I RESOLUCIÓN DE GERENCIA DE LA RED ASISTENCIAL REBAGLIATI

Nº GRAR-ESSALUD-2010

RED ASISTENCIAL REBAGLIATI

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

DEPARTAMENTO DE HEMATOLOGÍA

VERSIÓN HOSPITAL NACIONAL

1 EDGARDO REBAGLIATI MARTINS

Gerencia de la Red Asistencial Rebagliati

Oficina de Gestión y Desarrollo RAR

 2010
GUIA DE PRACTICA CLINICA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

I. NOMBRE Y CODIGO
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA C92.1

II. DEFINICIÓN

II.1 DEFINICIÓN DE LA PATOLOGÍA:

La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una entidad que forma parte de las Enfermedades
Mieloproliferativas Crónicas. Es una expansión mieloproliferativa clonal de las células
progenitoras hematopoyéticas transformadas, que envuelve a las líneas mieloides,
monocíticas, eritroides, megacariocítica, linfoide-B y ocasionalmente linfoide-T (1).

II.2 ETIOLOGÍA:

Es originada en un 95% de los casos por una alteración cromosómica denominada

Cromosoma Philadelphia (Phi), originada por la translocación (intercambio de material
genético) entre los brazos largos del cromosoma 9 y 22. (2)(3).

II.3 FISIOPATOLOGÍA:

El cromosoma Phi es el cromosoma 22 acortado, que resulta de la adherencia de un

segmento 3´del gen ABL del cromosoma 9q34 a la parte 5´del gen BCR del cromosoma
22q11, creando así un gen híbrido BCR-ABL que es transcripto en un ARN mensajero
quimérico BCR-ABL que sintetiza una proteína híbrida BCR-ABL con función de Tirosin
Quinasa (4). Esta proteína origina la expansión de progenitores mieloides en varios
estadíos de maduración que son liberados prematuramente a la sangre periférica y anidan
en localizaciones extramedulares. Esta expansión mieloide desordenada resulta de
alteraciones en su capacidad proliferativa y un desplazamiento en el balance entre auto-
renovación y diferenciación hacia diferenciación, incrementando el número de células
progenitoras y reduciendo el pool de células madres hematopoyéticas. Las células madres
se tornan parte del compartimiento proliferativo, originando la expansión exponencial de la
población celular neoplásica en compartimientos madurativo más tardíos donde puede ser
menos respondedora a señales de regulación de crecimiento de ya sea citoquinas o del
microambiente medular (5)(6). La adherencia defectuosa de los progenitores LMC
inmaduros al estroma medular puede facilitar su liberación a la sangre (7). La supresión de
la apoptosis ha sido implicada en la patogénesis de la LMC. La activación de mecanismos
antiapoptósicos parecen depender de la actividad de la tirosin quinasa activada (8). La
célula progenitora hematopoyética portadora del cromosoma Philadelphia sufre una
inestabilidad genética que es la responsable de las aberraciones o mutaciones
cromosómicas que ocurren especialmente cuando hay progreso a fases avanzadas de la
enfermedad (9) (10).
 II.4 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS IMPORTANTES:

LMC es una enfermedad rara, con una incidencia de 2 casos por 100,000 habitantes en la
población general. Es más frecuente en varones mayores de 50 años. No tiene
predilección étnica ni geográfica. LMC constituye el 15% de todas las leucemias en
pacientes adultos y en niños no más del 5%.

III. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS

La exposición a radiación ionizante, que podría ocurrir a partir de un desastre nuclear o el

tratamiento de un cáncer previo como el de la tiroides o el del linfoma de Hodgkin, es un
posible desencadenante de esta anomalía cromosómica. Toma muchos años para que se
desarrolle leucemia a raíz de esta causa. Sin embargo, la gran mayoría de las personas a
quienes se les trata un cáncer con radiación no desarrollan leucemia y la mayoría de los
pacientes con leucemia mieloide crónica no han estado expuestos a la radiación. No es una
enfermedad hereditaria.

IV. CUADRO CLÍNICO

La LMC tiene tres fases de evolución: Fase Crónica (FC), Fase Acelerada (FA) y Fase Blástica
(FB). Aproximadamente el 90% de los pacientes debutan con LMC-FC y el 20% de ellos son
asintomáticos y el diagnóstico se sospecha por un hemograma hecho de rutina que muestra la
típica leucocitosis con presencia de serie mieloide juvenil. Cuando la enfermedad se expresa
clínicamente, los síntomas son inespecíficos: astenia, anorexia, pérdida de peso y con
frecuencia molestias en hemiabdomen izquierdo originadas por espenomegalias moderadas a
importantes que son frecuentes en esta entidad. Los síntomas de las fases avanzadas están
más en relación a una leucemia aguda y estos pueden ser anemia, sangrados por
plaquetopenia, fiebre por infecciones, etc.

V. DIAGNÓSTICO

Es mandatorio un Examen Físico Completo haciendo hincapié en la medición del bazo al

debut, expresada en centímetros debajo del reborde costal izquierdo. Es de suma importancia
conocer en qué fase se encuentra al diagnosticar la enfermedad ya que manejo y evolución
difieren. El criterio de definición de fases de LMC recomendado es aquel que ha sido usado en
los últimos reportes de tratamiento (11-18):

- Blastos<15% en Sangre Periférica (SP) o en Médula

Ósea (MO)
- Basófilos < 20% en SP
- Blastos+Promielocitos<30% en SP o en MO
- Plaquetas > o iguales a 100,000 por
microlitros o menos si está relacionado a
FASE CRÓNICA (FC) tratamiento de LMC
- No compromiso extramedular distinto al
bazo o al hígado.

- 15-29% de Blastos en SP o en MO
- Blastos + Promielocitos > o iguales a 30%
FASE ACELERADA (FA) en SP o en MO.
- Basófilos > o iguales al 20% en SP o en MO.
 - Plaquetas < 100,000 por microlitro si está
en relación a tratamiento de LMC.

