Universidad de Guayaquil Bioquímica I

Facultad de Ciencias Médicas

Introducción
La apolipoproteína E (Apo E) es una proteína
plasmática constituyente de las
lipoproteínas, que tiene como función
mantener la estructura y regular el
metabolismo de varias de ellas.

Inicialmente, se llamó apoproteína rica en

arginina y fue identificada por primera vez
en 1973, como una lipoproteína
constituyente de las VLDL, caracterizada en forma extensiva en diferentes especies animales.

El gran interés en estudiar esta molécula surgió de las observaciones realizadas por Harvel y Kane
en donde se encontró una acumulación de moléculas de VLDL y quilomicrones ricos en Apo E, en
pacientes con hipercolesterolemia tipo III, desorden de origen genético, sugiriendo que Apo E
juega un papel clave en el metabolismo del colesterol y de las VLDL

Ha estado involucrada en una mayor sensibilidad a contraer la enfermedad de Alzheimer.4 Un

40-65% de los pacientes con Alzheimer tienen al menos una copia del alelo 4, aunque hay otros
factores involucrados ya que al menos una tercera parte de los pacientes con Alzheimer son
ApoE4 negativos y algunas personas que tienen los dos alelos en un estado homocigoto y no
desarrollan la enfermedad de Alzheimer.

Los factores genéticos, entre otros factores de riesgo, se relacionan con la demencia tipo
Alzheimer. En una minoría, la enfermedad aparece de manera hereditaria siguiendo un patrón
de herencia autosómica dominante.

Los cromosomas 21, 14 y 1 se asocian con algunas formas familiares de inicio precoz; por otra
parte, las formas familiares de inicio tardío aparecen ligadas a los cromosomas 12 y 19. Los casos
esporádicos, la mayoría, no pueden ser explicados desde el punto de vista genético, aunque se
han señalado hipótesis que plantean la acción de tóxicos o agentes infecciosos no identificados
que inciden en los aspectos genéticos.

Por todas estas razones, la apoE puede ser una diana contra la que dirigir acciones terapéuticas
para contrarrestar la EA y otros procesos neurodegenerativos.

Se buscan moléculas pequeñas correctoras de estructura, que bloqueen la interacción entre

dominios de la apoE4 y eliminen sus efectos dañinos. Otros abordajes buscan inhibidores de
proteasas, para impedir la formación de los fragmentos neurotóxicos de la apoE4, y protectores
mitocondriales, para proteger a la mitocondria de los efectos dañinos de los fragmentos de la
apoE4.

Víctor Daniel Cruz Celi (Grupo # 18) 1

 Universidad de Guayaquil Bioquímica I
Facultad de Ciencias Médicas
Apolipoproteína E (Apo E)
Es una proteína constituida por 299 aminoácidos descrita como una cadena polipeptídica simple
y estructura terciaria helicoidal; cuyos residuos, interactúan con un receptor especifico.
Fue identificada, primeramente, a partir de partículas VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad)
propias del metabolismo del colesterol. Esta proteína presenta polimorfismo genético.
La base molecular de las variantes surge del intercambio cisteína-arginina; es decir, Apo E,
contiene cisteína en el residuo 112 y arginina en posición 158, La Apo E se sintetiza
principalmente en el hígado y el cerebro (también en monocitos, macrófagos, riñón, glándulas
suprarrenales, células de la granulosa ovárica y queratinocitos).
El cerebro es el segundo sitio de producción (1/3 del total), especialmente a partir de astrocitos y
microglía. En principio, las neuronas no producen Apo E, pero expresan receptores para Apo E
El papel de la Apo E en el sistema nervioso central es importante para la redistribución de Lípidos
(mantenimiento de la homeostasis del colesterol) y la modulación de los procesos de reparación,

 EL GEN ApoE

Para centrarnos en el gen lo primero que vamos a hacer es localizarlo a
nivel del genoma, ¿en qué cromosoma está codificado el gen ApoE?, para
saber esto podemos ir a bases de datos genómicas donde además de esta
información, podemos encontrar gran cantidad de datos relacionados, tales
como distintos mapas: de ligamiento, citogenéticos...que nos van a permitir
localizar de una forma precisa el locus de este gen.
Aquí podemos ver el idiograma del cromosoma 19 y la situación del gen
ApoE, su posición es 19q13.2; si se clica sobre la imagen se puede acceder
los resultados de la búsqueda del gen ApoE en la base de datos genómicos
del NCBI:

