8
14 1,7 2,2 2,8 3,4 3,9 4,5 5,0 5,6
16 1,9 2,6 3,2 3,8 4,5 5,1 5,8 6,4
Velocidades de flujo en ml/hora
TABLA 2. Velocidades de perfusión para una concentración de 10.000 ng/ml

Dosis Peso corporal (kilogramos)
(ng/kg/min) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
4 1 1,2 1,5 1,7 1,9 2,1 2,4
6 1,1 1,5 1,8 2,1 2,5 2,9 3,2 3,6
8 1 1,5 1,9 2,4 2,9 3,3 3,8 4,3 4,8
10 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
12 1,5 2,1 2,9 3,6 4,3 5 5,7 6,5 7,2
14 1,7 2,5 3,3 4,2 5 5,9 6,7 7,5 8,4
16 1 1,9 2,9 3,8 4,8 5,7 6,7 7,7 8,6 9,6
Velocidades de flujo en ml/hora
Velocidad de perfusión (ml/h): velocidad de de corta duración (si es < 5 ng/kg/min,

perfusión (ml/min) x 60. comenzar a la mitad de la velocidad de per-
En las tablas 1 y 2 se muestran las veloci- fusión tolerada); incrementar en 1-2 ng/
dades de perfusión para una concentración de kg/min a intervalos de al menos 15 minu-
15.000 ng/ml y 10.000 ng/ml. tos, hasta la desaparición de los síntomas
1. Perfusión intravenosa de corta duración o aparición de efectos adversos; las dis-
(aguda): se debe realizar por una vía veno- minuciones de dosis se deben hacer gra-
sa preferentemente central, iniciando la dualmente con decrementos de 2 ng/kg/
misma con una dosis de 2 ng/kg/min e min cada 15 minutos o más.
incrementar 2 ng/kg/min cada 15 minutos Deberemos conocer las reacciones adver-
o más hasta que se produzca el máximo sas posibles que se pueden producir duran-
beneficio hemodinámico o efectos farma- te su administración.
cológicos limitantes de dosis. En la tabla 3 se muestran los principales
2. Perfusión intravenosa de larga duración: efectos adversos que podemos observar.
se debe realizar por catéter venoso central, Conservación del medicamento (Flolan):
iniciando la dosis a 4 ng/kg/min menos que protegido de la luz, a temperatura no supe-
la velocidad de perfusión máxima tolerada rior a 25º C, no congelar y protegidos de
determinada durante la búsqueda de dosis la humedad.
133
TABLA 3. Efectos adveros durante donde se inserta y debe ser tratado de acuer-
administración de epoprostenol do con la seriedad del mismo, que irá desde
tratamientos tópicos (frío, analgésicos…) has-
Rubor 58%
ta la necesidad de analgésicos y antibióticos
Cefalea 49%
sistémicos. Con frecuencia deberemos pasar
Náuseas/vómitos 32%
a administrar al paciente un tratamiento sub-
Hipotensión 16%
cutáneo cuando el paciente se encuentra con
Ansiedad, nerviosismo, agitación 11%
tratamiento iniciado a nivel intravenoso. En la
Dolor torácico 11%
tabla 4 se ofrece un ejemplo de las dosis de
Mareo 8%
prostaciclina durante en cambio de trata-
Bradicardia 5%
miento.
Dolor abdominal 5%
Es preferible utilizar una dosis de infusión
Dolor muscular 3%
fija para así poder cambiar el sistema de infu-
Disnea 2%
sión a una hora concreta siempre. Se debe
Dolor de espalda 2%
tener preparada la siguiente dosis antes de
Sudoración 1%
interrumpir la actual.
Dispepsia 1%
Cuando está preparada la infusión y pur-
Hipoestesia/parestesia 1%
gada la alargadera se realiza el clampaje reti-
Taquicardia 1%
rando la vía anterior y colocando la nueva, vol-
viendo luego a desclampar.
La dosis se administra en función del peso
Fármacos subcutáneos del paciente, la concentración y la dosis a admi-
El teprostinil es el medicamento que actual- nistrar según la formula:
mente se administra por esta vía (aunque tam-
bién se puede administrar por vía intraveno- Velocidad de infusión subcutánea (ml/h)
sa); se presenta en frascos-ampolla de 20 ml = [Dosis (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006*]
con diversas concentraciones (1,0; 2,5; 5 y 10
mg/ml), pudiéndose administrar además de por ejemplo, si en una persona de 60 kg la
por vía subcutánea sin diluir como por infu- dosis inicial fuese de 1,25 mg/kg/min utilizando
sión intravenosa diluido en agua estéril o solu- una ampolla con la concentración de 1 mg/ml
ción fisiológica al 0,9%. la velocidad de infusión se calcularía:
La infusión se realiza utilizando una bom-
ba diseñada para la administración subcutá- [1,25 mg/kg/min x 60 x 0,00006]
nea de medicamentos, que suelen ser de 1 mg/ml= 0,005 ml/hora
pequeño tamaño y bajo peso, que dispone de
una jeringa conectada al sistema de infusión. Pauta dosificación EE.UU.: inicio: 1,25
Se puede programar el ritmo de infusión y su ng/kg/min; incrementar dosis 1,25 ng por
manejo es lo suficientemente asequible como semana hasta estabilización de síntomas; en
para que pueda hacerse sin problemas. caso de efectos secundarios severos, reducir
En la administración subcutánea continua dosis. Pauta dosificación actual: inicio: con 2-
se realiza mediante un sistema de alargadera 2,5 ng/kg/min.; incremento en 2,5 ng c/12 a
más catéter subcutáneo; se deberá desinfec- 24 horas según tolerancia; el objetivo es esta-
tar previamente la zona donde se va a inser- bilizar al paciente en 10-15 ng/kg/min.
tar, habiendo realizado previamente una correc- En la tabla 5 se expresan las principales
ta higiene de manos. Los materiales que se reacciones adversas a las que la enfermera
utilizan son de un solo uso y, por tanto, des- deberá estar atenta para su posible actuación
echable. Es frecuente la inflamación de la zona o comunicación al personal médico.
134
TABLA 4. Dosis de prostaciclina durante en cambio de tratamiento

Basal (día 0) Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5
Caso Ep Tep Ep Tep Ep Tep Ep Tep Ep Tep Ep Tep
1 13 2,5 9 5 4 10 0 16
2 10 3,75 8,5 6,25 4 10 0 12,5
3 12 2,5 10 5 7 7,5 5 10 2 12,5 0 15
4 11 3,75 8 6,25 5 8,75 3 11,25 0 15
Ep: dosis de epoprostenol intravenoso (ng/kg/min); Tep: dosis de treprostinil subcutáneo (ng/kg/min)
TABLA 5. Principales reacciones adversas parte, los equipos de inhalación pueden resul-
durante la infusión de teprostinil tar complejos de entender y manipular por algu-
nos pacientes y, aunque las empresas que los
Remodulin Placebo suministran poseen personal que realiza esta
Efecto adverso N=236 N=233 función, la enfermera especializada debe cono-
Dolor en el sitio 85 27 cer el funcionamiento y manejo de los diversos
de infusión dispositivos que en cada medio se pueden uti-
Reacción en el 83 27 lizar para poder solucionar los problemas que
sitio de infusión se le planteen a los pacientes con ellos y; ade-
Cefalea 27 23 más, mantener al día la formación sobre el tra-
tamiento que éstos necesitan. Por otra parte
Diarrea 25 16
la relativa complejidad de estos dispositivos pue-
Náuseas 22 18
de hacer que la adherencia al tratamiento dis-
Exantema 14 11 minuya y seria también una razonable actua-
Dolor mandibular 13 5 ción de la enfermería el potenciarla en cada
Vasodilatación 11 5 visita o consulta que realicen.
Vértigo 9 8 La solución se presenta ya lista para usar,
Edema 9 3 sin necesitad de preparación ni reconstitución
si se emplea el Ventavis y se administra
Prurito 8 6
mediante dispositivos adecuados para la inha-
Hipotensión 4 2
lación, nebulizadores. Se mantendrá el trata-
miento previo, ajustándolo a las necesidades
individuales. Los nebulizadores adecuados para
la inhalación de iloprost deben administrar 2,5
Fármacos inhalados ó 5 microgramos de iloprost a través de la
Los inconvenientes producidos por la medi- boquilla en un tiempo de unos 5 a 10 minu-
cación parenteral favoreció la investigación con tos. La mediana del diámetro aerodinámico de
nuevas formas de de administración del trata- masa (Mass Median Aerodynamic Diameter,
miento más seguras y con menos efectos adver- MMAD) del aerosol debe ser de 3-4 micróme-
sos pero con un potente efecto hipotensor, como tros y el caudal total, de 0,05-0,4 mg/min.
son los fármacos inhalados, esencialmente ilo- Para reducir al mínimo la exposición acci-
prost. Sin embargo, este tipo de administración dental, se recomienda administrarlo con nebu-
de la medicación también plantea algunos lizadores con un filtro o sistema estimulado
inconvenientes en los que la participación de por inhalación, y mantener la habitación bien
la enfermera experta es fundamental. Por una ventilada.
135
TABLA 6. Dosis y tiempos medios de inhalación según el tipo de dispositivo

Tiempo de inhalación
Dispositivo Dosis de iloprost 15 respiraciones/minuto
HaloLite 2,5 microgramos 4-5 minutos
5 microgramos 8-10 minutos
Prodose 2,5 microgramos 4-5 minutos
5 microgramos 8-10 minutos
Venta-Neb 2,5 microgramos 4 minutos
5 microgramos 8 minutos
I-Neb AAD 2,5 microgramos 3,2 minutos
5 microgramos 6,5 minutos
Dosis recomendada aumento adicional de la dosis hasta 5,0

• Adultos: cada sesión de inhalación debe microgramos, nuevamente se deben ele-
empezar con 2,5 microgramos de iloprost gir inicialmente intervalos de por lo menos
(liberados por la boquilla del inhalador). La 3 horas, los cuales se acortarán de acuer-
dosis se puede aumentar a 5,0 microgra- do con la tolerancia individual. No es pro-
mos de iloprost, dependiendo de las nece- bable que se presente una acumulación
sidades y la tolerancia de cada paciente. indeseable adicional del medicamento des-
La dosis de cada sesión de inhalación se pués de varios días de tratamiento, debi-
administrará de 6 a 9 veces al día, en fun- do a la presencia de la pausa nocturna que
ción de las necesidades y la tolerancia indi- se intercala durante la administración del
viduales. medicamento.
Dependiendo de la dosis que se desee en • Pacientes con insuficiencia renal: no hay
la boquilla y en el nebulizador, cada sesión necesidad de ajustar la dosis en pacientes
de inhalación dura de 5 a 10 minutos apro- con un aclaración de creatinina > 30
ximadamente. ml/min. Con base en datos obtenidos con
En la tabla 6 se muestran las dosis y tiem- iloprost administrado por vía intravenosa,
pos medios según el tipo de dispositivo. se sabe que la eliminación está reducida
• Pacientes con insuficiencia hepática: la en pacientes con insuficiencia renal que
eliminación de iloprost se reduce en los requieren diálisis.
pacientes con disfunción hepática. En la tabla 7 se muestran los principales
Para evitar una acumulación indeseable efectos adversos en la administración de
durante el transcurso del día, se debe ejer- iloprost.
cer especial precaución con estos pacien-
tes durante la fase de titulación inicial de TRATAMIENTO AMBULATORIO
la dosis. Inicialmente se deben adminis- El tratamiento ambulatorio del paciente con
trar dosis de 2,5 microgramos con inter- HP tiene en esta patología especial importancia
valos de dosis de por lo menos 3 horas (lo dado que la mayor parte del mismo se realiza-
cual corresponde a una administración de rá a este nivel, tanto si se realiza a nivel hospi-
máximo 6 veces al día). Posteriormente, talario como a nivel mixto hospitalario y domi-
se pueden reducir los intervalos entre dosis ciliario en las unidades preparadas para ello.
con precaución, teniendo en cuenta la tole- No cabe ninguna duda de la importancia
rancia individual. Si está indicado un del papel de enfermería en el manejo ambu-
136
TABLA 7. Efectos adversos posibles del valorar la necesidad de un apoyo por otro per-
iloprost inhalado sonal especialista, como sicólogos o psiquia-
tras.
Efecto Iloprost Placebo Valor de P
Una vez finalizada la visita a domicilio, la
Aumento de tos 38,6% 25,5% 0,0513 enfermera recogerá todos los datos, tanto de
Cefalea 306% 19,6% 0,1054 la entrevista como del estado de los mecanis-
Vasodilatación 27% 8,8 % 0,0009 mos de dispensación de la medicación y de los
Síndrome gripal 14% 9,8% ns resultados de los test objetivos realizados para
Edema periférico 13% 15,7% ns que puedan ser incorporados al historial clíni-
Náuseas 13% 7,8% ns co del paciente y puedan ser evaluados por todo
Trismus 12% 2,9% 0,0166 el equipo encargado de su asistencia.
Hipotensión 11% 5,9% 0,2163 Finalmente, si la situación del paciente así
lo aconseja, podría establecer un adelanto de
las visitas programadas y, si fuera necesario,
contactar con el personal médico del hospi-
lante hospitalario, pero donde esta figura cobra tal para proceder a su ingreso si las circuns-
una importancia que la hace imprescindible tancias objetivadas así lo aconsejan.
es cuando se puede hacer, cosa que seria lo Las visitas a domicilio del paciente po-
ideal según diversas entidades internaciona- drían ser útiles, además de disminuir en algu-
les, a nivel domiciliario. nos casos las visitas hospitalarias, para apor-
En el ámbito domiciliario la enfermera tar un mayor confort y seguridad del mismo
especialista en HP debería figurar como ele- ya que serian programadas en función de la
mento clave para el control y seguimiento del situación del paciente, ofreciendo la suficiente
paciente entre las distintas visitas hospitala- flexibilidad para acordar visitas extraordina-
rias programadas. En cada visita sería la encar- rias si el contacto telefónico con el paciente
gada de realizar una evaluación de la situación así lo aconseja.
clínica del paciente, observando y anotando la
evolución de la sintomatología, así como con
su evolución de forma objetiva verificando BIBLIOGRAFÍA
su tensión arterial, frecuencia cardiaca, reali- 1. Yates G, Saunders K. Pulmonary hypertension:
zación de electrocardiograma y registro oxi- a review for nurses Can J Cardiovasc Nurs.
2008; 18 (1): 7-14.
métrico, entre otras, según las características
del paciente. 2. Cheever KH. An verview of pulmonary arte-
En aquellos casos en que el tratamiento rial hypertension: risks, pathogenesis, clinical
manifestations, and management. J Cardio-
sea administrado mediante dispositivos espe- vasc Nurs. 2005; 20 (2): 108-16; quiz, 117-8.
ciales, como bombas de infusión, dispositivos
3. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pul-
de inhalación, entre otros, comprobará el monary Arterial Hypertension: Baseline Cha-
correcto funcionamiento de los mismos así racteristics From the REVEAL Registry. Chest.
como la capacidad del paciente en su uso. 2009; Oct 16.
Podría proceder a extracción de controles ana- 4. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Gui-
líticos tanto si están programados como si la delines for the diagnosis and treatment of pul-
condición del estado del paciente le indican monary hypertension. The task force for the
su pertinencia. diagnosis and treatment of pulmonary hyper-
La enfermería experta estaría especial- tension of the European Society of Cardiology
(ESC) and the European Respiratory Society
mente entrenada en la detección de posibles (ERS), endorsed by the International Society
problemas psicológicos a los que estos pacien- of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur
tes están especialmente expuestos, así como Respir J. 2009; Sep 24.
137
5. Gaudó Navarro J, Suerio Bendito A. Aproxi- mientos en Hipertensión pulmonar. Manual

mación al diagnóstico de la hipertensión pul- de Procedimientos. SEPAR. 17-35.
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dilatadora aguda. En: Técnicas y procedi- pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2003; 56: 818-21.
138
SEGUIMIENTO EXTRAHOSPITALARIO
DE LOS PACIENTES CON HIPERTENSIÓN
PULMONAR (HP): PROGRAMAS DE
EDUCACIÓN AL PACIENTE Y FAMILIARES
Asunción Perpiñá Ferri, Pilar Alba García-Baquero, Inmaculada Fernández Rozas
RESUMEN TABLA 1. Niveles asistenciales en el

Una vez diagnosticada la HP, el paciente manejo de HP
debe enfrentarse a una enfermedad que tiene
Unidad clínica local
un pronóstico sombrío, un protocolo de segui-
Seguimiento regular
miento y un tratamiento específico.
• Control de función renal, hepática y equilibrio
En el seguimiento hay que valorar la res-
hidroelectrolítico
puesta al tratamiento, prevenir las complica-
• Ajuste de tratamiento convencional
ciones, detectar precozmente el deterioro clí-
• Cuidados de emergencia si hay complicaciones
nico y modificar la pauta de tratamiento según
la evolución clínica. Por otro lado es preciso
Unidad de referencia
aportar información sobre la enfermedad y
Seguimiento
orientar a cerca de las fuentes de información,
• Visitas cada 3-6 meses según situación clínica
administrar consejos prácticos sobre las acti-
• Modificación del plan terapéutico según evo-
vidades de la vida diaria y dar a conocer la exis-
lución de éste
tencia de las asociaciones de enfermos. En oca-
• Asistencia al paciente si hay empeoramiento
siones los pacientes presentan trastornos
o complicaciones
psicológicos y precisan soporte psicológico.
• Indicación de procedimientos especiales
SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON

HIPERTENSIÓN PULMONAR estándares asistenciales en HP(1,19). En este
En los últimos años, hemos asistido a documento se plantea un abordaje racional y
importantes avances en el tratamiento de la escalonado del paciente con HP, estableciendo
hipertensión arterial pulmonar, lo que ha una vía clínica que va desde atención primaria
supuesto el desarrollo de nuevas guías de actua- hasta las unidades especializadas de trasplan-
ción clínica centradas en el diagnóstico y tra- te cardiopulmonar o cardiopatías congénitas,
tamiento de estos pacientes. Sin embargo, estas pasando por unidades clínicas locales y uni-
guías de actuación no recogen aspectos más dades de referencia en HP. Para cada escalón
prácticos de organización asistencial o proto- de la vía clínica se establecen unas competen-
colos de seguimiento para tales pacientes. cias diferentes en el proceso diagnóstico, de
La Sociedad Española de Neumología y tratamiento y en el seguimiento que ahora nos
Cirugía Torácica (SEPAR) y la Sociedad Espa- ocupa (Tabla 1).
ñola de Cardiología (SEC) han publicado en el Las unidades clínicas locales y las unida-
2008 un documento de consenso sobre los des de referencia en HP van a ser los dos nive-
139
A. PERPIÑÁ FERRI ET AL.
TABLA 2. Perfil de riesgo de la evolución en el tratamiento de HP(1)

Bajo Determinante del riesgo Alto
No Evidencia clínica insuficiencia cardiaca derecha Sí
Estabilidad Progresión Rápida
> 500 m Distancia recorrida en la prueba de la marcha < 350 m
Valor normal cercano Péptidos natriuréticos Valor muy elevado
Disfunción leve de VD Ecocardiograma Derrame pericárdico.
Disfunción grave de VD
Disfunción leve de VD Hemodinámica pulmonar PADm > 12 mmHg
IC < 2 L/min/m2
SvO2 < 63%
les implicados en el seguimiento del pacien- • Signos de insuficiencia cardiaca derecha

te con HP, aunque el objetivo va a ser común 2. Determinaciones analíticas.
para ambos, teniendo que existir una comu- • Funciones hepática, renal y electrolitos,
nicación fluida y continua entre ambos. siendo la hiperuricemia un dato de mal
El objetivo final siempre será mantener al pronóstico.
paciente en un perfil de bajo riesgo según se • Determinación de péptidos natriuréti-
muestra en la tabla 2, a partir de lo que hoy cos. Se considera dato de mal pronós-
se consideran indicadores pronósticos(2-4). tico la presencia de valores elevados.
Todo el seguimiento se debe basar en: 1. Valores de BNP >180 pg/ml se asocian
valorar la respuesta al tratamiento; 2. prevenir a una menor supervivencia(7).
las complicaciones; 3. detectar precozmente 3. La prueba de los 6 minutos de marcha. Se
el deterioro clínico; 4. modificar la pauta de consideran datos de mal pronóstico(2-4).
tratamiento según la evolución clínica, y 5. la • La distancia recorrida < 325 metros
información sobre la enfermedad, consejos • Desaturación de oxígeno >10%.
prácticos sobre las actividades de la vida dia- 4. Prueba de esfuerzo con estudio de inter-
ria y soporte psicológico al paciente. cambio gaseoso. Se consideran datos de
La SEC y la SEPAR recogen en el docu- mal pronóstico(8).
mento de consenso unas recomendaciones • Consumo máximo de oxígeno< 10,4
respecto a la frecuencia y contenido de las visi- ml/kg/min.
tas de seguimiento, así como el nivel asisten- • Presión arterial sistólica < 120 mmHg.
cial en el que se deben realizar éstas según 5. Ecocardiograma Doppler transtorácico.
muestran las tablas 1 y 3(1,19). El seguimiento ecocardiográfico permite
Las herramientas básicas en estas visitas valorar la progresión de la enfermedad, el
se pueden resumir en los siguientes cinco apar- remodelado vascular y el pronóstico. Los
tados: parámetros que han demostrado más utili-
1. Valoración del grado funcional, síntomas dad clínica en el seguimiento, analizan la
y signos de insuficiencia cardiaca derecha, geometría y función del ventrículo derecho,
considerándose datos de mal pronósti- la interdependencia entre ambos ventrícu-
co(3,5,6). los, y la presencia de derrame pericárdico.
• Clase funcional NYHA/OMS avanzada • Valoración de las funciones sistólica y
III/IV. diastólica de VD.
140
SEGUIMIENTO EXTRAHOSPITALARIO DE LOS PACIENTES CON HIPERTENSIÓN PULMONAR (HP)…
TABLA 3. Seguimiento clínico(1)

