E l New Engl Y JOUR NAL de MEDICINA 24 DE SEPTIEMBRE DE 2020

Massachusetts, Inglaterra

ARTÍCULO ORIGINAL

ZINC EN DOSIS MÁS BAJAS PARA LA DIARREA INFANTIL –

UN ENSAYO MULTICÉNTRICO A LEATORIZADO

Autores : Usha Dhingra, MA, MCA, Rodrick Kisenge, MD, Ph.D., M.Med., Christopher R. Sudfeld, Sc.D., Pratibha
Dhingra, Ph.D., Sarah Somji, MPH, Arup Dutta, MBA, Mohamed Bakari, M.Sc. col.

INTRODUCCIÓN:

A pesar de que ha habido una disminución del 90% en las muertes relacionadas con la diarrea desde la década
de 1980, las enfermedades diarreicas siguen siendo un problema importante de salud pública. En 2018,
aproximadamente 500.000 niños murieron de diarrea. La mayoría de las muertes por diarrea entre los niños
podrían evitarse si los niños recibieran una gestión de casos de alta calidad con la atención recomendada por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF); este
cuidado incluye soluciones de rehidratación oral y zinc por día), en comparación con la dosis estándar de zinc
(20 mg por día), no sería inferior con respecto a la eficacia del tratamiento, pero superior con respecto al perfil de
efectos secundarios (es decir, vómitos).

MÉTODOS DISEÑO

La recomendación de zinc se basa en estudios que han demostrado que la administración de zinc suplementario
produce una duración más corta de la diarrea, reduce el número de deposiciones y la producción de heces,
reduce el riesgo de diarrea persistente y puede reducir el riesgo de diarrea. enfermedad posterior y aumentar el
aumento de peso.

La dosis de zinc recomendada (20 mg por día durante 10 a 14 días) se basa en supuestos de mayores pérdidas
de zinc durante la diarrea y la necesidad de zinc adicional por encima de la cantidad diaria recomendada para la
función inmunológica y gastrointestinal. Los estudios de replicación generalmente han utilizado la dosis de zinc
de 20 mg sin más análisis de rango de dosis. Esta dosis excede sustancialmente la cantidad diaria recomendada
de zinc en la infancia y la primera infancia (2 a 5 mg por día).

El zinc administrado por vía oral puede causar vómitos debido a su fuerte sabor metálico y su tendencia a causar
irritación gástrica.

En un metanálisis de 11 ensayos que incluyeron pacientes con diarrea aguda (4438 niños en total), 4 pacientes
que recibieron suplementos de zinc tuvieron una probabilidad significativamente mayor de vomitar después de la
dosis inicial de zinc que después de la dosis inicial de placebo (12,7 % frente a 7,6%; riesgo relativo, 1,55;
intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,30 a 1,84). En otra revisión que incluyó 12 ensayos (5189 niños en total),
12 el riesgo de vómitos fue significativamente mayor con la suplementación de zinc que con el placebo (cociente
de riesgos, 1,59; IC del 95%, 1,27 a 1,89). Las dosis más bajas de zinc, siempre que sean igualmente eficaces,
podrían tener la ventaja de provocar menos vómitos que la dosis recomendada actualmente. Por lo tanto,
realizamos un ensayo controlado, doble ciego y aleatorizado que comparó dos dosis más bajas de zinc con la
dosis recomendada en países de ingresos bajos y medios.

Hipotetiza que las dosis más bajas de zinc (5 mg o 10 mgpor día), en comparación con la dosis estándar de zinc
(20 mg por día), no sería inferior con respecto a la eficacia del tratamiento, pero superior con respecto al perfil de
efectos secundarios (es decir, vómitos).
El ensayo de dosis terapéutica de zinc fue un ensayo controlado , doble ciego, aleatorizado individualmente, de
grupos paralelos, de tres dosis diferentes de zinc en niños de la India y Tanzania que tenían entre 6 y 59 meses
de edad. Para detectar la diarrea, el personal del ensayo examinó a los niños que presentaban la enfermedad en
establecimientos de salud ambulatorios. Los pacientes se inscribieron en centros de salud para pacientes
ambulatorios periurbanos en la India y Tanzania. La población del ensayo se seleccionó para reflejar la población
general de niños con diarrea que reciben atención ambulatoria en un entorno de atención primaria de salud. Los
pacientes eran niños que habían tenido diarrea (definida como tres o más deposiciones blandas o acuosas en las
últimas 24 horas) durante menos de 72 horas o disentería (definida como diarrea con sangre visible), que
probablemente permanecerían dentro del área de estudio durante al menos 2 meses después de la inscripción, y
cuyos cuidadores proporcionaron su consentimiento informado por escrito. Se excluyó a los niños que
presentaban desnutrición aguda grave ( puntuación z de peso para la talla o peso para la talla inferior a 3 o
presencia de edema), deshidratación grave no corregible en 4 a 6 horas, neumonía grave (presencia de
respiración rápida o contracción del pecho ), o cualquiera de los siguientes signos: incapacidad para amamantar
o beber, letargo o inconsciencia, convulsiones, incapacidad para comer sin vómitos, sepsis bacteriana
clínicamente sospechada, paludismo confirmado por una prueba de diagnóstico rápido , u otra enfermedad
grave.

RESULTADOS

Los resultados primarios de eficacia fueron la diarrea que duró más de cinco días y el número de heces blandas
o acuosas durante el episodio de diarrea después de la aleatorización. La diarrea se definió como la aparición de
tres o más deposiciones líquidas o líquidas por día. El resultado de seguridad primario fue la aparición de vómitos
dentro de los 30 minutos posteriores a la administración de cualquier dosis de zinc.

Este vómito relacionado con la dosis se midió mediante observación directa el día 1 y, posteriormente, mediante
el informe del cuidador registrado en un diario. Los cuidadores también utilizaron el diario para registrar las dosis
de zinc administradas, el número de deposiciones y los vómitos no relacionados con la dosis (> 30 minutos
después de la administración de la dosis). Este diario fue revisado por trabajadores de campo capacitados en
visitas periódicas domiciliarias, clínicas o telefónicas los días 3, 5, 7, 10 y 15.

Los resultados secundarios incluyeron diarrea que duró más de 3 días, el número de tabletas consumidas, el
cuidador informó sobre la aceptabilidad favorable del zinc para el niño, enfermedad (diarrea, fiebre o síntomas
respiratorios) durante el período de 60 días después del inicio del tratamiento. , el crecimiento (cambios en el
peso, la longitud y la circunferencia de la parte media del brazo) durante el período de 60 días después del inicio
del tratamiento, y los niveles plasmáticos de zinc en los días 1, 3, 7, 15, 21 y 30. Para evaluar los niveles de zinc
durante el período de seguimiento , se obtuvieron dos muestras de sangre de cada participante: un tercio
seleccionado al azar de los participantes en los días 1 y 15, un tercio en los días 3 y 21, y el tercio restante en
días 7 y 30 después de la inscripción.

MÉTODOS DE LABORATORIO

Se obtuvieron muestras de sangre venosa (3 a 5 ml) con el uso de una jeringa libre de oligoelementos ,
transferidas a tubos de heparina sin zinc y centrifugado durante 15 minutos, y las alícuotas de plasma se
almacenaron en tubos sin oligoelementos a -80 ° C hasta el análisis. Se analizaron 14 muestras de plasma para
determinar el estado de zinc con el uso de espectrometría de absorción atómica (AAS 400, Perkin Elmer).

ALEATORIZACIÓN Y CIEGO

La aleatorización se estratificó según el país (India o Tanzania) y la edad (<24 meses o ≥24 meses) (cuatro
listas de aleatorización).

Las tres tabletas de zinc eran idénticas en apariencia, sabor y olor y estaban empaquetadas en blísteres
idénticos. Cada paquete se etiquetó sólo con un número de identificación de paciente único de acuerdo con una
lista de aleatorización de bloques permutados generada por computadora con un tamaño de bloque variable
generado fuera del sitio por un estadístico que no participó de otra manera en el ensayo. El código de
aleatorización que vinculaba el número de identificación único con el grupo de tratamiento se rompió después de
un análisis cegado de todos los resultados primarios.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO :

Suponiendo una aleatorización 1: 1: 1, un nivel de significancia de 0.05 (unilateral para las pruebas de no
inferioridad para la duración de la diarrea y el número medio de deposiciones y bilateral para la prueba de
superioridad para los vómitos), 90% de poder y un 5% pérdida durante el seguimiento, se calculó que se
necesitaron 4500 pacientes.

El análisis por intención de tratar incluyó a todos los pacientes que fueron aleatorizados y para los que se
dispuso de datos evaluables, y el análisis por protocolo incluyó a pacientes para quienes la documentación
mostró que habían tomado zinc durante al menos los primeros 5 días. después de la aleatorización. Los niños
que no resolvieron la diarrea, se perdieron durante el seguimiento, murieron o se retiraron antes del día 5 no se
incluyeron en el análisis de la primera variable de eficacia.