El primer gen asociado con las formas tardías familiares fue identificado en
una muestra familiar mediante la aplicación de un nuevo método de análisis genético. El locus
identificado es el Apo E, localizado en el brazo largo del cromosoma 19.9 Numerosos estudios
han reportado asociación entre Apo E (locus) y la EAFT, y los casos esporádicos. La relación entre
Apo E y EA se establece mediante la sobrerrepresentación de una de las isoformas comunes de la
proteína en el grupo de los enfermos.
De las 3 isoformas mayores, conocidas como E2, E3 y E4, la E4 se encuentra frecuentemente
asociada a la aparición de la enfermedad.

Víctor Daniel Cruz Celi (Grupo # 18) 2

 Universidad de Guayaquil Bioquímica I
Facultad de Ciencias Médicas
La enfermedad de Alzheimer (EA)
La enfermedad de Alzheimer (EA) fue
descrita por primera vez, en Alemania en
1907, por el profesor Alois Alzheimer en
una mujer de 55 años de edad, si bien
desde antes de nuestra era se reportaban
en la literatura casos de demencia.
La enfermedad se define como una entidad
clinicopatológica que suele presentarse con
una pérdida de memoria de comienzo sutil,
seguida de una demencia lentamente
progresiva con un desarrollo que se
prolonga durante varios años.
La supervivencia es variable en los pacientes afectados por la EA; estos fallecen
fundamentalmente debido a infecciones, las cuales se presentan generalmente a los 10 años
posteriores al comienzo de los síntomas
El Alzheimer empeora con el tiempo. El Alzheimer es una enfermedad progresiva, en la que los
síntomas de demencia empeoran gradualmente con el paso de los años.
En sus primeras etapas, la pérdida de memoria es leve, pero en la etapa final del Alzheimer, las
personas pierden la capacidad de mantener una conversación y responder al entorno.
El Alzheimer es la sexta principal causa de muerte en los Estados Unidos. Las personas con
Alzheimer viven un promedio de ocho años después de que los síntomas se vuelven evidentes,
pero la supervivencia puede oscilar entre cuatro y 20 años, dependiendo de la edad y otras
afecciones de salud.
En la actualidad, el Alzheimer no tiene cura, pero hay tratamientos para los síntomas disponibles
y se continúa investigando.
Si bien los tratamientos actuales para el Alzheimer no pueden detener el avance de la
enfermedad, pueden ralentizar por un tiempo el empeoramiento de los síntomas y mejorar
la calidad de vida de las personas con Alzheimer y sus cuidadores. Hoy, se trabaja a nivel mundial
para encontrar mejores formas de tratar la enfermedad, retrasar su inicio y evitar su desarrollo.

Víctor Daniel Cruz Celi (Grupo # 18) 3

 Universidad de Guayaquil Bioquímica I
Facultad de Ciencias Médicas
Relación entre Apolipoproteína E y Enfermedad de Alzheimer
La apoE4 es el principal factor genético de riesgo de Alzheimer: entre el 60 y el 80% de los
pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) tienen al menos un alelo apoE4. La apoE3 se asocia
con un riesgo intermedio, y la apoE2 con el menor riesgo de padecer la enfermedad.

Como se manifiesta:
Sabemos que apolipoproteína E es un factor de riesgo cuando se presenta con el alelo ApoE-4 en
homocigosis. Parece ser que esta proteína se encuentra en todas las estructuras afectadas por
lesiones del Alzheimer: en placas seniles y en los depósitos amiloides perivasculares. El aspecto
que se desconoce es si tiene el papel de reforzar estas formaciones o facilitar la unión de nuevas
moléculas que favorezcan el crecimiento.
El estudio de esta proteína es altamente interesante ya que es la que aparece como factor de
riesgo asociado al Alzheimer espontáneo que supone entre un 92-94% del total de los casos.
De aquí la importancia en el conocimiento de distintos aspectos que nos puedan proporcionar
una mayor información sobre esta proteína; a lo largo de este apartado vamos a ir respondiendo
a algunas preguntas que esperemos nos ayuden a entender mejor cuál es su posible implicación
en la enfermedad de Alzheimer.

Una posible relación entre la EA y Apa E

a) Una mayor frecuencia relativa del alelo E4; en los pacientes con EA
b) La mayor expresión de Apo E en astrocitos,
c) La localización de Apo E en placas seniles y ovillos neurofibrilares,
d) La asociación entre EA familiar y el cromosoma 19,
e) La elevada frecuencia del gen E4 en EA familiar con inicio tardío y en EA esporádico

Polimorfismo del gen

Esta proteína presenta polimorfismo genético, con 3 isoformas mayores Apo E2, E3 Y E4. La Apo
E3, es la forma más frecuente en la población general. La base molecular de las variantes surge
del intercambio cisteína-arginina; es decir, Apo E3, contiene cisteína en el residuo 112 y arginina
en posición 158, en tanto que Apo E2, incluye cisteína en ambos y Apo E4. presenta arginina en
los dos sitios. El polimorfismo permite la expresión de 6 fenotipos diferentes: 3 homocigoto
(E3/3,2/2, E4/4) Y 3 heterocigotos (E2/3, E2/4, E3/4), que derivan de un locus contenido en el
cromosoma 19.
Se ha estimado que 60% de la variación plasmática del colesterol está determinada
genéticamente;

Víctor Daniel Cruz Celi (Grupo # 18) 4

 Universidad de Guayaquil Bioquímica I
Facultad de Ciencias Médicas
el polimorfismo de Apo E corresponde a 14% de esas variaciones genéticas. La deficiencia de Apo
E causa hipercolesterolemia severo. Genotipos específicos han sido implicados en el desarrollo
de aterosclerosis, de enfermedad coronaria, de hiperlipoproteinemia tipo III (HLP tipo III), de
enfermedad cerebrovascular y de formas familiares y esporádicas de enfermedad de Alzheimer.

El polimorfismo y la afinidad por los receptores de

LDL
Las LDL poseen dos tipos de receptores para Apo E: unos
específicos y otros que reconocen también Apo B. La unión de
las isoformas de Apo E al receptor, se da con una afinidad
diferente, de modo tal que Apo E4 se une de una manera igual o
un poco mayor que como lo hace Apo E3, mientras que la
afinidad de Apo E2 es un 2% de la afinidad de E3. Esta
interacción diferencial con los receptores de lipoproteínas
específicos, produce una variación de los niveles lipídicos y de
lipoproteínas circulantes.

Conclusiones:
La apolipoproteína E desempeña una importante función en el mantenimiento del equilibrio de
los triglicéridos y el colesterol en la sangre. Las contribuciones de la genética molecular han
permitido localizar y aislar los genes involucrados en las formas familiares de Alzheimer de inicio
precoz y tardío. La etiología de la EA esporádica es desconocida; sin embargo, investigadores
sugieren la acción de tóxicos o agentes infecciosos que inciden sobre los aspectos genéticos.
Es de esperar que los avances alcanzados en la genética molecular, tan importantes hasta el
presente, se mantengan en el futuro mediante la aplicación de nuevas técnicas moleculares y
estadísticas, logrando establecer terapéuticas que detengan el progreso de esta entidad.

Por todas estas razones, la apoE puede ser una diana contra la que dirigir acciones terapéuticas
para contrarrestar la EA y otros procesos neurodegenerativos.

Bibliografía:
x

1. Mahley RW,WKHyH. Y. Apolipoprotein E: structure determines function. J Lipid Res. 2009; Suppl:S183-
(50).

2. Victoria Marca OAMCOOO. POLIMORFISMO GENÉTICO DE LA APOLIPOPROTEÍNA E. Rev Peru Med Exp
Salud Publica. 2012; 28(4):589-94.

3. hipocampo Cd. La apolipoproteína E (APOE)-ε4 aumenta el riesgo de Alzheimer, no condena a

padecerlo. In 61:518-524. , editor. Archives of General Psychiatry.: Hipocampo; 2013. p. 1.

4. Dr. Noel Padrón Pérez DSGMyDJdJLR. Presenilinas, Apo E y enfermedad de Alzheimer. Instituto de
Ciencias Básicas y Preclínicas. 2005; Ciudad de la Habana(4).

Víctor Daniel Cruz Celi (Grupo # 18) 5

 Universidad de Guayaquil Bioquímica I
Facultad de Ciencias Médicas
5. Ana María García C. M. La apolipoproteína E: el polimorfismo genético y su relación con los cambios
metabólicos. Revista Colombiana de Cardiología. 2013; Medellín, Colombia(5).

Víctor Daniel Cruz Celi (Grupo # 18) 6