GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Endo-58

Adenoma Tiroideo Funcionante Año 2014 -

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Introducción

Los conceptos relativos al diagnóstico, signos clínicos y patogénesis del adenoma tiroideo
funcionante autónomo (ATFA) han ido evolucionando desde hace más de 90 años, a
partir de las pioneras observaciones de Henry Plummer, quien llegó a la conclusión que el
adenoma tóxico y el bocio exoftálmico eran entidades diferentes. Los pacientes con el
primer diagnóstico eran, en general, 10 años mayores que los que tenían bocio
exoftálmico al momento de presentar hipertiroidismo manifiesto; también se
caracterizaban por más complicaciones cardiológicas y menos inestabilidad nerviosa.
Dedujo que la secreción del adenoma era la causa del hipertiroidismo y observó que el
tejido extranodular no presentaba hipertrofia e hiperplasia, tal como se evidenciaban
difusamente en la enfermedad de Graves Basedow.

En los últimos 40 años (décadas de 1970 y 1980), Hamburger y Studer han escrito mucho
sobre el tema, pero en la actualidad no hay muchas publicaciones ni puestas al día,
posiblemente debido al hecho de que el ATFA no es una patología muy frecuente (un
ATFA tóxico cada 50 pacientes con enfermedad de Graves-Basedow) y corresponde al
5% de los nódulos tiroideos solitarios o dominantes.

Definición y Clasificación

El ATFA es una estructura nodular diferenciada, con funcionamiento independiente de la

estimulación hipofisaria y que no presenta relación con el del resto del tejido tiroideo
extranodular (TTEN). Tienen mayor avidez por el radioyodo que el tejido circundante
paranodular. Se clasifican en eutiroideos (no tóxicos) o hipertiroideos (tóxicos). Los ATFA
se subclasifican sobre la base de su actividad secretoria, según el grado de supresión del
TTEN en la gammagrafía inicial.
 Los adenomas tóxicos son los de mayor actividad secretoria y se presentan como
nódulos llamados “calientes” o “hipercaptantes”, con inhibición completa o total del
TTEN.
 Los de moderada actividad secretoria se presentan como nódulos hipercaptantes,
con persistencia de la función del TTEN
 Los de baja actividad secretoria, por último, son aquellos que tienen actividad
funcional similar a la del TTEN (isocaptantes o tibios), por lo que no se diferencian del
resto del parénquima.

Los de moderada y baja actividad secretoria son los que se traducen en el laboratorio
como hipertiroidismo subclínico o tirotrofina (TSH) normal baja y eutiroidismo,
respectivamente. Los de mayor actividad secretoria son los tóxicos y se correlacionan
Representante de la Dirección:
Fecha:
Copia N° : Revisó Aprobó
Nombre Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend
Firma
Fecha 24/07 08/08
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con un laboratorio compatible con hipertiroidismo (TSH inhibida < 0.10 µUI/ml y hormonas
libres elevadas), si bien puede presentarse también como hipertiroidismo subclínico con
TSH < 0.10 µUI/ml y hormonas libres normales.

Dado que el ATFA no produce hipertiroidismo hasta que su actividad secretoria exceda la
necesaria para inhibir la liberación de TSH endógena, el grado de supresión de la
captación de radioisótopo del TTEN en el scan inicial constituye un simple e importante
índice de la actividad secretoria y funcional de un ATFA; a mayor supresión de tejido
extranodular, mayor evidencia de autonomía y riesgo de progresión hacia la toxicidad.

Patogénesis

A diferencia de los bocios simples multinodulares, ya sean eutiroideos, hipotiroideos o

hipertiroideos, cuya característica primordial es la heterogeneidad morfológica y funcional
de sus células foliculares con variabilidad de la función y estructura interfolicular, los
adenomas foliculares tienen una característica fundamental: la monofenotipia (idéntica
morfología y funcionalidad de todas las células que lo conforman, con una homogeneidad
típica de los adenomas únicos).