Exploración Periodicidad
Síntomas (clase funcional) Variable. Primera a los 3 meses y, posteriormente a los 3-6 meses
Prueba de la marcha de 6 min Primera a los tres meses y, posteriormente, cada 6 meses
Radiografía de tórax 6 meses
Electrocardiograma 6 meses
Analítica 6 meses (excepto en pacientes tratados con antagonistas de
los receptores de endotelina, control mensual de enzimas
hepáticas)
Ecocardiograma transtorácico 6-12 meses
Estudio hemodinámico pulmonar Según evolución, repetir si hay deterioro clínico o cambio
terapéutico
Prueba de esfuerzo cardiopulmonar 6-12 meses (en pacientes en clases I-II o con distancia
recorrida en 6 minutos>450 m o 80% del valor de referencia)
Péptidos natriuréticos 6 meses
- TAPSE, valora el acortamiento de las - Presiones en arteria pulmonar sistóli-

fibras longitudinales de la pared libre ca, diastólica, media y presión de pul-
del ventrículo derecho y se correlacio- so. Hay que recordar que la PSP como
na bien con la fracción de eyección iso- dato aislado no tiene valor pronóstico
tópica o por resonancia cardiaca. Se en el seguimiento.
considera factor pronóstico negativo un - Índices de trabajo dP/dt.
TAPSE <18 mm y, por cada descenso - Presión en aurícula derecha media,
de 1 mm de TAPSE, se eleva el riesgo valorando el colapso de la vena cava
en un 17%(9). inferior.
- El índice de Tei permite valorar la fun- - Resistencia vascular pulmonar, capa-
ción ventricular del lado derecho inde- citancia pulmonar e insuficiencias val-
pendientemente de su geometría. Valo- vulares.
ra la eficiencia del ventrículo derecho, • Presencia de derrame pericárdico. Su
y se establece que valores mayores de presencia, en ausencia de conectivopa-
0,76 se asocian a mal pronóstico(10). tía, se relaciona con la disfunción del
- Doppler tisular, se trata de valores que ventrículo derecho y se considera factor
dependen poco de la precarga. Veloci- de mal pronóstico(12).
dades tisulares < 8,8 cm/seg, mues- • Inter-independencia ventricular.
tran una buena correlación con la dis- - Ratio área del ventrículo derecho/
función ventricular derecha(11). izquierdo > 1,72 se asocia a mal pro-
• Tamaño de la aurícula derecha. El índi- nóstico(10).
ce de área de la aurícula derecha >5 - Índice de excentricidad, mide el gra-
cm2/m2 es factor predictivo de mortali- do de desviación septal y refleja la
dad(12). relación de presiones entra ambos
• Valoración de parámetros hemodiná- ventrículos > 1,8 se asocia a mal pro-
micos. nóstico(13).
141
- Función diastólica del ventrículo motilidad y su autonomía. Todo ello puede con-
izquierdo. Su mejoría es indicador de ducir a que, en ocasiones, los pacientes pre-
buen pronóstico. senten trastornos psicológicos, como depresión
6. El estudio hemodinámico realizado a los o ansiedad. En un estudio realizado por White
tres meses del inicio del tratamiento tiene y cols. en pacientes con enfermedad avanza-
valor pronóstico, especialmente el cambio da en clase funcional III-IV, se ha observado
en el gasto cardiaco; sin embargo, al tra- depresión en un 26% y ansiedad en un 19%(15)
tarse de un procedimiento invasivo, es prede los casos. En el mismo estudio se objetivó
ferible reservarlo para pacientes con mala que en estos paciente existe un deterioro cog-
evolución. Se consideran datos de mal pro- nitivo en el 58% con pérdida de memoria, fal-
nóstico(5): ta de atención y lentitud en los procesos men-
• Presión en aurícula derecha media> 20 tales, relacionando todo ello con la hipoxemia
mmHg. y el fallo cardiaco derecho. Es probable que, en
• Presión en arteria pulmonar media > estadios más tempranos de la enfermedad,
85 mmHg. exista un menor índice de deterioro.
• Índice cardiaco medio < 2 L/min/m2. El paciente puede precisar y se le acon-
sejará apoyo psicológico.
EL PACIENTE ANTE EL DIAGNÓSTICO DE
HIPERTENSIÓN PULMONAR Calidad de vida en pacientes con HP
Tras el diagnóstico de HP el paciente debe y como mejorarla
enfrentarse a una enfermedad que tiene un Todo lo anteriormente expuesto repercute
pronóstico sombrío, un protocolo de segui- en la calidad de vida de los pacientes con HP.
miento y un tratamiento específico. Existen múltiples estudios que relacionan la
HP con el descenso de la calidad de vida debi-
Afrontar el diagnóstico do al deterioro funcional (el descenso será
En primer lugar ha de afrontar el diagnós- mayor cuanto más elevada sea la clase fun-
tico, aceptar y conocer su enfermedad. Los pro- cional) y a los efectos secundarios de la medi-
fesionales sanitarios debemos ayudar al pacien- cación. El descenso de la calidad de vida es
te proporcionando información y programas similar al que ocurre en otras enfermedades
educativos. Podemos enseñarles a reorganizar debilitantes y potencialmente fatales, siendo
su actividad y a asumir sus limitaciones. peor en la HP asociada a la esclerodermia y
El paciente va a buscar información y, hoy algo mejor en la HP idiopática. No se relacio-
día, Internet es la primera fuente de informa- na con los valores hemodinámicos, pero sí con
ción(14). Nosotros podemos y debemos orien- los resultados del test de la marcha(16).
tar acerca de las fuentes de información más Para mejorar la calidad de vida debemos
veraces y dar a conocer la existencia de las llevar a cabo:
asociaciones de enfermos. En dichas asocia- • En primer lugar, un tratamiento y segui-
ciones los pacientes, además de encontrar miento correctos.
información sobre su patología, se relacionan • Evaluar la capacidad del individuo para rea-
con personas que padecen su misma enfer- lizar las actividades de su vida diaria con
medad y encuentran apoyo emocional para cuestionarios de calidad de vida y esca-
ellos y sus familias. las de disnea que, además, nos permiten
demostrar la eficacia de los tratamientos,
Reacción ante el diagnóstico el control de los síntomas y la capacidad
Con la progresión de la enfermedad, el de ejercicio.
paciente va a tener menos tolerancia al ejer- • Como parte del tratamiento puede incor-
cicio, menor vitalidad y verá disminuida su porarse la rehabilitación respiratoria.
142
• Programas de educación. No sólo con las serán tratados en otros capítulos de esta mono-
indicaciones dadas por los profesionales grafía.
sanitarios, sino a través de las asociacio-
nes de pacientes, quienes administran pro- Actividad física
gramas de educación a pacientes y fami- El ejercicio físico puede aumentar la pre-
liares con la oportunidad de aprender sión arterial pulmonar media (PAPm) y pro-
diferentes aspectos de la HP. También se voca síntomas, como síncope o presíncope y
organizan reuniones donde se exponen, dolor torácico. El ejercicio debe estar guiado
entre otros, los avances en investigación y siempre por los síntomas. Por ello se reco-
tratamiento. Las asociaciones de pacien- mienda una actividad física regular, como cami-
tes, además de dar información sobre la nar. El entrenamiento debe ser suave, aeró-
enfermedad, apoyan a pacientes y fami- bico y gradual, para obtener una mejoría en
liares y establecen un punto de unión entre su capacidad física y calidad de vida, sin pro-
ellos y con las autoridades sanitarias, la ducir con ello deterioro hemodinámico. No se
administración y los laboratorios farma- recomienda cargar o levantar objetos pesados.
céuticos. Se ha evaluado recientemente el efecto del
ejercicio y entrenamiento respiratorio en un estu-
PROGRAMAS DE EDUCACIÓN AL dio aleatorizado prospectivo en 30 pacientes con
PACIENTE Y FAMILIARES hipertensión pulmonar severa sintomática.
Sería recomendable que, desde el momen- A la semana, 15 pacientes del grupo aleato-
to del diagnóstico, se realizara una evaluación rizado al entrenamiento tuvieron una mayor
global del paciente y de su familia para contar mejoría en el test de 6 minutos marcha, con una
con la participación activa de ambos en los diferencia promedio de 100 metros, –de 65 a
programas de educación terapéutica. Éstos se 139 m; intervalo de confianza 95%; p =
pueden realizar individualmente o en grupo(17). <0,001–. Mejoró también la calidad de vida en
Todo programa de educación terapéutica debe este grupo, el consumo máximo de oxígeno y la
incluir un programa básico y otro específico. clase funcional de la OMS, recalcándose por tan-
En el programa básico debe existir mate- to con este interesante estudio la importancia del
rial educativo que explique el concepto de entrenamiento físico y del respiratorio –añadido
hipertensión arterial pulmonar, los signos y al tratamiento médico–, en pacientes con HP(18).
síntomas, cómo se diagnostica, opciones de
tratamiento disponibles y efectos secundarios, Nutrición
resultados esperados, actuación ante situacio- Aunque existe poca bibliografía sobre este
nes de emergencia y una serie de consejos aspecto, se observa un porcentaje de malnu-
prácticos sobre cómo enfrentarse a esta nue- trición no desdeñable en estos pacientes. Tan-
va situación(17). to la desnutrición como el sobrepeso deben
En el programa específico se deben incluir ser controlados en la HP. La malnutrición pro-
información sobre qué es y cómo funciona un voca una disminución de la fuerza de la mus-
nebulizador, una bomba de perfusión y un caté- culatura respiratoria y una alteración de los
ter de Hickman. Las diferentes vías de admi- mecanismos de defensa pulmonar. Se reco-
nistración de los fármacos utilizados, así como mienda una dieta normo o hipocalórica, rica
los cuidados básicos de los diferentes accesos en fibra y baja en sal. Evitar las comidas pre-
y tratamientos(17). cocinadas y controlar la ingesta de líquidos.
Dentro del programa básico vamos a desa-
rrollar las recomendaciones o consejos prácti- Embarazo
cos para vivir con hipertensión arterial pulmo- Durante la gestación, y también durante
nar. El resto de apartados de ambos programas el parto y el posparto, se producen una serie
143
de cambios hormonales y hemodinámicos que es perjudicial sobre el ventrículo derecho,

que son fatales para pacientes con HP grave, por lo que es preferible el propofol(20).
considerando contraindicado el embarazo en
las mujeres con HP. La mortalidad materna es Altitud
elevada, situándose en un 30-50%(19). Duran- Es conocido que los pacientes con HP pue-
te la edad fértil se deberán utilizar métodos den deteriorarse al respirar en ambientes
anticonceptivos. Se desaconsejan los anti- pobres de oxígeno. La hipoxia produce un
conceptivos hormonales combinados por su aumento de la resistencia vascular pulmonar,
posible efecto trombótico, siendo de elección lo que deriva en valores elevados de presión
los métodos de barrera y los anticonceptivos arterial pulmonar (PAP). Este hecho ocurre en
hormonales sin estrógenos. La esterilización la mayoría de los individuos expuestos a alti-
quirúrgica y la implantación de dispositivos tudes por encima de los 3.000 m. Por ello se
intrauterinos requieren seguimiento y anes- aconseja a los pacientes con HP, no viajar a
tesia especializada por la posibilidad de com- zonas o países que superen esta altitud y el
plicaciones (reacciones vasovagales) poten- traslado de domicilio si viven en zonas de alta
cialmente fatales. En caso de embarazo, se montaña.
recomienda su interrupción durante el primer Con respecto a los vuelos comerciales, no
trimestre. existen consideraciones especiales para los
En caso de que la paciente quiera conce- pacientes con HP en la normativa sobre pato-
bir, se recomienda completar un año de tra- logía respiratoria y vuelos en avión de la
tamiento eficaz y la normalización de la fun- SEPAR(21). Se recomienda a los pacientes con
ción ventricular derecha antes de considerar oxigenoterapia domiciliaria, aumentar el flujo
la gestación(20). de oxígeno durante el vuelo, en 1-2 litros. Para
el resto de pacientes, sería conveniente esti-
Cirugía mar la hipoxemia durante el vuelo mediante
Es un factor de riesgo importante para los ecuaciones que calculan la PaO2 a una deter-
pacientes con HP. Se debe valorar el riesgo- minada altura a partir de la PaO2 a nivel del
beneficio de la cirugía porque son particular- mar o bien realizar una prueba de simulación
mente susceptibles a cuadros vasovagales, de altitud. En general se recomienda oxíge-
compromisos hemodinámico y ventilatorio. no suplementario si se realiza un vuelo pro-
En aquellos pacientes con una PAP media > longado (> 2 horas).
30 mmHg se detecta una mayor mortalidad También sería recomendable iniciar el tra-
postoperatoria y una elevada tasa de compli- tamiento con heparinas de bajo peso molecu-
caciones tanto en cirugía cardiaca como en lar para prevenir la enfermedad tromboem-
cirugía no cardiaca. Las principales causas de bólica venosa en aquellos pacientes que no
muerte perioperatorias son el fracaso respira- estuvieran anticoagulados de forma crónica.
torio y el fallo ventricular derecho.
El procedimiento anestésico parece que Otras recomendaciones(22)
tiene poco que ver sobre la morbimortalidad. Se aconseja la abstinencia tabáquica.
La mayoría de los anestésicos tienen poco efec- Ya que las infecciones respiratorias son par-
to sobre la circulación pulmonar, excepto la ticularmente complicadas en estos pacientes,
ketamina y el óxido nitroso. Ambos producen se recomienda la vacunación contra el virus
un aumento de las resistencias vasculares pul- de la gripe y contra el neumococo.
monares pero, al no acompañarse de otras Deben evitar el agua excesivamente calien-
alteraciones hemodinámicas, el uso del óxido te en las duchas y baños que sean prolonga-
nitroso no está contraindicado. El isoflurano dos y la utilización de saunas por el peligro de
puede producir un efecto inotropo negativo, la vasodilatación.
144
Los descongestionantes nasales que con- 10. Tello Meneses R, Jiménez López-Guarch C, Chi-
tengan pseudoefedrina pueden empeorar la meno García J, et al. Echocardiographic deter-
vasoconstricción. minants of functional capacity in pulmonary
arterial hypertension. Euro J Echocardiogr.
Preparados que contengan ginseng pueden 2006; 7: S217.
alterar la acción de los calcio-antagonistas, los
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145
HIPERTENSIÓN PULMONAR EN
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS DEL ADULTO
Verónica Hernández Jiménez, Mª Teresa Río Ramírez, Mª Antonia Juretschke Moragues
RESUMEN pulmonar media > 25 mmHg en reposo, con

El pronóstico y la supervivencia de las car- resistencia vascular pulmonar (RVP) >3 uni-
diopatías congénitas han mejorado enorme- dades Wood y con presión capilar pulmonar
mente desde que la cirugía reparativa se ha <15 mmHg. La HAP es frecuente en los
extendido y, además, con escasa mortalidad, pacientes adultos con CC (aproximadamente
de forma que el 85% de estos enfermos alcan- el 10%) y es un factor implicado en el pro-
zan la edad adulta. Esto ha hecho necesario el nóstico y la supervivencia de estos pacien-
establecimiento de nuevas pautas de manejo tes. Se sabe que la HAP en las CC tiene dife-
de los problemas que van a encontrar en estos rentes mecanismos patogénicos, objetivos
enfermos los especialistas no pediátricos, en terapéuticos y pronóstico respecto a la HAP
especial el tratamiento de la hipertensión pul- idiopática (HAPI). La HAP asociada a las CC
monar (HAP). Esta situación va a aparecer fre- está incluida en el grupo I de la clasificación
cuentemente en aquellos enfermos con cor- actual de la DANA POINT de la HAP(2).
tocircuito crónico izquierda-derecha y la Las CC que pueden dar lugar a HAP pue-
probabilidad de que aparezca va a depender den ser simples o complejas (Tabla 1). Además,
del tamaño y la localización del defecto. Con las CC asociadas a HAP se pueden agrupar en
el aumento de las resistencias pulmonares, dos categorías: CC que afectan al corazón
la dirección del flujo cambia, apareciendo el izquierdo y producen una elevación de la pre-
cuadro conocido como síndrome de Eisen- sión pulmonar postcapilar, y CC con cortocir-
menger. Este síndrome tiene muchas caracte- cuito izquierda-derecha intra o extracardia-
rísticas propias, entre otras su relativo buen co, que inducen elevación de la presión
pronóstico, por lo que merece ser tratado de precapilar. En este capítulo nos vamos a cen-
forma específica. trar en esta última categoría.
La HAP en las CC suele ser debida a un flu-
INTRODUCCIÓN jo pulmonar excesivo en las primeras etapas
Hoy día, se estima que el 85% de los niños de la vida a través de un cortocircuito sisté-
nacidos con cardiopatías congénitas (CC) sobre- mico-pulmonar preexistente de gran tamaño.
viven hasta la edad adulta. El espectro de las CC Con el paso del tiempo, la presión pulmonar
del adulto se está modificando y casi todos los aumenta progresivamente por los cambios
pacientes que llegan a la edad adulta presentan estructurales y funcionales en la vasculatura
lesiones residuales, secuelas o complicaciones pulmonar y, cuando alcanza los valores de la
que pueden tener carácter evolutivo(1). Las CC presión arterial sistémica, tiene lugar la inver-
del adulto suponen un desafío para cardiólogos, sión de la dirección del cortocircuito (bidirec-
neumólogos y para el resto del personal sani- cional o bien derecha-izquierda), con la apa-
tario implicados en el diagnóstico, seguimien- rición de hipoxemia y cianosis. Esta situación
to y tratamiento de dichos pacientes. se denomina síndrome de Eisenmenger (SE)
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se y se sitúa en el extremo del espectro de la HAP.
define como la elevación de la presión arterial El SE afecta a alrededor del 1-2% de los pacien-
147
V. HERNÁNDEZ JIMÉNEZ ET AL.
TABLA 1. Clasificación clínica de la via; e) edad a la que se realizó la cirugía; f)

hipertensión pulmonar en cardiopatías anomalías intra y extracardiacas asociadas y
congénitas g) susceptibilidad individual y factores gené-
ticos. En pacientes con CC pueden existir otros
Cardiopatías congénitas que afectan al cora- factores favorecedores del desarrollo de HAP:
zón izquierdo: la presencia de enfermedad pulmonar res-
• Estenosis mitral trictiva, la hipoxemia, la policitemia, la hipo-
• Estenosis del tracto de salida del VI ventilación, la exposición a grandes alturas,
• Cor triatriatum la predisposición genética, como la trisomía
• Estenosis de venas pulmonares 21. La HAP en pacientes con CC tiene mejor
pronóstico que la HAPI.
Cardiopatías congénitas con cortocircuito
sistémico pulmonar: FISIOPATOLOGÍA
• Cardiopatías simples El estado del lecho vascular pulmonar en
- Comunicación interauricular pacientes con HAP asociada a CC es a menu-
- Comunicación interventricular do el principal determinante de las manifes-
- Ductus arterioso persistente taciones clínicas, la evolución y la posibilidad
- Drenaje venoso pulmonar anómalo sin de tratamiento quirúrgico(4). La enfermedad
obstrucción de venas pulmonares vascular pulmonar es una enfermedad de las
• Cardiopatías complejas pequeñas arteriolas pulmonares caracterizada
- Canal auriculoventricular completo por una obliteración progresiva de la luz vas-
- Ventrículo único cular que implica una creciente elevación de
- Truncus arteriosus las RVP, lo que produce un incremento de la
- Transposiciones complejas postcarga del ventrículo derecho y, posterior-
- Ventrículo derecho de doble salida mente, disfunción VD y la aparición de insu-
- Otras cardiopatías complejas ficiencia cardiaca.
Las RVP caen tras el nacimiento debido al
inicio de la ventilación y la oxigenación. Duran-
tes con CC(3); aparece en casi todos los paciente los tres primeros meses de vida, la capa mus-
tes no intervenidos de Truncus arteriosus, en cular de las arteriolas pulmonares se adelga-
el 50% de las comunicaciones interventricu- za progresivamente para adaptarse a las
lares (CIV) de > 1,5 cm y en el 10% de los condiciones normales de la circulación pul-
pacientes con comunicación interauricular monar. En algunos niños con grandes comu-
(CIA) (Tabla 2). En algunos casos, especialmente nicaciones sistémico-pulmonares, la presión
en las CIA y las CIV de pequeño tamaño, que sistémica es transmitida al lecho pulmonar y
nunca han presentado sobrecarga de volumen, no se produce el adelgazamiento de la media
aparecen una HAP severa. En estos pacientes, de las arterias pulmonares, manteniéndose RVP
la HAP debe interpretarse y manejarse como elevadas después del nacimiento y, al llegar a
una HAPI coincidente con un cortocircuito de la edad escolar o adulta, las RVP quedarán final-
bajo flujo. mente fijas por cambios obliterativos en el lecho
El desarrollo de enfermedad vascular obs- vascular pulmonar(5); este comportamiento es
tructiva pulmonar depende de múltiples fac- más frecuente en los niños que viven en gran-
tores: a) tamaño y localización del cortocir- des altitudes. Sin embargo, en la mayoría de
cuito (pre o postricúspide); b) grado de los pacientes, las RVP disminuyen inicialmen-
sobrecarga de presión y volumen en el lecho te, produciendo un incremento del cortocircuito
vascular pulmonar; c) edad en el momento izquierda-derecha. El incremento del flujo pul-
del diagnóstico; d) cirugía o intervención pre- monar debido a un cortocircuito da lugar a un
148
HIPERTENSIÓN PULMONAR EN CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS DEL ADULTO
TABLA 2. Frecuencia del síndrome de Eisenmenger en las cardiopatías no

corregidas
Tipo de cardiopatía Frecuencia al nacer (%) Incidencia del S. Eisenmenger (%)
CIA 8 10-20
CIV 23-34 15
DAP 2,4-4,5 15
Transposición con CIV o DAP 5-6 75
Defecto septal AV 5-10 90
Troncus arteriosus <1 100
CIA: comunicación interauricular; CIV: comunicación interventricular; DAP: ductus arterioso persistente; AV: aurí-
culoventricular.
TABLA 3. Fisiopatología de la HAP en monar congestiva, no sólo por las lesiones vas-
las CC culares específicas, sino también por el curso
evolutivo de la enfermedad(6). En las fases ini-
Cortocircuito izquierda-derecha ciales de la arteriopatía plexiforme, los cam-
_ bios estructurales son reversibles y desapare-
Hiperaflujo pulmonar cen una vez corregida la cardiopatía. Sin
– embargo, si no se corrige el cortocircuito y per-
Disfunción endotelial y remodelado vascular siste el hiperaflujo pulmonar, la enfermedad
–
progresará hasta un punto en el que los cam-
Aumento de las resistencias vasculares
_
bios se hagan irreversibles.
Inversión del cortocircuito Llama la atención la variabilidad que pre-
_ sentan pacientes con CC similares tanto en
Síndrome de Eisenmenger el momento de aparición como en la veloci-
dad de progresión de la enfermedad vascular
pulmonar. Se han implicado factores genéti-
aumento de presión cuando se supera la capa- cos que podrían explicar esta diferente evolu-
citancia del lecho vascular pulmonar. La expo- ción(7); varios estudios se han centrado en el
sición crónica de la vasculatura pulmonar al gen BMPR2 y concluyen que la presencia de
incremento de presión y de flujo sanguíneo pro- mutaciones de este gen puede ser un factor de
voca un exceso del estrés tangencial o de ciza- riesgo para el desarrollo de HAP. En un estu-
llamiento sobre las paredes vasculares que des- dio realizado con pacientes con HAP de dife-
encadena la disfunción endotelial y liberación rente etiología se detectó un 6% de mutacio-
de sustancias vasoactivas, produciendo cam- nes del gen BMPR2 en pacientes con HAP
bios funcionales y estructurales (Tabla 3). Estos asociada a CC(8).
cambios son conocidos como arteriopatía pul-
monar plexiforme. VALORACIÓN NO INVASIVA DE LA HAP EN
La arteriopatía plexiforme es una forma LAS CC
específica de arteriopatía pulmonar que ocu- La historia clínica y la exploración física
rre más frecuentemente en pacientes con CC son los pilares básicos en la valoración de un
con un flujo pulmonar aumentado. Difiere de paciente con una CC. Si existe HAP asocia-
otras formas de arteriopatía pulmonar, como da a un gran cortocircuito izquierda-derecha,
la arteriopatía hipóxica o la arteriopatía pul- los signos y síntomas que encontremos son
149
reflejo de la malformación cardiaca respon- ligeramente aumentado; si la cardiopatía sub-