-Blastos > o iguales a 30% en SP o en MO.

FASE BLÁSTICA (FB) -Compromiso Extramedular distinto al Bazo
o al Hígado

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Las Reacciones Leucemoides, las Reacciones Leucoeritroblásticas y otra entidad que también
forme parte de las Enfermedades Mieloproliferativas Crónicas (Policitemia Vera, Trombocitosis
Esencial, Metaplasia Mieloide Agnogénica), siendo la única manera de diferenciar a estas
entidades de la LMC, la presencia del Cromosoma Philadelphia y/o del Gen BCR-ABL.
Al diagnóstico de LMC se debe obtener el Riesgo Relativo (RR) de progresión y muerte en
LMC-FC utilizando las fórmulas de Sokal (22) y Hasford (23).

VI. EXÁMENES AUXILIARES

Los estudios mínimos necesarios para el diagnóstico son:

1. Hemograma Completo: leído por hematólogo, donde se debe realizar una fórmula
diferencial de manera manual.
2. Estudio Bioquímico: Renal y Hepático, Láctico Deshidrogenasa, ácido úrico, electrólitos.
3. Perfil completo de coagulación
4. Ecografía Abdominal.
5. Mielograma (aspirado de médula ósea) y/o Biopsia Medular: en el informe se debe
expresar al menos el porcentaje de Blastos, Promielocitos y Basófilos en médula ósea
(idealmente se debe realizar una fórmula diferencial completa medular), aspecto importante
para definir la fase de LMC en la cual se debuta. Si el aspirado medular es seco (dry-tap)
es obligatoria la realización de la Biopsia Medular para descartar una Mielofibrosis
Secundaria a LMC.
6. Estudio Citogenético de Médula ósea o Cariotipo Medular: obligatoriamente realizado en un
mínimo de 20 metafases celulares. Con este estudio se conocerá la presencia o ausencia
del Cromosoma Philadelphia y la posible aparición de anomalías cromosómicas
adicionales que se pueden detectar durante el seguimiento de la enfermedad (19) (20). Se
realizará al debut de LMC y luego durante tratamiento con inhibidor de tirosinquinasa (1ra y
2nda Línea) se realizará a los 3 y 6 meses de iniciado el mismo y luego cada 6 meses
hasta conseguir la Respuesta Citogenética Completa (RCC). Una vez lograda y confirmada
la RCC, se puede realizar anualmente (21), siempre y cuando se tenga disponible en este
intervalo el Estudio Molecular-PCR cuantitativo cada 3-6 meses. Si no se cuenta con el
estudio molecular, el cariotipo medular se debe continuar realizando al menos cada 6
meses. El cariotipo medular se debe realizar siempre ante una falla al tratamiento y ante la
aparición de una citopenia no explicada. Cuando al paciente se le incrementa la dosis de
inhibidor de tirosin quinasa (1ra o 2nda línea) se puede hacer el cariotipo medular a los tres
meses para evidenciar algún tipo de respuesta citogenética.
7. Estudio Molecular: PCR cuantitativo (RT-PCR) de sangre periférica, para medición del
ARNmensajero quimérico BCR-ABL. Si este procedimiento es de fácil disponibilidad, se
debe realizar al debut de LMC (30)y luego una vez iniciado el tratamiento con inhibidores
de tirosinquinasa, se debe realizar cada 3 meses hasta lograr y confirmar una Respuesta
Molecular Mayor, momento a partir del cual se debe realizar al menos cada 6 meses (21).
 Nivel de Evidencia II A. Si el acceso a la realización del PCR cuantitativo es limitado (por
motivos extramédicos) se recomienda priorizar su ejecución cada 3 a 6 meses, una vez
lograda y confirmada la RCC (por cariotipo medular). Se recomienda realizarlo “siempre”
cuando al debut el cariotipo medular no demuestra la presencia del Cromosoma
Philadelphia y la sospecha de LMC es alta.

8. Análisis Mutacional: si este procedimiento es de fácil disponibilidad, se debería realizar

ante Respuesta Subóptima y ante Falla al tratamiento. “Siempre” se debería realizar ante
cambio a otro inhibidor de tirosinquinasa u otro tipo de terapia (21). No se recomienda su
realización al debut de LMC. Nivel de Evidencia II A.
9. Scores Sokal y Hasford: para la realización de estos riesgos son necesarias las siguientes
variables obtenidas del paciente al debut de LMC-FC y sin ningún tipo de tratamiento:
edad, tamaño del bazo (cm debajo del reborde costal izquierdo), porcentaje en sangre
periférica de Blastos-Eosinófilos-Basófilos y recuento plaquetario. Para obtener el Score
Sokal: www.roc.se/sokal.asp. Para obtener el Score Hasford: www.pharmacoepi.de/cgi-
bin/cmlscore.cgi .
10. Estudio de Histocompatibilidad (HLA): Búsqueda de Donante Relacionado Compatible de
Médula ósea (donante=hermano), en todos los pacientes menores de 40 años. En el resto
de pacientes, se individualizará esta indicación previa evaluación por Hematólogo Tratante
y Unidad de Trasplante de Médula Ósea del HNERM.
En cuanto a Búsqueda de Donante No Relacionado Compatible de Médula ósea, se debe
realizar en todo paciente menor de 20 años que falla a Tratamiento Inhibidor de Tirosin
Quinasa de 1ra o 2nda Línea. En pacientes mayores de 20 edad, se individualizará esta
indicación previa evaluación de Hematología y Unidad de Trasplante de Médula Ósea.