La diferencia se debe al origen policlonal de los bocios multinodulares, contra el origen

monoclonal de los adenomas. La policlonalidad consiste en el surgimiento de células
adultas a partir de un gran número de pequeñas familias de células pertenecientes a
diferentes clones, lo que determina que 2 folículos vecinos puedan ser muy diferentes en
morfología y función. Los adenomas únicos serán funcionantes o no funcionantes, según
determinantes genéticos o mutaciones. Los ATFA estarían relacionados con mutaciones
del receptor de TSH, que involucran las porciones extracelulares del dominio
transmembrana, así como a mutaciones de la proteína G alfa.

Presentación Clínica

El paciente puede presentarse a la consulta, ya sea:

 porque ha notado una tumoración asintomática en el cuello
 por la presencia del nódulo con sintomatología de hipertiroidismo de diverso grado
 por síntomas de hipertiroidismo solamente
 portando sólo un laboratorio con hipertiroidismo subclínico o TSH borderline baja
(entre 0.20 y 0.40 µUI/ml) con hormonas tiroideas normales;
 con una ecografía ya solicitada con un nódulo tiroideo sólido o mixto a predominio
sólido.
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De allí en más, se prosigue con las recomendaciones y algoritmos habituales de la

especialidad.

¿Cuándo Solicitar una Gammagrafía con Yodo 131?

En general, hoy en día, la gammagrafía con 131I o 99Tc no se encuentra en primer lugar en
el algoritmo diagnóstico de estudio de los nódulos tiroideos. En cambio, sí lo estaba hace
más de 40 años, antes del uso de ultrasonido como recurso (comenzó a fines de la
década de 1960) y cuando no se contaba con la determinación de la TSH ultrasensible.
En ese momento, la TSH por radioinmunoanálisis informaba valores hasta 1 µUI/ml como
límite inferior del rango normal. Esa situación cambió por completo ante la aparición
posterior de métodos de medición como la inmunoradiometría (IRMA) y la
quimioluminiscencia (éste último, utilizado en la actualidad), ambos de mayor sensibilidad
diagnóstica para el hipertiroidismo e hipotiroidismo secundario.

En pacientes con TSH normal baja (inferior a 0.40 µUI/ml) y hormonas tiroideas libres
normales, con repetición del laboratorio en un período no menor de 6 a 8 semanas y
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anticuerpos antitiroideos negativos (independientemente de la palpación tiroidea), se

solicita una ecografía, con diagnóstico presuntivo de multi o uninodularidad en vías de
autonomía. Si se evidencia una estructura única nodular mayor a 15 mm, es mandatoria la
gammagrafía con 131I para establecer la presencia de hipercaptación del nódulo y evaluar
el tejido extranodular. La misma conducta debería aplicarse en caso de hipertiroidismo
subclínico o clínico.

Si la gammagrafía evidencia supresión total o moderada del TTEN, serían elementos

suficientes para diagnosticar ATFA tóxico o no tóxico, según el laboratorio y la clínica del
paciente.

La presencia de laboratorio normal (TSH > 0.5 µUI/ml y hormonas tiroideas normales) o
TSH normal alta (mayor a 5 µUI/ml) con hormonas tiroideas normales o normales bajas
obligaba a pensar en el diagnóstico diferencial de hiperplasia compensadora, donde la
ecografía tiroidea y la presencia de anticuerpos antiperoxidasa significativamente
positivos eran de mucha utilidad. La ecografía podría mostrar áreas de hipoecogenicidad
compatibles con enfermedad de Hashimoto localizada, hipogenesia o ausencia de un
lóbulo (hemiagenesia, cirugía, etc.) o tiroiditis subaguda con hipotiroidismo secuelar
sectorizado, todas situaciones determinantes de hiperplasia compensadora. Hace muchos
años, se recurría al test de supresión con T3 para realizar el diagnóstico diferencial, que
estaba sólo indicado en pacientes que, ante un scan inicial con radioyodo, presentaban
un nódulo hipercaptante con total, moderada o baja inhibición del tejido extranodular,
siendo eutiroideos. Si el paciente tenía un scan inicial con inhibición total del resto del
parénquima y era hipertiroideo, el test de supresión NO se realizaba, sino que se recurría
al estímulo con TSH exógena para establecer la reserva del TTEN. Si este tejido
respondía, el diagnóstico de ATFA era la regla. Estos 2 procedimientos (inhibición con T 3
y estimulación con TSH) constituían los criterios de elección para el diagnóstico de ATFA.
También se utilizaba el test de TRH-TSH para diagnóstico de autonomía e hipertiroidismo,
hoy en día en desuso, sobre todo porque no se disponía de TSH.