sable. yacente es una CIA, el índice cardiotorácico
En la exploración física, aparece una onda estará aumentado por dilatación auricular.
a prominente en el pulso venoso yugular por La ecocardiografía es una técnica impres-
la contracción auricular derecha vigorosa debi- cindible para el diagnóstico de las cardiopa-
da a la distensibilidad reducida del ventrículo tías congénitas y para la evaluación de la HAP.
derecho; a veces existen grandes ondas c-v sis- Proporciona el diagnóstico de la cardiopatía
tólicas, que sugieren insuficiencia tricúspide. subyacente en la mayoría de los pacientes (alta
En la auscultación, se oye un soplo sistólico sensibilidad); es una técnica diagnóstica fia-
eyectivo suave pulmonar, precedido de un clic ble, ampliamente disponible y de bajo coste.
de apertura seguido del refuerzo del compo- Ofrece información sobre la severidad y el pro-
nente pulmonar del segundo ruido; también nóstico de la HAP en estos pacientes. Las varia-
puede oírse un soplo protodiastólico decre- bles habituales en el estudio ecocardiográfi-
ciente de insuficiencia pulmonar. Si existe dila- co de un paciente con HAP asociada a una
tación y disfunción ventricular derecha se aus- cardiopatía son:
cultará un soplo sistólico de insuficiencia • Presión sistólica de la arteria pulmonar: la
tricúspide en el borde paraesternal izquierdo estimación de la presión por medio del
inferior y un 3er ruido del lado derecho. Doppler se basa en el principio de con-
Los síntomas están relacionados con la dis- servación de la energía y requiere para su
minución del gasto cardiaco (fatiga e intole- cálculo un chorro de regurgitación tricús-
rancia al esfuerzo), con la insuficiencia car- pide. En general, la correlación con la pre-
diaca congestiva, con el desarrollo de arritmias sión pulmonar calculada por hemodiná-
e hipoxemia. Los pacientes suelen presentar mica es alta aunque el ecocardiograma
una capacidad funcional adecuada hasta la tiende a sobreestimar sus valores. Si exis-
segunda década de la vida; posteriormente te flujo de insuficiencia pulmonar, también
presentan una reducción progresiva de la tole- se pueden calcular la presión arterial pul-
rancia al esfuerzo y cianosis. monar diastólica y la media.
En pacientes con un gran cortocircuito • Estudio del flujo pulmonar que, en ausen-
izquierda-derecha y RVP elevadas, el ECG sue- cia del flujo de regurgitación tricúspide,
le mostrar ondas P picudas por sobrecarga auri- puede sugerir la presencia de HAP.
cular derecha, desviación a la derecha del eje • Estudios morfológico y funcional del ven-
del QRS y diferentes grados de hipertrofia ven- trículo derecho.
tricular derecha. Pueden registrarse también • Estudios morfológico y funcional del ven-
arritmias auriculares. trículo izquierdo.
La radiografía de tórax refleja la magnitud • Presencia de derrame pericárdico.
de la derivación y el grado de hipertensión pul-
monar. Si la derivación es moderada, aparece Las pruebas de función respiratoria en estos
cardiomegalia con crecimiento ventricular enfermos suelen demostrar una alteración res-
izquierdo y plétora pulmonar. Los pacientes con trictiva leve, con aumento del volumen resi-
un gran cortocircuito, y aquellos en situación dual; en ocasiones aparecen un defecto mix-
de Eisenmenger, desarrollarán dilatación de to y disminución de la difusión(9). La afectación
arterias pulmonares centrales con «recorte» de del intercambio gaseoso, fundamentalmente
la vasculatura pulmonar periférica. La presen- la hipoxemia, es en parte debida al cortocir-
cia de calcificación de la arteria pulmonar es cuito y la consecuente mezcla de sangre no
una señal inequívoca de HAP de larga evolu- oxigenada, y en parte a las alteraciones de la
ción. Si la causa del Eisenmenger es una CIV o ventilación/perfusión (V/Q) secundarias a la
un DAP, el índice cardiotorácico será normal o plétora pulmonar y a los cambios estructura-
150
les propios de la HAP. Esta hipoxemia empeo- • Pacientes con cortocircuito restrictivo, sin
ra en el decúbito, probablemente por altera- hiperaflujo pulmonar pero que sin embar-
ciones V/Q(10) y, fundamentalmente, con el ejer- go han desarrollado HAP. Este grupo se
cicio, por aumento del flujo a través del maneja de forma similar a los pacientes
cortocircuito. con HAPI.
Las pruebas de esfuerzo incluyen el test Pacientes con un cortocircuito no restric-
de la marcha y la ergoespirometría. El test de tivo, generalmente supratricuspídeo que
la marcha es preferida por su fácil aplicabili- desarrollan HAP severa pero mantienen un
dad y característicamente, en los enfermos flujo izquierda-derecha. Al llegar a la edad
con SE, una desaturación de más de 10 pun- adulta, es frecuente que mantengan esta
tos no es un factor de mal pronóstico ya que situación de HAP hiperquinética sin llegar
en ellos es habitual la desaturaración con el a la fisiología de Eisenmenger. Este gru-
ejercicio. po es el más numeroso y su evolución natu-
En la ergoespirometría se demuestra, en ral es peor que la del SE. En estos pacien-
enfermos con cortocircuito izquierda-derecha, tes, la reparación de la cardiopatía sería
que el consumo máximo de oxígeno y el eficaz si disminuyesen las presiones pul-
umbral anaeróbico están reducidos(11).La res- monares tras el cierre del cortocircuito.
puesta ventilatoria está marcadamente ele- Si la presión pulmonar permaneciese ele-
vada al inicio del ejercicio para compensar la vada después de la reparación, la supervi-
cuantía de sangre que pasa por el cortocir- vencia disminuiría drásticamente y el pro-
cuito y es un factor predictivo de mortalidad, nóstico sería más sombrío que la HAP
sobre todo en enfermos no cianóticos(12). Esto hipercinética no reparada. En este último
produce un descenso de la presión de dióxido grupo es fundamental el estudio de rever-
de carbono al final de la espiración, con un sibilidad previo a la reparación del corto-
aumento de la presión de oxígeno y un aumen- circuito sistémico-pulmonar(14).
to del equivalente respiratorio que suele man-
tenerse hasta iniciar la recuperación. La PaCO2 Peculiaridades del cateterismo derecho
y el pH suelen permanecer inalterables, sugi- en las CC
riendo que los mecanismos de control respi- Los hallazgos clínicos y electrocardiográfi-
ratorio no se afectan por las altas presiones cos no distinguen entre elevaciones reversi-
existentes en el lecho pulmonar. bles e irreversibles de las RVP. Por otra parte,
Los adultos con SE consideran satisfacto- la ecocardiografía permite diagnosticar la pre-
ria su capacidad para el ejercicio a pesar de sencia de HAP pero no proporciona un cálcu-
presentar valores de consumo máximo de oxí- lo del todo exacto de la presión pulmonar ni
geno significativamente más bajos(13) que otros de las RVP. El cateterismo cardiaco es la prue-
enfermos portadores de CC. La capacidad de ba fundamental para confirmar el diagnóstico
ejercicio se correlaciona estrechamente con de HAP, determinar la severidad y el grado de
los niveles de BNP y tiene valor pronóstico. reversibilidad(15). Permite el cálculo preciso de:
presiones pulmonares y presiones sistémicas,
VALORACIÓN HEMODINÁMICA DE LA HAP presión capilar pulmonar, resistencias pulmo-
EN LAS CC nares y sistémicas y el gasto cardiaco. En
Los adultos con HAP asociada a CC se pue- pacientes sin cortocircuitos, el flujo pulmonar
den agrupar en tres categorías: (Qp) y el sistémico (Qs) son iguales y se pue-
• Pacientes en situación de Eisenmenger: la den calcular por el método de termodilución
mayoría padecen defectos distales a la vál- o por el método de Fick. En el estudio hemo-
vula tricúspide. No son susceptibles de nin- dinámico de los pacientes con CC existen una
gún procedimiento de reparación. serie de particularidades(16):
151
1. Para estimar el gasto cardiaco en presen- HAP es reversible y subsidiaria de corrección

cia de un cortocircuito sistémico-pulmonar si el Qp/Qs es > 1,5. Si la RVP es mayor, hay
es recomendable el método de Fick, que que hacer un estudio más minucioso de rever-
es el método más exacto en pacientes con sibilidad(17).
bajo gasto cardiaco y con regurgitación tri-
cúspide. Según el método de Fick, el gas- Test vasodilatador
to cardiaco es el resultado del cociente Una respuesta positiva a los diferentes fár-
entre el consumo de oxígeno (ml/min) y la macos vasodilatadores indica que los cambios
diferencia en el contenido de oxígeno de estructurales en el lecho vascular están en fases
la sangre arterial y de la mezcla venosa. El iniciales y, por tanto, reversibles. Para el pacien-
inconveniente de este método es la difi- te con HAP, se considera una respuesta posi-
cultad para obtener una medición preci- tiva al test vasodilatador si se obtiene una dis-
sa del consumo de oxígeno. La imprecisión minución de las RVP entre 20 y el 30%, una
de las medidas del consumo de oxígeno caída de la presión arterial pulmonar media
supone hasta un 10% de variación en el de al menos 10 mmHg respecto al valor basal,
gasto cardiaco calculado. El cálculo de la con un gasto cardiaco mantenido o aumen-
diferencia en el contenido de oxígeno entre tado. En pacientes con HAP asociada a CC, se
la sangre arterial y la mezcla venosa impli- está utilizando también la relación RVP/RVS,
ca también un grado de imprecisión; si el si se obtiene una relación RVP/RVS < 0,33 tras
cortocircuito es infratricuspídeo se extrae el test vasodilatador se puede proceder a la
la sangre de la aurícula derecha, si el defec- cirugía correctora(18). Los fármacos utilizados
to es supratricuspídeo hay que utilizar la en el test vasodilatador son fármacos de acción
mezcla de las cavas, algo problemático por rápida: oxígeno al 100%, oxído nítrico, iloprost
el contenido variable de oxígeno de la cava inhalado, epoprostenol intravenoso, tolazoli-
inferior (la sangre venosa renal tiene un na y sildenafilo.
alto contenido en oxígeno y la hepática, Además, la respuesta hemodinámica en el
muy bajo); para su cálculo se pueden uti- test vasodilatador puede ayudar a seleccionar
lizar varios métodos: la media aritmética el fármaco más efectivo para manejar la HAP
de las dos cavas, la utilización de la cava en el postoperatorio inmediato.
superior o una fórmula matemática (3/4
saturación de la cava superior + 1/4 satu- Oclusión temporal del defecto
ración de la cava inferior). El objetivo es valorar la respuesta hemodi-
2. Si existe estenosis de una rama de la arte- námica tras la oclusión temporal del cortocir-
ria pulmonar o si el cortocircuito se diri- cuito izquierda-derecha, habitualmente una CIA
ge preferentemente a una de las ramas, las tipo ostium secundum. Se considera una res-
RVP no pueden ser calculadas con fiabili- puesta positiva, si la presión pulmonar dismi-
dad. También resultará complicado el cál- nuye entre el 25-40%, sin disminución de la
culo de las resistencias vasculares sisté- presión sistémica ni aumento de la presión capi-
micas (RVS) en presencia de una coartación lar pulmonar ni datos de claudicación del VD.
aórtica. Las recomendaciones generales en la eva-
luación del paciente con HAP asociada a CC
Estudio hemodinámico de reversibilidad se recogen en las guías del AHA/ACC sobre las
El estudio de reversibilidad de la HAP en CC del adulto(19).
pacientes con cortocircuito sistémico-pulmo-
nar con HAP hipercinética antes del cierre del SÍNDROME DE EISENMENGER
defecto es fundamental. En general, se con- La tríada cortocircuito sistémico-pulmonar,
sidera que, cuando la RVP es < 6 U Wood, la enfermedad vascular pulmonar y cianosis se
152
denomina SE. El desarrollo de enfermedad nogenemia, prolongación del tiempo de

vascular pulmonar en el Eisenmenger es con- protrombina y prolongación del tiempo
secuencia de un incremento del flujo pulmo- parcial de tromboplastina. El paciente pue-
nar y para su diagnóstico se deben excluir otras de sufrir tanto fenómenos hemorrágicos
causas de HAP. (hemorragias mayores y menores) como
La clínica suele comenzar a partir de la 3ª fenómenos trombóticos. Los trombos en
década de la vida; los síntomas de insuficien- las arterias pulmonares proximales apare-
cia cardiaca aparecen más tardíamente que en cen en más del 50% de los pacientes con
la HAPI pero la cianosis lo hace más precoz- SE(22).
mente. La supervivencia de los pacientes con • Trastornos neurológicos: accidentes cere-
SE es mejor que la de los pacientes con HAPI. brovasculares; se considera que la eritro-
La supervivencia estimada a los 30 y los 50 citosis secundaria, las flebotomías de repe-
años de edad en pacientes con SE es del 75 tición y la microcitosis podrían favorecer
y del 55%, respectivamente(20). su aparición; abscesos cerebrales(17): son
La principal causa de muerte en estos más frecuentes en pacientes con cortocir-
enfermos es la muerte súbita de origen car- cuitos derecha-izquierda y posiblemente
diaco. Otras causas de fallecimiento son la insu- sean debidos al paso de la sangre venosa
ficiencia cardiaca congestiva y, en ocasiones, a la circulación sistémica sin pasar por el
la hemoptisis masiva. El pronóstico depende filtro pulmonar.
tanto de la gravedad de la HAP como de la car- • Alteraciones osteoarticulares: acropaquías
diopatía congénita subyacente. Son factores (común en pacientes con hipoxemia de
predictores de mal pronóstico el inicio precoz otras etiologías); cifoescoliosis que puede
de los síntomas, una cardiopatía congénita agravar la función pulmonar de estos
compleja de base, la capacidad funcional redu- pacientes; osteoartropatía hipertrófica, que
cida, clínica de síncopes, el desarrollo de arrit- consiste en el engrosamiento del periostio
mias supraventriculares, la presión auricular con formación de tejido óseo a lo largo de
derecha media elevada y el síndrome de la metáfisis y diáfisis de los huesos largos
Down(21). El pronóstico también depende del y que se manifiesta con artralgias.
grado de hipoxemia. La hipoxemia crónica pro- • Hiperuricemia y gota: la hiperuricemia es
voca un aumento de la síntesis de eritropo- debida a una disminución de la excreción
yetina y, secundariamente, aumenta el núme- de ácido úrico y puede provocar crisis goto-
ro de eritrocitos. La hipoxemia crónica y la sas, nefropatía litiásica por ácido úrico.
eritrocitosis secundaria dan lugar a una serie • Alteraciones renales: la hiperviscosidad san-
de complicaciones en diferentes órganos y sis- guínea por la eritrocitosis y la vasocons-
temas: tricción arteriolar producen glomeruloes-
• Alteraciones hematológicas: eritrocitosis clerosis, disminución del filtrado glomerular
secundaria; déficit de hierro (por sangrías y aumento progresivo de las cifras de cre-
de repetición y por desplazamiento de la atinina. El primer signo de disfunción renal
curva de disociación de la hemoglobina es la albuminuria; si la enfermedad evolu-
hacia la derecha). Clínicamente el pacien- ciona puede acabar en una insuficiencia
te puede presentar un síndrome de hiper- renal establecida. El grado de disfunción
viscosidad (somnolencia, cefalea, visión renal depende de la severidad de la eri-
borrosa, amaurosis fugaz, parestesias, mial- trocitosis y del tiempo de evolución de la
gias...). Entre las anomalías de la he- cianosis. Otra consecuencia de la cianosis
mostasia más frecuentes se encuentran: crónica a nivel renal es la acidosis tubu-
fibrinolisis acelerada, trombocitopenia, lar renal, que suele aparecer en pacientes
retracción anormal del coágulo, hipofibri- de mayor edad.
153
• Alteraciones dermatológicas: acné, lenta hemodinámicos, capacidad de ejercicio, ni

cicatrización de las heridas cutáneas. calidad de vida(25). Aun así, se suele indi-
• Alteraciones en las vías biliares: litiasis biliar car la oxigenoterapia cuando el enfermo
por cálculos de bilirrubinato cálcico y epi- cumple criterios de hipoxemia severa.
sodios de colecistitis. • Poliglobulia y síndrome de hiperviscosidad:
su presencia determina un empeoramien-
MANEJO TERAPÉUTICO to de la calidad de vida y la muerte tem-
prana de muchos de los enfermos con SE.
Medidas generales Si desarrollan síntomas severos, la hiper-
Los enfermos con SE presentan un frágil viscosidad sanguínea debe tratarse con fle-
equilibrio entre las presiones en el circuito pul- botomías cuidadosas y con reposición
monar y circulación sistémica que condiciona simultánea de líquidos(26) y evitando el défi-
la cuantía del cortocircuito y con ello la canti- cit de hierro y microcitosis(27).
dad de sangre que se oxigena y el aporte de • Embarazo: debe desaconsejarse totalmen-
sangre oxigenada a órganos vitales(23). Por tante y, en caso de producirse, es indicación
to, una de las primeras medidas a tomar es absoluta de aborto terapéutico debido al
evitar toda intervención que pueda desestabi- alto riesgo de muerte materna. La morta-
lizar este equilibrio. En principio, hay que evi- lidad materna es debida a la incapacidad
tar y tratar enérgicamente todas las situacio- de las resistencias pulmonares a acomo-
nes que conlleven una disminución de la darse a los cambios hemodinámicos del
presión sistémica(18), como son episodios de embarazo, parto y postparto. Es en este
deshidratación, exposición al calor excesivo período donde suelen acontecer la mayo-
(saunas o duchas calientes), ejercicios mode- ría de las complicaciones. También el feto
rado/severos y consumo importante de alco- sufre un riesgo muy importante por el esca-
hol; se deben evitar las situaciones que pue- so aporte de oxígeno de la sangre mater-
dan aumentar las presiones pulmonares y na, que disminuye aún más durante la ges-
disminuir la presión inspiratoria de oxígeno tación al caer las resistencias sistémicas.
como, por ejemplo, la exposición crónica a las Sólo un 15-25% de las gestaciones pro-
alturas. gresan(13,17,28). Tampoco la contracepción
Parecen seguros los viajes en avión en es fácil de plantear: la terapia hormonal
enfermos no críticos y no se deben limitar(24). está contraindicada por aumento del ries-
Tampoco se recomiendan los bloqueantes go de trombosis y la esterilización quirúr-
de canales del calcio1(17). Se deben tratar enér- gica conlleva el riesgo de una intervención
gicamente las arritmias y los procesos infec- en estos enfermos. Lo más recomendable
ciosos. es la esterilización por histeroscopia(29).
Merecen una mención especial los siguien- • Cirugía no cardiaca: el riesgo perioperato-
tes apartados: rio es elevado (19%) y no es adscribible
• Insuficiencia respiratoria crónica: siempre a la naturaleza de la anestesia sino a la
debe valorarse una desaturación que se envergadura de la cirugía(30) y la situación
corrige con oxígeno. En las demás situa- cardiaca del enfermo. En general deben
ciones, la oxigenoterapia no parece tener evitarse y sólo deben realizarse en centros
un papel significativo puesto que la fisio- con experiencia en el manejo de estos
patología se basa en el cortocircuito más pacientes.
que en las alteraciones V/Q. Además, varios • Trombosis y anticoagulación: la frecuente
estudios realizados con oxígeno domici- presencia de trombos en las arterias pul-
liario no han conseguido demostrar dife- monares, las alteraciones de la cascada de
rencias significativas en los parámetros la coagulación y el riesgo de hemoptisis
154
masivas hacen muy difícil la clara indica- El bosentan es un fármaco oral que bloquea
ción de anticoagulación. Esta contraindi- los receptores ET-A y ET-B de la ET. Estudios
cada en casos con episodios de hemopti- preliminares no controlados, con reducido
sis siginificativas(13,31). número de pacientes, mostraron un efecto
beneficioso del bosentan en pacientes muy sin-
Tratamiento específico de la HAP tomáticos, mejorando la clase funcional, la
en las CC capacidad de ejercicio y el perfil hemodiná-
La estrategia de tratamiento específico de mico, con un perfil de seguridad bueno tanto
los pacientes con HAP asociado a un cortocir- a corto como a largo plazos(34-36). Reciente-
cuito sistémico-pulmonar y, en particular, los mente se ha publicado el estudio multicéntri-
pacientes con SE, se basa principalmente en co, doble ciego, aleatorizado y controlado con
experiencia clínica, más que en estudios ale- placebo BREATHE-5(32), en el que se evaluaron
atorizados. De hecho, el único estudio con- la eficacia y seguridad del bosentan en pacien-
trolado en pacientes con SE ha sido publicado tes HP asociada a CC con fisiología de Eisen-
recientemente(32). menger. En dicho estudio, 54 pacientes en cla-
Como se ha descrito previamente, en los se funcional III, fueron aleatorizados a bosentan
pacientes con HAP asociado a CC es necesa- (n=37) y placebo (n=17) durante 16 sema-
rio valorar la respuesta vasodilatadora posi- nas. Los objetivos primarios fueron evaluar
tiva mediante el test agudo vasodilatador. Sin la seguridad del fármaco y los cambios en el
embargo, no hay evidencia de que el trata- perfil hemodinámico. Se observó que el gru-
miento crónico con calcioantagonistas tenga po de pacientes asignados a bosentan no dete-
un papel destacado y favorable en estos rioraron significativamente la saturación sis-
pacientes. En particular, en los pacientes con témica de oxígeno, evidenciándose además
SE, el efecto vasodilatador sistémico e inotró- una mejoría significativa del índice de RVP, de
pico negativo puede dar lugar a un aumen- la clase funcional y de la capacidad de ejerci-
to del cortocircuito derecha-izquierda y a una cio (>34 metros en el test de la marcha). El
situación de insuficiencia cardiaca por bajo perfil de seguridad fue bueno, y sólo un pacien-
gasto. te del brazo de bosentan presentó una eleva-
En los últimos años se han publicado múl- ción de las transaminasas 3 veces superior al
tiples estudios controlados que han incluido valor normal. En el estudio abierto de segui-
principalmente a pacientes con HAPI o aso- miento, se mantuvo la respuesta favorable a
ciada a conectivopatía. Sólo un escaso núme- las 24 semanas(37).
ro de éstos han incluido a pacientes con CC. El sitaxsentan es un inhibidor selectivo de
El uso de los diferentes fármacos específicos los receptores ET-A de la endotelina. En el estu-
tiene su base racional en que comparten simi- dio STRIDE-1(38), de los 178 pacientes inclui-
litudes patogénicas, biopatológicas e histoló- dos en CF II-IV, el 24% presentaban HP aso-
gicas con otras formas de HAP del grupo I de ciada a CC. Aunque no se han publicado los
la clasificación de DANA POINT. Los fármacos resultados del subgrupo de CC específicamente,
disponibles en la actualidad para su uso se des- tras las 12 semanas de seguimiento, global-
criben a continuación. mente se objetivó un efecto beneficioso en
la clase funcional, la capacidad de ejercicio y
Fármacos inhibidores de los receptores el perfil hemodinámico.
de la endotelina
La endotelina-1 (ET-1) juega un papel muy Inhibidores de la PDE-5
importante en la patogénesis de la HAP, habién- El sildenafilo es un potente inhibidor selec-
dose descrito una elevación significativa en tivo de la fofodiesterasa tipo-5 ampliamente
plasma en pacientes con SE(33). presente en el lecho vascular pulmonar, que
155
HAP asociada a shunt S-P

y S. de Eisenmenger
Remitir unidad de referencia
MEDIDAS DE SOPORTE MEDIDAS GENERALES

Flebotomía Ejercicio
MEDIDAS GENERALES +
Oxigenoterapia Anticoncepción
TRATAMIENTO DE SOPORTE
Anticoagulación Asistencia psicológica
Diuréticos Prevención infecciones
NYHA I-II NYHA III NYHA IV
INHIBIDORES PROSTANOIDES
Marcadores de mal R-ENDOTELINA
pronóstico o
Deterioro clínico INHIBIDORES PDE-5
o
PROSTANOIDES Deterioro clínico
Ausencia de mejoría
Deterioro clínico
Ausencia de mejoría
TRATAMIENTO
COMBINADO
TRASPLANTE
FIGURA 1. Algoritmo terapéutico de la HAP asociada a CC (Shunt sistémico-pulmonar y SE).
incrementa los niveles de GMPc y ejerce un clase II-IV de la NYHA, demostró el efecto bene-
efecto beneficioso, produciendo vasodilatación ficioso del sildenafilo con dosis de 20 mg al
selectiva en la circulación pulmonar. Se ha des- día en la clase funcional, capacidad de esfuer-
crito también un efecto antiproliferativo a nivel zo y perfil hemodinámico. En el ensayo, un
de las células musculares lisas del lecho vas- 6% de pacientes presentaban HP asociada a
cular pulmonar. CC corregidas quirúrgicamente, describiéndo-
Se han descrito experiencias clínicas favo- se el efecto beneficioso en todos los subgru-
rables, en grupos de pacientes con HP asociada pos etiológicos.
a CC muy sintomáticos, aunque son muy limi- En un estudio observacional reciente, el tada-
tadas(39). El ensayo clínico SUPER-1(40): 278 lafilo también mostró beneficio en la clase fun-
pacientes con HP idiopática, asociada a cola- cional y en los parámetros hemodinámicos en
genosis o a CC corregidas quirúrgicamente en un grupo pequeño de 16 pacientes con SE(41).
156
Prostaciclina y análogos va como opción terapéutica para aquellos

El epoprostenol se administra por vía intra- pacientes con indicadores de mal pronóstico
venosa y ha demostrado su efecto beneficioso (insuficiencia cardiaca derecha, clase funcio-
mejorando la clase funcional, capacidad de nal IV, hipoxemia severa, síncope), refractarios
esfuerzo, los parámetros hemodinámicos y la al tratamiento médico. El momento de inclu-
supervivencia en pacientes con HPI(42). Basados sión en lista de espera es controvertido, y debe
en la experiencia clínica favorable, Rosenzweig realizarse teniendo en cuenta los limitados
y cols.(43) describieron el efecto beneficioso del resultados del trasplante en estos pacientes y
epoprostenol en 20 pacientes con HP asociada la aceptable supervivencia a largo plazo.
a CC, mejorando la clase funcional, la capacidad El algoritmo terapéutico se muestra en la
de esfuerzo y la severidad del perfil hemodiná- figura 1.
mico tras un año de seguimiento. Sin embargo,
la administración de epoprostenol está limitada BIBLIOGRAFÍA
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vía subcutánea fue evaluada en el estudio lle- S43-54.
vado a cabo por Simonneau y cols.(44). En dicho 3. Bouzas B y Gatzoulis MA. Hipertensión arterial
estudio, el 25% de los pacientes presentaron pulmonar en adultos con cardiopatía congé-
HP asociada a CC. Aunque no se han publi- nita. Rev Esp Cardiol. 2005; 58 (5): 465-9.
cado los datos en este subgrupo de los pacien- 4. Heath D, Edwards JE. The pathology of hyper-
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159
BLOQUE IV. AVANCES EN HIPERTENSIÓN PULMONAR
GENÉTICA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL

PULMONAR
Adolfo Baloira Villar, Diana Valverde Pérez
RESUMEN INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) La HAP es una enfermedad poco frecuen-
es una rara enfermedad que en algunos casos te, con una incidencia estimada en torno a 2-
tiene un componente familiar. Tras cuatro 3 casos por millón de habitantes año(1). Ello difi-
décadas de búsqueda, en el año 2000 se pudo culta notablemente hacer estudios para
identificar el gen donde radicaba el origen de establecer tendencias familiares. En el año
esta afección, y correspondía a un receptor 1954, Dresdale fue el primero en reconocer
de la familia del TGF-β, BMPR2. Actualmen- que podría darse algún tipo de agrupamiento
te se han descrito más de 280 mutaciones en familiar en pacientes con HAP inicialmente eti-
ese gen. En torno a un 80% de pacientes con quetada de primaria(2), al observar que una
HAP hereditaria son portadores de alguna de madre, su hermana y su hijo presentaban
estas mutaciones que también se observan hallazgos compatibles con la enfermedad. Entre
en un 20% de casos no hereditarios. Las los años 1957-1974 se siguieron buscando fami-
mutaciones fundamentalmente producen una lias en las que más de un miembro padeciera
disminución de la cantidad final de proteína, la enfermedad, publicándose varios casos(3,4).
es decir, actúan por haploinsuficiencia. Otra Con el fin de conocer más fondo, la incidencia
rara enfermedad, la telangiectasia hemorrá- y características de la HAP familiar, Jim Loyd y
gica hereditaria, cuando presenta una muta- John Newman crearon una fundación para con-
ción en el gen ALK1, de la misma familia del tactar con familiares de pacientes. Gracias a
TGF-β, se asocia a HAP. este esfuerzo se pudieron conocer más fami-
La vía intracelular de BMPR2 es muy lias y, posteriormente, establecer el tipo de
compleja, precisando formar un dímero con herencia. En 1984 publican los resultados de
BMPR1 y fosforilarse, estimulando unas su trabajo donde demuestran que el patrón de
pequeñas proteínas llamadas Smad que, uni- transmisión es autosómico dominante(5). Tre-
das a cofactores o corepresores, regulan la ce años después, Jane Morse y Bill Nichols loca-
expresión genética. Cuando esta vía se alte- lizaron un marcador de HAP familiar en el cro-
ra, es posible utilizar otras alternativas, pero mosoma 2q31-32(6). Por último, en el año 2000
su eficiencia en el control de la proliferación dos grupos independientes, uno estadounidense
celular es claramente inferior. Recientemente y otro internacional, fundamentalmente eu-
se han podido establecer relaciones entre ropeo, localizan las mutaciones en el gen de
esta vía y citocinas proinflamatorias, lo que BMPR2(7,8). Al año siguiente, otro grupo lide-
complica algo más el proceso pero abre nue- rado por Richard Trembath demostró que la
vas expectativas. Se han estudiado otras vías presencia de mutaciones en el gen que codifi-
en la patogenia de la HAP, sobre todo la sero- ca ALK-1, otro receptor que pertenece a la fami-
tonina, existiendo algunos polimorfismos con lia del factor transformante del crecimiento β
posible importancia en el desarrollo de la (TGF-β), era responsable de la HAP asociada
enfermedad. a la telangiectasia hemorrágica hereditaria(9).
161
A. BALOIRA VILLAR, D. VALVERDE PÉREZ
Aunque inicialmente se estimó una fre- más de 350 con criterios de HAP. Las seis fami-
cuencia de mutaciones en BMPR2 en HAP lias con mayor número de pacientes mostra-
hereditaria en torno al 50-60% de los casos, ron un 24,2% de posibilidades de padecer la
actualmente, tras exhaustiva investigación y enfermedad en caso de ser familiar en primer
con nuevas técnicas de secuenciación de genes, grado de alguien afecto (13). El inició de los sín-
esta cifra se aproxima al 80%. En torno a un tomas sucede habitualmente en edades más
20% de pacientes etiquetados como HAP idio- tempranas que la HAP idiopática. Existe una
pática también tienen alguna murtación en relación 1,7:1 a favor de las mujeres en la
este gen. La estimación de portadores de estas HAPH. Se ha postulado que posiblemente exis-
mutaciones en la población general oscila entre ta una asociación ente el cromosoma X o fac-
el 0,001 al 0,01%(10), es decir, extremadamente tores hormonales y la expresión clínica. Otra
infrecuentes. hipótesis con base experimental es que los fetos
varones que presentan la mutación podrían
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR tener defectos en el desarrollo embrionario que
HEREDITARIA darían lugar a mayor número de abortos pre-
La hipertensión arterial pulmonar heredi- coces, de ahí las diferencias en la incidencia.
taria (HAPH), anteriormente denominada fami- Un estudio de Loyd y cols.(14) mostrando que
liar, muestra unas características histológicas, nacen más niñas vivas portadoras obligadas
clínicas y pronósticas muy similares a las de la mutación va a favor de la anterior hipó-
encontradas en las formas esporádicas. Es muy tesis. Otro aspecto interesante es el de la anti-
difícil dar cifras sobre su incidencia y posible- cipación genética, es decir, el comienzo más
mente, a medida que se conozcan mejor las precoz de la enfermedad en las sucesivas gene-
alteraciones genéticas de la enfermedad, el raciones. En el registro estadounidense, la edad
porcentaje de pacientes con HAPH se incre- media de fallecimiento en la primera genera-
mentará. En el primer registro realizado en ción fue de 45,6 años, en la siguiente 36,3 y,
Estados Unidos, un 6% del total de casos eran en la última, 24,2(5). Ello implica que debe exis-
familiares(11) mientras que en el más reciente, tir una base biológica para explicar este fenó-
realizado en Francia, donde se incluyeron más meno. Existen otras enfermedades en las que
tipos de HAP, la cifra baja al 3,9%(12). No es también se ha constatado anticipación genéti-
fácil obtener datos fiables acerca de la trans- ca, como la corea de Huntington, síndrome del
misión familiar de la HAP. Todavía es una enti- cromosoma X frágil o la distrofia miotónica.
dad poco conocida y posiblemente existan Una repetición expandida de trinucleótidos es
casos sin diagnosticar. Un porcentaje muy la base tanto de la anticipación genética como
pequeño de pacientes portadores de mutacio- de la penetrancia incompleta en las dos últi-
nes en BMPR2 refieren antecedentes familia- mas enfermedades(15). En los pacientes con
res, quizá por la baja penetrancia con expre- HAPH no se ha encontrado, por el momento,
sión muy variable dentro de la misma familia esta alteración.
o por la presencia de mutaciones espontáne- No hay diferencias tanto en la sintomato-
as. Pueden existir individuos portadores de la logía como en el resto de hallazgos entre las
mutación sin ninguna expresión clínica duran- formas hereditarias y esporádicas de HAP. Com-
te varias generaciones. La presencia de muta- parando, los 12 pacientes con HAPH con los
ciones en BMPR2 sólo supone en torno a un otros 175 del estudio del NIH, se observó en
20% de posibilidades de desarrollar HAP. El los primeros un diagnóstico más precoz desde
mayor registro de familias con al menos dos el inicio de los síntomas (0,68 años versus 2,56
miembros afectos de HAP pertenece a la Uni- años)(11) con una supervivencia media similar.
versidad de Vanderbilt. Incluye a unas 100 fami- Un estudio postmortem de los pulmones de 23
lias con 3.750 individuos estudiados, existiendo pacientes fallecidos por HAPH correspondien-
162
GENÉTICA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
tes a 13 familias mostró lesiones similares a tador de la misma mutación pero no padecía
las descritas en la HAP esporádica(16). En el la enfermedad.
registro francés se incluyeron 233 pacientes en No se ha podido encontrar hasta el
los que se había estudiado la presencia de muta- momento ninguna vía común entre BMPR2 y
ciones en BMPR2. Un total de 68 presentaban ALK1 o endoglina, aunque es posible que la
alguna. Existieron diferencias en cuanto a la señal intracelular que producen a través de
edad de presentación (36 años en portadores la familia de coactivadores Smad pueda tener
vs. 46 en los no portadores), los parámetros algún tipo de interacción(21).
hemodinámicos eran más graves en los porta-
dores de mutación y sólo un 1,5% de ellos res- MUTACIONES EN BMPR2 EN HAP
pondieron al test vasodilatador comparado con NO HEREDITARIA
el 10,3% en los no portadores(17). Es decir, una Desde el descubrimiento de las mutacio-
enfermedad de aparición más temprana y con nes en el gen de BMPR2 en los pacientes con
criterios de mayor gravedad. Es probable que HAPH, se ha intentado conocer si la impor-
patogénicamente sean dos enfermedades lige- tancia que podrían tener estas mutaciones en
ramente diferentes. otros tipos de HAP. En el mismo año en que se
conoció el gen responsable, se publicó un tra-
TELANGIECTASIA HEMORRÁGICA bajo realizado en 50 pacientes con HAP espo-
HEREDITARIA rádica no relacionados en donde se observó
La telangiectasia hemorrágica hereditaria que 13 de ellos (26%) presentaban alguna
(THH) es una enfermedad autosómica domi- mutación(22). Uno de los estudios más amplios
nante que se caracteriza por la aparición de fue realizado en Alemania(23) incluyendo a 99
múltiples telangiectasias mucocutáneas y mal- pacientes, de los cuales 11 presentaban muta-
formaciones arteriovenosas pulmonares, hepá- ciones (11%). Otro estudio hecho en Japón mos-
ticas y cerebrales. A lo largo de la vida del tró, sobre un total de 30 pacientes, 12 casos
paciente se desarrollan de forma repetida con mutaciones (40%)(24). Un trabajo realizado
hemorragias gastrointestinales, epistaxis y, en en Finlandia, con una población genéticamente
algunos casos, HAP. En 1994 se publicó el pri- homogénea, encontró sólo 3 casos sobre un
mer caso con una mutación en el gen que codi- total de 26 pacientes analizados (12%)(25). En
fica la endoglina, otro miembro de la super- nuestro país se ha publicado un trabajo con 8
familia del TGF-β, situado en el cromosoma pacientes no relacionados, de los cuales 3 tuvie-
9(18). La endoglina facilita la unión del TGF-β ron mutaciones(26).
a sus receptores tipos I y II en la membrana La HAP asociada a anorexígenos, sobre
celular. Posteriormente se describieron 3 muta- todo fenfluramina, es muy probable que pre-
ciones en cuatro familias con THH tipo II en cise factores individuales para su desarrollo
otro gen de la familia del TGF-β, el que codi- dada la baja tasa de pacientes expuestos que
fica el receptor similar a la cinasa 1 para la acti- presentan la enfermedad (un caso por 10 mil).
vina (ALK1), localizado en el cromosoma 12(19). En un estudio francés se observó la presencia
Las mutaciones en ALK1 parecen ser la causa de mutaciones en BMPR2 en un 9% de pacien-
de la presencia de HAP en estos pacientes. Se tes(10). Un hecho destacable fue que el inicio
ha publicado el caso de un niño que a los 3 de la enfermedad se produjo tras un período
meses fue diagnosticado de HAP y posterior- de exposición a la fenfluramina significativa-
mente, a los 8 años, de THH, que presentaba mente más corto que en aquellos que no pre-
una mutación en el gen de la endoglina. Se sentaban mutaciones.
comprobó que esta mutación daba lugar a una Apenas hay datos en cuanto a cardiopatí-
intensa disminución de la producción de esta as congénitas. Un estudio mostró sobre un total
sustancia(20). Su padre, sin embargo, era por- de 106 niños y adultos con HAP asociada a
163
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Ligando Porción Porción

extracelular transmembrana citoplásmica
FIGURA 1. Estructura del gen que codifica BMPR2.
este tipo de cardiopatías un 6% de casos con probablemente a deaminación de citosina, algo

mutaciones en BMPR2(27). Tanto en HAP aso- que sucede de forma espontánea con cierta
ciada a esclerodermia, enfermedad trombo- frecuencia(30). Un total de 85 mutaciones (29%)
embólica crónica como al virus de inmuno- fueron del tipo sin sentido; 73 (24%), del tipo
deficiencia, no se han detectado mutaciones. cambio de sentido; 26 (9%), por ruptura pre-
Se desconoce lo que sucede con la hiperten- matura de la secuencia y 19 (6%), duplica-
sión porto-pulmonar. ciones o deleciones. Aproximadamente la
mitad de las mutaciones afectan a la porción
ESTRUCTURA DE BMPR2 Y SEÑAL quinasa del gen (exones 6-11). Esta región está
DE TRANSDUCCIÓN compartimentada en 12 subdominios con
Los receptores tipo 2 de la familia TGF- β importancia variable en la unión al trifosfato
tienen cuatro dominios funcionales, la parte de adenosina y la transferencia del grupo fos-
N-terminal de unión al ligando, una región fato. Un lugar frecuente de mutaciones es la
transmembrana, una región serina/treonina posición 491, donde las mutaciones tipo pér-
cinasa y el dominio citoplasmático. En el caso dida de sentido dan lugar a la sustitución del
de BMPR2, la porción intracitoplasmática es residuo de arginina. La desaparición de la inter-
excepcionalmente larga, codificada por el exón acción entre este residuo y el de ácido glutá-
12 del gen. Existe una segunda isoforma gene- mico en posición 386 convierte al receptor
rada por una división de este exón 12 que se cinasa en inactivo, aboliendo prácticamente
expresa de forma amplia a nivel del ARNm por completo la señal vía Smad(31). Utilizando
pero con una función, en lo que se refiere al la técnica de ligazón múltiple se pudo demos-
producto peptídico final, desconocida(28). trar la presencia de mutaciones en un 28% de
BMPR2 está codificado por un gen con 13 familias con HAPH en las que con las técnicas
exones y aproximadamente 4.000 pares de habituales no se habían detectado(32). No todas
bases que codifican 1.038 aminoácidos(29). La las mutaciones tienen la misma importancia.
parte extracelular, es decir, el ligando, está codi- Mutaciones del tipo sin sentido en el dominio
ficada por los exones 1-3 (Fig. 1). Se han citoplasmático no afectan a la activación de la
encontrado un total de 298 mutaciones loca- vía Smad (Tabla 1). Como ya se comentó ante-
lizadas en todos los exones incluido reciente- riormente, los pacientes con HAP en relación
mente el 13. De ellas, 122 son pequeñas dele- con administración de fenfluramina sólo tie-
ciones o inserciones en lugares con secuencia nen mutaciones tipo pérdida de sentido en
de baja complejidad o como secundarias a una comparación con poco más del 30% en el caso
transición de citosina a timina (C>T) debido de la HAPH. El gen de BMPR2 es muy largo,
164
TABLA 1. Algunas de las mutaciones en BMPR2(30)

Localización Dominio Cambio de nucleótido Cambio de aminoácido
Exón 1 71C>A p. A24E
Exón 1 c28C>T p. T10W
Exón 2-3 Extracelular 77-?_418+? del
Exón 2 Extracelular c124C>T p. Q42X
Exón 2 Extracelular c247G>A p. G83R
Exón 3 Extracelular c248G>A p. G83E
Exón 3 Extracelular c295T>C p. C99R
Exón 6 Kinasa c794A>G p. E265G
Exón 8 Kinasa c1019T>C p. L340P
Exón 9 Kinasa c1171G>A p. A391T
Exón 12 Citoplásmico c2695C>T p. R899X
con muchos posibles loci potencialmente afec- estas mutaciones impiden en parte el despla-
tos por mutaciones, incluso en zonas del recep- zamiento del receptor hacia la superficie, acu-
tor sin funcionalidad conocida. De manera ruti- mulándose en el citoplasma sin posibilidad de
naria no se estudian algunas de estas zonas unión a su ligando.
que no participan en la traducción genética. Un hecho importante es la baja penetran-
El grupo de Machado ha encontrado en la cia de las mutaciones en BMPR2. Ello implica
región no traducida 5´ una nueva mutación que deben existir otros factores asociados a
consistente en una doble sustitución que con- ellas, ya sean genéticos o ambientales, para
tiene un codón de finalización prematura(33). que se desarrolle la enfermedad. Reciente-
Algunas mutaciones que aparecen en cardio- mente se ha observado que la penetrancia
patías congénitas y asociadas a derivados de parece estar modulada por el grado de expre-
la fenfluramina han mostrado in vitro una capa- sión de BMPR2 no mutado(37). Se ha intentado
cidad de señalización prácticamente similar a comparar la HAP con una enfermedad tumo-
la que tiene el receptor normal(34). Esto indi- ral. Las lesiones plexiformes tienen un desa-
ca la importancia de secuenciar las zonas no rrollo que no difiere mucho de las neoplasias,
codificantes del gen en todos los casos de HAPf con proliferación de células musculares y endo-
en los que no se haya encontrado ninguna teliales en las arterias pulmonares y dismi-
mutación. nución de la apoptosis. Algunos estudios han
El mecanismo por el que las mutaciones mostrado una proliferación anormal mono-
en BMPR2 dan lugar a HAP es fundamental- clonal de células endoteliales tanto en HAP
mente haploinsuficiencia, es decir, síntesis dis- idiopática como en la asociada a anorexíge-
minuida de la proteína en cuestión, con lo que nos(38,39). En 7 pacientes con HAPH se estudió
hay un déficit funcional. El grupo de Machado la posibilidad de que los alelos “normales” de
fue el que primero lo propuso, sugiriendo que BMPR2 fueran inactivados por las formas muta-
un 60% de las mutaciones daban lugar a un das y ello diera lugar a expresión de la enfer-
cese prematuro de la traducción genética(35), medad, siguiendo el modelo de la segunda
confirmándose posteriormente en otros tra- supresión (second hit) de desarrollo tumoral(40).
bajos(36). La consecuencia de la mutación es Sin embargo, no se pudo confirmar que la ines-
una proteína alterada, sin función, con lo que tabilidad genética con pérdida de funcionali-
el número de receptores eficientes en la super- dad en los alelos no mutados tuviera impac-
ficie celular disminuye. Se ha comprobado que to en el desarrollo de las lesiones.
165
ESTUDIOS GENÉTICOS EN HAP

Actualmente es posible realizar estudios BMP
genéticos en BMPR2, ALK1 y endoglina. Lo
más habitual es iniciar el estudio con BMPR2
salvo que el paciente tenga datos de THH. La BMPR2 BMPR1
p38 MAPK
indicación sería cualquier individuo con ante- R-Smad
cedentes familiares de HAP o que padezca una Fosforilación
HAPi. Deberá informarse siempre al pacien-
te de que, en caso de ser portador de alguna Smad 4
mutación, la enfermedad podría aparecer en
otros familiares. Es muy importante estudiar
el gen completo. Una vez que está montada la
Regulación de la expresión genética
técnica, el precio puede oscilar en torno a 300-
500 euros. Es fundamental que se realice en FIGURA 2. Vía de la BMPR2.
centros con experiencia, dado que no es una
práctica clínica habitual. La realización del test señal correspondiente una vez que se ha uni-
implica consejo genético posterior. Se ha dis- do a sus ligandos específicos (BMP-2, BMP-4,
cutido mucho sobre el impacto que puede BMP-6, BMP-7 y los factores de crecimiento
tener en el individuo. Dada la baja penetran- y diferenciación 5 y 6)(42). Esta unión activa
cia, es preciso valorar siempre los beneficios el receptor tipo 1 mediante la fosforilación de
de tener una información que puede no llegar una porción proximal intracitoplasmática. Una
nunca a tener consecuencias patológicas y cre- vez activado el receptor, se inicia la señal cito-
ar angustia innecesaria. Quizá es más impor- plásmica mediante la fosforilación del segun-
tante el estudio genético para descartar posi- do mensajero, que son las proteínas denomi-
bles candidatos a padecer la enfermedad nadas Smad. Ellas son las responsables de la
dentro de familias con HAPH. En niños debe señal de transducción de la superfamilia del
tenerse todavía más cuidado dado que, por el TGF-β (Fig. 2). Existen tres clases funcionales:
momento, no existe ninguna estrategia que Smad receptor (R-Smad), Smad comediador
pueda prevenir la enfermedad, lo que haría (Co-Smad) y Smad inhibidor. Las que resultan
poco útil conocer si son portadores de algu- fosforiladas son las R-Smad (Smad 1,5 y 8), las
na mutación cuales deben formar un complejo con Co-Smad
y Smad 4 para traslocarse al núcleo e iniciar
LA GRAN FAMILIA DEL TGF-β la transcripción genética(43). La unión de las
BMPR2 pertenece a la superfamilia del TGF- Smads al núcleo es débil, por lo que se requie-
β. Las proteínas morfogenéticas del hueso re la presencia de co-activadores o co-repre-
(BMP) son el grupo más numeroso dentro de sores, los cuales van a regular su función. La
esta superfamilia, recibiendo su nombre por señal Smad puede reducirse mediante facto-
implicarse inicialmente en el crecimiento y res reguladores denominados Smurfs y por fos-
diferenciación de hueso y cartílago. Actual- fatasas(44). Las BMP pueden iniciar otras seña-
mente sabemos que intervienen en el creci- les independientes de la vía Smad. Se ha
miento y apoptosis de múltiples tipos celula- demostrado que regulan también la activación
res tanto mesenquimales como epiteliales, en de las proteín-cinasas activadas por mitógeno
períodos embrionarios y en tejidos maduros(41). (MAPK)(45), entre ellas p38MAPK, que también
BMPR2 es un receptor del tipo serina/treoni- parece tener un papel destacado en otras enfer-
na quinasa que precisa formar heterocomple- medades. Existen muchas variables que par-
jos con uno de los receptores tipo 1 (ALK- ticipan en la regulación de las BMP y un gran
3/BMPR1A, ALK-6/BMPR1B) para iniciar la número de co-activadores o co-represores,
166
entre ellos el tipo y densidad de los recepto- cigotos como los heterocigotos presentaban
res 1 y 2 disponibles para formar dímeros. Posi- cifras de presión arterial pulmonar significati-
blemente, este sea el motivo de la baja pene- vamente mayores que los controles a los 2 y
trancia de la enfermedad y de la especificidad 7 meses de edad(50). Más del 50% de los homo-
tisular de las BMP. Sobre las células muscula- cigotos mostraban cifras por encima de 30
res lisas de las arterias pulmonares inducen mmHg.
apoptosis mientras que en las células endo- Uno de los efectos de las mutaciones en
teliales pulmonares favorecen la superviven- BMPR2 es romper la vía BMP/Smad y poten-
cia inhibiendo la apoptosis(46). Es posible que ciar la vía BMP/MAPK(51). Las mutaciones tipo
las mutaciones en BMPR2 produzcan un incre- cambio de sentido pueden originar una sus-
mento de la apoptosis en las células endote- titución de los residuos de cisteína, tanto en la
liales, lo cual favorecería la pérdida del lecho zona de unión al ligando como en el domi-
capilar pulmonar y obliteración de las áreas nio cinasa, disminuyendo el tráfico de la pro-
más distales, es decir, el inicio de las lesiones teína mutante hacia la superficie celular algo
que dan lugar a HAP. Se ha descrito reciente- que, a su vez, interfiere con la unión al recep-
mente otro mecanismo postranscripcional de tor BMP tipo 1. Por el contrario, las mutacio-
regulación de BMPR2 al comprobar que la nes en el dominio cinasa que no afectan a resi-
interleucina-6, a través de la activación de STAT- duos de cisteína no son capaces de fosforilar
3, disminuye intensamente la expresión del BMPR1, con lo que no se activa la vía Smad.
receptor(47). Si las mutaciones afectan a la parte citoplas-
BMPR2 está ampliamente expresado. Las mática fuera del dominio cinasa se producen
células endoteliales de las arterias pulmona- dificultades en la señal de transducción vía
res expresan de forma intensa receptores para Smad. El modelo experimental más habitual
los diversos miembros de la familia TGF-β y para estudiar la HAP es mediante la inyección
proteínas Smad. En la capa media muscular de monocrotalina. En este modelo se pudo
la expresión es mucho menos intensa, inde- comprobar una intensa reducción de la expre-
pendientemente de presentar o no HAP. Sin sión de BMPR1b, BMPR2, y Smad 4, 5, 6 y 8
embargo, las células endoteliales del centro de en los pulmones aunque no en los riñones de
las lesiones plexiformes apenas expresan las ratas estudiadas a las 4 semanas de la admi-
receptores para TGF-β o proteínas Smad(48), nistración de monocrotalina(52). No se observó
existan o no mutaciones en BMPR2. Es decir, disminución en los niveles de fosforilación de
la pérdida de la señal de las citocinas que for- p38MAPK. Cuando se induce HAP por exposi-
man la superfamilia TGF-β parece tener un ción a hipoxia también se observa una dis-
papel muy importante en el desarrollo de HAP minución significativa de la expresión de
favoreciendo la proliferación de células endo- BMPR2(53). En este caso no se encontraron
teliales. Aunque la expresión de BMPR2 está cambios en la fosforilación de Smads 1, 5 y
disminuida en todos los pacientes con HAP, es 8 y; sin embargo, sí en p38MAPK. Esto implica
más intensa en los que presentan mutaciones. que muy probablemente el mecanismo por el
Existen diferencias según el tipo de HAP, por que la hipoxia y la monocrotalina inducen HAP
ejemplo, es más marcada en los casos con HAP sean diferentes, aunque en ambas están impli-
idiopática que asociada a enfermedades del cadas las BMP. Se ha encontrado otra proteí-
tejido conectivo(49). na que interactúa con BMPR2, el receptor para
Para conocer la importancia que tiene la cinasa-C activada (RACK1)(54). Se trata de una
BMPR2 en la génesis de HAP, una posibilidad proteína de 31 kDa que se encuentra en el cito-
sería diseñar mediante ingeniería genética rato- plasma celular y se expresa de forma ubicua.
nes knockout para este gen. Mediante una cepa Su misión es facilitar interacciones entre pro-
transgénica se comprobó que tanto los homo- teínas para mejorar las señales intracelulares.
167
Fundamentalmente, disminuiye la prolifera- serotonina (TRSE)(57). La presencia de poli-