VII. MANEJO SEGÚN NIVEL DE COMPLEJIDAD Y CAPACIDAD RESOLUTIVA

VII.1 MEDIDAS GENERALES Y PREVENTIVAS

Aproximadamente el 40% de los pacientes son diagnosticados cuando en el Hemograma

Completo se constata sospecha de LMC (leucocitosis con desviación izquierda, incremento
del número de plaquetas, esplenomegalia). Ante esta evidencia que generalmente ocurre
en Centro Hospitalario de Primer Nivel de Atención, el paciente debe ser referido de
inmediato a Hospital Nivel IV para su atención y tratamiento total.
En general los pacientes con LMC deben tener buenos hábitos higiénico-dietéticos. En
general baño diario, evitar contacto con personas con tos y/o fiebre, la dieta debe ser
balanceada evitando ingerir comidas fuertes, hipercalóricas, evitar ingesta de jugo de
toronja y evitar tomar medicaciones concomitantes en lo posible, y toda medicación extra al
tratamiento de LMC debe ser consultada previamente con médico hematólogo tratante.

VII.2 TERAPEÚTICA

1. TRATAMIENTO DE LMC-FASE CRÓNICA (FC):

Desde el advenimiento de los Inhibidores de la Tirosin Quinasa, el tratamiento de Primera

Línea establecido es Imatinib 400 mg/d (13)(21)(24)(25)(26)(27)(28). Nivel de Evidencia I.
En pacientes con Cirrosis-Insuficiencia Hepática y con Insuficiencia Renal Crónica se debe
tomar extrema precaución en cuanto al uso de Inhibidores de Tirosin Quinasa dado el
metabolismo hepático que estas drogas tienen. En estudios clínicos de Inhibidores de
Tirosin Quinasa, no participaron pacientes con insuficiencia hepática ni con Insuficiencia
renal con Creatinina mayor de 1.5 g/mL
Hydroxiurea (o Hydroxicarbamida) puede aún ser utilizado por un corto período, o en
paciente en quien no se aconseja uso de inhibidor de tirosinquinasa. El Interferón alfa es
aún una opción en casos de embarazo, período en el cual no se debe administrar Imatinib
(ni durante concepción ni durante gestación) (29) Nivel de Evidencia II A.
Para poder entender el manejo de LMC-FC es necesario definir:
a. Tipos de Respuesta al Tratamiento b. Respuesta Óptima c. Respuesta Subóptima y d.
Falla al Tratamiento:

a. Tipos de Respuesta al Tratamiento en LMC-FC:

Leucocitos en número normal con recuento

RESPUESTA HEMATOLÓGICA diferencial normal, plaquetas en rango normal
COMPLETA (RHC) y Bazo no palpable
RESPUESTA CITOGENÉTICA Phi (-) en 100% de un mínimo de 20
COMPLETA (RCC) * metafases
RESPUESTA CITOGENÉTICA Phi (+) en 1-35% de un mínimo de 20
PARCIAL (RCP)* metafases

RESPUESTA CITOGENÉTICA RCC + RCP

MAYOR (RCM)*

RESPUESTA CITOGENÉTICA Phi (+) en 36-65% de un mínimo de 20

MENOR (RCm)* metafases

RESPUESTA CITOGENÉTICA Phi (+) en 66-95% de un mínimo de 20

MÍNIMA (RCmin)* metafases

NO RESPUESTA Phi (+) en 96-100% de un mínimo de 20

CITOGENÉTICA * (NoRC) metafases

RESPUESTA MOLECULAR Reducción de BCR/ABL RNAm de menos de 3

PARCIAL (RMP)** logaritmos

RESPUESTA MOLECULAR Reducción de BCR/ABL RNAm de 3 o más

MAYOR (RMM)* logaritmos

RESPUESTA MOLECULAR BCR/ABL RNAm indetectable

COMPLETA (RMC)*

* Estudios Citogenéticos deben ser realizados siempre de Médula Ósea.

** Estudios Moleculares, idealmente por RT-PCR, a realizarse de Sangre Periférica.

b. Respuesta óptima al tratamiento con Imatinib: (21) Ante Rpta Óptima, el tratamiento es
de por vida.
 A 3 meses de tratamiento con Imatinib: RHC y al menos RCm.
 A 6 meses de tratamiento con Imatinib: Al menos RCP.
 A 12 meses de tratamiento con Imatinib: RCC.
 A 18 meses de tratamiento con Imatinib: RMM.
 En cualquier momento de tratamiento con Imatinib: RMM estable o en aumento.
c. Respuesta Subóptima al tratamiento con Imatinib: (21)

 A los 3 meses de tratamiento con Imatinib: No RC.

 A los 6 meses de tratamiento con Imatinib: Menos que RCP.
 A los 12 meses de tratamiento con Imatinib: RCP.

 A los 18 meses de tratamiento con Imatinib: Menos que RMM.

 En cualquier momento durante tratamiento con Imatinib: Pérdida de RMM; mutaciones
aparecidas aún sensibles a Imatinib.

d. Falla al tratamiento con Imatinib: (21)

 A los 3 meses de tratamiento con Imatinib: menos que RHC.

 A los 6 meses de tratamiento con Imatinib: No RC.
 A los 12 meses de tratamiento con Imatinib: Menos que RCP.
 A los 18 meses de tratamiento con Imatinib: Menos que RCC.
 En cualquier momento durante tratamiento con Imatinib: Pérdida de RHC; Pérdida de
RCC; mutaciones aparecidas pobremente sensibles al Imatinib; Anomalías
cromosómicas adicionales en el clon Phi positivo.

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA

1.1 Inhibidor de Tirosin Quinasa: IMATINIB

Desde el advenimiento de los Inhibidores de la Tirosin Quinasa, el tratamiento de Primera

Línea establecido es Imatinib 400 mg/d (13)(21)(24)(25)(26)(27)(28). Se recomienda el
inicio del tratamiento con Imatinib dentro de los primeros 30 días de realizado el
diagnóstico. Nivel de Evidencia I.

 Ante Respuesta Subóptima al Imatinib, la cual es una condición transitoria, y no

hay evidencia sólida que confirme que un cambio en el tratamiento mejorará la respuesta,
se recomienda: -Mantener la misma dosis de Imatinib (21)(30) o Incrementar la dosis
hasta un máximo de 800 mg/d (según tolerancia) (21) (30) o Uso de Inhibidor de Tirosin
Quinasa de Segunda Línea (Dasatinib 100 mg qd o Nilotinib 400 mg bid) (21). Nivel de
Evidencia II A.