Actualmente, estos tests ya no se utilizan, tanto por lo antes expresado como por los
riesgos conocidos sobre el sistema cardiovascular ante la administración de altas dosis de
T3 a pacientes mayores de 50 años y por la disponibilidad de métodos ultrasensibles para
la determinación de TSH.

Características Clínicas del ATFA

La mayoría de las publicaciones de Hamburger han hecho referencia a más de 300

pacientes con criterios para el diagnóstico de ATFA, de donde surgieron datos
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estadísticos de importancia, como que el 5% de los individuos con nódulos tiroideos

solitarios son portadores de ATFA.

Alrededor del 20% eran tóxicos, contra un 80% de ATFA no tóxicos. De los pacientes
eutiroideos, casi el 50% eran mayores de 40 años, mientras que de los hipertiroideos, lo
eran más del 70%, estableciéndose que la actividad secretoria de un AFTA tiende a ser
mayor en los pacientes de mayor edad. Entre los sujetos mayores de 60 años, casi el
60% eran tóxicos, mientras que, entre los menores de 60 años, sólo el 12% lo eran.

En cuanto a la relación mujer/hombre, para los ATFA no tóxicos era de 13 a 1, pero para
los tóxicos disminuía de 6 a 1; la proporción de los tóxicos en hombres era del 33%,
cuando en las mujeres se estimó sólo en 16%, lo que indica que existiría una probable
barrera para el desarrollo de toxicidad en el sexo femenino.

El 8.5% de los pacientes con ATFA tóxicos tenían menos de 29 años, pero la proporción
de toxicidad en los menores de 20 años era similar a la del grupo etario entre 20 y 60
años (14%).

En cuanto al hipertiroidismo a T3, estaba presente entre un 20% y 45% de los casos, con
mayor porcentaje en algunas series, por lo que es importante solicitar tanto la
determinación de T4 como la de T3.

El tamaño de los nódulos es un importante determinante del riesgo de toxicidad a futuro.

Cuando miden 3 cm o más, 1 de cada 5 enfermos (20%) desarrollarán hipertiroidismo en
un período de 4 a 10 años. En las series publicadas, ningún nódulo tóxico medía menos
de 2.5 cm; cuando crecen más de 4 cm, hay pronunciada tendencia a la degeneración
central espontánea, con marcada disminución de la probabilidad de evolución a la
toxicidad. La neoformación vascular no acompaña el crecimiento nodular, con tendencia
a la necrosis hemorrágica y la transformación quística. Por consiguiente, la evolución más
factible de un AFTA no tóxico en crecimiento es hacia la degeneración; en la experiencia
de Hamburger, durante el seguimiento de ATFA no tóxicos sin tratamiento, 38 de 51
pacientes permanecieron estables, sin cambios en un lapso de 12 años.

