DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRPSINA

Introducción
La alfa-1 antitripsina (AAT) es una glucoproteína globular de tamaño medio (52 kDa),
secretada predominantemente por el hígado y en cantidades adicionales por páncreas,
células epiteliales pulmonares e intestinales, monocitos, macrófagos y otras células. La
AAT es el inhibidor de proteasas más abundante en el suero humano (120-220 mg/dl).
Además, impregna todos los tejidos y fluidos corporales en los que actúa como un potente
antiinflamatorio natural de amplio espectro, modulando la mayoría de las reacciones
inflamatorias que ocurren en el organismo humano.
Aparte de su capacidad antiproteasa, en los últimos años se ha descubierto que la AAT
posee capacidad antioxidante, propiedades antiinflamatorias, antimicrobianas, reparadoras
de tejidos e inmunomoduladoras, neutralizando las defensinas alfa del neutrófilo, el
leucotrieno B4 y la interleucina-8. Podría desempeñar un papel importante en la resolución
de la inflamación y en la progresión del cáncer de pulmón ya que modula la adhesión de la
elastasa del neutrófilo al receptor de membrana fosfatidilserina del neutrófilo, proceso
inicial necesario para la apoptosis.
La deficiencia de AAT es una de las enfermedades genéticas mas comunes. La mayoría de
las personas cargan dos copias del alelo M de tipo salvaje de SERPINA1, el cual codifica a
la AAT y tiene circulando niveles normales de la proteína. El 95% de los casos severos de
DAAT resulta de la sustitución homogénea de un solo aminoácido, GLU342Lys (en alelo
Z), que se presenta en 1 de 25 personas descendientes de Europa. La deficiencia leve de
AAT generalmente resulta de un reemplazo de aminoácidos diferente, Glu264Val (en alelo
S), que se encuentra en 1 de cada 4 personas en la península ibérica.
Sin embargo, se han descrito muchos otros alelos que tienen efectos variables, como la falta
de producción de proteínas (alelos nulos), la producción de proteínas mal plegadas o ningún
efecto sobre el nivel o la función de AAT circulante.
Entonces, las mutaciones puntuales pueden conducir a la retención de AAT en el hígado,
causando enfermedad hepática a través de una "ganancia de función" tóxica, mientras que
la falta de un inhibidor de proteinasa circulante importante predispone a los homocigotos
con deficiencia severa a enfisema de inicio temprano ("pérdida de función").
Los alelos de deficiencia más leve, como los alelos S (Glu-264Val), I (Arg39Cys) y
Queen's (Lys154Asn), también forman polímeros de AAT pero a un ritmo mucho más
lento, manteniendo con solo una deficiencia de plasma leve
FISIOPATOLOGIA
La AAT se sintetiza en los hepatocitos, las células alveolares intestinales y pulmonares, los
neutrófilos, los macrófagos y la córnea. El hígado produce aproximadamente 34 mg de
AAT por kg/día, lo que lleva a un nivel plasmático de 0.9 a 1,75 mg por mililitro, con una
vida media de 3 a 5 días.
Los niveles de AAT pueden aumentar en un 100% en personas con un genotipo normal de
inhibidor de proteinasa (PI) durante la respuesta de fase aguda, pero el aumento se atenúa
notablemente en personas con alelos de deficiencia severa. La AAT se sintetiza dentro del
retículo endoplásmico y se secreta a través del aparato de Golgi. Alelos de deficiencia
grave, como el alelo común Z (Glu342Lys) y el raro S iiyama (Ser53Phe), M malton
(HePhe52) y los alelos de King (His334Asp): no afectan la síntesis, pero causan que
aproximadamente el 70% de la AAT mutante se degrade en el retículo endoplásmico dentro
de los hepatocitos, 15% para secretar y 15% para formar polímeros ordenados. Estos
polímeros están parcialmente degradados por la autofagia y se secreta una pequeña
cantidad, pero una proporción persiste dentro del retículo endoplásmico como inclusiones
que son positivas en la tinción periódica con ácido-Schiff y resistentes a la diastasa. Tales
inclusiones son los sellos histológicos de la enfermedad
FISIOPATOLGIA: (La AAT mal plegada forma polímeros ordenados que se acumulan
tarde como inclusiones de hepatocitos, estos como ya mencioné son positivos en la tinción
periódica de ácido-Schiff. Esta proteína mal plegada causa estrés proteotóxico y una
función hepática que se ve afectada. Una deficiencia de AAT resulta en un exceso de
neutrófilos elastasa (NE), que a su vez induce la producción y secreción de mucina y
aumenta la expresión de otras proteasas y citocinas inflamatorias. Entonces tenemos que la
AAT no es solo una antiproteasa, sino también un potente agente antiinflamatorio, que
regula la quimiotaxis de neutrófilos, la desgranulación, la autoinmunidad y la apoptosis a
través de interacciones con interleucina, leuco-trieno B 4 ( LTB 4) y factor de necrosis
tumoral α (TNFα). Por lo tanto, con una deficiencia de AAT, los neutrófilos aumentan y la
actividad de la proteasa es opuesta. Se van a producir daños estructurales y susceptibilidad
a la infección, lo que conduce a daño tisular y enfisema).