DISCUSIÓN

En este gran ensayo clínico multicéntrico, las dosis más bajas de zinc (5 mg o 10 mg al día durante 14 días) no
fueron inferiores a la dosis estándar de zinc (20 mg) en términos de duración de la diarrea y número medio de
deposiciones en niños con enfermedades agudas. Diarrea. Tanto la dosis de 5 mg como la de 10 mg fueron
superiores a la dosis de 20 mg con respecto a los vómitos. Los vómitos suelen formar parte del síndrome de
diarrea aguda. Los metanálisis han demostrado un riesgo 50% mayor de vómitos entre los niños que toman
suplementos de zinc. 4,12 Los esfuerzos para ampliar el uso de zinc han puesto de relieve el riesgo elevado de
vómitos como una consideración en la implementación de dichos programas. 19 La reducción de los vómitos
puede mejorar la ingesta de alimentos y aliviar las preocupaciones de los padres sobre la gravedad de la
enfermedad. En nuestro ensayo, la adherencia al tratamiento fue muy alta y no difirió significativamente entre los
grupos, a pesar del menor riesgo de vómitos asociado con dosis más bajas de zinc. Sin embargo, nuestro
estudio fue un ensayo de eficacia en el que se realizaron esfuerzos sustanciales para lograr una alta adherencia.
Por lo tanto, nuestros hallazgos con respecto a la adherencia podrían no ser generalizables a las condiciones del
programa. También encontramos una modificación del efecto potencial la vacuna contra el rotavirus (alta en
Tanzania y muy baja en India). Aunque no recopilamos datos sobre las causas subyacentes de la diarrea, es
posible que los niños indios, debido a la falta de un programa nacional de inmunización contra el rotavirus,
tuvieran más probabilidades de tener rotavirus como causa de sus síntomas. En los lugares donde se ha
implementado la vacuna contra el rotavirus, el norovirus y el sapovirus son causas comunes de diarrea infantil.
Los datos sobre el posible efecto diferencial de los suplementos de zinc según la causa de la diarrea son
limitados. Los análisis estratificados también sugirieron la posibilidad de que los niños con retraso del
crecimiento, que pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos de las enfermedades diarreicas, 1,23
tuvieron un mayor beneficio con respecto al riesgo de vómitos con las dosis más bajas en comparación con los
Régimen de 20 mg . La base fisiológica de los efectos de la suplementación con zinc en las enfermedades
diarreicas no está completamente clara. Los posibles mecanismos incluyen la corrección de una deficiencia de
nutrientes, la mejora de la función inmunológica, o la inhibición de la secreción de cloruro mediada por AMP
cíclico . Las dosis que estudiamos en el ensayo (5 mg y 10 mg diarios) aún exceden la cantidad diaria
recomendada para niños pequeños y, por lo tanto, es plausible que aún funcionen a través de estos mecanismos
de acción sugeridos. Las fortalezas de nuestro ensayo incluyen su diseño multicéntrico , doble ciego y
aleatorizado, gran tamaño de muestra, altas tasas de seguimiento, ubicación en países del sur de Asia y África
subsahariana , y reclutamiento de pacientes en instalaciones ambulatorias, donde el la mayor parte de la diarrea
se trata de forma global. Nuestro ensayo aborda una importante laguna de conocimiento presentada por el uso
empírico de la dosis de zinc de 20 mg , que se recomendó para uso global sin ensayos rigurosos de búsqueda de
dosis . Las limitaciones de nuestro ensayo incluyen la dependencia de los informes de los cuidadores para los
resultados (aunque estos se verificaron con el contacto frecuente con el pacientey registro diario de la
información de los resultados en la tarjeta del diario). Además, es probable que la modesta tasa de participación
de los niños con enfermedades diarreicas graves haya contribuido a que la frecuencia de episodios que duran
más de cinco días sea menor de lo previsto . Nuestros pacientes, sin embargo, son representativos de aquellos
que se presentan con diarrea en establecimientos de salud de primer nivel en países de ingresos bajos y
medianos y reciben una solución de rehidratación oral y tratamiento con zinc. A pesar de la evidencia que
respalda la eficacia del zinc suplementario para mejorar los resultados en pacientes con diarrea, así como de las
sólidas recomendaciones de los formuladores de políticas, la adopción programática de este componente del
manejo de la diarrea ha sido lenta para lograr altos niveles de cobertura.

Las evaluaciones de esta cobertura limitada destacan los problemas del lado de la oferta de capital financiero y
humano insuficiente y una cadena de suministro global débil.

Será necesario un renovado impulso de salud pública para resolver estos problemas y maximizar los beneficios
de esta intervención. Nuestros resultados en la tarjeta del diario). Además, es probable que la modesta tasa de
participación de los niños con enfermedades diarreicas graves haya contribuido a que la frecuencia de episodios
que duran más de cinco días sea menor de lo previsto . Nuestros pacientes, sin embargo, son representativos de
aquellos que se presentan con diarrea en establecimientos de salud de primer nivel en países de ingresos bajos
y medianos y reciben una solución de rehidratación oral y tratamiento con zinc. A pesar de la evidencia que
respalda la eficacia del zinc suplementario para mejorar los resultados en pacientes con diarrea, así como de las
sólidas recomendaciones de los formuladores de políticas, la adopción programática de este componente del
manejo de la diarrea ha sido lenta para lograr altos niveles de cobertura.

Las evaluaciones de esta cobertura limitada destacan los problemas del lado de la oferta de capital financiero y
humano insuficiente y una cadena de suministro global débil.

Será necesario un renovado impulso de salud pública para resolver estos problemas y maximizar los beneficios
de esta intervención. Nuestro los hallazgos pueden contribuir a estos esfuerzos programáticos. En nuestro
ensayo, encontramos que los niños con diarrea aguda que recibieron 5 mg o 10 mg por día de zinc
suplementario tuvieron resultados de diarrea similares a los de los niños que recibieron 20 mg, pero tuvieron
menos vómitos.