Se podría concluir, en general, que las tres cuartas partes de los nódulos tóxicos se
observan en los pacientes más añosos, por encima de los 60 años. Sin embargo, en
individuos menores de 40 años, la progresión de un ATFA no tóxico a tóxico puede ser
más rápida. La ecografía muestra nódulos sólidos en el 50% de los casos, quísticos en un
25% y sólido-quísticos en el otro 25%.
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Punción Aspirativa con Aguja Fina (PAAF)

La incidencia de cáncer de tiroides en el adenoma autónomo tóxico oscila entre el 2.5% y

el 12% de los casos sometidos a tratamiento quirúrgico. Los pacientes son generalmente
más jóvenes y, predominantemente, mujeres, comparados con los sujetos con ATFA
benignos. Hay casos de cáncer en el tejido extranodular, hallados en pacientes
previamente tratados con 131I, en los cuales debería considerarse el origen iatrogénico por
radiación, dado el estímulo crónico con TSH luego del tratamiento radiante, sin poder
negarse tampoco la posibilidad de un cáncer coincidente. Si bien la radiación beta se
concentra mayormente en el nódulo hipercaptante con poca difusión al TTEN, el 10% de
la radiación emitida por el 131I es gamma, la cual sí penetra todo el tejido circundante,
aunque con menor intensidad en los confines del propio ATFA.

La PAAF no está indicada de rutina en los nódulos hipercaptantes, sobre todo desde que
en las últimas guías de cáncer de tiroides (2009) se promueve la realización de una
gammagrafía en pacientes con nódulos ya sometidos a la punción con resultados III/IV
según la clasificación de Bethesda. En estos casos, una lesión folicular indeterminada o
sospechosa de neoplasia podría tratarse de un nódulo autónomo hipercaptante benigno,
en especial en presencia de TSH normal baja. También se promueve realizar el scan
antes de la PAAF en nódulos mayores a 15 mm con TSH normal baja, dando peso al
concepto de benignidad en relación con una hipercaptación del radiotrazador.

Sin embargo, según una publicación reciente en Thyroid Research (2013), en la cual se
analizaron diversas series de publicaciones sobre ATFA para establecer la prevalencia de
cáncer en estos nódulos hiperfuncionantes, se afirmó que el índice es de alrededor del
3%. Aunque es un valor menor al estimado de 5% a 15% en los nódulos tiroideos en
general, no se considera una cifra trivial como para no reparar en ella.

A partir del análisis de 14 series publicadas entre 1950 y 2012 acerca de la prevalencia de
carcinoma intranodular en sujetos con ATFA sometidos a tratamiento quirúrgico, los
índices de malignidad fueron de 0% a 12.5%, con un promedio de 3.1%. Además, se
analizaron 77 casos publicados de ATFA malignos (que resultaron ser cáncer
intranodular), en cuanto a edad, tamaño, perfil hormonal, histología y características
ecográficas. Los 77 pacientes resultaron más jóvenes que los portadores de ATFA
benignos y predominantemente de sexo femenino; el tamaño nodular fue similar al de las
lesiones benignas, de 4.18 ± 1.68 cm. Ocho de los 77 eran microcarcinomas menores de
1 cm; el perfil hormonal evidenció mayor porcentaje de hipertiroidismo a T 3. Los estudios
por ecografía no permitieron reconocer datos indicativos de un mayor riesgo para
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carcinoma en el historial de los pacientes; unos pocos habían crecido en el tiempo, si

bien la mayoría fue sometida a la intervención quirúrgica en forma inmediata al momento
del diagnóstico. La histología demostró carcinoma papilífero en un 57%, carcinoma
folicular (35%) y carcinoma de Hurthle (8%); estos 2 últimos mostrando una marcada
diferencia en comparación con los cánceres tiroideos en general, que resultan foliculares
en el 10% y de Hurthle en un 3%.
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No existen elementos de la historia clínica, el laboratorio o las imágenes que permitan

predecir la presencia de malignidad en un nódulo autónomo hipercaptante, según los
casos publicados. Dadas las normativas de manejo de los nódulos tiroideos establecidas
en las últimas guías, según las cuales la hipercaptación del radiotrazador es un elemento
tranquilizador y de confianza que aleja la probabilidad de malignidad, se debería poner en
cuestionamiento la realización de PAAF de rutina a todos los nódulos funcionantes
autónomos.