 Ante Falla al Imatinib, se debe evaluar el cumplimiento de tratamiento con

Imatinib por parte del paciente e idealmente considerar Análisis Mutacional (30) y se
recomienda: Inhibidor de Tirosin Quinasa de Segunda Línea (Dasatinib 100 mg qd o
Nilotinib 400 mg bid) (21)(30) o Evaluar posibilidad de Trasplante Alogénico de Médula
Ósea (21)(30) sobretodo en quien progresó a Fase Acelerada o Blástica o en quien se
detectó mutación T315I o Evaluar posibilidad de ingreso a Estudios Clínicos (30). Nivel de
Evidencia II A. Se priorizará en nuestro hospital, el Trasplante Alogénico de Médula Ósea
en menores de 20 años con Falla al tratamiento de 1ra Línea que tenga Donante
Relacionado Compatible de Médula Ósea (donante=hermano).

 Si falla al tratamiento con Imatinib a los 12 ó 18 meses es por Pérdida de RCC

o si a los 18 meses tiene RCP (30), se recomienda: Uso de Inhibidor de Tirosin Quinasa
de Segunda Línea (Dasatinib 100 mg qd o Nilotinib 400 mg bid) o Incremento de dosis de
Imatinib hasta un máximo de 800 mg/d (según tolerancia) o Evaluar posibilidad de
 Trasplante Alogénico de Médula ósea o Evaluar posibilidad de ingreso a Estudios Clínicos.
Nivel de Evidencia II A.

 Ante Intolerancia al Imatinib se recomienda: Inhibidor de Tirosin Quinasa de

Segunda Línea (Dasatinib 100 mg qd o Nilotinib 400 mg bid). Nivel de Evidencia II A.

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA

I.2 Inhibidor de Tirosin Quinasa de Segunda Línea: DASATINIB o NILOTINIB

Para iniciar Dasatinib como Tratamiento de Segunda Línea en LMC-FC, la dosis de inicio
es 100 mg/dia Vía Oral, tomada una sola vez al día idealmente junto al desayuno.
Para iniciar Nilotinib como Tratamiento de Segunda Línea en LMC-FC, la dosis de inicio es
400 mg cada 12 horas Vía Oral, tomadas lejos de los alimentos, con estómago vacío dos
horas antes y después de la toma.
Ante Respuesta Óptima con Inhibidor de Tirosin Quinasa de Segunda Línea, el tratamiento
es de por vida.
Para el tratamiento con inhibidor de tirosin quinasa de segunda línea, se debe definir:
Definición de Respuesta a Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Quinasa de segunda
Línea (Dasatinib o Nilotinib) en Resistentes a Imatinib en Fase Crónica: (21)

1. RESPUESTA SUBÓPTIMA A SEGUNDA LÍNEA:

 A los 3 meses de tratamiento: RCmenor.
 A los 6 meses de tratamiento: RCP.
 A los 12 meses de tratamiento: Menos que RMM.

2. FALLA AL TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA:

 A los 3 meses de tratamiento: No RC; Nuevas Mutaciones.
 A los 6 meses de tratamiento: Rcmínima; Nuevas Mutaciones.
 A los 12 meses de tratamiento: Menos que RCP; Nuevas Mutaciones.

Ante Respuesta Subóptima a Dasatinib o Nilotinib: Continuar con Dasatinib (misma

dosis o incrementar dosis de 140 mg/dia a 180 mg/d) o continuar con Nilotinib (misma
dosis o incrementar dosis a 600 mg cada 12 horas), con opción a Trasplante Alogénico de
Médula Ósea (21) Nivel de Evidencia II A.
Ante Falla al tratamiento con Dasatinib o Nilotinib: Trasplante Alogénico de Médula
Ósea (21) o Incrementar dosis (Dasatinib a 140 mg/d ó 180 mg/d, Nilotinib a 600 mg cada
12 horas) o Estudio Clínico de Investigación. Nivel de Evidencia II A.

TRATAMIENTO DE TERCERA LÍNEA:

Paciente con falla a Tratamiento de Segunda Línea (Dasatinib o Nilotinib) o Intolerante al

mismo, debe recibir como Tratamiento de Tercera Línea, el Inhibidor de Tirosin Quinasa
que aún no haya usado o debe ir a Trasplante de Médula Ósea si es candidato a este
procedimiento o puede ingresar a Estudio Clínico.

2. TRATAMIENTO DE LMC-FASE ACELERADA (FA):

 Primera Línea de Tratamiento (jamás han recibido inhibidor de tirosin quinasa):

Trasplante Alogénico de Médula Ósea, precedido por Imatinib 600-800 mg/d (13)(32),
 dasatinib (31) o nilotinib (37) en caso se hayan detectado mutaciones resistentes al
imatinib (21). Nivel de Evidencia I.

 Segunda Línea de Tratamiento (anteriormente tratados con imatinib y que son resistentes
o intolerantes a esta droga): Trasplante Alogénico de Médula Ósea, precedido por
dasatinib 70 mg bid o nilotinib 400 mg bid o Estudio Clínico de Investigación (21)(30)(31)
(37). Nivel de Evidencia II A.

3. TRATAMIENTO DE LMC-FASE BLÁSTICA (30):

Realizar Mielograma, Inmunofenotipo y Citogenética. Para pacientes que progresan de

Fase Crónica a Blástica o para los que claramente debutan en LMC-Fase Blástica:

 Quimioterapia convencional (para LLA o LMA) + Imatinib 600-800 mg/dia (según

tolerancia)(32)(33)(34)(35)(18)(36), hasta lograr Remisión Completa de la Leucemia
Aguda seguido de Trasplante Alogénico Relacionado de Células Madres
Hematopoyéticas, en menores de 40 años de edad. En pacientes por encima de esta
edad, se individualizará manejo previa junta médica entre Hematología y Unidad de
Trasplante de Médula Ósea. Nivel de Evidencia II A.