ción celular. En este estudio se indujeron morfismos, es decir, variaciones genéticas rela-
mediante ingeniería genética cuatro mutacio- tivamente frecuentes en la población general,
nes en BMPR2, observándose que, aunque no tanto en el gen de la serotonina como en el del
se impedía por completo la unión con RACK1, TRSE, podrían contribuir al desarrollo de HAP.
sí disminuía de forma significativa con lo cual En 1995 se describió el incremento de la con-
se perdía en parte su capacidad anti-prolife- centración de serotonina plasmática en 16
rativa. En HAP experimental inducida por pacientes con HAP idiopática y en un pacien-
monocrotalina, tanto el ARNm como la conte con una enfermedad de depósito con acú-
centración de RACK1 en las células muscula- mulo excesivo de serotonina en las plaque-
res lisas de las arterias pulmonares disminu- tas(58). A nivel experimental se demostró que
yeron de forma significativa. Estos resultados las células musculares de arteriolas pulmo-
apoyarían el posible papel de la interacción nares de pacientes con HAP en presencia de
BMPR2-RACK1 en la génesis de la HAP. Otras serotonina proliferaban de una forma signifi-
proteínas importantes son las llamadas Id (inhi- cativamente más intensa que las de individuos
bidores de la unión al ADN). Están distribui- normales. Si se sometían a hipoxia simultá-
das en múltiples células y tienen un impor- neamente la proliferación era considerable-
tante papel en la transcripción genética, mente mayor. Se atribuyó este hecho funda-
impidiendo la unión de factores nucleares a mentalmente al TRSE(59).
sus dianas. Los pacientes portadores de muta- El gen del TRSE está localizado en el cro-
ciones en BMPR2 presentan una disregulación mosoma 17 locus q11.1-12. Tiene 31 kilobases
de los genes Id en las células musculares lisas y consta de 14 exones. La parte promotora del
de las arterias pulmonares. Se ha comproba- gen puede presentar una variante larga (L) o
do experimentalmente que esto significa una corta (S) con diferencias notables en cuanto a
alteración de de la supresión del crecimiento la eficiencia transcripcional. En un estudio que
celular por parte de las BMP en las células incluyó a 89 pacientes con HAP grave y 84 con-
mutantes(55). Las BMP también pueden unirse troles sanos se observó que en el primer gru-
a receptores activina tipo II (ActRIIa) cuando po, un 65% presentaban de forma homoci-
existe deficiencia de BMPR2, aunque la señal gota la variante larga (LL) mientras que esto
mediada por esta unión no es comparable a sólo sucedía en el 27% de los controles(60). El
la producida cuando se unen al receptor espe- grupo de Machado ha estudiado el papel que
cífico. Transitoriamente se estimulan Smad los polimorfismos en el gen del TRSE tienen
1/5/8 vía unión ActRIIa pero a largo plazo sólo en la predisposición y desarrollo de HAP en
persiste la señal vía BMPR2(56). En resumen, la 528 pacientes(61). De ellos, 133 tenían HAPH o
disfunción de la vía BMP/BMPR produce nota- mutaciones en BMPR2. No se observaron dife-
bles alteraciones en la regulación de la proli- rencias en los alelos del gen entre los diferen-
feración celular vascular pulmonar lo que, uni- tes grupos lo que hace pensar que este gen no
do a factores apropiados, propiciaría la tiene un papel importante en la expresión feno-
aparición de HAP. típica de la enfermedad. Incluso en el sexo, la
única variable clara en la incidencia de la enfer-
LA VÍA DE LA SEROTONINA medad, tampoco hubo diferencias en relación
La serotonina es un jugador de primer con los polimorfismos. Dado que no existieron
orden en la regulación del tono vascular pul- tampoco diferencias en relación con ser por-
monar. Tiene un efecto importante como esti- tador o no de una mutación en BMPR2, no
mulante de proliferación de las células mus- parece que TRSE tenga algún papel en la pene-
culares lisas de las arterias bronquiales en una trancia de la HAPf. Otro estudio diseñado para
vía en la que es crucial el transportador de la investigar si el alelo L podría implicar un inicio
168
más precoz y una menor expectativa de vida pacientes con HAP(65). Un polimorfismo de
comparado con el alelo S, sólo encontró lo pri- nucleótido único en una isoforma de los cana-
mero en los pacientes con HAPf y alelo L. Esto les no voltaje dependientes del calcio, la
no sucedió en los casos con HAP esporádi- TRPC6, está aumentado casi tres veces res-
ca(62).Quizá ello implique algún tipo de relación pecto a la población general en pacientes con
entre BMPR2 y serotonina todavía no elucida- HAP(66). Este canal tiene una importante rela-
da La serotonina entra en el citoplasma mer- ción con el factor nuclear κB, fundamental en
ced a la TRSE y allí activa la vía de las MAPK, la transcripción de citocinas proinflamatorias.
la cual actúa como estimulante de la prolifera- Se han estudiado diversos polimorfismos en
ción celular. En células musculares lisas de arte- el gen de la endotelina-1, alguno de los cua-
rias pulmonares se ha observado un potente les, como el G/T K198N, presenta asociación
papel de la serotonina como activador de la vía con hipertensión arterial sistémica, sobre todo
rho-cinasa, vía que está adquiriendo una gran en individuos obesos. Nuestro grupo ha encon-
importancia tanto en la patogenia de la HAP trado en una serie pequeña un posible aumen-
como en posible diana terapéutica(63). Este efec- to de la presencia de este polimorfismo en los
to es opuesto al que realizan las BMPs. Un des- pacientes con HAP asociada a fibrosis pulmo-
equilibrio hacia la vía serotonina-TRSE debido nar (datos no publicados).
a polimorfismos en este último o bien a la dis-
minución de la señal BMP como consecuencia CONCLUSIONES
de mutaciones en BMPR2 podría iniciar las Al igual que en otras enfermedades cróni-
lesiones que darán lugar a HAP. cas, la genética juega un papel fundamental en
la aparición de HAP. Si bien es necesaria la pre-
POLIMORFISMOS EN OTROS GENES sencia de otros factores exógenos, un terreno
Se han publicado algunos estudios aisla- preparado por una o varias mutaciones en algu-
dos en general con escaso número de pacien- nos de los genes que regulan la proliferación de
tes estudiando polimorfismos en otros genes. las células musculares de las arterias pulmona-
Por ejemplo, se comprobó que los pacientes res facilitan que se desarrolle la enfermedad y
con esclerodermia y HAP tenían de forma sig- en muchos casos la hacen diferente. No hay
nificativa diferencias en la presencia de dos duda de que la familia del TGF-β y, más con-
polimorfismos de nucleótido único en posición cretamente, las BMP son uno de los pilares sobre
1.026 y 277 así como en la repetición de un los que descansa buena parte de la patogenia
pentanucleótido (CCTTT) en el gen de la sin- de la HAP, pero también la vía de la serotonina
tasa del óxido nítrico (NOs) comparados con y algunos de los canales del K+ y del Ca2+ tie-
los pacientes con esclerodermia sin HAP o con- nen un papel importante que posiblemente se
troles(64). La actividad transcripcional de la NOs irá conociendo mejor en los próximos años.
en los fibroblastos a los que se les introdujo Dada la variabilidad en la expresión clínica de
este pentanucleótido fue claramente mayor. algunas de las mutaciones descritas, por el
Nuestro grupo ha comprobado una diferencia momento es difícil dar consejos genéticos o
significativa en el número de pentanucleóti- recomendaciones sobre la realización de estu-
dos entre individuos sanos y pacientes con dios a familiares de pacientes con la enferme-
HAP (datos pendientes de publicación). Los dad, debiendo ser muy cautos para no crear
canales del potasio también han suscitado inte- alarma innecesaria. Será preciso ir desgranan-
rés. Un trabajo reciente ha mostrado cómo los do un poco más la intrincada vía de señales que
polimorfisrmos en la región promotora o tras- implica TGF-β para poder llegar a conocer mejor
lacional del gen que codifica el canal del pota- el riesgo potencial de desarrollo de HAP y, sobre
sio Kv1.5 son más frecuentes en las células todo, poder hacer algún tipo de prevención, algo
musculares de las arterias pulmonares de los que por ahora no es posible.
169
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172
FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN EN

LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
Carlos Almonacid Sánchez
RESUMEN do en la regulación del tono vascular, la home-

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es ostasis, la respuesta inflamatoria y angiogénica,
una patología en la que están involucradas así como en los fenómenos de remodelado de
numerosas etiologías y en la que están impli- la pared vascular. También se sabe que existe un
cados varios mecanismos. Durante los últimos desequilibrio entre los factores que predisponen
años se ha avanzado notablemente en el cono- o que protegen de la vasoconstricción, la divi-
cimiento de la fisiopatología de esta enferme- sión celular y la inflamación. Por otro lado, el
dad. En la actualidad el tratamiento se centra descubrimiento de mutaciones genéticas espe-
en el uso aislado o combinado de prostanoi- cíficas, el reconocimiento de nuevas sustancias
des, antagonistas de los receptores de la endo- vasoactivas y de factores del crecimiento ha
telina o inhibidores de la fosfodiesterasa, sin abierto nuevas vías de investigación de cara al
olvidar como última opción el trasplante pul- desarrollo de nuevas terapias(1).
monar. La estrategia terapéutica actual sigue En la actualidad el tratamiento se centra en
asociándose a una tasa elevada de mortalidad, el uso aislado o combinado de prostanoides,
así como a un deterioro progresivo hemodi- antagonistas de los receptores de la endotelina
námico y funcional en muchos de los pacien- 1 (ARE) o inhibidores de la fosfodiesterasa 5
tes con HAP. Los progresos obtenidos con las (IPDE-5), sin olvidar como última opción el tras-
nuevas terapias dirigidas siguen siendo insu- plante pulmonar. Las nuevas terapias han
ficientes, por lo que se requiere un mayor demostrado una mejoría de los síntomas, de la
esfuerzo de cara a investigar nuevas estrate- calidad de vida, de los parámetros hemodiná-
gias y opciones terapéuticas que mejoren los micos y de la capacidad de ejercicio. Sin embar-
resultados obtenidos hasta la fecha. En este go, los logros obtenidos en relación al aumen-
capítulo vamos resumir las futuras líneas de to de la supervivencia de los pacientes con HAP
investigación y posibles opciones terapéuticas. son más modestos. Un meta-análisis publicado
recientemente pone de manifiesto, que sí que
INTRODUCCIÓN existe un beneficio en la supervivencia de aque-
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es llos pacientes que sí recibieron tratamiento con
una patología en la que están involucradas nume- prostanoides, antagonistas de los receptores de
rosas etiologías y en la que están implicados la ET-1 o inhibidores de la PDE-5(2). No obstan-
varios mecanismos. Durante los últimos años se te, estas conclusiones no están exentas de con-
ha avanzado notablemente en el conocimien- troversia, dado que dos años antes se publicó
to de la fisiopatología de esta enfermedad, sien- otro meta-análisis en el que no encontraron
do la vasoconstricción, la disfunción endotelial mejoría significativa en lo que se refiere a la
y la proliferación de las células musculares lisas supervivencia(3).
de los vasos pulmonares (CMLV) los principa- La estrategia terapéutica actual sigue aso-
les protagonistas de la HAP. Las células endote- ciándose a una tasa elevada de mortalidad, así
liales (CE) juegan un papel fundamental en la como a un deterioro progresivo hemodinámico
etiopatogenia de esta enfermedad, participan- y funcional en muchos de los pacientes con HAP.
173
C. ALMONACID SÁNCHEZ
TABLA 1. Futuras líneas terapéuticas que mejoren los resultados obtenidos hasta la
fecha. Los nuevos ensayos clínicos deben mejo-
Corto plazo
rar aspectos en su diseño; por un lado, convie-
• Nuevos prostaniodes orales:
ne hacer seguimientos a más largo plazo que los
- NS-304
actuales y por otro, deben incorporar como obje-
• Nuevos inhibidores de las fosfodiesterasas:
tivo principal el análisis de la supervivencia y no
- Tadalafilo
sólo centrarse en las mejoras en la capacidad de
- 8MM-IBMX
ejercicio o de variables hemodinámicas(4).
- Pumafentrina
En este capítulo vamos resumir las futuras
• Nuevos antagonistas de los receptores de la
líneas de investigación y potenciales opciones
endotelina:
terapéuticas en la HAP a corto y a más largo
- Macitentan
plazo (Tabla 1).
Medio-largo plazo
• Estimuladores de la guanilato ciclasa soluble: NUEVOS PROSTANOIDES
- Riociguat (BAY 63-2521) Los prostanoides siguen ocupando un papel
• Activadores de la guanilato ciclasa soluble: muy importante en la terapia de los pacientes
- YC-1 con HAP y es muy posible que su importancia
- BAY 41-2272 no cambie a corto plazo. El gran inconvenien-
- BAY 58-2667 te de este tipo de tratamiento suele ser la vía de
- CFM-1571 administración y la vida media de este tipo de
- A-350619 fármacos. Por estos motivos se ha trabajado
- HMR-1766 mucho en desarrollar prostanoides que puedan
• Inhibidores de la tirosin cinasa: ser administrados por vía oral y con un perío-
- Imatinib do más largo de vida media. Hoy en día dis-
- Sorafenib ponemos de beraprost y treprostinil como pros-
• Análogos de la tetrahidrobiopterina: tanoides orales. Los beneficios obtenidos con
- Sapropterina beraprost no se mantuvieron a partir del nove-
• Potenciadores de la transcripción de la eNOS: no mes de tratamiento y, en el caso del tre-
- AVE-3085 prostinil oral, todavía no disponemos de los
- AVE-9488 resultados del estudio FREEDOM(5,6). El princi-
• Antagonistas de los receptores de serotonina: pal problema de estos fármacos son los efectos
- Sarprogelato secundarios que son dosis dependientes, en
• Estatinas: especial las cefaleas, dolor mandibular y alte-
- Simvastatina raciones digestivas. El NS-304 es un nuevo pros-
- Atorvastatina tanoide con una vida media de diez horas y
• Inhibidores de la Rho-cinasa: se espera que tenga menos efectos secundarios
- Fasudil a nivel sistémico que los prostanoides orales
• Inhibidores de las elastasas disponibles en la actualidad(7).
• Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
• Adrenomedulina NUEVOS ANTAGONISTAS DE LOS
• Otros RECEPTORES DE LA ENDOTELINA 1
Como ya se ha mencionado con detalle en
esta obra, la endotelina 1 (ET-1) es un poten-
Los progresos obtenidos con las nuevas terapias te vasoconstrictor y mitógeno de las CMLV. Has-
dirigidas siguen siendo insuficientes, por lo que ta la fecha se ha aprobado el uso de bosentan,
se requiere un mayor esfuerzo de cara a inves- sitaxentan y ambrisentan para el tratamiento
tigar nuevas estrategias y opciones terapéuticas de la HAP, siendo estos dos últimos antago-
174
FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
nistas selectivos del receptor A de la ET-1. En delado vascular y aumentando los niveles de
la actualidad es difícil decidir si alguno de estos AMPc. Sin embargo, los ensayos realizados con
fármacos es más eficaz que el resto, pero lo inhibidores de la PDE-3 en el tratamiento de
que sí aportan los ARE más selectivos son una la insuficiencia cardiaca aumenta de forma sig-
menor toxicidad y una menor interacción con nificativa la tasa de mortalidad, así que es poco
otros fármacos. En la actualidad se está estu- probable que sean de utilidad en un futuro en
diando en fase III el efecto sobre la morbi- la práctica clínica(12).
mortalidad, como objetivo principal, de un nue-
vo y potente ARE tisular –macitentan– (estudio ESTIMULADORES O ACTIVADORES DE LA
SERAPHIN) en 700 pacientes(8,9). GUANILATO CICLASA SOLUBLE
La guanilato ciclasa soluble (GCs) es una
NUEVOS INHIBIDORES DE LA diana terapéutica que ha suscitado un gran
FOSFODIESTERASA interés en estos últimos años. Para que el óxi-
Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas do nítrico (NO) ejerza su función vasodilata-
encargadas de inactivar el guanosín mono- dora debe activar el GMPc mediante la GCs,
fosfato cíclico (GMPc), que es una de las prin- que es una enzima formada por un grupo
cipales moléculas implicadas en la respuesta hemo-Fe(II). La oxidación del grupo hemo de
celular. Existen varios tipos de fosfodiestera- Fe(II) a Fe(III) desactiva la GCs y, como resul-
sas implicadas en la HAP, la más conocida es tado, el NO, al igual que ocurre con otros
la PDE-5, y actualmente está aprobado el uso vasodilatadores, como el péptido natriuréti-
de su inhibidor, el sildenafilo, como terapia co, pierden su capacidad vasodilatadora(13).
para los pacientes con HAP. En la actualidad Las investigaciones se centran en dos
está en estudio el tadalafilo, que es otro inhi- grandes grupos, los estimuladores y los acti-
bidor de la PDE de larga duración más poten- vadores de la GCs (Fig. 1). Como comenta-
te. Recientemente se ha publicado con este mos previamente, en condiciones normales
fármaco un ensayo clínico controlado en 405 el NO activa la GCs, uniéndose a su grupo el
pacientes con HP, mostrando su eficacia y segu- hemo-Fe(II), pero bajo condiciones de estrés
ridad a la dosis de 40 mg/día (PHIRST-1)(10). oxidativo, los radicales O2 inactivan la GCs al
Una nueva diana en estudio es la PDE-1, reducir el grupo hemo de Fe(II) a Fe(III). Los
de la que existen tres isoformas que hidrolizan estimuladores actúan preferentemente sobre
tanto el AMPc como el GMPc. Las isoformas A el grupo hemo-Fe(II) no oxidado, mientras
y B tienen una mayor afinidad por el GMPc. que los activadores aumentan la producción
Estas enzimas, en especial las isoformas A y C, de GMPc actuando preferentemente sobre el
se han relacionado con el remodelado de la grupo hemo-Fe(III). Sobre esta base los esti-
pared vascular. La utilización en ratas con HAP muladores requieren de la presencia de NO
inducida por monocrotalina o por hipoxia de mientras que los activadores de la GCs actú-
un inhibidor de la PDE-1C, el 8-metoximetil- an con independencia del NO. Tanto los acti-
isobutil-1-metilxantina (8MM-IBMX), ha demos- vadores como los estimuladores de GCs han
trado que es capaz de disminuir la resistencia demostrado en modelos animales que son
vascular pulmonar (RVP) y la hipertrofia del capaces de revertir, en mayor o menor gra-
ventrículo derecho (HVD). El sildenafilo tam- do, el remodelado vascular(14).
bién actúa sobre la isoenzima de la PDE-1 pero Riociguat (BAY 63-2521) es un estimulador
no el tadalafilo y se desconoce qué relevancia oral de la GCs que ha conseguido una reduc-
clínica puede tener esta peculiaridad(11). ción del 30% de la RVP, aunque no sólo dis-
Pumafentrina es un inhibidor de la PDE minuye la presión de las arterias pulmonares
3 y 4. Se ha observado que es eficaz en mode- sino que también actúa sobre la circulación
los animales, disminuyendo HVD, el remo- sistémica, mejorando el gasto cardiaco. No
175
VÍA GUANILATO CICLASA SOLUBLE
Celula endotelial Célula muscular lisa vascular

ESTIMULADORES
BAY 632521
L-Arg GTP
ATP
GCs
GMP
eNOS Heme Fe (II)
+ PDE 5
GMPc
NO
GCs –
Heme Fe (III)
Resouesta celular
VASODILATACIÓN
ACTIVADORES
YC-1 CFM-1571
O2- BAY 412272 A-350619
BAY 582667 HMR-1766
FIGURA 1. Vía de la guanilato ciclasa soluble (GCs). En condiciones normales el NO activa el GMPc median-
te la GCs. Cuando la GCs se oxida por acción de radicales libres pierde su función. Existen activadores
de la GCs oxidada que activan el GMPc sin ayuda del NO. Los estimuladores sí necesitan del NO para que
la GCs cumpla su función. La activación del GMPc conlleva una respuesta celular. Los PDE-5 degradan el
GMPc a GMP, inactivándolo. Para que el GMP se convierta en GTP se requiere de energía en forma de
ATP y así de nuevo comenzar el ciclo. eNOS: óxido nítrico sintetasa. NO: óxido nítrico. O2- radicales super-
óxido. GMPc: guanosín monofosfato cíclico. GMP: guanosín monofosfato. GTP: guanosín trifosfato. PDE 5:
inhibidores de la fosfodiesterasa 5. ATP: adenosín trifosfato.
obstante, el efecto sistémico desaparece tras como el BAY 41-2272. Comparado con silde-
varios meses de tratamiento(15,16). nafilo BAY 41-2272 demostró que sus efectos
Próximos estudios con riociguat contro- eran más intensos y duraderos, disminuyen-
lados con placebo incluyen el estudio CHEST- do la PAP y la RVP. BAY 41-2272 también tenía
1, en el que participarán 270 pacientes con un efecto sinérgico combinado con NO,
hipertensión pulmonar tromboembólica cró- aumentando y prolongando la respuesta vaso-
nica (HPTC) durante 16 semanas evaluando la dilatadora en las arterias pulmonares. BAY 58-
capacidad de ejercicio. Por otro lado, el estu- 2667 es otro activador que no necesita de
dio PATENT-1 incluirá a 460 pacientes con HAP, la presencia del grupo hemo reducido para
evaluando el mismo objetivo principal ante- activar la GCs y, además, produce un efecto
riormente mencionado tras 12 semanas de sinérgico, más que aditivo, cuando se com-
tratamiento con riociguat. bina con NO. BAY 41-2272 y BAY 58-2667 han
El primero de los activadores que se desa- demostrado que pueden revertir la HAP indu-
rrolló fue el YC-1 y, basándose en su estruc- cida por monocrotalina en ratas, encontran-
tura, se han desarrollado nuevas moléculas do que reducía la PAP media, la HVD y el
176
remodelado vascular. Una ventaja de estos ción celular en los vasos pulmonares, reducir
nuevos fármacos es que pueden ser admi- la HVD y la presión en el ventrículo derecho,
nistrados por vía oral y con un vida media de aumentando el gasto cardiaco(19).
hasta 12 horas. Los datos de que disponemos Imatinib se ha probado en casos aislados
de los ensayos realizados hasta el momento de pacientes con HAP severa y ha demos-
indican un adecuado perfil de seguridad y trado beneficios en la clase funcional, la capa-
una buena tolerancia por parte del pacien- cidad de ejercicio y parámetros hemodiná-
te. Otros activadores en estudio son el CFM- micos. No obstante, no todos los pacientes
1571, el A-350619 y el HMR-1766(17). responden de una forma adecuada a este fár-
maco, habiéndose descrito casos de dete-
INHIBIDORES DE LA TIROSÍN-CINASA rioro acelerado en pacientes con HAP refrac-
El remodelado vascular, como ya se ha taria a otros tratamientos y en los que se
mencionado, juega un papel muy importan- utilizó imatinib como uso compasivo (20,21).
te en la fisiopatología de la HAP. Explicado Por lo tanto, es necesario seguir investigan-
de forma sencilla, el remodelado consiste en do para comprobar la eficacia de este trata-
la proliferación incontrolada mediada por fac- miento como terapia adyuvante y el perfil de
tores de crecimiento de las CMLV, miofibro- seguridad en este tipo de pacientes, ya que
blastos y CE. En la HAP, el factor de creci- el uso prolongado de imatinib se ha relacio-
miento derivado de plaquetas (PDGF) se ha nado con disfunción ventricular y fallo car-
relacionado con la disfunción y proliferación diaco, lo que puede limitar su uso en la prác-
de las CMLV y CE. Existen otras patologías en tica clínica.
las que también se observa un crecimiento Se están estudiando nuevos TKI que sean
celular incontrolado, como es el caso de las menos cardiotóxicos. Sorafenib es un TKI múl-
neoplasias, en las que ya desde hace varios tiple que actúa sobre los receptores 1 y 3 del
años se vienen utilizando terapias dirigidas factor de crecimiento endotelial vascular
contra los receptores transmembrana tirosín- (VEGFR), el receptor β del PDGF y la cinasa
cinasa (TK)(11). El PDGF también ejerce su fun- Raf-1. Sorafenib ha demostrado que es capaz
ción a través de un receptor tipo TK y, tanto de revertir la HAP inducida por hipoxia y/o la
en modelos animales como en humanos con inhibición de VEGFR 1 y 2 en modelos ani-
HAP, se ha visto una regulación al alza de males de HAP. Estamos a la espera de los resul-
estos receptores. Es por ello que los inhibi- tados de seguridad y eficacia de los ensayos
dores de la tirosin-cinasa (TKI) se han posi- clínicos que se están llevando a cabo(22).
cionado como una de las más prometedoras
opciones terapéuticas en el tratamiento de la TETRAHIDROBIOPTERINA Y ÓXIDO
HAP(18). NÍTRICO SINTETASA ENDOTELIAL
El imatinib es uno de los primeros TKI que La tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor
comenzó a utilizarse en los pacientes con leu- de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS)
cemia mielogénica crónica ya que actúa sobre que precisa para su síntesis de la GTP-ciclohi-
el receptor TK BCR-ABL, que está involucrado drolasa-1 (GTP-CH1). En ratones con una activi-
en la patogenia de de esta enfermedad. Ima- dad alterada de la GTP-CH1 se ha observado que
tinib también actúa sobre el receptor TK del presentan niveles bajos de BH4 y terminan desa-
PDGF, lo que le confiere un potencial efecto rrollando HAP. Esto puede deberse a que sin la
beneficioso sobre el remodelado vascular y BH4 la eNOS no sintetiza NO sino aniones super-
justifica su uso en los pacientes con HAP. En óxido y empeoran aún más la situación hemo-
modelos animales de HTA inducida por mono- dinámica (Fig. 2). Por otro lado, la sobreexpre-
crotalina o hipoxia, imatinib demostró que era sión de la GTP-CH1 en el endotelio vascular
capaz de revertir completamente la prolifera- protege a los ratones de desarrollar HAP(11).
177
NO HAP HAP
L-Arg O2- L-Arg
GTP-CH1 GTP-CH1
+ BH4 eNOS ↓ BH4 eNOS
NO NO O2-
–
Vasoconstricción Vasoconstricción +
Adhesión leucocitaria Adhesión leucocitaria
Agregación plaquetaria Agregación plaquetaria
Proliferación celular Proliferación celular
FIGURA 2. La GTP-CH1 estimula la síntesis de BH4, que es un cofactor necesario para que la eNOS lleve
a cabo su función y estimule la síntesis de NO. Los radicales libres (aniones superóxido) inhiben la activi-
dad de la GTP-CH1 y, como consecuencia de ello, disminuye la síntesis de BH4, alterándose la función
de la eNOS y favoreciendo que se sinteticen más aniones superóxido en vez de NO. Como consecuencia
de estas alteraciones se favorecerían las alteraciones del tono vascular, proliferación celular e inflamación
que se ven en los modelos animales de HAP. BH4: tetrahidrobiopterina. NO: óxido nítrico. eNOS: óxido
nítrico sintetasa endotelial. GTP-CH1: guanosín trifosfato-ciclohidrolasa-1.
En el ser humano con HAP no se ha detec- Los potenciadores de la transcripción de la