FISIOPATOLOGIA Y CLINICA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR

La AAT inhibe la elastasa de neutrófilos, que, sin oposición, puede escindir muchas de las
proteínas estructurales del pulmón, asi como proteínas inmunes innatas. Y el
agrandamiento del espacio aéreo se produce cuando la elastasa se deposita en el pulmón.
En el concepto clásico de la perdida de función, la forma Z de AAT no llega al pulmón en
cantidades suficientes y tarda mas en inhibir la elastasa de neutrófilos.
Los oxidantes en el humo del cigarrillo pueden incapacitar aún más la Z en la AAT al
oxidar sus metioninas del sitio activo y aumentar la polimerización, ambos hacen que sea
incapaz de inhibir la elastasa de neutrófilos. Esto ilustra el papel fundamental del
tabaquismo en la deficiencia de AAT, que contribuye a una enfermedad pulmonar más
temprana y grave.
Además, el Z AAT polimerizado tiene un efecto proinflamatorio distintivo, actuando como
un potente quimioatrayente neutrófilo. Por lo tanto, en personas con deficiencia de AAT, el
número de neutrófilos aumenta, la actividad de la proteasa no se opone y se desarrolla la
susceptibilidad a la infección y al daño estructural.
Otras proteasas pulmonares como la proteinasa-3, metaloproteasas, cisteína proteasas y
proteasas bacterianas, tienen una actividad proteolítica similar a la actividad de la elastasa
de neutrófilos. AAT también se une a una variedad de proteínas y ácidos grasos, y perdida
de estas funciones como resultado de la deficiencia de AAT pueden aumentar la
inflamación.
MANIFESTACIONES CLINICAS
Las MF son principalmente indistinguibles de las de enfisema. Por esta razón aprox. 90%
de los casos de DAAT permanece sin dx, con un intervalo de 5 a 7 años desde el inicio de
los síntomas hasta el dx. La descripción clínica clásica es de EPO de inicio temprano en
personas con consumo moderado de cigarrillos y enfisema panacinar que afecta
principalmente a los lobulos inferiores.
Sin embargo, el 37% de las personas con DAAT tienen predominantemente compromiso
del lóbulo superior con bronquiectasias como manifestación rx común. A menudo se dx
tarde, en un punto en que la enfermedad pulmonar se ha vuelto irreversible.
La edad promedio al momento del dx fue de 46 años, pero el volumen espiratorio forzado
medio en 1 segundo y la capacidad pulmonar de difusión de monóxido de carbono fueron
de 47% y 50% del valor predicho respectivamente.
(imagen: enfisema panacinar basal)

