Facultad de Farmacia y Bioquímica

EAP Farmacia y Bioquímica

INHIBIDORES DE LA
CICLOOXIGENASA
(AINES)

Docente: Mg QF. Daniel Ñañez del Pino

 INTRODUCCIÓN

Drogas
AINES analgésicas
antipiréticas
antiinflamatorias

Efecto primario al
inhibir la síntesis
de
prostaglandinas

A través de la inhibición
de la enzima

Ciclooxigenasa ciclooxigenasa
 INTRODUCCIÓN
Efecto analgésico:
Los Aines son leves a moderados
Dolor analgésicos. Dicho efecto proviene de
la inhibición de las prostaglandinas.
Fiebre Las prostaglandinas sensibilizan a los
receptores del dolor.
Inflamación
Efecto antipirético:
Los Aines reducen la
temperatura elevada. Dicha
disminución de la temperatura
por un incremento de la
vasodilatación de los vasos
sanguíneos.

Efecto antiinflamatorio
 ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS
ANTIINFLAMATORIOS

Las drogas analgésicas, antipiréticas, antiinflamatorias no esteroides son un

grupo de agentes de estructura química diferente que tienen como efecto
primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, por inhibición de la enzima
ciclooxigenasa.

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 Ciclooxigenasas
DEFINICIÓN Ciclooxigenasa
(COX) o
prostaglandina
endoperóxido
sintasa.

Enzima que permite al

organismo producir
EC 1.14.99.1 sustancias llamada
prostaglandinas a partir de
ácido araquidónico.

Es una proteína de
membrana
periférica situada
en la membrana de
los micrososmas y
del retículo
endoplasmático.
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 Prostaglandinas y AINEs
Las prostaglandinas son potentes mediadores de la inflamación. El primer paso
de la síntesis de prostaglandinas a partir de ácido araquidónico es una
desoxigenación del araquidonato que da lugar a PGG2, seguida de una reacción
de reducción a PGH2. Ambas reacciones son catalizadas por la enzima
ciclooxigenasa (COX), también conocida como Prostaglandina G/H sintetasa,
que aparece en la membrana como un dímero.

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 SÍNTESIS DE
PROSTAGLANDINAS
 ROL FISIOLOGICO
• La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en
la síntesis de las prostaglandinas, a través de la
 oxidación del ácido araquidónico.

• Las prostaglandinas realizan tanto funciones

relacionadas con la homeostasis de diversos
órganos como con el dolor, la inflamación y el
 desarrollo de neoplasias.

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 Tipos de COX’S humanas
Diferencias entre las COX
Descubrimiento de las dos
isoformas de la ciclooxigenasa:
la COX-1 y la COX-2 .

Enzimas con alrededor de

600 aminoácidos cada una.

la COX-1 y la COX-2 difieren en un

solo aminoácido aunque los sitios
activos de las enzimas son idénticos.

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 Localización de las COXs

COX 1 Sitio activo de la enzima.

Expresada normalmente en las células

Participa en la síntesis de PGs que

desempeñan un papel importante en la fisiología
celular.
Dos isoformas:(PCOX-1a yPCOX-1b) de la
COX-1
Cromosoma 9
Localizada en el retículo endoplasmático
Existe en la mayoría de células de nuestro
organismo

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

COX 2
Cromosoma 1

Localizada en el retículo
endoplasmático

Membrana nuclear

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 COX 2
Se ha demostrado que la COX2 se expresa en forma constitutiva en
diversos tejidos:

Estómago
Riñón
Sistema nervioso central
Útero
Endotelio
Vías respiratorias y vasos pulmonares

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

Es inducida en las células por
estímulos específicos

Tiene como función

mediar en los procesos
de inflamación.

La COX2 se expresa tras

inducción inflamatoria
aunque es constitutiva en el
SNC Y RIÑÓN.