tado una deficiencia o disfunción de la GTP- eNOS, como AVE-3085 y AVE-9488, también
CH1, sin embargo, sí se ha visto que existen están siendo estudiados. Este último ha demos-
polimorfismos de la GTP-CH1 que se asocian trado que incrementa el contenido vascular de
con la disponibilidad de NO. Los pacientes con BH4 y revierte el desacoplamiento de la eNOS
HAP muestran un aumento de los marcadores en modelos animales. Está también por ver si
de estrés oxidativo y esto puede deberse a una puede existir un sinergismo entre estos com-
reducción de la BH4 a dihidrobiopterina(18). puestos y los suplementos de BH4 o activa-
La sapropterina es una forma sintética de dores de la GCs.(23).
BH4 que ya se ha utilizado en pacientes con
fenilcetonuria. Los estudios demostraron una SEROTONINA
buena tolerancia de este fármaco por parte de La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT)
los pacientes, lo que facilita que se comiencen es una monoamina neurotransmisora sinteti-
ensayos clínicos con sapropterina en pacien- zada en las neuronas serotoninérgicas en el
tes con HAP. sistema nervioso central (SNC) y en las célu-
178
las enterocromafines del tracto gastrointesti- de la TH1 y la liberación de serotonina, lo que

nal de los animales y del ser humano. La hipó- sugiere que la hipoxia crónica induce la sínte-
tesis serotoninérgica surgió a partir de la apa- sis de la TH1 y la liberación de serotonina. Este
rición de casos de HAP en pacientes tratados neurotransmisor actúa como mitógeno en las
con anorexígenos serotoninérgicos (amino- arterias pulmonares, lo que contribuye a la
rex)(11,24). La serotonina estimula la vasocons- aparición de remodelado vascular e hiperten-
tricción y la proliferación de las células mus- sión pulmonar(11).
culares lisas de las arterias pulmonares. En Los estudios que analizan los polimorfis-
modelos animales se observó que la inhibi- mos del gen promotor del 5-HTT han encon-
ción del transportador de serotonina (5-HTT) trado que la variante LL confiere susceptibili-
y de los receptores de la serotonina podía inhi- dad a desarrollar HAP. No obstante, los datos
bir la aparición de HAP. Durante los últimos en humanos que analizan el efecto de inhibir
años se publicaron diversos estudios que rela- el 5-HTT son limitados y, en algunas ocasio-
cionaban el sistema serotoninérgico con la nes, contradictorios, por lo que se debe seguir
aparición de hipertensión pulmonar funda- investigando(18).
mentalmente a través de los receptores sero-
toninérgicos, la triptófano hidroxilasa-1 y el ESTATINAS
5-HTT(25). La estatinas, además de bloquear la sín-
Los receptores serotoninérgicos se encuen- tesis de colesterol al inhibir la 3-hidroxi-metil-
tran divididos en 7 familias que presentan dife- glutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA), han demos-
rencias estructurales entre sí. Los tipos 5-HT trado tener propiedades anti-inflamatorias al
1A, 5-HT 2A y 5-HT 2B estarían involucrados inhibir las moléculas de adhesión VCAM-1 e
en la biología de la hipertensión pulmonar. En ICAM1 y ejercer una regulación al alza de la
modelos animales de HAP desencadenada por GTP-CH en las células endoteliales, aumen-
hipoxia la ausencia de receptores 5-HT 1B y tando los niveles de BH4. La simvastatina, ade-
2B demostró una mejoría de la HVD y un más, ha demostrado que también es capaz de
menor grado de remodelado vascular. En ratas inhibir la actividad de las Rho-cinasas 1 y 2
con HAP inducida por monocrotalina el blo- (ROCK 1 y 2)(27).
queo con sarprogelato del receptor 5-HT 2A El uso de simvastatina en modelos ani-
inhibía el desarrollo de HAP. males de HAP desencadenada por hipoxia o
Los estudios en humanos sugieren que el monocrotalina se asoció a una reducción del
receptor relacionado con el desarrollo de HAP remodelado vascular al disminuir la prolifera-
es fundamentalmente el 5-HT 1B. Esto justi- ción y favorecer la apoptosis de las CMLV. La
fica que la ketanserina, que es un antagonista mejoría del remodelado se acompañó de un
fundamentalmente del receptor 5-HT 2A, haya descenso de la PAP media y del grado de HVD.
tenido tan malos resultados en el tratamien- También produce una regulación a la baja de
to de la HAP(26). varios genes inflamatorios y una regulación al
La expresión del gen de la triptófano hidro- alza de la eNOS, inhibidor del ciclo celular p
xilasa-1 (TH1) se encuentra aumentada en las 27 kip 1 y el receptor morfogenético óseo tipo
células pulmonares y endoteliales de los 1a. Sin embargo no se han encontrado resul-
pacientes con HAP. En ratones sin el gen de la tados positivos en todos los estudios que ana-
TH1 y con niveles periféricos bajos de seroto- lizan el uso de estatinas en la HAP, como es el
nina se observó una inhibición del remodela- caso de los estudios que utilizaron atorvasta-
do vascular pulmonar y la desaparición de la tina. Esto sugiere que puedan existir diferen-
hipoxia inducida por la hipertensión pulmo- cias entre las estatinas(28).
nar. Tanto la hipoxia como el estiramiento Estudios observacionales abiertos que han
mecánico de los vasos aumentan la expresión utilizado simvastatina en pacientes con HAP
179
que ya estaban en tratamiento con prostanoi- bién puede jugar un papel en la fosforilación
des han encontrado resultados positivos en de la RhoA y la prevención de su translocación
parámetros hemodinámicos y en el test de a la membrana plasmática.
la marcha. Los datos obtenidos, tanto in vitro
como en animales y en humanos, apoyan que INHIBIDORES DE LA ELASTASA VASCULAR
se siga investigando en esta línea pero con ENDÓGENA
estudios aleatorizados y controlados con pla- En la HAP se ha observado una fragmen-
cebo para valorar el valor real que las estati- tación de la lámina elástica interna de la pared
nas puedan tener en el tratamiento de la de los vasos como consecuencia de la activa-
HAP(18). ción de las elastasa vascular endógena (EVE),
quedando la barrera endotelial comprometi-
INHIBIDORES DE LA RHO-QUINASA da. Esta elastasa puede dirigir la degradación
En el citoesqueleto los receptores Rho acti- de la matriz en la enfermedad a través de la
van la proteína serina/treonína cinasa deno- activación de las metaloproteinasas de matriz
minada Rho-cinasa. Se ha visto que la Rho y (MMP), que son una familia de enzimas pro-
su blanco, la Rho-cinasa, desempeñan un papel teolíticas que se encargan del remodelado de
importante en la regulación de la presión arte- la matriz extracelular y cuya presencia se ha
rial y en la contracción de la musculatura lisa documentado en zonas en las que existe un
vascular. Diversos agonistas de los receptores remodelado vascular. Otros estudios han
acoplados a la proteína G de la membrana celu- demostrado que, tanto la EVE como la elas-
lar (angiotensina II, fenilefrina) activan la Rho tasa leucocitaria, son capaces de liberar mitó-
(RhoA), que activa la Rho-cinasa. Al activarse genos, como el factor de crecimiento fibro-
la Rho-cinasa por la RhoA se fosforila la fosfa- blástico endógeno 2 (FGF-2) de las células
tasa de la cadena ligera de la miosina, favore- musculares lisas y la tenascina C, favorecien-
ciendo la contracción de las células muscula- do el remodelado vascular(32).
res lisas vasculares, la formación de fibras de En modelos animales se ha visto que la
estrés y la migración celular(29). inhibición directa de las MMP o de la EVE redu-
La inhibición de la rho-cinasa disminuye ce los niveles de tenascina e induce la apop-
la contracción de las CMLV, aumenta la expre- tosis celular, pérdida de matriz extracelular y
sión de la eNOS y disminuye la migración de la regresión de la hipertrofia de las arterias pul-
las células inflamatorias. El fasudil es un inhi- monares(33). Sin embargo, su uso en la prácti-
bidor potente y selectivo de la rho-cinasa que ca clínica se ha visto retrasado dado el grado
en modelos animales demostró que era capaz de toxicidad asociado, por ello se están inves-
de disminuir la RVP e incluso revertía el remo- tigando otras vías, como aumentar la expre-
delado. En ratas, la combinación de la prosta- sión de los inhibidores endógenos de las elas-
ciclina oral, beraprost y fasudil fue más efec- tasas.
tiva que por separado en la reducción de los
niveles de presión(30). PÉPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO (VIP)
En estudios abiertos de pacientes con HAP El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es una
grave en los que se utilizó fasudil se observó hormona polipeptídica producida por muchas
un descenso significativo de la RVP y de la PAP estructuras del cuerpo humano. Esta hormo-
media. También se vio que tenía efectos sobre na, además de intervenir en el metabolismo
la circulación sistémica que podrían evitarse del agua y electrolitos, tiene propiedades anti-
mediante la administración inhalada del fár- proliferativas, antiagregantes y vasodilatado-
maco(31). ras. Estos efectos son mediados a través de los
La atorvastatina también es capaz de inhi- receptores unidos a la proteína G, VPAC1 y
bir las rho-cinasas (ROCK) y el sildenafilo tam- VPAC2. La estimulación de estos receptores
180
activa las vías de la adenilato ciclasa y la gua- media, la HVD y además tenía propiedades
nilato ciclasa. VIP también induce la síntesis antiproliferativas(37).
de BH4 que, como ya mencionamos previa- Los estudios realizados en humanos con
mente en este capítulo, juega un papel muy AM intravenosa demostraron que tenía efec-
importante en el correcto funcionamiento de tos sobre la RVP, la PAP y la presión arterial
la eNOS(34). sistémica. Los efectos sistémicos no se obser-
La ausencia de VIP en ratones se ha aso- varon cuando se administró el fármaco por vía
ciado a HAP grave, HVD y remodelado vas- inhalada. Estos datos deben ser confirmados
cular que se logró atenuar tras administrar esta con nuevos estudios a largo plazo, aleatoriza-
hormona durante 4 semanas de tratamiento. dos y controlados con placebo(38).
Otras investigaciones han puesto de manifiesto
que el VIP es un regulador clave de los genes INFLAMACIÓN E INMUNIDAD
que controlan el remodelado vascular. Numerosas evidencias sugieren que exis-
Los estudios realizados en pacientes con te una relación entre los mecanismos infla-
HAP confirman que la concentración plasmá- matorios e inmunes en la etiopatogenia de la
tica del VIP está reducida y que la adminis- HAP. Esta hipótesis inflamatoria se apoya en
tración de 200 µg de VIP por vía inhalada se la identificación de infiltrados inflamatorios
asocia con mejoría clínica y hemodinámica. perivasculares en las lesiones plexiformes
No obstante, un problema que plantea el tra- compuestos por macrófagos, linfocitos T y B.
tamiento con este péptido es que tiene una Estas células inflamatorias pueden ser el ori-
vida media muy corta debido a la rápida degra- gen de una fuente importante de citocinas,
dación por las proteasas endógenas. Actual- quimiocinas y factores del crecimiento que
mente se está trabajando en un nuevo méto- podrían hacer diana en las células endotelia-
do, basado en liposomas, que proporcionaría les y contribuir al remodelado de la pared vas-
una liberación mantenida del VIP, facilitando cular(11).
su implantación en la práctica clínica. Estamos Las células dendríticas también están impli-
a la espera de los resultados de un ensayo clí- cadas en los fenómenos de inmunidad y se ha
nico que se está llevando a cabo hoy en día y encontrado un acúmulo de estas células en las
que estudia qué dosis es más efectiva, así como lesiones vasculares de los pacientes con HAP.
otros parámetros de seguridad y eficacia(35). En los modelos animales de HAP en ratas indu-
cida por monocrotalina se observa que la infil-
ADRENOMEDULINA tración por estas células precede los fenóme-
La adrenomedulina (AM) es un péptido nos de remodelado vascular y las alteraciones
hipotensor aislado del feocromocitoma. El gen hemodinámicas. Se piensa que los TKI, como
de la AM es expresado en numerosos tejidos, imatinib, tiene un efecto modulador sobre estas
existiendo altas tasas de transcripción del gen células(18).
y síntesis del péptido en CMLV y CE(36). Los linfocitos T parece que también pue-
La acción de la AM sobre el tono vascular den tener un papel en la patogenia de esta
y la proliferación celular es dependiente del enfermedad y las investigaciones orientan a
AMPc aunque también puede existir una vía que es necesario que el sistema inmune esté
mediada por el NO y el GMPc. intacto para un adecuado control de la prolife-
El efecto vasodilatador de la AM es mayor ración vascular. En ratas sin linfocitos T trata-
en los vasos pulmonares que en los sistémi- das con semaxinib (SU-5416), que es una anta-
cos, por lo cual se piensa que tiene un papel gonista del VEGF, se observó que desarrollaban
en la regulación de la circulación pulmonar. En HAP grave en condiciones normales de oxí-
modelos animales de HAP por hipoxia se geno, mientras que las que tenían linfocitos T
observó que el uso de AM reducía la PAP precisaban de una situación de hipoxia para
181
desarrollar HAP. En pacientes con HAP se ha res nucleares de linfocitos T activados y en las
observado un aumento de los linfocitos T regu- células endoteliales progenitoras(41).
ladores CD4+/CD25+ aunque el significado
en la patogenia de la HAP de estos hallazgos CONCLUSIONES
no está claro. Por otro lado, la estimulación Es necesario conocer mejor los mecanis-
constante con antígenos solubles inhalados mos implicados en la patogenia de la HAP para
induce, a través de los linfocitos Th2, un aumen- identificar mejor las potenciales dianas tera-
to de la capa muscular de las arterias pulmo- péuticas y facilitar de ese modo el desarrollo
nares de pequeño y mediano tamaños(39). de nuevos fármacos. Las opciones terapéuti-
En la HAP, además de los infiltrados de las cas de la HAP son cada día más numerosas,
células inflamatorias, se ha descrito a nivel del habiéndose identificado en un corto período
pulmón la expresión de quimiocinas entre las de tiempo numerosos fármacos que pueden
que destacan la CCL2 (proteína quimioatrac- ser efectivos sobre las nuevas dianas identifi-
tante de monocitos MCP-1) que se ha rela- cadas. No obstante, es muy importante reali-
cionado con la migración de los monoci- zar un estudio detallado de estas nuevas molé-
tos/macrófagos y la proliferación de las CMLV. culas y que los ensayos clínicos que se diseñen
Los antagonistas de la CCL2 en modelos ani- sean a largo plazo e incorporen los objetivos
males atenúan el remodelado cardiovascular principales del estudio variables relaciona-
y la infiltración por monocitos del pulmón, das con la supervivencia de estos pacientes.
aminorando el desarrollo de HAP. Otras qui- Estos datos cobran cada vez más importancia,
miocinas que se ha visto que están implica- en especial dado el elevado coste económico
das la HAP son el CCL5 (RANTES) y CX3CL1 del tratamiento y que posiblemente el futuro
(fractalcina)(40). implique el uso de terapias combinadas múl-
Varias líneas de investigación también tiples.
implican como causa de los cambios vascu-
lares a un proceso autoinmune. Se han des- BIBLIOGRAFÍA
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RECURSOS EN INTERNET SOBRE

HIPERTENSIÓN PULMONAR (HP)
Francisco Javier García Pérez, Carlos Disdier Vicente, Claudia Valenzuela
RESUMEN de las comunicaciones. Los inventos del telé-

La poderosa irrupción, hace algunos años, grafo, teléfono, radio y ordenador sentaron las
de Internet ha supuesto una verdadera revo- bases para esta integración de capacidades
lución en el mundo de las comunicaciones. nunca antes vivida. Internet es, a la vez, una
Sus mayores logros han consistido en la difu- oportunidad de difusión global, un mecanis-
sión global de la información y la democrati- mo de propagación de la información y un
zación del acceso a la misma, así como la posi- medio de colaboración e interacción entre los
bilidad de interconexión entre indivíduos muy individuos y sus ordenadores independiente-
alejados geográficamente. La medicina, como mente de su localización geográfica. No obs-
otras disciplinas científicas, no ha permaneci- tante, la gran cantidad de información que
do ajena a este fenómeno y hoy se considera suministra puede convertirse en un serio pro-
impensable un correcto ejercicio de la prácti- blema cuando no es analizada con espíritu crí-
ca médica sin la consulta a Internet. tico y clasificada con criterios rigurosos, por
La hipertensión arterial pulmonar es consi- lo que, en ocasiones, la búsqueda de conte-
derada actualmente como una de las enferme- nidos se convierte en un proceso largo, com-
dades de moda, debido al gran volumen gene- plejo y poco fiable.
rado de publicaciones, protocolos, normativas La información necesaria para una correc-
y ensayos clínicos. Los recursos disponibles ta práctica médica crece progresivamente y el
en Internet sobre esta patología son abundan- auge experimentado por Internet ha posibili-
tes y crecen constantemente, y el propósito tado el acceso a toda la documentación médi-
de este capítulo es revisarlos en sus aspectos ca indispensable desde todos los rincones del
más destacados. Así, nos detendremos, entre mundo, especialmente aquéllos alejados de
otras, en aquellas páginas web que nos infor- los grandes centros hospitalarios, universita-
men sobre buscadores generales y especializa- rios y de investigación.
dos en bibliografía médica, sociedades y aso- La patología que nos ocupa, la hiperten-
ciaciones médicas interesadas en esta patología, sión pulmonar (HP), es una entidad poco fre-
hospitales y centros de referencia en el mane- cuente que ha experimentado un vertiginoso
jo de los enfermos, y direcciones de entidades desarrollo en los últimos años en sus niveles
y fármacos específicos para su tratamiento. de conocimiento. Así, la navegación por la web
permite al personal sanitario, a los pacientes
INTRODUCCIÓN y a sus cuidadores, obtener información actua-
Internet surgió de un proyecto desarrolla- lizada sobre el desarrollo de la enfermedad,
do en Estados Unidos para apoyar a sus fuer- su diagnóstico, las posibilidades terapéuticas
zas militares; tras su creación, empezó a ser y las líneas de investigación.
utilizado por el gobierno, universidades y otros Mediante Internet podemos obtener infor-
centros académicos. mación sobre “hipertensión pulmonar” a par-
Internet ha supuesto una revolución sin tir de buscadores públicos generales y de por-
precedentes en el mundo de la informática y tales específicos sobre la enfermedad. La
185
F.J. GARCÍA PÉREZ ET AL.
búsqueda en las bases de datos médicas, Buscadores generales

como Medline o similares, permite seleccio- Un motor de búsqueda es un sistema infor-
nar y adquirir artículos de revistas científi- mático que indexa archivos almacenados en
cas o libros. El uso del correo electrónico posi- servidores web gracias a su spider. Un ejem-
bilita recibir periódicamente bibliografía plo son los buscadores de Internet (algunos bus-
actualizada, compartir información y reali- can sólo en la web pero otros buscan, además,
zar consultas entre médicos y pacientes. A en noticias, servicios, etc.) cuando se pide infor-
través de chats, blogs, foros privados de dis- mación sobre algún tema. Las búsquedas se
cusión o del mismo correo electrónico per- hacen con palabras clave o con árboles jerár-
sonal se puede contactar con grupos de tra- quicos por temas; el resultado de la búsqueda
bajo e investigación para intercambio de es un listado de direcciones web en los que se
inquietudes. mencionan temas relacionados con las palabras
También a través de Internet es factible clave buscadas. Se pueden clasificar en dos tipos:
recibir consejo y apoyo de asociaciones de a) Índices temáticos: son sistemas de bús-
pacientes, acceder a la información de los cen- queda por temas o categorías jerarquiza-
tros hospitalarios de referencia, concertar citas dos (aunque también suelen incluir siste-
con médicos expertos e incluso recibir ase- mas de búsqueda por palabras clave). Se
soría jurídica gratuita en caso de sufrir, por trata de bases de datos de direcciones web
ejemplo, esta patología por la ingesta de ano- elaboradas "manualmente", es decir, hay
rexígenos. personas que se encargan de asignar cada
Si introducimos actualmente en Google página web a una categoría o tema deter-
el término pulmonary hypertension nos encon- minado.
tramos con 7.290.000 páginas; una búsqueda b) Motores de búsqueda: son sistemas de
similar con el epígrafe en castellano “hiper- búsqueda por palabras clave. Son bases de
tensión pulmonar” nos ofrece 211.000 pági- datos que incorporan automáticamente
nas web. páginas web mediante "robots" de bús-
queda en la red.
RECURSOS EN INTERNET SOBRE
HIPERTENSIÓN PULMONAR El mercado actual de los grandes busca-
Los amplios recursos disponibles en Inter- dores está dominado por Google, Yahoo y Micro-
net sobre la HP pueden ser clasificados en: soft; el resto suelen ser portales que remiten
• Buscadores generales. a los resultados de otros buscadores, ofreciendo
• Buscadores especializados en bibliografía también otro tipo de contenidos. En la tabla 1
médica. se presentan los buscadores más conocidos
• Actualización en la información bibliográ- con sus correspondientes direcciones.
fica. • Google (www.google.es) es el motor de bús-
• Asociaciones de pacientes con HP. queda en Internet más grande, más famo-
• Páginas específicas sobre HP. so y más utilizado. Permite encontrar infor-
• Sociedades médicas interesadas en esta mación en la red de forma rápida y
enfermedad. sencilla, con acceso a un índice de más de
• Asociaciones de patologías relacionadas 8.000 millones de páginas web y más de
con la HP. 880 millones de imágenes.
• Agencias farmacológicas y bases de fár- • Yahoo search (www.yahoo.es) es una
macos. empresa global de medios radicada en
• Direcciones de fabricantes y fármacos EE.UU., que posee un portal de Internet,
específicos para la HP. un directorio web y una serie de servicios,
• Hospitales y centros de referencia. incluido su popular correo electrónico
186
RECURSOS EN INTERNET SOBRE HIPERTENSIÓN PULMONAR (HP)
TABLA 1. Buscadores generales

Portales, directorios y buscadores internacionales generales
Buscador Alcance Idioma(s) Dirección
Global Inglés Google Buscador que enfoca sus resultados

Español para cada país y a nivel internacional tanto en
castellano, catalán, gallego, euskara e inglés:
http://www.google.com/
Global Inglés Altavista es un buscador en inglés y español,
Español de grandes características, de la empresa Over-
ture Services, Inc. comprada, a su vez, por
Yahoo!: http://www.altavista.com/
Global Inglés Yahoo!: http://www.yahoo.com/
Español
Global Inglés Excite: http://www.excite.com/
Español
Global Inglés HotBot: http://www.hotbot.com/
Global Inglés Infoseek: http://www.infoseek.com/
Global Inglés WebCrawler: http://www.webcrawler.com/
Global Inglés Lycos: http://www.lycos.com/

Español
Global Inglés Netscape: http://www.netscape.com/
Global Inglés Aol: http://search.aol.com
Global Inglés MSN: http://search.msn.com/

Español
Global Inglés Dmoz: http://www.dmoz.org/
Global Inglés NBCi: http://www.nbci.com/
Glonal Inglés All The Web: http://www.alltheweb.com/
Global Inglés DogPile: http://thunderstone.go2net.com/

texis/websearch/
Global Inglés Hooting Owl: http://www.hootingowl.com/
index.cfm?u=253&Dir=World/Espa%f1ol/
…/…
TABLA 1. Buscadores generales (continuación)

Portales, directorios y buscadores internacionales generales
Buscador Alcance Idioma(s) Dirección
Global Inglés Go: http://www.go.com/
celestina.com Global Inglés Celestina: http://www.celestina.com/USA
Global Inglés Looksmart: http://www.looksmart.com/

Indice Internacional
Global Inglés Ask Jeeves: http://www.askjeeves.com/
Español Índice Internacional
Global Inglés Teoma: http://www.teoma.com/
Índice Internacional
XUPITER Global Inglés Xupiter: http://www.xupiter.com/
Global Inglés Alexa: http://www.alexa.com/USA
Global Inglés MyWay: http://www.myway.com/

Resultados de: Google, Alta Vista, Ask Jeeves,
AlltheWeb, LookSmart.
Global Inglés Search.com: http://www.search.com/
S e a rc h t h e We b ! Global Inglés Search the web: http://www.lop.com/

Yo u r s e a r c h e n d s h e r e
Yahoo! En 2004 lanzó su propio busca- Buscadores especializados en bibliografía

dor basado en una combinación de tec- médica
nologías de sus adquisiciones y propor-
cionando un servicio en el que ya PubMed Medline: http://www.ncbi.nlm.nih.
prevalecía la búsqueda de webs sobre el gov/sites/entrez
directorio. PubMed es unos de los servicios de Medli-
• Live Search (www. live.com) de Microsoft ne más completos y rápidos. Es muy fiable y
(antes MSN Search) ofrece características fácil de usar, con actualizaciones casi perma-
innovadoras, como la posibilidad de ver nentes. Está desarrollado por la National Library
resultados de búsqueda adicionales en la of Medicine de EE.UU. con la colaboración de
misma página y la opción de ajustar de for- editores médicos de todo el mundo, y permi-
ma dinámica la cantidad de información te el acceso a la indexación de Medline y de
mostrada para cada resultado obtenido en Pre-Medline que incluyen 15 millones de artí-
la búsqueda. También permite al usuario culos que se publican en más de 4.800 revis-
guardar las búsquedas y verlas actualiza- tas médicas. Se pueden realizar búsquedas de
das automáticamente en live.com. forma intuitiva y potente en un sistema de bús-
188
FIGURA 1. Ejemplo de búsqueda en PubMed.
queda avanzada o por palabras, nombres de Centers for Disease Control and
autores, título de revistas, abreviaturas válidas Prevention (CDC): http://www.cdc.
para Medline o por el número de ISSN. Se pue- gov/search.do
de acotar o ampliar la búsqueda mediante los Es la base de datos de la Agencia del Depar-
términos AND, OR, NOT,*. Los resultados de tamento de Prevención y Control de Enfer-
la búsqueda aparecerán en inglés (Fig. 1). medades. Incluye información sobre enfer-
medades, factores de riesgo, directrices de
Medscape: http://www.medscape.com/ prevención, estadísticas sobre salud, etc. Los
Surgió específicamente para Internet. Con- resultados de la búsqueda aparecerán en inglés.
tiene información abundante y de calidad para Pueden introducirse palabras o frases, sepa-
médicos y pacientes, publicaciones y artículos radas por comas. Se pueden filtrar las bús-
en línea, noticias, etc. Para acceder de forma quedas usando AND, OR, NOT o*.
gratuita a todos los servicios de Medscape es
necesario registrarse. El modo de búsqueda Diseases Database: http://diseasesdatabase.
avanzada es también intuitivo y fácil de enten- com/
der. Pueden encontrarse enlaces, bancos de Esta base de datos de enfermedades es un
imágenes y otros recursos con páginas espe- índice de referencias cruzadas de enfermeda-
cíficas para hipertensión pulmonar: http://www. des humanas, signos, síntomas y medicaciones.
medscape.com/resource/pulmaryhypertension, Esta dirección funciona como el índice de un
así como presentaciones de congresos: libro de texto y un portal de búsquedas que inclu-
h t t p : / / w w w. m e d s c a p e. c o m / v i ew p ro - ye enfermedades médicas, semiología, trastor-
gram/3266?src=mp. nos congénitos, microorganismos y fármacos.
189
Embase: http://www.embase.com terapias disponibles. A continuación se expo-

Producida por Elsevier, contiene siete millo- nen las principales asociaciones españolas,
nes de citas. Cubre unas 3.500 revistas biomé- europeas y americanas.
dicas de 110 países, especialmente de Europa.
Su actualización es semanal, y es muy potente Asociación Nacional de Hipertensión Pulmonar:
en información sobre fármacos y toxicología. http://www.hipertensionpulmonar.es/
Esta asociación española, creada en junio
Cochrane Library: http://www.cochrane.org de 2005 y declarada de utilidad pública en
Revisiones sistemáticas basadas en ensa- noviembre de 2008, trabaja intensamente para
yos controlados y randomizados con meta-aná- difundir conocimientos sobre la enfermedad
lisis sobre intervenciones médicas. Mantenido y sobre las mejores opciones terapéuticas. Rea-
por la Cochrane Collaboration y actualizado cua- liza actividades periódicas, promueve la rela-
tro veces al año. Tiene un coste anual. ción entre los afectados (mediante foros de
opinión) y les suministra atención psicológica
Novo|seek: http://www.novoseek.com y asesoría jurídica (Fig. 2).
Desarrollada por la empresa española Bioal-
ma y disponible de forma gratuita en Internet. PHA Europe: www. phaeurope.org
Las búsquedas hay que hacerlas en inglés, igual Esta asociación, fundada en 2003, pre-
que pasa en PubMed, pero es muy fácil de uti- tende aglutinar a todas las asociaciones nacio-
lizar y por sus resultados merece la pena pro- nales europeas sobre hipertensión pulmonar
barla. para servir de apoyo a las ya constituidas, así
como ayudar al desarrollo de las nuevas, con
Actualización en la información el fin de promover un estándar europeo de
bibliográfica tratamiento y educación sanitaria en la enfer-
medad. La PHA Europe facilita la comunica-
Amedeo: http://www.amedeo.com/medicine/ ción e información entre miembros y ofrece
phy.htm soporte social a enfermos y familiares. Otros
Amedeo es una guía de literatura médica objetivos que se plantean como asociación
que envía de forma gratuita a sus suscriptores son conseguir que los fármacos específicos
la actualización bibliográfica semanal de las tan costosos para esta patología estén dispo-
publicaciones seleccionadas por áreas temá- nibles para todos los enfermos europeos y ser-
ticas a través del correo electrónico (www.ame- vir de mediador entre los organismos políti-
deo.com/email.php). A comienzos del 2007, cos, médicos e industria farmacéutica; así
Amedeo ya ofrecía información de más de 100 como favorecer la investigación para mejorar
temas (incluida la hipertensión pulmonar). la calidad de vida de los pacientes con esta
Cuenta con 130.000 suscriptores y es una de enfermedad.
las websites médicas más populares. Está sub-
vencionada por numerosas compañías far- PHA Pulmonary Hypertension Association:
macéuticas. Su autor, Bernd Sebastian Kamps, http://www.phassociation.org
es de nacionalidad alemana. Organización sin ánimo de lucro que ofre-
ce apoyo y educación sanitaria a los pacientes
Asociaciones de pacientes con con hipertensión pulmonar y promueve la
hipertensión arterial pulmonar investigación médica en ese ámbito. Fue fun-
Entidades sin ánimo de lucro, promueven dada gracias al estímulo de tres pacientes nor-
la difusión y el conocimiento de la patología, teamericanos que querían conocer la situación
promocionan la investigación, ofrecen educa- de otros enfermos con la misma patología en
ción sanitaria y apoyo social e informan de las 1990, y cuenta en la actualidad con más de
190
FIGURA 2. Página web de la asociación española de hipertensión pulmonar.
6.000 miembros. Además de proporcionar Finalmente, también colabora promoviendo la

información en forma de noticias de prensa investigación (PH research, http:// www.phas-
(newsletters, http://www. phassociation.org/ sociation.org/support/ResearchFunding.asp).
Newsletters/index.asp) y mensajes para todos Esta asociación edita cada trimestre desde el
los miembros, tiene secciones para profesio- año 2002 la revista Advances in Pulmonary
nales médicos y sanitarios interesados en com- Hypertension (revista oficial de la asociación de
partir información y avances en la enferme- hipertensión pulmonar), de gran interés prác-
dad, como la PH Doctor (http://www. tico: http://www. phassociation.org/ Medi-
phassociation.org/ PHDoctor/index.asp) y la PH cal/Advances%5Fin%5FPH/article_list.asp
Resource Network (http://www.phassociation.
org/ PHRN/ index.asp). Ofrece herramientas en Otras asociaciones. En la tabla 2 se detalla
línea para la comunicación entre miembros información sobre otras asociaciones interna-
(Messages boards, http://www.phassociation. cionales.
org/Message_Boards), para ayudar en la infor-
mación y educación de la enfermedad. La aso- Páginas especÍficas sobre hipertensión
ciación ha constituido una red de más de cien arterial pulmonar
grupos de apoyo (Support group network, http://
www.phassociation.org/Support_Groups/index.as PH Central: http://www.Phcentral.org/
p) y receptores voluntarios de llamadas en línea Web dedicada a proporcionar información
(Helpline, http://www.phassociation.org/Con- actualizada sobre hipertensión pulmonar e
tact_us/index.asp) para casos nuevos o enfer- investigación farmacológica sobre la misma.
mos con problemas. Estos voluntarios suelen No requiere suscripción ni ser asociado.
ser supervivientes a largo plazo de la enfer-
medad. La PHA tiene contactos con otras orga- Phneighborhood: http://www.phneighborhood.
nizaciones (Allied organizations, http://www. com/
phassociation. org/intl/ index.aspy) y realiza Página que ofrece información y apoyo
actividades de difusión de la enfermedad (PH general. Dispone de chats y ofrece informa-
Awareness Month, http://www. phassocia- ción sobre aspectos médicos, ensayos clíni-
tion.org/Awareness/Awareness_Month.asp). cos, etc.
191
TABLA 2. Nombres y direcciones de las asociaciones de hipertensión pulmonar nacionales y continentales
192
Asociación Idioma Nombre Dirección web Correo
Alemania Alemán PHeV [Pulmonare Hypertonie e.V.] www.phev.de info@phev.de
(German)
Argentina Español PHA Argentina alabro@ffavaloro.org
Monografía HAP NM 208 pag
mdiez@ffavaloro.org,
Australia Inglés PHA Australia www.phaaustralia.com.au/ carmel@phaaustralia.com.au

Austria Inglés The Children PH (Pulmonary www.phaaustria.org office@phaaustria.org
Hypertension) Research Foundation
18/2/10
Bélgica Holandés Belgium PH vzw [Pulmonale www.ph-vzw.be hendrik.ramaker@telenet.be

Hypertensie Patientenvereniging]
Bélgica Francés HTAP Belgique www.htap-belgique.be htapbelgique@hotmail.com
17:08
Brasil Portugués ABRAF - Associação Brasileira de www.respirareviver.org.br/ paulafrmenezes@yahoo.com.br

Amigos e Familiares de Portadores
de Hipertensão Arterial Pulmonar
Canada - Inglés BCPHS [British Columbia Pulmonary www.bcphs.org lgmccall@shaw.ca
British Columbia Hypertension Society]
Página 192
Canada - Manitoba Inglés The Manitoba Pulmonary Hypertension http://ca.geocities.com/mb_ph_group/ mb_ph_group@yahoo.ca

Support Group
Canada- Inglés New Brunswick Pulmonary Hypertension Society www.nbphs.org jgendron@nb.sympatico.ca
New Brunswick
Checa, República Sdruzeni Pacientu s Plicni Hypertenzi jansapavel@yahoo.com
China Chino PHA China www.phachina.com phachina@yahoo.com.cn
España Español Asociación Nacional de Hipertensión Pulmonar www.hipertensionpulmonar.es informacion@
hipertensionpulmonar.es
Estados Unidos Inglés PHA Pulmonary Hypertension Association www.phassociation.org web@phassociation.org
Europa Inglés PHA Europe www.phaeurope.org info@phaeurope.org
Francia Francés HTAP France [Hypertension Arterielle www.htapfrance.com secretariat@htapfrance.com
Pulmonaire France]
…/…
TABLA 2. Nombres y direcciones de las asociaciones de hipertensión pulmonar nacionales y continentales (continuación)
Asociación Idioma Nombre Dirección web Correo
Grecia Griego PHA-Greece barlas_phagr@yahoo.gr
Monografía HAP NM 208 pag
giannoulis_phagr@yahoo.gr,
Holanda Holandés PHA-Nederland www.pha-nl.com info@pha-nl.nl
Israel Hebreo PH Israel [Pulmonary Hypertension Israel] http://www.phisrael.org.il/ ajberg@gmail.com,
iris_tal@netvision.net.il
18/2/10
Italia Italiano AIPI [Associazione Ipertensione Polmonare Italiana] www.aipiitalia.org pisana.ferrari@aliceposta.it

Italia Italiano AMIP [Associazione Malati Ipertensione Polmonare] www.assoamip.net mpproia@tiscalinet.it
17:08
Irlanda Inglés PHA-Ireland www.mater.ie/pha-ireland/html/intro.htm sdoherty@mater.ie

Japón Japonés PHA-Japan [Pulmonary Hypertension Association www.pha-japan.ne.jp m-yukiko@cf6.so-net.ne.jp
of Japan]
México Español Asociación Mexicana de Hipertension Arterial http://www.asociacionmxhap.org veronica@asociacionmxhap.org,
Pulmonar (AMHAP) tomaspulido@asociacionmxhap.org
México Español Fundación de Apoyo para la Hipertensión Pulmonar www.hipertensionpulmonar.org.mx hapmexico@hotmail.com
Página 193
del Sureste, AC (FAHIP)

Portugal Portugués RESPIRAR- APHP www.aphp.web.pt maria.j.saraiva@clix.pt
Reino Unido Inglés PHA-UK [Pulmonary Hypertension Association (UK)] www.pha-uk.com enquiries@pha-uk.com
Sudáfrica Inglés South African PH Support Group dravid@mweb.co.za
Sudeste asiático PHA SEA phasea_phasea@yahoo.com.sg
Suiza Alemán Selbsthilfegruppe Schweiz www.lungenhochdruck.ch bosshard@lungenhochdruck.ch
Suiza Francés HTAP Revivre monika.sorgemaitre@hcuge.ch
Taiwan Mandarín TiPAH www.tipah.idv.tw
Turquía Turco PHA Turkey www.PHA-Turkey.com hamiduk@ttnet.net.tr
Venezuela Español Fundación Venezolana de Hipertension Pulmonar www.fundavhip.org respiremos@gmail.com
(FUNDAIRE)
193
http://www.pah-info.com: http://www.pah- gramas coordinados de investigación básica,

info.com/ investigación clínica y ensayos clínicos, así
Página patrocinada por Actelion, que ofre- como estudios observacionales y proyectos de
ce información para familiares y pacientes. educación sanitaria.
Sociedades médicas interesadas en esta National Institutes of Health:

enfermedad http://www.nih.gov/
Agencia norteamericana del Departamen-
American Heart Association: to de la Salud y Servicios Humanos que ofre-
http:// www.americanheart.org/ ce recursos de información para el cuidado de
Asociación americana de cardiología, fun- la salud e investigación médica. Oferta el ser-
dada en 1924, que tiene por objetivo reducir la vicio MedlinePlus del National Institutes of
incidencia de cardiopatía coronaria, enferme- Health y U.S. National Library of Medicine. Tra-
dad cerebral vascular y los factores de riesgo baja sobre búsquedas en Medline y permite el
relacionados con estas enfermedades. Realiza acceso a artículos médicos. Brinda informa-
inversiones en los ámbitos de la investigación ción sobre fármacos, enciclopedia médica ilus-
y la educación dirigida al público y profesio- trada, tutoriales interactivos para pacientes y
nales sanitarios. Posee una sección en español. noticias sobre salud (www.nlm.nih.gov/medli-
Cuenta con una página dedicada específica- neplus/pulmonaryhypertension.html). En la
mente a la hipertensión pulmonar: www.ame- página http://clinicaltrials.gov/ se pueden bus-
ricanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4.752 car los ensayos actuales registrados sobre hiper-
tensión pulmonar.
American Lung Association: http://www.
lungusa.org/ Sociedad Española de Neumología y Cirugía
Es la asociación de voluntariado sanitaria Torácica (SEPAR): http://www.separ.es/
más antigua de Estados Unidos, fundada en Web de la Sociedad Española de Neumo-
1904 para luchar inicialmente contra la tuber- logía y Cirugía Torácica. Esta sociedad está
culosis. Su objetivo es la prevención de las compuesta por 10 áreas de trabajo. El área de
enfermedades pulmonares y la promoción de circulación pulmonar de la SEPAR, junto con
la salud respiratoria. Recibe subvenciones públi- el área de circulación de la Sociedad Españo-
cas y privadas. la de Cardiología tienen un registro en línea
que requiere clave de acceso sobre hiperten-
American College of Chest Physicians: sión arterial pulmonar en España (http://
http://www.chestnet.org/ www.rehap. org) (Fig. 3). Ambas sociedades
Órgano de la Sociedad Americana de Ciru- han promovido, elaborado y publicado un
janos y Especialistas Médicos en neumología, documento de consenso que establece en nues-
cardiología, hipertensión, área cardiovascular, tro medio los estándares de calidad adecua-
cirugía cardiotorácica y cuidados críticos. dos para el diagnóstico y tratamiento de la
hipertensión pulmonar en sus diversas formas
National Heart, Lung, and Blood Institute: de presentación. Además de abordar los aspec-
http://www.nhlbi.nih.gov/ tos más convencionales de esta patología, el
El Instituto Nacional del Corazón, Pulmón documento introduce pautas de organización
y Sangre (The National Heart, Lung, and Blood asistencial de las unidades de referencia para
Institute –NHLBI–) lidera un programa nacio- el abordaje de la HP, incluyendo requisitos
nal americano sobre enfermedades cardiacas, mínimos de personal y equipamiento, volu-
vasculares, hematológicas, pulmonares y tras- men de actividad, sistemas de información,
tornos del sueño. Planifica, diseña y apoya pro- prestaciones y actividad investigadora. Todo
194
FIGURA 3. Registro español de hipertensión arterial pulmonar (REHAP).
ello con el fin prioritario de intentar crear cir- las mayores y mejores posibilidades de
cuitos asistenciales eficaces, rigurosos y pre- conseguirlo.
cisos que ayuden a mejorar la respuesta sani- • American Society of Transplantation:
taria ante esta dramática enfermedad. http://www.a-s-t.org/
Fundada en 1982, engloba a más de 2.800
World Health Organization: http://www.who.int/ profesionales dedicados a la investigación,
educación, defensa y cuidado de pacien-
Asociación de enfermedades raras: http:// tes trasplantados.
www.rarediseases.org/ • Second Wind: http://www.2ndwind.org/
En su registro, entre más de 1.150 enfer- Foro para pacientes trasplantados o en lis-
medades raras, figuran la hipertensión pul- ta de trasplante de pulmón u otros órga-
monar primaria y, secundaria, con bastante nos.
información y enlaces de interés.
Asociaciones de patologías relacionadas
Asociaciones de trasplantes con la hipertensión pulmonar
• Organización Nacional de Trasplantes
(ONT): http://www.ont.es/ Adult Congenital Heart Association (ACHA):
Organismo coordinador de carácter técni- http://www.achaheart.org/
co, perteneciente al Ministerio de Sanidad Web dedicada a prestar educación, asis-
y Consumo, encargado de desarrollar las tencia y apoyo a los enfermos y médicos que
funciones relacionadas con la obtención y tratan la enfermedad congénita en el adulto.
utilización clínica de órganos, tejidos y célu-
las. Su estructura se basa en una organi- Children´s Health Information Network:
zación reticular a tres niveles: coordinación Congenital Heart Disease: http://www.tchin.org/
nacional, coordinación autonómica y coor- El objetivo de esta organización es ofrecer
dinación hospitalaria. Su principal objeti- información y recursos a los familiares de niños
vo es la promoción de la donación altruis- con enfermedades cardiacas congénitas y
ta con el único fin de que el ciudadano adquiridas, adultos con cardiopatías congéni-
español que necesite un trasplante tenga tas y a los profesionales que trabajan con ellos.
195
Scleroderma Foundation: http://www.srfcure.org/ ción, efectos adversos, vías de administración,

Un espacio para pacientes con esclero- etc. Debe introducirse el nombre genérico del
dermia, cuidadores y familiares dedicados al fármaco de forma total o parcial en inglés.
apoyo, educación e investigación en la enfer-
medad. La dirección de la Fundación para la Center Watch: http://www.centerwatch.com/
investigación en esclerodermia es http://www. index.html
srfcure.org/srf/home.htm Incluye un listado de ensayos clínicos y de
fármacos aprobados por la FDA.
American Academy of Sleep Medicine:
http://www.aasmnet.org/ ClinicalTrials.Gov: http://www.clinicaltrials.
American Liver Foundation: http://www. gov/ct/gui/c/b
liverfoundation.org/ Oferta una base de datos de ensayos clí-
nicos (más de 74.400) desarrollada por los
American Society of Hematology: http://www. National Institutes of Health, otras agencias
hematology.org/ federales e industrias privadas.
Hereditary Hemorragic Telangiectasia (HHT) Direcciones de fabricantes y fármacos

Foundation: http://www.hht.org/ específicos para la hipertensión pulmonar
National Organization for Rare Disorders,
Inc. NORD: http://www.rarediseases.org/ Actelion: http://www.actelion.com/
• Bosentan (Tracleer®): http://www.tracle-
Genetics home reference: http://ghr.nlm.nih. er.com/
gov/condition=pulmonaryarterialhypertension Pfizer: http://www.pfizer.es/
• Sildenafilo (Revatio®): http://www.reva-
Agencias farmacológicas y bases de fármacos tio.com
• Sitaxentan (Thelin®)
EMEA: http://www.emea.europa.eu/ GSK: http://www.gsk.es/
La Agencia Europea de Medicamentos • Ambrisentan (Volibris®): http://www.voli-
(EMEA) es un organismo de la Unión Europea bris.eu/
con sede en Londres cuya mayor responsabi- • Epoprostenol (Flolan®): http://www.flolan-
lidad es la protección y promoción de la salud center.com/, http://www.flolanresource.com/,
mediante la evaluación y supervisión de medi- http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/ht
camentos de uso humano y veterinario. ml/displaydoc.asp?documentid=7173,
http://home.earthlink.net/~dtpchick/flo-
FDA: http://www.fda.gov/ fashions/
La Food and Drug Administration (FDA) de United Therapeutics y Grupo Ferrer:
Estados Unidos es la agencia responsable de la http://www.unither.com/, http://www.
protección de la salud pública americana, encar- ferrergrupo.com/
gada de certificar la eficacia y seguridad de los • Treprostinil (Remodulin®): http://www.
fármacos de uso humano y veterinario, pro- remodulin.com/
ductos biológicos, aparatos médicos, productos Bayer Schering Pharma: http://www.
cosméticos y sustancias que emiten radiación. bayerscheringpharma.es
• Iloprost (Ventavis“): http://www.ventavis.
Health Touch: Drug Information: http://www. com
healthtouch.com/level1/p_dri.htm Bombas de infusión continua
Esta web ofrece información sobre más de • Bombas para infusion subcutánea mini-
10.000 fármacos, con referencia a la prescrip- med (Treprostinil sc): www.minimed.com/
196
• Bombas CADD-Legacy: http://www.smiths- • Mayo Clinic: http://www.mayoclinic.com/

medical.com/catalog/ambulatory-pumps- health/heart-disease/HB99999
sets/cadd-ambulatory-infusion-pumps/cadd- • Cleveland Clinic: http://cms.clevelandcli-
legacy/cadd-legacy-1-pump.html nic.org/ccfpulmonary
• Unidad de Hipertensión Pulmonar del
Hospital 12 de octubre: http://www.uni-
Hospitales y centros de referencia dadhp12.es/principal/index.htm
• University of California San Francisco Esta unidad de referencia nacional tiene
(UCSF) Medical Center: http://www.ucs- su web ya operativas y un proyecto de
fhealth.org/adult/medical_services/heart_care conexión con centros asociados para con-
/hypertension/index.html sultas de pacientes por internet (iclinic).
197
LISTA DE ABREVIATURAS
Neumomadrid 2010
AAF: anticuerpos antifosfolípido. ECA: enzima de conversión de la