DEFICIENCIA DE AAT COMO TRASTORNO SISTEMICO

Aunque la enfermedad pulmonar y la enfermedad hepática son los trastornos más
importantes asociados con la deficiencia de AAT, se han observado varias otras afecciones.
Entre ellos, la paniculitis neutrofílica se caracteriza por nódulos subcutáneos dolorosos y la
presencia de infiltrados de neutrófilos en la subcutis. Los trastornos que están
sobrerrepresentados en personas con deficiencia de AAT incluyen la vasculitis asociada a
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), enfermedad renal crónica, diabetes, 30
y alteraciones metabólicas, con niveles disminuidos de triglicéridos en suero y lipoproteínas
de muy baja densidad.
DIAGNOSTICO
Enf. Pulmonar
El dx es importante no solo por la condición propia, si no también para probar grupos
específicos de pacientes para la DAAT. Todas las personas con EPOC, enfermedad
hepática, asma con poca respuesta, vasculitis, la paniculitis o la bronquiectasia, además de
los familiares de primer grado de las personas con deficiencia de AAT, deben ser
analizados.
El primer paso en las pruebas es medir el nivel de AAT en suero. Esta medición debe ir
acompañada de una evaluación de la proteína C reactiva, ya que la AAT como sabemos es
un reactivo de fase aguda que aumenta durante la infección o la inflamación. Un nivel
sérico >= a 1.1 g por litro en presencia de un nivel normal de proteína C reactiva se puede
tomar como evidencia del estado normal de AAT. Si el nivel de AAT en suero es inferior a
1.1 g por litro, o si existe una fuerte preocupación clínica, entonces el clínico debe solicitar
la fenotipificación o la genotipificación en un laboratorio especializado. En casos no
concluyentes, se debe realizar la secuenciación de genes. Los pacientes deben ser referidos
a un centro especializado en DAAT.
Dejar de fumar es fundamental para todas las formas de deficiencia de AAT. Las personas
con deficiencia severa de AAT deben ser monitoreadas con espirometría, DLco, la prueba
de caminata de 6 minutos y los cuestionarios de calidad de vida relacionados con la salud.
La frecuencia de monitorización depende del grado de deterioro pero el monitoreo cada 6
meses durante los primeros años es útil para establecer una línea de base e identificar
signos de disminución rápida, con un cambio a las evaluaciones de una vez al año a partir
de entonces.
Incluso con la identificación definitiva de un genotipo de deficiencia de AAT, se observa
una variación sustancial en la presentación fenotípica de la enfermedad. El diferenciador
más importante es fumar cigarrillos, pero las exposiciones ocupacionales, como la
exposición al queroseno o al polvo, también pueden desempeñar un papel en la
presentación fenotípica.

Enf. Del hígado

Todos los portadores de (INHIBIDOR DE PROTEINASA) PI ZZ deben ser monitoreados
para detectar enfermedad hepática en un centro especializado en deficiencia de AAT. Dada
su naturaleza invasiva, la biopsia hepática no es aceptable para el seguimiento de pacientes
asintomáticos. La elastografía transitoria es útil para descartar fibrosis avanzada (etapa F3 o
F4), pero es menos efectiva a niveles más bajos de fibrosis, para lo cual funciona de manera
similar al índice de relación aspartato aminotransferasa (AST) a plaquetas (APRI).
El uso de estos biomarcadores en la enfermedad hepática ha sido revisado recientemente,
pero los valores de corte aún no se han definido para la enfermedad hepática asociada con
la deficiencia de AAT. Se han propuesto exámenes anuales de ultrasonido hepático, con
escáneres cada 6 meses para detectar carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis,
hipertensión portal o pruebas de función hepática persistentemente anormales.
TRATAMIENTO
Los sujetos con DAAT asintomáticos no fumadores o exfumadores con función respiratoria
normal no precisan tratamiento, aunque sí es necesario su seguimiento clínico.
El tratamiento para la enfermedad pulmonar asociada con la deficiencia de AAT es el
mismo que el tratamiento para la EPOC. En el caso de que el sujeto sea fumador activo,
habrá que informarle sobre los riesgos del tabaquismo, aconsejaremos su abandono y
ofreceremos tratamiento multicomponente, conductual y farmacológico para dejar de
fumar. La única terapia autorizada específica de la enfermedad para la deficiencia de AAT
es la terapia de aumento intravenoso con AAT purificada por plasma. Los ensayos
controlados aleatorios se han centrado en la disminución de la pérdida de densidad
pulmonar como el resultado primario de eficacia. El más grande de estos estudios sugirió
fuertemente una disminución de la pérdida de densidad pulmonar con la terapia de aumento
en personas con deficiencia de AAT pero sin efectos en otras medidas, como el FEV 1,
calidad de vida o exacerbación de la EPOC.
La enfermedad hepática asociada con la acumulación de AAT mutante dentro de los
hepatocitos se agrava por factores secundarios que también afectan la función hepática,
como la grasa y el alcohol. Se recomienda que las personas con deficiencia de AAT y
función hepática normal mantengan un índice de masa corporal normal y consuman alcohol
dentro de los límites recomendados. Las personas con enfermedad hepática avanzada
asociada con deficiencia de AAT deben abstenerse de consumir alcohol. Ninguna terapia
está aprobada actualmente para la enfermedad hepática asociada con la deficiencia de AAT
que no sea el trasplante para personas con enfermedad avanzada.
La comprensión de las bases moleculares y estructurales de la enfermedad ha sustentado
nuevos enfoques que pueden llegar a buen término en los próximos 5 a 10 años. Algunos de
estos enfoques se encuentran en la etapa preclínica de investigación, y otros se encuentran
en ensayos clínicos de fase temprana. El defecto genético subyacente puede corregirse por
medio de CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente intercaladas),
tecnología de células madre o hepatocitos de reemplazo, y la producción de proteína
mutante puede "desactivarse" por medio del silenciamiento génico.
DIRECCIONES FUTURAS PARA LA INVESTIGACIÓN
Varios estudios sugieren la utilidad de las propiedades antiinflamatorias y protectoras de
tejidos de la AAT, que sugiere su utilidad en la medicina de trasplantes. La AAT puede
mejorar la isquemia renal y pulmonar inducida por lesión de reperfusión y aumentar la
función de los trasplantes de pulmón murino y porcino.
También se ha demostrado que el tratamiento con AAT tiene un efecto antiinflamatorio en
los tejidos sensibles a la insulina y fue beneficioso en modelos experimentales de trasplante
de islotes, reduciendo la pérdida de células de los islotes e induciendo tolerancia
inmunológica.
El tratamiento con AAT induce tolerancia inmune y aumenta las células T reguladoras. Este
proceso es de particular relevancia en la enfermedad de injerto contra huésped (que en
ingles es graft-versushost disease, GVHD), que es una consecuencia letal del trasplante
alogénico de células madre hematopoyéticas. De acuerdo con los datos del trasplante de
islotes, la administración de AAT disminuyó la mortalidad y redujo los niveles de citocinas
proinflamatorias en tres modelos diferentes de ratones con EICH. Además, mejoró la
recuperación de las células T reguladoras y disminuyó el número de células T efectoras
aloreactivas. Sin embargo, se necesitan ensayos adicionales para evaluar la eficacia de AAT
en humanos.

[ CITATION Pav20 \l 2058 ]

[ CITATION Mal \l 2058 ]

Bibliografía
Maldonado, F. C. (s.f.). Déficit de alfa-1 antitripsina. En Neumologia 3 (págs. 1-7).

Pavel Strnad, M. N. (2020). Review article Alpha1-antitrypsin Deficiency. The new england journal
o f medicine, 13.