 En pacientes sin opción a Trasplante Alogénico Relacionado de Células Madres

Hematopoyéticas, por no contar con donante compatible o que por edad no sea apto al
trasplante, deberán continuar con Imatinib 600-800 mg/d, asociado o no a Quimioterapia
Convencional (esta última se indicará hasta los 60 años de edad, según nuestros
protocolos de leucemias agudas). En el caso de Crisis Blástica Linfoide se puede asociar
Prednisona al Imatinib. Nivel de Evidencia II A.

 En caso de pacientes que reciben Imatinib (400-800mg/d) y que progresan a Fase

Blástica, la opción terapéutica inmediata es Dasatinib 70 mg bid (38). En los menores de
40 años se asociará a Quimioterapia Convencional (LLA o LMA) y en cuanto logren
Remisión Completa de la Leucemia Aguda y tengan Donante Compatible de Médula
Ósea, deben ser sometidos a Trasplante Alogénico Relacionado de Células Madres
Hematopoyéticas. En pacientes mayores de esta edad, se individualizará manejo previa
junta médica entre Hematología y Unidad de Trasplante de Médula Ósea. Nivel de
Evidencia II A.

La indicación de Trasplante Alogénico No Relacionado de Células Madres

Hematopoyéticas sólo tendrá indicación en menores de 20 años previa evaluación del caso
entre Hematologia y Unidad de Trasplante de Médula Ósea.

4. TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS :

- Buscar Donante Familiar: (21)

 Inicialmente al Diagnóstico: en pacientes con debut en FA o FB; en niños y
adolescentes (menores de 20 años).
 Al momento de Falla al Imatinib: En todos los pacientes.
Nivel de Evidencia II A.
- Búsqueda de donante No relacionado (si no se encuentra donante familiar): (21)
 Inicialmente al Diagnóstico: En debut en FA o FB.
 Al momento de Falla al Imatinib: En quienes progresaron a FA o FB, que tienen
 mutación T315I o en quienes son hematológicamente resistentes al Imatinib.
 Durante o luego de terapia con Inhibidor de Tirosin Quinasa de Segunda Generación:
En todos los pacientes con falla a Inhibidores de Tirosin Quinasa y en Pacientes con
Respuesta Subóptima a Inhibidores de Tirosin Quinasa con un Riesgo de 0-2 EBMT.
Nivel de Evidencia II A.
- Realizar Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas: (21)
 Inicialmente al diagnóstico: En pacientes que debutan en FA o FB (se recomienda
Pretratamiento con Inhibidores de Tirosin Quinasa)
 Al momento de Falla al Imatinib: En quienes experimentan progresión a FA o FB (se
recomienda Pretratamiento con Inhibidores de Tirosin Quinasa de Segunda
Generación) y en pacientes con mutación T315I.
 Ante falla a Inhibidores de Tirosin Quinasa de Segunda Generación: En todos los
pacientes.
Nivel de Evidencia II A.

5. SITUACIONES ESPECIALES A SER TOMADAS EN CUENTA:

Tanto Imatinib, Dasatinib como Nilotinib son metabolizados por Enzimas Hepáticas del
Citocromo P450, especialmente la CYP3A4, por ende se tiene que tener en cuenta esta
situación cuando un paciente que recibe un Inhibidor de Tirosin Quinasa, debe recibir al
mismo tiempo algún medicamento Inductor o inhibidor de la CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A4 Inductores de CYP3A4

Aprepitant Carbamazepina
Claritromicina Dexametasona
Eritromicina Fenobarbital
Itraconazol Fenitoína
Ketaconazol Rifampicina
Ritonavir
Saquinavir
Voriconazol

 De ser necesario se puede disminuir dosis de Inhibidores de Tirosin Quinasa si paciente

debe utilizar algún Inhibidor de CYP3A4 de manera concomitante. Monitorizar de cerca al
paciente. Asímismo, tomar en cuenta si lo que recibe son Inductores de CYP3A4, se
puede incrementar dosis de Inhibidores de Tirosin Quinasa. Monitorizar de cerca al
paciente.
 Evitar el Uso de Paracetamol de manera concomitante a Inhibidores de Tirosin Quinasa,
para evitar Hepatotoxicidad.
 Evitar la Ingesta de Jugo de Toronja durante el uso de Inhibidores de Tirosin Quinasa, ya
que puede incrementar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos.
 Evitar uso concomitante de Fármacos Anti Receptores H2 (ejemplo: Ranitidina) y de
Inhibidores de Bomba de Protones (ejemplo: Omeprazol) para asegurar una adecuada
absorción de los Inhibidores de Tirosin Quinasa.
 El uso de Antiácidos (ejemplo: Hidróxido de Aluminio y/o de Magnesio) es permitido pero
tomar en cuenta su uso sólo hasta dos horas antes y sólo dos horas después de la
ingesta del Inhibidor de Tirosin Quinasa.
 Imatinib es inhibidor de CYP3A4 por lo tanto su uso concomitante con Cyclosporina debe
ser monitorizado de cerca ya que eleva sus concentraciones plasmáticas.
 
VII.3 EFECTOS ADVERSOS: Ver complicaciones (VIII)

VII.4 CRITERIOS DE ALTA:

Los pacientes con Leucemia Mieloide Crónica en cualquiera de sus tres fases, en
tratamiento con Inhibidores de Tirosin Quinasa, que se encuentren o no con Respuesta
Óptima, no serán dados de Alta y seguirán siendo evaluados periódicamente en Hospital
con Nivel de Atención III ó IV.

VII.5 PRONÓSTICO:

 En pacientes con Leucemia Mieloide Crónica en fase crónica tratados con Imatinib: La
Sobrevida Total a los 8 años es del 93%, la Sobrevida Libre de Progresión a los 8 años es
del 92% y la Sobrevida Libre de Evento a los 8 años es del 81%, estas tasas son factibles
de lograr si a los 12 meses de tratamiento con Imatinib logra Respuestas Citogenética y
Molecular Mayores (40).
 En pacientes con Leucemia Mieloide Crónica en fase crónica tratados con Dasatinib
como tratamiento de segunda línea, la sobrevida libre de Progresión a los tres años es
del 73% y Sobrevida Total a los tres años es del 87%. (41)
 En pacientes con Leucemia Mieloide Crónica en fase crónica tratados con Nilotinib como
tratamiento de segunda línea, la sobrevida libre de progresión a los dos años es del 64%
y Sobrevida Total a los dos años es del 88%. (42)

VIII. COMPLICACIONES: (con uso de Imatinib, Dasatinib y Nilotinib)

1. CON EL USO DE IMATINIB:

Complicaciones Hematológicas:
 En Neutropenia Grado 3-4 (neutrófilos menores de 1x10(3)/UL): Interrumpir tratamiento
con Imatinib hasta que la cuenta neutrofílica sea mayor de 1.5 x10(3)/UL y luego reiniciar
Imatinib a misma dosis inicial (400 mg/d). Si Neutropenia 3-4 reaparece: Interrumpir
Imatinib hasta que cuenta neutrofílica sea mayor de 1.5 x 10(3)/UL y entonces reiniciar
Imatinib a 300 mg/d. Nota: es aceptable utilizar tratamiento adyuvante con hematínicos
(ácido fólico y vitamina B12) así como Estimulante de Factor de Colonias Granulocíticas
(filgrastim) para evitar y/o tratar la neutropenia (39)
 En Trombocitopenia Grado 3-4 (plaquetas menores de 50 x 10(3)xUL), interrumpir el
tratamiento hasta que plaquetas sean mayores de 75 x 10(3)/UL, luego reiniciar Imatinib
a la misma dosis (400 mg/d). Si la trombocitopenia 3-4 reaparece: Interrumpir Imatinib
hasta que plaquetas sean mayores a 75 x 10(3)/UL y luego reiniciar Imatinib a 300 mg/d.
Nota: es aceptable el uso de Trombopoyetina para evitar y/o Tratar las trombocitopenias
durante el tratamiento.
 En Fase Acelerada y Blástica (Imatinib 600-800 mg/d): las citopenias pueden estar en
relación más que al tratamiento, a la enfermedad de fondo. Si neutrófilos < 0.5x10(3)/UL
y/o si Plaquetas < 10x10(3)/UL: chequear si citopenia está relacionada con enfermedad
de fondo (aspirado medular). Si citopenia no está relacionada a la leucemia: reducir
Imatinib a 400 mg/d. Si citopenia persiste 2 semanas, reducir dosis a 300 mg/d. Si
citopenia persiste por 4 semanas y aún es no relacionada a leucemia, interrumpir Imatinib
hasta que neutrófilos sean mayores o iguales a 1 x 10(3)/UL y las plaquetas sean
mayores o iguales a 20 x 10(3)/UL y luego reiniciar Imatinib a 300 mg/d. Nota es
aceptable el uso de Filgrastim para evitar y/o tratar neutropenias.
 Complicaciones No Hematológicas:
 Diarreas: manejo de soporte. Edemas: diuréticos y manejo de soporte. Retención de
Fluidos (efusión pleural, efusión pericárdica, edema y ascitis): diuréticos, manejo de
soporte, disminución de dosis, interrupción o descontinuación. Considerar
Ecocardiografía para verificar Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo. Molestias
Gastrointestinales: tomar Imatinib "con las comidas y con un gran vaso de agua".
Calambres: suplemento de calcio, agua tónica. Rash dérmico: corticoides tópicos o
sistémicos, disminución de dosis, Interrupción o descontinuación del tratamiento .
 Toxicidades No Hematológicas grado 3: Utilizar las especificaciones anteriores, si no
responden a estas medidas, tratarlas como de grado 4.
 Toxicidades No Hematológicas grado 4: interrumpir Imatinib hasta que la toxicidad sea de
grado 1 o mejor, luego considerar una disminución de la dosis a no menos de 300 mg/d.
Considerar un cambio a Segunda Línea de Tratamiento (Dasatinib, Nilotinib) o a Estudio
Clínico de Investigación.
 Toxicidad Hepática de Grado 2: Interrumpir Imatinib hasta que toxicidad sea de grado 1 o
menos, luego reiniciar Imatinib a 300 mg/d, evaluar otras drogas hepatotóxicas que
pueda estar recibiendo (paracetamol por ejemplo). Considerar cambio a Segunda Línea
de Tratamiento (Dasatinib, Nilotinib) o Estudio Clínico de Investigación.
 Toxicidad Hepática grado 3-4: Considerar cambio a Segunda Línea de Tratamiento
(Dasatinib, Nilotinib) o Estudio Clínico de Investigación.
Nivel de Evidencia IIA.

2. CON EL USO DE DASATINIB:

Complicaciones Hematológicas:
 Neutropenia grado 3-4: Interrumpir Dasatinib hasta que Neutrófilos sean mayores o
iguales a 1 x 10(3)/UL, luego reiniciar Dasatinib a la misma dosis de inicio si la
recuperación ocurrió dentro de los 7 días o reducir un nivel de dosis (de 70 mg bid a 100
mg qd o de 100 mg qd a 80 mg qd o a 40 mg bid) si la recuperación tomó más de 7 días.
 Trombocitopenia grado 3-4: Interrumpir Dasatinib hasta que Plaquetas sean mayores o
iguales a 50 x 10(3)/UL, luego reiniciar el medicamento a la misma dosis inicial si la
recuperación ocurrió dentro de los 7 días o reducir un nivel de dosis (de 70 mg bid a 100
mg qd o de 100 mg qd a 80 mg qd o a 40 mg bid) si la recuperación tomó más de 7 días.
 En Fase Acelerada o Blástica (Dasatinib 70 mg bid): pacientes pueden tener citopenias
relacionadas a la leucemia. Si la citopenia 3-4 no está relacionada con la leucemia
(aspirado de médula ósea), interrumpir Dasatinib hasta que neutrófilos sean mayores o
iguales a 1 x 10(3)/UL o hasta que plaquetas sean mayores que 20 x 10(3)/UL luego
reiniciar dasatinib a la misma dosis o reducir un nivel de dosis si citopenia persiste (a 100
mg qd). Si citopenia está relacionada con la leucemia, considerar el incremento de dosis
de Dasatinib a 90 mg bid o a 100 mg bid.
 Se acepta el uso de Factores Estimulates (Filgrastim, Trombopoyetina) para evitar y/o
tratar citopenias durante el tratamiento con Dasatinib.

Complicaciones No Hematológicas:
 Efusión Pleural o Pericárdica: Diuréticos, Interrupción de Dasatinib. Si el paciente está
sintomático, considerar un curso corto de esteroides (Prednisona 20 mg / d por 3 días).
Cuando el evento se resuelva, reiniciar Dasatinib a una dosis menor (de 70 mg bid a 100
mg qd o de 100 mg qd a 80 mg qd o a 40 mg bid)
 Cefalea: tratamiento de soporte. Molestias Gastrointestinales: tomar medicación con
 alimentos y con un gran vaso de agua. Diarreas: tratamiento de soporte. Rash dérmico:
Corticoide sistémico o tópico, reducir dosis, interrumpir o descontinuar dasatinib.
 Ante Toxicidad No Hematológica grado 3: utilizar medidas recientemente expuestas, si no
hay mejoría, tratar como grado 4.
 Ante Toxicidad No Hematológica grado 4: Interrumpir Dasatinib hasta que toxicidad sea
menor o igual a grado 1, luego considerar reinicio de Dasatinib a un nivel menor de dosis
o cambiar a Nilotinib (sólo en fase crónica o acelerada).
Nivel de Evidencia II A.

3. CON EL USO DE NILOTINIB:

Complicaciones Hematológicas:

 Neutropenia Grado 3-4: Interrumpir Nilotinib hasta que Neutrófilos sean mayores o igual a
1 x 10(3)/UL, luego reiniciar a la misma dosis (400 mg bid) si la recuperación ocurrió en
dos semanas o menos o reducir la dosis a 400 mg qd si la neutropenia < 1 x 10(3)/UL
dura más de dos semanas.
 Trombocitopenia Grado 3-4: Interrumpir Nilotinib hasta que plaquetas sean mayores o
igual que 50 x 10(3)/UL, luego reiniciar a la misma dosis (400 mg bid) si la recuperación
ocurrió en dos semanas o menos o reducir la dosis a 400 mg qd si la trombocitopenia <
50 x 10(3)/UL duró más de dos semanas.
 Es aceptable el uso de Factores de Crecimiento (filgrastim, trombopoyetina) junto al
Nilotinib para prevenir y/o tratar las citopenias.

Complicaciones No Hematológicas:
 Cefalea-Nauseas y Diarreas: tratamiento de soporte. Rash dérmico: Uso de corticoides
tópico o sistémico, disminución de dosis, interrupción o descontinuación del
medicamento.
 Ante Toxicidad No Hematológica grado 3: si no responden al tratamiento de soporte,
tratar como de grado 4.

 Ante Toxicidad No Hematológica grado 4: Interrumpir Nilotinib hasta que toxicidad sea de
grado 1 o menor y luego reiniciar Nilotinib a una dosis menor (400 mg qd). Si es
Clínicamente apropiado, considerar escalar la dosis a 400 mg bid.

 Ante Toxicidad Hepática: Ante elevación de Lipasa, Amilasa, Bilirrubinas y/o

Transaminasas Hepáticas a grado 3 o mayor: Interrumpir Nilotinib hasta que toxicidad
disminuya a grado 1 o menos, luego reiniciar Nilotinib a una dosis menor (400 mg qd).

IX. CRITERIOS DE REFERENCIA Y CONTRAREFERENCIA:

Ante presencia de paciente con sospecha de Leucemia Mieloide Crónica en cualquiera de sus
fases, el paciente debe ser referido de inmediato a Hospital 4. Una vez el paciente en
tratamiento, logre o no una Respuesta Óptima, debe continuar siendo atendido periódicamente
y de por vida en Hospital con mismos Niveles de Atención.

X. FLUXOGRAMA/ALGORITMO:

FALTA
XI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Fialkow PJ, Jacobson RJ, Papayannopoulou T. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin
in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage.
Am J Med 1977;63:125-130.
2. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia.
Science 1960;132:1497-1497.
3. Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia
identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243:290-293.
4. Stefan Faderl, M.D., Moshe Talpaz, M.D., Zeev Estrov, M.D., Susan O´Brien, M.D., Razelle
Kurzrock, M.D., and Hagop M. Kantarjian, M.D. The Biology of Chronic Myeloid Leukemia.
NEJM Volume 341:164-172, July 15, 1999.
5. Strife A, Clarkson B. Biology of chronic myelogenous leukemia: is discordant maturation the
primary defect? Semin Hematol 1988;25:1-19
6. Clarkson B, Strife A. Cytokinetic considerations relevant to development of a successful
therapeutic strategy in chronic myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma 1993;11:Suppl
1:101-107.
7. Gordon MY, Dowding CR, Riley GP, Goldman JM, Greaves MF. Altered adhesive
interactions with marrow stroma of hematopoietic progenitor cells in chronic myeloid
leukaemia. Nature 1984;328:342-344.
8. Cortez D, Kadlec L, Pendergast AM. Structural and signaling requirements for BCR-ABL-
mediated transformation and inhibition of apoptosis. Mol Cell Biol 1995;15:5531-5541.
9. Hehlmann R et al, and on behalf of the European LeukemiaNet. Chornic myeloid
leukaemia. Seminar 2007 The Lancet Vol 370, August. 342-350.
10. Ren R et al. 2005. Mechanisms of BCR-ABL in the Pathogenesis of chronic myelogenous
leukemia. Nat Rev Cancer %pp. 172-183.
11. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to
imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 2002;346: 645-652.
12. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic
responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase
2 study. Blood. 2002;99: 1928-1937.
13. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose
 cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med.
2003;348: 994-1004.
14. Kantarjian H, Cortes J, O'Brien S, et al. Long-term survival benefit and improved complete
cytogenetic and molecular response rates with imatinib mesylate in Philadelphia
chromosome-positive chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of
interferonalpha. Blood. 2004;104: 1979-1988.
15. Rosti G, Martinelli G, Bassi S, et al. Molecular response to imatinib in late chronic phase
chronic myeloid leukemia. Blood. 2004;103: 2284-2290.
16. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. World Health Organization Classification of Tumours:
Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France:
IARC Press; 2001.
17. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic
responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of
a phase 2 study. Blood. 2002;99: 3530-3539.
18. Sureda A, Carrasco M, de Miguel M, et al. Imatinib mesylate as treatment for blastic
transformation of Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia.
Haematologica. 2003;88: 1213-1220.
19. Baccarani M. et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia:
recommendation from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood ASH
2006 Vol 108#6.
20. Hughes T et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase
inhibitors; review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting
BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results.. 2006 Blood
108:28-37.
21. Baccarani M et al. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management
Recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 27:6041-6051 ASCO 2009.
22. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic
granulocytic leukemia. Blood 1984; 63:789-799.
23. Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients
with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst. 1998;90:850-
858.
24. Hughes TP, Kaeda J, Brandford S, et al: Frequency of major molecular response to imatinib
or interferon alpha plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J
Med 349:1423-1432, 2003.
25. Roy L, Guilot J, Krahnke T. et al: Survival advantage from imatinib compared with the
combination interferon alfa plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous
leukemia: Historical comparison between two phase 3 trials. Blood 108:1478-1484,2006.
26. Kantarjian HM, Talpaz M, O´Brien S, et al: Survival benefit with imatinib mesylate versus
inteferon alpha-based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous
leukemia. Blood 108:1835-1840, 2006.
27. Druker BJ, Guilot F, O´Brien SO, et al: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for
chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355:2408-2417,2006.
28. Hochhaus A, O´Brien SG, Guilhot F, et al: Six-year follow-up of patients receiving imatinib
for the frist-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 23: 1054-1061, 2009.
29. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al: The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood
111:5505-5508, 2008.
30. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology,
V.2.2010.
31. Francois Guilhot, Jane Apperley, Dong-Wook Kim et al. Dasatinib induces significant
 hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant
chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 15 May 2007. Volume 109, N10
p4143-4150.
32. Silver RT, Talpaz M, Sawyers CL, et al. Four years of follow-up of 1027 patients with late
chronic phase, accelerated phase or blast crisis chronic myeloid leukemia treated with
Imatinib in three large phase II trials. Blood 2004; 104:11a. Abstract no 23.
33. Kantarjian H, Cortes J, O´Brien S, et al. Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia
chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood, 2002;99:3547-
3553.
34. Druker BJ, Talpaz M, REsta DJ et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-
ABL tysosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001; 344:1031-1037.
35. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman A, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic
responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of
a phase 2 study. Blood. 2002;99:3530-3539.
36. Lahaye T, Riehm B, Berger U, et al. Response and resistance in 300 patients with BCR-
ABL-positive leukemias treated with imatinib in a single center: a 4.5-year follow-up. Cancer
2005;103:1659-1669.
37. Le Coutre P et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase
inhibitro, is active in patients with imatinib-resistant or-intolerant accelerated-phase chornic
myelogenous leukemia. Blood. 2008;111(4):1834-1839.
38. Cortes J, Rousselot Ph, Dong-Wook K et al. Dasatinib induces complete hematologic and
cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid
leukemia in blast crisis. Blood, 15 April 2007. Volume 109, Number 8.
39. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, O´Brien S et al. Granulocyte-colony-stimulating -factor
(Filgrastim) may overcome Imatinib-induced neutropenia in patients with chronic phase-
chronic myelogenous leukemia. Cancer 2004; 100(12):2592-2597.
40. Deininger M, O´Brien S, Guilot F et al. International Randomized Study of Interferon Vs
STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events
GUÍA DEChronic
in Patients with Newly Diagnosed PRÁCTICA
MyeloidCLÍNICA
Leukemia in Chronic Phase (CML-CP)
Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114:1126.
41. Shah et al. DasatinibLEUCEMIA
Dose Optimization study in Chronic
MIELOCITICA Myeloid Leukemia: 3-year-follow-
CRONICA
up with Dasatinib 100 mg once daily and landmark analysis of cytogenetic response and
progression-free survival. ASCO 2009 Abstract 7007.
VERSIÓN 1
42.Kantarjian HM et al. Nilotinib in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase with
Imatinib Resistance or Intolerance: 2-year-follow-up Results of a Phase-2 Study. Blood
HOSPITAL NACIONAL EDGARDO REBAGLIATI MARTINS
(ASH Annual Meeting Abstracts) Nov 2008; 112:32

RED ASISTENCIAL REBAGLIATI

Elaboración : Departamento de Hematología

XII. ANEXOS Servicio de Hematología
Personal asignado al Servicio de Hematología
(se adjuntan en Excel)
Actualización : Servicio de Hematología

Visación : Gerencia de la Red Asistencial Rebagliati

Oficina de Gestión y Desarrollo – RAR
Oficina de Gestión de Calidad y Control Interno - RAR

Nº páginas : 18 páginas

Edición : Primera edición. Lima, 2010