Dada la prevalencia baja del 3% de malignidad, se recomienda realizar la PAAF sólo en

aquellos nódulos que no son sometidos a tratamiento quirúrgico, cuando presenten
cambios sospechosos en la ecografía o crecimiento en el tiempo, como habitualmente se
procede con los nódulos en general. También debería esto aplicarse en sujetos con
nódulos hiperfuncionantes que fueron ya tratados con 131I, teniendo en cuenta las
secuelas que produce (distrofia cálcica, degeneración quística) para la correcta
interpretación del seguimiento ecográfico. Se requieren futuros estudios prospectivos para
determinar qué actitud será la que conduzca a los mejores resultados.

Tratamiento

La ablación profiláctica de los ATFA no tóxicos, ya sea quirúrgica o con 131I, era práctica
común en la década de 1960. Posteriormente, se pensó que el seguimiento y observación
de los ATFA no tóxicos permitirían establecer con más precisión con qué frecuencia estas
lesiones progresarían hacia la toxicidad. Como se expresó anteriormente, uno de cada 5
pacientes con ATFA no tóxico de 3 cm o más desarrollarán hipertiroidismo en un lapso de
4 a 10 años o más: para nódulos más pequeños, el riesgo es considerablemente menor.

La recomendación es la ablación profiláctica de los AFTA mayores a 3 cm con actividad

secretoria normal alta en pacientes mayores de 50 años, en quienes la tolerancia al
hipertiroidismo comienza a ser menor. En sujetos menores, se recomienda seguimiento
clínico, de laboratorio y ecográfico (siempre que no exista riesgo cardiovascular) si está
en vías de toxicidad. Los elementos que permiten establecer la toxicidad potencial de los
nódulos autónomos son:

a) el tamaño
b) la supresión del TTEN en la gammagrafía
c) los niveles de T4 y T3
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Tienen menos riesgo:

 los que miden por debajo de 3 cm
 si luego de 3 a 4 años no desarrollan toxicidad
 si hay considerable función del TTEN
 si los niveles hormonales se mantienen estables
 sobre todo si el nódulo crece en el tiempo, pero con evidencia de cambios
degenerativos que conducen a la involución, que, en definitiva, es el curso más
habitual, junto con los que permanecen estables en el tiempo.

El tratamiento quirúrgico se aconseja en pacientes menores de 40 años con ATFA tóxico;

simplemente se hace la enucleación o lobectomía y luego se trata con dosis de T 4 que
mantengan la TSH en el rango normal.

El tratamiento con yodo radioactivo en dosis entre los 15 y 30 mCi se prefiere en

pacientes mayores de 50 años o cuando existen contraindicaciones para una cirugía, en
caso de nódulos tóxicos o con hipertiroidismo subclínico, o bien cuando observan los
signos ya descritos de inminente toxicidad en pacientes de riesgo. Si la supresión del
TTEN fuera leve, anteriormente se administraba T4 unas semanas antes para frenar más
la TSH y así prevenir la captación del radioyodo por el tejido extranodular. Esto no se
aplica hoy día, ya que indefectiblemente el paciente recibirá tratamiento sustitutivo con T4
para prevenir la hiperplasia compensadora del lóbulo sano y eventual modularidad, ya sea
que haya supresión o no del tejido extranodular.

Otra posibilidad terapéutica es el tratamiento con etanol. El método consiste en la

inyección percutánea intranodular, que induce deshidratación celular seguida de necrosis
con trombosis vascular y oclusión. Se inyectan volúmenes de 0.4 a 2 ml y se realizan 9
ciclos a intervalos de varios días. Se requiere un entrenamiento para el procedimiento; la
complicación más frecuente es el dolor intenso local, seguido de fiebre y disfonía
transitorias. Estudios de seguimiento a largo plazo mostraron un índice de recurrencia
limitado a pocos pacientes y casi ninguno desarrolló hipotiroidismo. Por lo general se
recomienda este tratamiento para nódulos no muy grandes y cuando no es posible la
cirugía y/o se rechaza el tratamiento con yodo.
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