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

ISOFORMAS DE LA CICLOOXIGENASA

Estímulo fisiológico Estímulo inflamatorio

COX1 Macrófagos
Constitutiva
COX 2 inducida
TXA2 PGE2
Plaquetas Riñón PGs

Inflamación
PGE1
Endotelio
Mucosa gástrica
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 COX1 COX2
Enzima constitutiva Enzima inductible

Producida en forma continua en la Normalmente no se encuentra en la

célula célula

Los productos que forma participan La producción es inducida por estímulos
en la función celular normal específicos

La actividad varía de acuerdo a los Generalmente se expresa en condiciones

estímulos fisiológicos patológicas.
 Esquema comparativo de los tipo de Cox

Las isoenzimas difieren en la posición 523. En la COX2, se posiciona valina, que por su pequeño tamaño,
permite la creación de un bolsillo lateral de pequeño tamaño.
La COX1, en cambio posiciona en 523 isoleucina, de mayor tamaño, la cual oblitera, oculta y vuelve inaccesible
la hendidura para los AINES que actúan sobre ella.
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 Proceso inflamatorio

Destruye,
diluye o
contiene al
agente lesivo y
allana el
camino para la
reparación del
sitio dañado.
INFLAMACIÓN
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
Aguada Crónica
Proliferación de
Modificaciones vasos sanguíneos
vasculares y tejido
conjuntivo

Migración de Presencia de
leucocitos linfocitos
(neutrófilos) macrófagos

Destrucción
tisular

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

Características clínicas
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINES
 Clasificación
SEGÚN EL TIPO DE COX QUE INHIBEN

Cox 2 Acido acetilsalicílico en dosis bajas

No selectivos de cox Piroxicam, ketoprofeno, indometacina,

flurbiprofeno, diclofenaco, ibuporfeno,
naproxeno.
Selectivos de cox 2 meloxicam, nimesulide, Etodolac

Específicos de cox 2 Celecoxib , Rofecoxib, valdecoxib, Parecoxib,

Etoricoxib, Lumiracoxib.

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

Actividad de los aines sobre la cox 1 y cox 2
INHIBIR

Alteraciones de
los procesos Relacionada con el
fisiológicos y por efecto
lo general antiinflamatorio y
responsables de analgésico
la reacciones
adveras
• Se conocen las estructuras cristalinas de ambas, los sitios activos se
diferencian en uno de los aminoácidos: Ile-523 en COX-1 y Val-523 en
COX-2.

• Como la valina es mas pequeña, se han podido diseñar inhibidores COX-

2, introduciendo un sustituyente voluminoso que pueda acoplarse
selectivamente a su centro activo y no al de COX-1

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 Salicilatos: Ácido Acetilsalicílico

En el sitio de acción de cada uno de los

monómeros de la COX-2, la aspirina ha
acetilado a la serina de la posición 530.
 Ácido Acetilsalicílico

Mecanismo de acción Necesario para la

actividad
antiinflamatoria.

Parte activa de
la molécula
que se une al
COX

Estructura de una molécula de COX-2 inactivada por la

Aspirina. En el sitio de acción de cada uno de los
monómeros de la COX-2, la aspirina (la molécula gris más
pequeña) ha acetilado a la serina de la posición 530.
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 Efectos
• Inhibidor no selectivo de ambas isoformas.
• Inhibe irreversiblemente a la COX -1.
Antiinflamatorios • Modifica la actividad enzimática de la COX-2 (producción de
lipoxinas-antiinflamatorias) e inhibe la agregación plaquetaria.

• Reduce el dolor leve o de moderada intensidad por medio de sus

Analgésicos efectos sobre la inflamación

• Los efectos antipiréticos de la aspirina probablemente están

Antipirético mediados tanto por la inhibición de la COX en el sistema nervioso

central como por la inhibición de la interleucina-1, liberada por los
macrófagos durante los episodios de inflamación.

Antiagregante • La propiedad anticoagulante hace que la aspirina sea útil

en la reducción de la incidencia de infartos en algunos
plaquetario pacientes
DERIVADOS DEL ÁCIDO
PROPIÓNICO
 NAPROXENO
El grupo metoxi
incrementa la actividad
antiinflamatoria
También está disponible como sal sódica,
el naproxeno sódico, que se absorbe más
rápidamente en el tracto gastrointestinal.
Actúa inhibiendo la síntesis
de prostaglandinas, pero su
mecanismo exacto de acción es
desconocido. Aunque el
naproxeno requiere normalmente
dosis superiores a otros AINE (la
dosis mínima efectiva es de
aproximadamente 200 mg), se
une muy bien a la albúmina y por
lo tanto tiene una vida media más
larga en sangre que otros
analgésicos, llegando hasta 12
horas por dosis.
El Naproxeno sódico se formula en:

Comprimidos

Comprimidos de
liberación retardada

Comprimidos de
liberación controlada

Tratamiento del dolor leve a

Cápsulas de gelatina
moderado, la fiebre, la
inflamación y la rigidéz
Cápsulas oblongas que
contienen 200 a 750 mg provocado por afecciones
de naproxeno o
naproxeno sódico como osteoartritis, artritis
prostática, artritis psoriásica,
Suspensión oral etc.
 Además del grupo carboxilo, presenta
IBUPROFENO un metilo en posición alfa, lo cual
eleva considerablemente su potencia
antiinflamatoria.

MECANISMO DE ACCION: Ibuprofeno inhibe la enzima

ciclooxigenasa, dando lugar a una disminución de la
formación de precursores de las prostaglandinas y de los
tromboxanos a partir del ácido araquidónico. Al interferir la
formación de prostaglandinas y la sinergia de las mismas
con las sustancias que estimulan los receptores del dolor,
impiden que éstos sean excitados, inhibiendo de esta forma
su activación.
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
Existen dos isómeros, de los cuales el isómero (S)-(+)-ibuprofeno es el que tiene la actividad in vitro e in vivo, el
ibuprofeno se comercializa como una mezcla racémica, la isomerasa (2-arilpropionil-CoA epimerasa) convierte al (R)-
ibuprofeno a su forma activa.

Comprimidos

Cápsulas

Cápsulas oblongadas

Cápsulas de gelatina (50 -

800 mg)

Gotas orales

Suspensión oral
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
Derivados del ácido acético

Indometacina
El grupo arilacilo es clave para el incremento de su
actividad, y es para el incremento de su actividad, y
es mucho mayor con la presencia del cloro en
posición "para”.
El carboxilo es necesario para la
actividad antiinflamatoria. Es uno
de los AINES de mayor potencia.
Mecanismo de acción
Es un inhibidor no selectivo de la COX que es más
potente que el ácido acetilsalicílico.
La actividad de la indometacina se logra por su
capacidad para inhibir la enzima Ciclooxigenasa
(COX), responsable de la síntesis de prostaglandinas.
El efecto es más intenso sobre la COX-1 que sobre la
COX-2, lo que explica sus efectos secundarios.
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
Ácidos Enólicos (Oxicam)
MELOXICAM El meloxicam es un AINE
perteneciente a grupo de
los ácidos enólicos y está
relacionado
estructuralmente con
el piroxicam

Se estima que tiene una

selectividad entre 3 y 77
veces mayor para COX2

Esta selectividad, sin

embargo, disminuye al
El grupo 5-metilo del anillo tiazol del aumentar la dosis del
fármaco
meloxicam es el responsable de la selectividad
de este compuesto por la COX-2

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
El meloxicam disminuye significativamente síntomas
como dolor y rigidez en los pacientes, con una baja
incidencia de efectos secundarios gastrointestinales.
Este fármaco posee cualidades antiinflamatorias,
analgésicas y antipiréticas. Su mecanismo de acción
está relacionado con la inhibición selectiva, a dosis
terapéuticas, de la ciclooxigenasa (COX).

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 Antiinflamatorio no esteroideo, miembro de
PIROXICAM la familia de oxicanos, indicado para el
alivio de los síntomas de artritis
reumatoide, osteoartritis, dolor
menstrual primario y dolor posoperatorio.
En ocasiones se indica como analgésico,
El sustituyente es en especial si el dolor se asocia a un
generalmente arilo o componente inflamatorio. En medicina
heteroarilo porque los veterinaria se indica para el tratamiento
de neoplasias que expresan receptores
sustituyentes alquilo
para la enzima ciclooxigenasa (COX), tal es
son menos activos. el caso de los cánceres de vejiga, colon
y próstata.

Actividad optima se
observa cuando se
sustituye con metilo.