AD: aurícula derecha. angiotensina.
ADN: ácido desoxirribonucleico. EGF: factor de crecimiento epidérmico (de
AI: aurícula izquierda. epidermic growth factor).
ALK-1: pseudorreceptor de la activina-cinasa EMEA: Agencia Europea de Medicamentos
de tipo 1 (de Activin receptor-like kinase). (de European Medicines Evaluation Agency).
ANA: anticuerpos antinucleares. EMTC: enfermedad mixta del tejido
AP: arterias pulmonares. conectivo.
apoE: apoproteína E. eNOS: óxido nítrico-sintetasa endotelial.
AR: artritis reumatoide. EPID: enfermedad pulmonar intersticial
ARE: antagonistas de receptores de difusa.
endotelina. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva
ARNM: ácido ribonucleico mensajero. crónica
BCC: bloqueantes de los canales de calcio. ES: esclerosis sistémica.
BMP: proteína morfogenética ósea (de bone EScd: esclerosis sistémica cutánea difusa.
morphogenetic protein) EScl: esclerosis sistémica cutánea limitada.
BMPR1: receptor (de tipo) 1 de la proteína ET-1: endotelina 1.
morfogenética ósea. ETA: receptor (de tipo) A de la endotelina.
BMPR2: receptor (de tipo) 2 de la proteína ETB: receptor (de tipo) B de la endotelina.
morfogenética ósea. ETC: enfermedad del tejido conectivo.
BNP: péptido natriurético cerebral (de brain ETE: ecocardiografía transesofágica.
natriuretic peptide). ETT: ecocardiografía transtorácica.
cAMP: monofosfato cíclico de adenosina (de EVO: enfermedad venooclusiva.
cyclic adenosine monophosphate). EVOP: enfermedad venooclusiva pulmonar.
CAV-1: caveolina 1. FAP: factor activador de plaquetas.
CCD: cateterismo cardiaco derecho. FDA: Food and Drug Administration.
cCMP: monofosfato cíclico de citidina (de FDG: fluorodesoxiglucosa (18F).
cyclic citidine monophosphate). FEV1: volumen espiratorio forzado en el
CE: células endoteliales primer segundo (de forced expiratory volume
CF: clase funcional. in one [in the first] second).
CIA: comunicación interauricular. FEVD: fracción de eyección del ventrículo
CIV: comunicación interventricular. derecho.
CMLV: células del músculo liso vascular. FEVI: fracción de eyección del ventrículo
CO: monóxido de carbono izquierdo.
DLCO: capacidad de difusión del monóxido FOP: foramen oval permeable.
de carbono (de carbon monoxide diffusing FPI: fibrosis pulmonar idiopática.
capacity). FR: factor reumatoide.
EAV: escala analógica visual. FRy: fenómeno de Raynaud.
199
FVC: capacidad vital forzada (de forced vital MMP: metaloproteasa de matriz (de matrix
capacity). metalloproteinases).
GC: gasto cardiaco. NADPO: dinucleótido fosfato de
GMPc: monofosfato cíclico de guanosina (de nicotinamida y adenina oxidasa (de
cyclic guanosine monophosphate). nicotinamide adenine dinucleotide
GRAD-T: gradiente tricuspídeo. phosphate oxidase).
GTP: gradiente transpulmonar. NIH: National Institutes of Health.
HAP: hipertensión arterial pulmonar. NO: óxido nítrico.
HAPA: hipertensión arterial pulmonar NOS: óxido nítrico-sintetasa.
relacionada con factores de riesgo o NT-proBNP: parte inactiva N terminal del
enfermedades asociadas. péptido natriurético cerebral.
HAPH: hipertensión arterial pulmonar NYHA: New York Heart Association.
hereditaria. OCD: oxigenoterapia crónica domiciliaria.
HAPI: hipertensión arterial pulmonar OMS: Organización Mundial de la Salud.
idiopática. ONT: Organización Nacional de Trasplantes.
HCP: hemangiomatosis capilar pulmonar. PaCO2: presión parcial arterial de dióxido de
HIF-1: factor inducible por hipoxia 1 (de carbono.
hypoxia inducible factor). PAD: presión auricular derecha.
HO-1: hemooxigenasa 1. PAI: presión auricular izquierda.
HP: hipertensión pulmonar. PAI-1: inhibidor del activador del
HPPRN: hipertensión pulmonar persistente plasminógeno de tipo 1 (de plasminogen
del recién nacido. activator inhibitor-1).
HPTEC: hipertensión pulmonar PaO2: presión parcial arterial de oxígeno.
tromboembólica crónica. PAP: presión arterial pulmonar.
H2S: sulfito de hidrógeno. PAPm: presión arterial pulmonar media.
5.HT2b-R: receptor del transportador de la PAPd: presión arterial pulmonar diastólica.
serotonina. PAPs: presión arterial pulmonar sistólica.
HTO: hematocrito. PAS: presión arterial sistémica.
5-HTT: gen transportador de la serotonina. PAWP: presión arterial pulmonar en cuña
IAo, IM, IP, IT: insuficiencia aórtica, mitral, (de pulmonary arterial wedge pressure).
pulmonar o tricuspídea. PCP: presión capilar pulmonar.
IC: índice cardiaco. PDE-5: fosfodiesterasa de tipo 5 (de
ICC: insuficiencia cardiaca congestiva. phosphodiesterase 5).
IL-2: interleucina 2. PDGF: factor de crecimiento derivado de las
INF-γ: interferón γ. plaquetas (de platelet-derived growth factor).
IPDE-5: inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5. PDGF-R: receptor del factor de crecimiento
IRVP: índice de resistencia vascular derivado de las plaquetas.
pulmonar. PECP: prueba de esfuerzo cardiopulmonar.
ISHLT: International Society for Heart and PFR: pruebas de la función respiratoria.
Lung Transplantation. PGI2: prostaciclina.
iv: intravenoso. PPARγ: receptor gamma activado del
Kv: canales de K+ regulados por cambios de peroxisoma (de peroxisome proliferator-
voltaje. activated receptor γ).
LES: lupus eritematoso sistémico. PSP: presión sistólica pulmonar.
5-LO: 5-lipooxigenasa. PSVD: presión sistólica del ventrículo
MAPK: proteína-cinasa activada por mitógeno derecho.
(de mitogen-activated protein kinase). PT: potencia transmembrana.
200
PVC: presión venosa central. TGFβ2: factor de crecimiento transformador

PVD: presión ventricular derecha. β2.
PVP: presión venosa pulmonar. THH: telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Q: gasto cardiaco. TIMP: inhibidor tisular de la metaloproteasa
QP: flujo pulmonar. de matriz.
RACK1: receptor de la cinasa-C activada (de TLC: capacidad pulmonar total.
receptor for activated C-kinase). TNF-α: factor de necrosis tumoral α (de
RM: resonancia magnética. tumor necrosis factor-alpha).
RN: recién nacido. TxA2: tromboxano A2.
RPT: resistencia pulmonar total. TxCP: trasplante cardiopulmonar.
RVP: resistencia vascular pulmonar. TxP: trasplante pulmonar.
RVS: resistencia vascular sistémica. UW: Unidades Word.
SAHS: síndrome de apnea/hipoapnea del VC: capacidad vital (de vital capacity)
sueño. VD: ventrículo derecho.
SaO2: saturación arterial de oxígeno. VEGF: factor de crecimiento del endotelio
SAT: síndrome del aceite tóxico. vascular (de vascular endothelial growth
SEC: Sociedad Española de Cardiología factor).
SEPAR: Sociedad Española de Neumología y VHB/C: virus de la hepatitis B/C.
Cirugía Torácica. VI: ventrículo izquierdo.
T6M: prueba de 6 minutos de marcha. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
TC: tomografía axial computarizada. VIP: péptido vasointestinal (de vasoactive
TCAR: tomografía computarizada de alta intestinal peptide).
resolución. VM: volumen minuto.
TGA: transposición de grandes arterias. VO2: consumo máximo de oxígeno.
TGF: factor de crecimiento transformador, d. VP: volúmenes pulmonares.
t., factor de transformación del crecimiento VPH: vasoconstricción pulmonar hipóxica.
(de transforming growth factor). V/Q: ventilación/perfusión.
TGF-RII: receptor 2 del factor de crecimiento VTD: volumen telediastólico.
transformador. VTS: volumen telesistólico.
201
Índice de autores
Alba García-Baquero, Pilar Gaudó Navarro, Javier

Sección de Neumología. Hospital Severo Ochoa. Servicio de Neumología. Unidad de Hipertensión
Leganés, Madrid Pulmonar. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Alcolea Batres, Sergio Gómez Sánchez, Miguel Ángel

Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Servicio de Cardiología. Unidad de Insuficiencia
Hospital General. Madrid Cardiaca e Hipertensión Pulmonar. Hospital
Universitario 12 de Octubre. Madrid
Almonacid Sánchez, Carlos
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de González Garrido, Fulgencio
Guadalajara Servicio de Neumología. Hospital 12 de Octubre. Madrid
Álvarez-Sala Walther, José Luis Hernández Jiménez, Verónica

Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Getafe.
Madrid Madrid
Baloira Villar, Adolfo Jareño Esteban, José Javier

Coordinador del Servicio de Neumología. Complexo Servicio de Neumología. Hospital Central de Defensa,
Hospitalario de Pontevedra Gómez Ulla. Madrid
de Granda Orive, José Ignacio Jiménez Castro, David

Servicio de Neumología. Hospital Central de Defensa, Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal.
Gómez Ulla. Madrid Madrid
de Miguel Díez, Javier Juretschke Moragues, María Antonia

Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Servicio de Neumología. Hospital Universitario de
Gregorio Marañón. Madrid Getafe. Madrid
de Riva Silva, Marta Laporta Hernández, Rosalía

Servicio de Cardiología. Unidad de Insuficiencia Servicio Neumología. Hospital Universitario
Cardiaca e Hipertensión Pulmonar. Hospital Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid
Linares Asensio, María Jesús
Díez Piña, Juan Manuel Unidad de Neumología. Hospital Universitario
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Fundación Alcorcón. Madrid
Móstoles
López García-Gallo, Cristina
Disdier Vicente, Carlos Servicio Neumología. Hospital Universitario
Sección de Neumología. Hospital San Pedro de Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid
Alcántara. Cáceres
Morales Chacón, Beatriz
Fernández Rozas, Inmaculada Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos.
Servicio de Cardiología. Hospital Severo Ochoa. Madrid
Leganés, Madrid
Flores Segovia, Julio Navarrete Isidoro, Olga

Sección de Neumología. Hospital Príncipe de Asturias.
Sección de Neumología. Hospital Príncipe de Asturias.
Madrid
Madrid
García Pérez, Francisco Javier Nieto Barbero, María Asunción

Servicio de Neumología. Hospital Universitario de la Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos.
Princesa. Madrid Madrid
García-Salmones Martín, Mercedes Pedraza Serrano, Fernando

Unidad de Neumología. Hospital Universitario Servicio de Neumología. Hospital General Universitario
Fundación Alcorcón. Madrid Gregorio Marañón. Madrid
203
Perpiñá Ferri, Asunción Sánchez Muñoz, Gema

Sección de Neumología. Hospital Severo Ochoa. Servicio de Neumología. Hospital General Universitario
Leganés, Madrid Gregorio Marañón. Madrid
Pindado Rodríguez, Carlos Sueiro Bendito, Antonio

Servicio de Cardiología. Unidad de Insuficiencia Servicio de Neumología. Unidad de Hipertensión
Cardiaca e Hipertensión Pulmonar. Hospital Pulmonar. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Ussetti Gil, Piedad
Ramos Pinedo, Ángela Servicio Neumología. Hospital Universitario
Unidad de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid
Fundación Alcorcón. Madrid
Valenzuela, Claudia
Río Ramírez, María Teresa Servicio de Neumología. Hospital Universitario de
Servicio de Neumología. Hospital Infanta Cristina.
La Princesa. Madrid
Parla, Madrid
Ríos Blanco, Juan José Valverde Pérez, Diana

Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Departamento de Genética. Facultad de Biología.
Hospital General. Madrid Universidad de Vigo
Rodríguez Nieto, María Jesús Villar Álvarez, Felipe

Servicio de Neumología. Fundación Jiménez Díaz- Servicio de Neumología. Fundación Jiménez Díaz-
Capio. CIBERes Capio. CIBERes
Sánchez González, Silvia Villegas Fernández, José Francisco

Sección de Neumología. Hospital Príncipe de Asturias. Servicio de Neumología. Hospital Central de Defensa,
Madrid Gómez Ulla. Madrid
204
Índice de materias
Actividad física 61, 143 Clasificación,

Adrenomedulina 174, 181 anatómica 28
Altitud 12, 28, 29, 72, 81, 144 diagnóstica 29
Anomalías protrombóticas 22 fisiopatológica 28
Antagonistas
del calcio 50, 56, 57, 62, 123
Digoxina 47, 50, 61, 145
del receptor de la endotelina 64
Disfunción endotelial 9, 12, 13, 15, 16, 20,
Anticoagulación 47, 50, 51, 62, 85, 103, 21, 22, 88, 100, 149, 173
107, 108, 154-156
Diuréticos 47, 49, 50, 59, 60-62, 156
Arteriopatía
plexogénica pulmonar 13
pulmonar postrombótica-tromboembólica Ecocardiografía transtorácica (ETT) 103
15 Ecocardiograma transtorácico 39, 40, 84,
Asociaciones de pacientes 143, 186, 190 141
Electrocardiograma 38, 39, 48, 58, 86, 90,
130, 137, 141
Biopsia pulmonar 44, 68, 114 Embarazo 52, 61, 143-154
Enfermedad de depósito de glucógeno
Calcioantagonistas 47, 51, 56, 61, 85, 155 tipo Ia 115
Calidad de vida 34, 37, 47, 49, 60, 67, 92, Enfermedad,
103, 122, 142, 143, 154, 173, 190 de Gaucher 14, 32, 111, 116
Canales de potasio 11, 13, 18, 19 de Pompe 115
Cardiopatías, de von Recklinghausen 111, 115
congénitas 6, 14, 31-34, 39, 49, 57, 62, pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 15,
64, 139, 147-151, 153, 155, 157, 159, 30, 32, 47, 48, 62, 72, 81, 82, 86-93, 112,
163, 165, 195 126, 199
izquierdas 72, 73, 74, 78 renal terminal 116
Cateterismo, veno-oclusiva 65, 67
cardiaco 38, 42, 43, 48, 71, 74, 75, 84, pulmonar 14, 30, 32, 41, 199
85, 87, 90, 91, 93, 103, 124, 126, 130,
Enfermedades,
151, 158, 199
hematológicas 111, 112
derecho 56, 58, 60, 113, 151
metabólicas 115
Células inflamatorias 22, 88, 180-182
pulmonares intersticiales difusas (EPID)
Circulación pulmonar 9-11, 19, 21, 27, 63, 73,
30, 81-86, 92, 112, 199
89, 91, 100, 117, 144, 148, 156, 181, 194
sistémicas 82, 111, 112, 113
Cirugía 3, 61, 63, 87, 91, 92, 103, 105, 108,
109, 121-123, 125, 139, 144, 145, 147, 148, tiroideas 14, 32, 112, 116
152, 154, 157, 182, 194, 201 Enfisema 82, 87-89, 90, 93, 123, 125
205
Estatinas 66, 174, 179, 180 de la fosfodiesterasa tipo 5 47, 64

Estudio/s, de la PDE-5 77, 155, 173
hemodinámico 29, 33, 34, 39, 42, 43, de la Rho-quinasa 180
138, 141, 142, 151, 152 de la tirosín-cinasa 65, 177
de reversibilidad 152 Internet 6, 142, 185-187, 189-191, 193,
genéticos 166 195, 197
Fármacos, Linfangioleiomiomatosis 30, 111, 112, 114, 115

inhalados 135
inhibidores de los receptores de la endote- Mutaciones
lina 155 en BMPR2 162-165, 167-169
subcutáneos 134 genéticas 20, 21, 23, 100, 173
Fibrosis 13-15, 27, 41, 72, 82-84, 93-97,
100, 111, 113-116, 122-124, 169, 199
Neoplasias 100, 102, 115, 116, 165, 177
mediastínica 72, 111, 116
Neurofibromatosis tipo I 115
Flujo sanguíneo pulmonar 10, 11, 21
Nuevos,
Futuras líneas terapéuticas 174
antagonistas de los receptores de la endo-
telina 1 174
Gammagrafía de ventilación/perfusión pul- inhibidores de la fosfodiesterasa 175
monar (V/Q) 102
prostanoides 174
Guanilato ciclasa soluble 174-176
Nutrición 9, 143
Hemangiomatosis capilar pulmonar 14, 31, Oclusión temporal del defecto 152
32, 38, 41, 44, 65, 67, 72, 200
Óxido nítrico sintetasa endotelial 177, 178
Hipertensión,
Oxigenoterapia 47-49, 61, 62, 83, 85, 89,
arterial pulmonar hereditaria 162, 200
91, 115, 144, 154, 156, 200
pulmonar hipercinética 28
pulmonar obstructiva-obliterativa 29
Péptido intestinal vasoactivo (VIP) 174, 180
pulmonar pasiva 28, 29, 74, 75
Perfusión intravenosa
pulmonar primaria o idiopática 29
de corta duración 133
pulmonar persistente del recién nacido
de larga duración 133
14, 32, 200
Programas de educación al paciente y
pulmonar tromboembólica crónica
familiares 6, 139, 143
(HPTEC) 5, 99, 101, 103, 105, 107, 109
Prostaciclina 9, 11, 13, 18, 19, 51, 55, 63,
pulmonar reactiva 29, 73, 74
65, 74, 76, 88, 89, 131, 134, 135, 138, 157,
pulmonar vasoconstrictiva 29 180, 200
Hipoxia alveolar 11, 21, 81, 82, 87, 89, 91, 93 parenteral 131
Histiocitosis pulmonar 114 Prostanoides 47, 61, 63, 65, 76, 92, 105,
156, 173, 174, 180
Infecciones pulmonares 125 Pruebas de tolerancia al ejercicio 41
Inhibidores,
de la Elastasa Vascular Endógena 180 Radiografía de tórax 37-39, 84, 90, 141,
de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) 77 150
206
Rechazo agudo 125 Tetrahidrobiopterina 174, 177, 178

Recursos en internet 6, 185-187, 189, 191, TGF-β 23, 161, 163, 166, 167, 169, 170, 171
193, 195, 197 Tomografía computarizada helicoidal/angio 102
Remodelado vascular 11-14, 19-21, 74, 87- Tono vascular 10, 11, 74, 89, 168, 173,
89, 93, 99, 100, 106, 107, 140, 149, 175, 178, 181
177, 179-181
Trasplante 6, 55, 57, 60, 61, 65, 67, 68, 71,
75-77, 83, 84, 87, 89, 91, 92, 105, 113, 114,
Sarcoidosis 14, 15, 30, 32, 72, 82, 83, 85, 117, 118, 121-127, 139, 156, 157, 173,
86, 95, 96, 111-114, 116, 118, 119 195, 201
Septostomía auricular 67, 68 pulmonar 6, 60, 65, 83, 87, 89, 91,
Serotonina 11, 13, 18, 19, 22, 23, 88, 161, 92, 105, 113, 114, 118, 121-127, 157,
168, 169, 174, 178-200 173, 201
Síndrome cardiopulmonar 6, 41, 42, 59, 60, 67,
104, 121-127, 139, 141, 157, 200, 201
de bronquiolitis obliterante 125, 126
Tratamiento,
de Eisenmenger 49, 64, 65, 123, 125,
147, 149, 152 ambulatorio 136
Sustancias, combinado 55, 61, 65, 157
vasoconstrictoras 19, 74
vasodilatadoras 18, 88 Valoración,
de la severidad 57
Técnicas quirúrgicas 104, 121 hemodinámica 151
Telangiectasia hemorrágica hereditaria 12, no invasiva 149
23, 161, 163, 201 Vasculopatía,
Test, congestiva pulmonar 15
de la marcha 38, 41, 49, 57, 124, 130, hipóxica pulmonar 15
142, 151, 155, 180 Vasoconstricción 9, 11-13, 15, 17-21, 28, 29,
vasodilatador 38, 43, 44, 152, 163 74, 81, 84, 89, 92, 93, 117, 145, 153, 173,
agudo 43, 44 179, 201

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Cubierta NM 2010 18/2/10 16:06 Página 1

VOLUMEN XIV / 2010

HIPERTENSIÓN PULMONAR (HP)

Fecha de elaboración: marzo 2010

VOLUMEN XIV / 2010

Javier Gaudó Navarro

“La información contenida en este documento no debe considerarse como recomendación de

© NEUMOMADRID. C/ CEA BERMÚDEZ 46-1 derecha. 28003 Madrid

Edita: ERGON. C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid).

Monografías de la Sociedad Madrileña

VOLUMEN XIV / 2010

Javier Gaudó Navarro

Junta Directiva Comité Científico

BLOQUE I. FISIOPATOLOGÍA, PATOGENIA, EPIDEMIOLOGÍA Y GENERALIDADES

BLOQUE II. ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS SEGÚN GRUPOS DE

BLOQUE III. OTROS ASPECTOS TERAPÉUTICOS EN LA HP

BLOQUE IV. AVANCES EN HIPERTENSIÓN PULMONAR

Lista de abreviaturas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Índice de autores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

Índice de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205

La hipertensión pulmonar (HP) es un estado hemodinámico y patofisiológico, que puede

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) representa a la enfermedad que comprende a las

Este impacto descrito en la supervivencia resulta pues de crucial importancia, al enfren-

Javier Gaudó Navarro

Mercedes García-Salmones Martín

BLOQUE I. FISIOPATOLOGÍA, PATOGENIA, EPIDEMIOLOGÍA Y GENERALIDADES

RESUMEN les (destinado a la nutrición de los tejidos de

M.J. RODRÍGUEZ NIETO, F. VILLAR ÁLVAREZ

FIGURA 1. Cambios en la resistencia vas-

FISIOPATOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)

M.J. RODRÍGUEZ NIETO, F. VILLAR ÁLVAREZ

FACTORES GENÉTICOS FACTORES DESENCADENANTES

FIGURA 2. Esquema que muestra la fisiopatología de la hipertensión pulmonar.

FISIOPATOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)

res y vasoconstrictores. La endotelina 1, poten- implicados heterogéneos que suponen un reto

M.J. RODRÍGUEZ NIETO, F. VILLAR ÁLVAREZ

TABLA 1. Clasificación de la hipertensión

FISIOPATOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)

de baja resistencia. En esta rara enferme- la vasculopatía pulmonar hipóxica son la

M.J. RODRÍGUEZ NIETO, F. VILLAR ÁLVAREZ

BIBLIOGRAFÍA 13. Stewart S, Rassl D. Advances in the unders-

RESUMEN monar. El desequilibrio entre factores trom-

Factores genéticos y ambientales HAP

J.M. DÍEZ PIÑA

TABLA 1. Factores promotores, mecanismos celulares y moleculares implicados

PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)

cuya enzima de producción hemooxigenasa 1 en arterias pulmonares remodeladas de ani-

J.M. DÍEZ PIÑA

Mutaciones genéticas Estrés mecánico Inflamación Autoinmunidad

Desequilibrio Exposición del Proliferación Incremento de Citocinas/factores

Oclusión luz vascular

Vasoconstricción, proliferación e hipertrofia

FIGURA 2. Mecanismos de disfunción endotelial y remodelado vascular en HAP. Modificado de Budhi-

el desarrollo y mantenimiento de la HAP, ya menor expresión de los mismos en las arte-

PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)

El endotelio vascular contribuye al man- la endotelial, y un factor angiogénico que en

J.M. DÍEZ PIÑA

PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)

liberación de factores procoagulantes, factores congénita cardiaca (6%)(35) y casos asociados

J.M. DÍEZ PIÑA

PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP)

RESUMEN sistémica, siendo un sistema de baja resistencia

J.J. JAREÑO ESTEBAN ET AL.