Acumulaciones intracelulares:

Son manifestaciones celulares de los trastornos metabólicos de cantidades anormales de

diversas sust. En situaciones especiales, el almacenamiento representa la forma principal de
rta frente a sust que no pueden ser metabolizadas o eliminadas. Estas acumulaciones
intracelulares pueden estar constituidas por:
1. Constituyentes celulares normales acumulados en exceso: como agua, lípidos, proteinas,
glucógeno, Fe, melanina y bilirrubina.
2. Sust anómalas: ya sean exógenas, como un mineral o productos de los agentes infecciosos, o
endógenas, como los productos de síntesis o el metabolismo anómalos.
3. Pigmentos: se pueden acumular en forma transitoria o permanente, y pueden ser inocuas
para las cel, aunque en ocasiones son muy tóxicas. La sust se puede localizar en el citoplasma
(con frecuencia dentro de los lisosomas) o en el núcleo.
Procesos que originan las acumulaciones:
Una sust endógena normal se produce a una velocidad normal o aumentada, pero la tasa de
metabolismo es inadecuada para eliminarla. Ej: cambio graso en el hígado debido a la
acumulación intracelular de TAG/ gotas de reabsorción de proteinas en los túbulos renales
debido al aumento en la filtración de proteinas en el glomérulo.
Una sust endógena normal o anómala se acumula debido a la existencia de defectos genéticos
o adquiridos en el metabolismo, empaquetado, transporte o secreción de esa sust. Ej:
procesos patológicos secundarios a defectos genéticos de enz específicas implicadas en el
metabolismo de lípidos e HdC, con el consiguiente depósito de estas sust.
Una sust exógena anómala se deposita y acumula debido a que las células no poseen la
maquinaria enz para degradar esa sust ni la capacidad para transportarla a otros lugares. Ej:
partículas de carbón y sust químicas no metabolizables.
Si la sobrecarga se debe a un trastorno sistémico y puede ser sometida a control, la
acumulación es reversible. Por otra parte, en las enfermedades genéticas por almacenamiento,
la acumulación es progresiva, y las cel pueden sobrecargarse en tal medida que causen una
lesión secundaria, que conduce, en algunos casos, a la muerte del tej y del paciente.
Lípidos:
Esteatosis (cambio graso): acumulaciones anormales de TAG dentro de las cel
parenquimatosas. El cambio graso se observa a menudo en el hígado debido a que se trata del
org principal implicado en el metabolismo de las grasas, pero también se produce en el
corazón, musc y riñón. Las causas son: toxinas, malnutrición proteica, diabetes, obesidad y
anoxia. En las naciones industrializadas la causa más común es el abuso de alcohol.
Normalmente, los ac grasos libres procedentes del tej adiposo o de los alimentos son
transportados hasta los hepatocitos. En el hígado, son esterificados a TAG, convertidos en
colesterol o fosfolípidos, o bien oxidados a cuerpos cetónicos. Algunos ac grasos también son
sintetizados a partir del acetato. La liberación de TAG de los hepatocitos requiere su asociación
con apoproteinas para formar lipoproteínas, que pueden a su vez viajar por la circulación. La
acumulación en exceso de TAG dentro del hígado puede ser debida a defectos en cualquiera
de los acontecimientos de la secuencia desde la entrada del ac graso hasta la salida de la
lipoproteína. Algunos de estos defectos están inducidos por el alcohol que altera las funciones
mitocondrial y microsomal. La malnutrición proteica actúa disminuyendo la síntesis de
apoproteinas. La anoxia inhibe la oxidación de los ac grasos. La inanición aumenta la
movilización de ac grasos desde sus almacenamientos periféricos. El significado del cambio
graso depende de la causa y gravedad de la acumulación.
En todos los org, el cambio graso aparece en forma de vacuolas claras dentro de las cel
parenquimatosas. Las acumulaciones intracelulares de agua o polisacáridos (ej: glucógeno)
pueden producir también vacuolas claras. En el hígado el cambio graso leve puede no afectar
al aspecto ext. Con la acumulación progresiva, el org aumenta de tamaño y adquiere una
tonalidad cada vez más amarilla hasta que, alcanza entre 3 y 6 kg de peso, y se transforma en
un org de color amarillo brillante, blando y grasiento. El cambio graso comienza con la
aparición de inclusiones diminutas rodeadas por membrana (liposomas) íntimamente
relacionadas con el RE. Se observa la aparición de peq vacuolas grasas en el citoplasma que
rodea al núcleo. A medida que avanza el proceso, las vacuolas coalescen, creando espacios
claros que desplazan al núcleo hacia la periferia de la célula. En ocasiones dan lugar a los
denominados quistes grasos. En el corazón los lípidos se encuentran en forma de gotitas peq
con dos patrones: en uno, la hipoxia moderadamente prolongada crea depósitos intracelulares
de grasa que originan, a nivel macroscópico, bandas visibles de miocardio amarillento que
alternan con bandas más oscuras, rojo-parduzcas, de miocardio no afectado (efecto atigrado).
En el otro patrón de cambio graso, producido por una hipoxia más profunda y algunas formas
de miocarditis, las cel se afectan de forma más uniforme.
Colesterol y ésteres de colesterol: se observan acumulaciones en diversos procesos
patológicos:
*Aterosclerosis: en las placas ateroscleróticas, las cel musc lisas y los macrófagos de la capa
íntima de la aorta y grandes arterias están llenos de vacuolas lipídicas constituidas por
colesterol y ésteres de colesterol. Dichas cel tienen un aspecto espumoso (cel espumosas), y
sus acumulaciones en la íntima producen los ateromas amarillos, cargados de colesterol.
Algunas de estas cel llenas de grasa se rompen, liberando lípidos al espacio extracelular. Los
ésteres de colesterol extracelulares se pueden cristalizar en forma de agujas largas,
produciendo hendiduras características en los cortes tisulares.
*Xantomas: la acumulación intracelular de colesterol dentro de los macrófagos. Se observan
grupos de cel espumosas en el tej conjuntivo subepitelial de la piel y en los tendones, dando
lugar a las masas conocidas como xantomas.
*Inflamación y necrosis: se encuentran macrófagos espumosos en estas zonas, debido a la
fagocitosis del colesterol de las membranas de las cel dañadas (cel parenquimatosas,
leucocitos y eritrocitos). En el foco inflamatorio también se observan fosfolípidos y figuras de
mielina. Cuando son abundantes, estos macrófagos confieren una pigmentación amarillenta.
*Colesterolosis: acumulaciones focales de macrófagos cargados de colesterol en la LP de la
vesícula biliar.
Proteinas: suelen presentarse en forma de gotitas, vacuolas o masas redondeadas y
eosinófilas. Pueden tener un aspecto amorfo, fibrilar o cristalino. Los excesos están
representados por la superación de la capacidad de la cel para metabolizar rápidamente toda
la proteina que se le presenta, como ocurre en el caso de la acumulación de:
*Gotas de reabsorción en los túbulos renales proximales: se observan en las enfermedades
renales asociadas con pérdida de proteinas por la orina. En el riñón, peq cant de proteinas
filtradas por el glomérulo se reabsorben normalmente mediante pinocitosis en el túbulo
proximal. En los trastornos estas vesículas de pinocitosis se fusionan con lisosomas, dando
lugar a fagolisosomas, que aparecen como peq gotas hialinas en el int del citoplasma de las cel
tubulares. El proceso es reversible, si disminuye la proteinuria, las gotas de proteina son
metabolizadas y desaparecen.
*Síntesis de cant excesivas de proteina secretora normal: el RE se distingue enormemente,
dando lugar a las grandes inclusiones eosinófilas y homogéneas denominadas cuerpos de
Russell.
Defectos en el plegamiento de las proteinas: las cadenas de polipéptidos de las proteinas, que
se elaboran en los ribosomas, se disponen finalmente en hélices alfa o en láminas beta, y la
configuración apropiada de estas disposiciones (plegamiento de la proteina) desempeña un
papel crítico en la función de la proteina y en su transporte a través de las organelas celulares.
En el proceso de plegamiento se originan productos intermedios parcialmente plegados, que
pueden ser particularmente susceptibles para formar acumulaciones intracelulares entre sí o al
unirse a otras proteinas. En condiciones normales, estos productos intermedios quedan
estabilizados por un grupo de chaperonas moleculares que facilitan el plegamiento apropiado
y el transporte a través del RE, el AdG y más allá. Algunas chaperonas se sintetizan de manera
constitutiva e intervienen en el metabolismo intracelular normal de las proteinas, mientras
que otras son inducidas por estímulos como el calor o por proteinas de rescate originadas en el
shock y con plegamiento anómalo. Si el proceso de plegamiento no tiene éxito, las chaperonas
facilitan la degradación de la proteina anómala, lo que implica habitualmente a la ubicuitina.
Mecanismos a través de los cuales los defectos en el plegamiento de las proteinas pueden
producir acumulaciones intracelulares o enfermedad son:
*Alteraciones en el transporte intracelular y la secreción de proteinas cruciales. En el déficit de
alfa-antitripsina las mutaciones en la proteina retrasan de manera significativa el plegamiento,
dando lugar a la aparición de productos intermedios parcialmente plegados, que se acumulan
en el RE de los hepatocitos y no son secretados.
*Toxicidad de las proteinas agregadas y con plegamiento anómalo. La agregación o
acumulación de proteinas con plegamiento anómalo, secundaria a mutaciones genéticas,
envejecimiento o factores ambientales desconocidos, se considera una característica
importante de diversas enfermedades neurodegenerativas así como de ciertas amiloidosis. Los
depósitos pueden ser intracelulares, extracelulares o ambos, y existen cada vez más pruebas
de que estos agregados pueden causar, de manera directa o indirecta, alteraciones
patológicas.
Glucógeno: se localiza en el citoplasma de las células. Los depósitos intracelulares excesivos se
observan en los pacientes con alguna anomalía en el metabolismo de la glucosa o del
glucógeno. Aparecen en forma de vacuolas claras dentro del citoplasma. La diabetes es el ej
principal. En esta enfermedad, el glucógeno se encuentra en las cel epiteliales de las porciones
distales de los túbulos contorneados distales y, a veces, en el asa descendente de Henle, así
como en el int de las cel hepáticas, células beta de los islotes de Langerhans y cel del musc
cardíaco. El glucógeno también se acumula dentro de las cel en un grupo de trastornos
íntimamente relacionados, todos ellos genéticos, y conocidos en conjunto como enfermedades
por almacenamiento de glucógeno o glucogenosis.
Pigmentos: son sust de color, pueden ser:
Exógenos: el más común es el carbón o polvo de carbón, contaminante del aire prácticamente
universal en la vida urbana. Cuando se inhala, es recogido por los macrófagos alveolares y
transportado a continuación, a través de los vasos linfáticos, hacia los ganglios linfáticos de la
región traqueobronquial. Las acumulaciones de este pigmento ennegrecen los tej de los
pulmones (antracosis) y los ganglios linfáticos afectados. Los agregados del polvo de carbón
pueden inducir una reacción fibroblástica, e incluso un enfisema, ocasionando una
enfermedad pulmonar grave conocida como neumoconiosis del trabajador del carbón. El
tatuaje es una forma de pigmentación exógena localizada de la piel. Los pigmentos inoculados
son fagocitados por los macrófagos dérmicos, en donde residen durante el resto de la vida de
la persona.
Endógenos: la lipofucsina, también conocido como lipocromo o pigmento del desgaste natural
o pigmento del envejecimiento. Está compuesta por polímeros de lípidos y fosfolípidos que
forman complejos con proteinas, lo que sugiere que deriva de la peroxidación lipídica de los
lípidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. Su importancia reside en que es el
signo revelador de la lesión por radicales libres y la peroxidación lipídica. Aparece como un
pigmento amarillo-parduzco, finalmente granular, intracitoplasmático y, a menudo,
perinuclear. Se observa en las cel que experimentan cambios regresivos lentos, y es
especialmente notable en el hígado y el corazón de pacientes ancianos, o pacientes con
malnutrición grave y caquexia por cáncer. Los gránulos son fuertemente electrodensos, a
menudo tienen estructuras membranosas entre ellos, y presentan habitualmente una
localización perinuclear. La melanina, de color pardo-negruzco, se forma cuando la enz
tirosinasa cataliza la oxidación de la tirosina a dihidroxi-fenilalanina en los melanocitos. La
hemosiderina es un pigmento cristalino o granular, de color amarillo-oro a pardo, derivado de
la hemoglobina, en cuya forma se almacena el Fe en las cel. El Fe es transportado
normalmente por proteinas transportadoras, las transferrinas. En las cel, se almacena en
asociación con una proteina, la apoferritina, formando micelas de ferritina. Cuando existe un
exceso local o sistémico de Fe, la ferritina forma gránulos de hemosiderina. En condiciones
normales, pueden verse en los fagocitos mononucleares de la médula ósea, bazo e hígado,
todos ellos implicados de forma activa en la destrucción de eritrocitos. El exceso de Fe hace
que la hemosiderina se acumule dentro de las células. El mejor ej de hemosiderosis localizada
es el cardenal común. Tras la hemorragia local, la zona está inicialmente de color rojo-azulado.
Con la lisis de los eritrocitos, la hemoglobina sufre a la larga una transformación a
hemosiderina. Los macrófagos intervienen en este proceso fagocitando los restos eritrocitarios
y, a continuación, las enz lisosomales convierten finalmente la hemoglobina en hemosiderina a
través de una secuencia de pigmentos. La gama de colores a través de las cuales pasa el
cardenal es un reflejo de estas transformaciones. El color rojo azulado inicial de la
hemoglobina se transforma en diversas tonalidades de verde-azulado, que corresponde a la
formación local de biliverdina (bilis verde), a continuación, bilirrubina (bilis roja), y después la
parte de Fe de la hemoglobina se deposita en forma de hemosiderina amarillo-oro. Siempre
que existan causas para una sobrecarga sistémica de Fe, la hemosiderina se deposita en
muchos org y tej, proceso que se conoce como hemosiderosis. Se puede observar en: el
aumento de la absorción del Fe de la dieta; la utilización incorrecta del Fe; las anemias
hemolíticas; y las transfusiones, debido a que los eritrocitos transfundidos constituyen una
sobrecarga exógena de Fe. La bilirrubina es el principal pigmento que se encuentra
normalmente en la bilis. Procede de la hemoglobina, pero no contiene Fe.
El pigmento tiene un aspecto granular, dorado y grosero, está depositado dentro del
citoplasma celular. Cuando la causa básica es la destrucción localizada de eritrocitos, la
pigmentación aparece primero en las cel reticuloendoteliales de la zona. En la hemosiderosis
sistémica, se localiza primero en los fagocitos mononucleares del hígado, médula ósea, bazo y
ganglios linfáticos, y en macrófagos diseminados por otros org, como la piel, el páncreas y los
riñones. Con la acumulación progresiva, las cel parenquimatosas de todo el organismo se
pigmentan. En la mayor parte de los casos de hemosiderosis sistémica, el pigmento no lesiona
las cel parenquimatosas ni deteriora la función del org. Sin embargo, la acumulación más
intensa de Fe en la enfermedad conocida como hemocromatosis se acompaña de lesión
hepática y pancreática, con fibrosis hepática, insuficiencia cardíaca y diabetes.
-Calcificación patológica: implica un depósito anormal de sales de Ca, junto con cantidades
más peq de Fe, Mg y otras sales minerales. Cuando el depósito se presenta localmente en tej
no viables o muertos, se conoce como calcificación distrófica; se produce a pesar de unos
niveles séricos de Ca normales y en ausencia de trastornos en el metabolismo del Ca. El
depósito de sales de Ca en tej vivos se conoce como calcificación metastásica, y siempre refleja
un trastorno en el metabolismo del Ca, con hipercalcemia.
Calcificación distrófica: se observa en áreas de necrosis (coagulativa, caseosa o licuefactiva) y
también en focos de necrosis grasa enzimática. Es casi inevitable en los ateromas de la
aterosclerosis avanzada. Se desarrolla con frecuencia en las válvulas cardíacas lesionadas o
envejecidas. Las sales de Ca aparecen como gránulos o grumos blancos y finos, a menudo
percibidos como depósitos arenosos. Las sales de Ca tienen un aspecto basófilo, granular
amorfo y, a veces, grumoso. Pueden ser intracelulares, extracelulares o ambas. Con el paso del
tiempo, se puede formar hueso heterotópico en el foco de calcificación. En ocasiones, cel
necróticas pueden constituir semillas cristalinas que se van a incrustar de depósitos minerales.
La adquisición progresiva de capas ext puede dar lugar a configuraciones laminadas,
denominadas cuerpos de psamoma debido a su parecido con los granos de arena.
La vía final común es la formación de mineral de fosfato de Ca cristalino en forma de apatita. El
proceso tiene dos fases principales: iniciación (o nucleación) y propagación; ambas pueden
producirse a nivel intracelular y extracelular. La iniciación de la calcificación intracelular se
produce en las mitocondrias de células muertas o agonizantes que acumulan Ca. Los
iniciadores de la calcificación distrófica extracelular son los fosfolípidos localizados en vesículas
unidas a la membrana en el cartílago y el hueso, se conocen como vesículas de matriz, derivan
de la degeneración o de cel envejecidas. El Ca se concentra en estas vesículas a través de un
proceso de calcificación facilitada por la membrana, que tiene varios pasos: 1. El ion Ca se une
a los fosfolípidos presentes en la membrana de la vesícula; 2. Las fosfatasas de la membrana
generan grupos fosfato, que se unen al Ca; 3. Se repite el ciclo de la unión entre el Ca y el
fosfato, aumentando la concentración local; y 4. Se produce un cambio estructural en la
disposición de los grupos de Ca y fosfato, generándose un microcristal que más tarde se puede
propagar y perforar la membrana. En el proceso de calcificación ósea normal, diversas
proteinas de matriz no colágena regulan el crecimiento de los cristales de apatita, facilitan la
interacción con el mineral, con otras moléculas de la matriz y con las cel, y pueden regular la
calcificación distrófica: 1. Osteopontina, fija el Ca y tiene una elevada afinidad por la
hidroxiapatita; 2. Osteonectina, fija los minerales e inhibe la migración de las cel durante la
neoformación de vasos sanguíneos o angiogénesis; 3. Osteocalcina; 4. Proteinas que contienen
ácido y-carboxiglutámico (GLA), como la proteina de matriz GLA (Mgp). Aunque la calcificación
distrófica puede ser simplemente un signo de lesión celular previa, es con frecuencia causa de
disfunción orgánica.
Calcificación metastásica: puede producirse en tej normales siempre que haya hipercalcemia.
La hipercalcemia también acentúa la calcificación distrófica. Causas principales: 1. Aumento de
la secreción de hormona paratiroidea con la consiguiente reabsorción ósea; 2. Destrucción de
tej óseo; 3. Trastornos relacionados con la vitamina D; y 4. Insuficiencia renal, que causa la
retención de fosfato, con hiperparatiroidismo secundario. Puede producirse en todo el org,
pero afecta principalmente a los tej intersticiales de la mucosa gástrica, riñones, pulmones,
arterias sistémicas y venas pulmonares. Pierden ácido y, por tanto, presentan un
compartimiento alcalino int que les predispone a la calcificación metastásica. Las sales de Ca se
parecen morfológicamente a las de la calcificación distrófica. Así, pueden aparecer como
depósitos amorfos no cristalinos o bien, en otras ocasiones, como cristales de hidroxiapatita.
-Cambio hialino: suele hacer referencia a una alteración dentro de las cel o en el espacio
extracelular, que proporciona un aspecto homogéneo, vítreo y rosado a los cortes histológicos
habituales teñidos con hematoxilina y eosina. Las acumulaciones intracelulares de proteinas
son ej de depósitos hialinos intracelulares. El tej fibroso colágeno de las cicatrices antiguas
puede parecer hialinizado. En la hipertensión de larga duración y en la diabetes, las paredes de
las arteriolas, especialmente en el riñón, se hialinizan debido a la proteina plasmática
extravasada y al depósito de material en la MB. El grupo de proteinas denominadas amiloide
también tiene un aspecto hialino, se trata de proteinas fibrilares muy específicas con una
composición bioquímica característica.