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 OXICAMS

meloxicam piroxicam tenoxicam

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

Inhibidores específicos de la COX-2
 En 1999 se da la introducción al mercado, aprobado por la FDA.
 Inhibidor de la COX-2 altamente selectivo
 Compuesto derivado del 1,5-diarilpirazol con una selectividad 375 mayor
para COX-2.
 Eficaz en artritis reumatoide y osteoartritis, también poliposis
adenomatosa familiar
 Farmacocinética y Farmacodinamia
• Unión a proteínas: 97%.
• Metabolismo por las isoenzima CYP2C9.
• Biodisponibilidad absoluta: 22- 40%
• Tiempo de vida media: 11 horas.
• Tiempo para alcanzar concentraciones máximas: 3 horas.
• Eliminación: por orina como metabolitos ( menos del 3% como droga
inalterada).

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

Reacciones adversas:
•Alergias a las sulfonamidas
•Riesgo de ataques cardíacos
•Daño renal
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
Rofecoxib Se encontró que un para-metilsulfonil en la
posición 1 de la furanona tiene una mayor
potencia de inhibición selectiva para la COX-2.

Le otorga gran potencia a

COX 2

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 COXIBS

Celecoxib Rofecoxib Etoricoxib

Valdecoxib

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 Trombosis cardiovascular
 Introducido en 1999 y retirado del mercado en el 2004.
 Actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Uso en tratamiento de
dismenorrea primaria.
 Farmacocinética y Farmacodinamia
• Establecimiento del efecto: 45 minutos.
• Duración del efecto: hasta por más de 24 horas.
• Unión a proteínas: 87%.
• Metabolismo: hepático en un 99%, por medio de enzimas citosolicas. Existe un
metabolismo menor a nivel del citocromo P450, por la enzima CYP3A4. El 30 de
• Biodisponibilidad: 90%. septiembre de 2004,
• Tiempo de vida media: 17 horas. Merck retiró
• Tiempo para alcanzar concentraciones máximas: 2-3horas. voluntariamente el
• Eliminación: por orina, 72% como metabolitos; por heces, en un 14% como droga fármaco del mercado
inalterada. debido a un creciente
 Respiratorio: infección del tracto respiratorio superior, bronquitis, sinusitis. riesgo de padecer
ataques al corazón
Reacciones adversas: asociados a un consumo
Enfermedades cardiovasculares- COX‐2 es responsable de la síntesis de PGI2 a largo plazo o de altas
agente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, al inhibir dosis de este
selectivamente la COX‐2 se rompe el balance entre el efecto anti‐trombótico y el
pro‐trombótico (TxA2), incrementando la posibilidad de una trombosis cardiovascular medicamento.
EFECTOS
ADVERSOS

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 Efectos adversos: GASTROINTESTINALES

COX 1

Evidente frecuente Prevención

COX 2

Menor lesión gastrolesiva

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 Efectos adversos: RENALES

COX 1
TOXICIDAD
AGUDA
Disminución de hormona
antidiurética y del flujo renal,
aumento de retención de sodio y
agua.
Furosemida y los
antihipertensivos TOXICIDAD
CRÓNICA
COX 2

Disminución efectos nefrotóxicos

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 Efectos Adversos: Hepáticos

COX-1

-Toxicidad hepatocelular
transitoria
-Fallo hepático irreversible

COX-2

No se conocen estudios

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 Efectos Adversos: Hematológicos
COX-1

-Efecto antiagregante plaquetario

-Disminución de los factores hepáticos
de la coagulación.
-Agranulocitosis
-Trombopenia
-Anemia aplásica
-Anemia hemolítica

COX-2

No interferencia
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 Efectos: INMUNOLÓGICOS Y SENSIBILIZANTES

COX-1

Rash cutáneo
Crisis asmatiformes
Rinitis
Diarreas
Shock anafiláctico

COX-2

No evidenciado
casos Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 Efectos Adversos: SNC
COX-1

Cefaleas
Estado confusional

COX-2

Sin variación
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
 AUTOMEDICACIÓN

Los pacientes automedicados ya han usado anteriormente el

AINE, son significativamente más jóvenes, utilizan el AINE con
finalidad analgésica, de forma ocasional. Estas diferencias
deberían considerarse al dispensar estos medicamentos.
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
GRACIAS
Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino