PRÁCTICA Nº 02

Seminario Práctico
FÁRMACOS ANTIULCEROSOS

I. INTRODUCCIÓN

En el estómago la superficie de la mucosa gástrica está recubierta de células epiteliales

columnares, que secretan moco y un líquido alcalino que protege al epitelio de lesiones
mecánicas y del ácido gástrico, es decir la integridad de la mucosa gástrica depende de la
existencia del equilibrio entre los factores agresivos de las sustancias acido pépticas y
defensivos como la producción de moco, bicarbonato y prostaglandinas. Así mismo el
aporte sanguíneo de la mucosa juega un rol trascendente en la cito protección gástrica al
garantizar el aporte de oxígeno y nutrientes necesarios en la reparación de los daños
gástricos superficiales.
La secreción de ácido gástrico es una función compleja y continúa en la que contribuyen
múltiples factores centrales y periféricos para un resultado final común: la secreción de
H+ por las células parietales. Los factores neuronales (acetilcolina, ACh), paracrinos
(histamina) y endocrinos (gastrina) regulan la secreción de ácido. Sus receptores
específicos (M3, H2 y CCK2, respectivamente) se encuentran en la membrana basolateral
de las células parietales en el cuerpo y el fondo del estómago. Algunos de estos receptores
también están presentes en las células enterocromafines (ECL, enterochromaffin-like
cells), donde regulan la liberación de histamina.
Las lesiones de la mucosa digestiva solo se producen en los segmentos expuestos al ácido
y, a pesar de la diversidad etiológica, la reducción de su secreción es la principal opción
terapéutica común a todos estos problemas.
La úlcera péptica es una enfermedad heterogénea multifactorial que resulta de la
interacción de un número variable de factores: genéticos, ambientales, fisiopatológicos y
psicosomáticos. Esta lesión se define como un defecto en la mucosa gastroduodenal que
se extiende a través de la muscular de la mucosa y que persiste como función de la actividad
ácido-péptica.
En los últimos años se ha producido un gran avance en el conocimiento de la fisiología,
fisiopatología y terapéutica de la úlcera péptica. Las estrategias terapéuticas tienen por
finalidad equilibrar los factores agresivos con los factores de defensa o citoprotectores: 1.
Control del factor ácido, que se contrarresta mediante dos mecanismos: a) Neutralización
por reacciones químicas (antiácidos, como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio,
etc.). b) Fármacos que reducen la secreción de ácido gástrico de la célula parietal, que
ejercen su efecto antagónico de los receptores de H2 de histamina y mediante la inhibición
covalente e irreversible la bomba H+/K+ ATP asa, todos ellos promueven con eficacia la
cicatrización. 2. Control de los mecanismos de citoprotección. 3. Tratamiento de la
infección de H. pylori.
Los inhibidores de la bomba de protones son un grupo farmacológico de fármacos eficaces
en la reducción de la secreción de ácido. Entre los fármacos de uso clínico figuran
omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol rabeprazol y esomeprazol; todos éstos inhiben la
H+/K+ATPasa que controla la secreción de H+ desde la célula parietal a los canículos de
secreción. Los inhibidores de bomba de protones son profármacos inactivos que han de
llegar a las células parietales a través de la circulación, previa absorción sistémica, para
poder llegar a ejercer su efecto. Estos profármacos son bases débiles lipofílicas (pK a 4-5),
por lo que difunden a través de las membranas lipídicas hacia los compartimientos
acidificados (canalículo de la célula parietal); dentro del compartimiento acidificado, la
prodroga rápidamente es protonada y concentrada más 1000 veces dentro del canalículo
de la célula parietal. Aquí rápidamente experimenta una conversión molecular a la forma
activa, reactiva, un catión sulfonamida tiofílico, el cual establece un enlace covalente con
grupos SH que existen en la H+/K+ATPasa, inactivando de modo irreversible a esta
enzima. Estos agentes inhiben la secreción de ácido en más de un 90% y a menudo
producen aclorhidria. Estos fármacos tienen una duración de acción considerablemente
más larga que los antagonistas H2, de tal modo que se administran una vez al día. Los
inhibidores de la bomba de protones son usados clínicamente en la enfermedad por reflujo
gastroesofágico, ulceras asociadas a Helicobacter pylori, ulceras asociadas con AINES,
prevención de resangrado en la ulcera péptica, dispepsia no ulcerosa, prevención de
gastritis por estrés, gastrónoma y otros trastornos hipersecretorios.
Los antagonistas de los receptores H2, entre los cuales figuran cimetidina, famotidina y
nizatidina, muestran inhibición competitiva a nivel receptor H 2 de la célula parietal,
suprimen la secreción basal y la secreción de ácido estimulada de una forma lineal y
dependiente de la dosis. Estos fármacos reducen la secreción de ácido gástrico estimulada
por histamina, así como por gastrina y agentes colinomiméticos a través de dos
mecanismos: Primero hay bloqueo de la histamina liberada por las células
enterocromafines gracias al estímulo vagal o de gastrina para que se pueda unir al receptor
H2 de la célula parietal. Segundo, la estimulación directa de la célula parietal a través de
la acetilcolina o de gastrina origina una menor secreción de ácido en presencia del bloqueo
del receptor H2. Parece ser que la reducción en las concentraciones de AMP C atenúa la
activación intracelular de las proteínas cinasas por gastrina o acetilcolina. Son ligeramente
selectivos y no tienen efecto sobre los receptores H1 o H3. La inhibición de la secreción es
menor que la producida por los inhibidores de bomba de protones debido a que
únicamente resulta afectado el componente histamínico, pero es suficiente para producir
la curación de la ulcera en un alto porcentaje de los pacientes. La administración nocturna
es particularmente importante para la curación de la ulcera, ya que la capacidad de
neutralización del ácido es menor de noche. La pauta de administración consiste en dos
dosis al día o bien una sola dosis nocturna durante 4 – 8 semanas. Estos fármacos
antagonistas H2 también son utilizados en enfermedad por reflujo gastroesofágico,
dispepsia no ulcerosa y prevención de hemorragia por gastritis por estrés.
El misoprostol (15-desoxi-16-hidroxi-16-metil-PGE1) es un análogo sintético de la
prostaglandina E1 (PGE1) y está aprobado por la FDA para evitar la lesión mucosa
provocada por AINES. Sin embargo, pocas veces se utiliza debido a sus efectos adversos.
Figura 1. Regulación fisiológica y farmacológica de la secreción gástrica: las bases del tratamiento de los
trastornos acidopépticos (Tomado de Brunton et al., 2012)

II. PARTE EXPERIMENTAL

1. OBJETIVOS ESPECIFICOS:
Comprobar el efecto protector que ejercen los fármacos antiulcerosos en lesiones
gástricas inducidas por AINEs en Rattus rattus var. albinus.

2. MODELO EXPERIMENTAL
La indometacina o ácido (1-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético, un agente
antiinflamatorio utilizado para la artritis, produce úlceras pépticas en el hombre y los
animales (Kent et al. 1969; The American journal of pathology). La dosis utilizada para
el modelo de úlcera gástrica es de 40 mg/kg.

3. REACTIVO BIOLOGICO:
Rattus rattus var. albinus
4. FARMACOS:
- Omeprazol amp. 40 mg.
- Ranitidina 50 mg x 2 ml. amp.
- Misoprostol 200 µg tab.
- Suero fisiológico 0.9%
- Indometacina 25 mg cap. sol. tamponada 4% en NaHCO 3

5. MATERIALES
- Equipo de disección
- Mesa de disección
- Estereoscopio
- Sonda nasogástrica Nº 02
- Paleta de plástico para fijar lengua
- Jeringas descartables de 1 mL
- Agujas descartables Nº 23

6. PROTOCOLO:
Se realizará según lo descrito por Yan Fei Fang et al. (2019) con algunas
modificaciones.

Solución salina fisiológica (control) en Rattus rattus var. albinus:

1. El animal deberá estar en ayunas 24 horas previo al inicio de
administración de los medicamentos.
2. El día anterior a la práctica se administrará solución salina fisiológica
10mL/kg por vía intraperitoneal (11:00 pm).
3. Cuatro horas antes de iniciar la práctica se administrará la indometacina
40 mg/Kg peso corporal por vía oral (5:00 am).
4. Una hora de haber iniciado la práctica se sacrificará el animal, se extraerá
el estómago y se procederá a observar el tejido.

Omeprazol en Rattus rattus var. albinus:

1. El animal deberá estar en ayunas 24 horas previo al inicio de
administración de los medicamentos
2. El día anterior a la práctica se administrará omeprazol 20 mg/kg (de
acuerdo a Segawa et al.,1987) por vía intraperitoneal (11:00 pm).
3. Cuatro horas antes de iniciar la práctica se administrará la indometacina
40 mg/Kg peso corporal por vía oral (5:00 am).
4. Una hora de haber iniciado la práctica se sacrificará el animal, se extraerá
el estómago y se procederá a observar el tejido.
Ranitidina en Rattus rattus var. albinus:
1. El animal deberá estar en ayunas 24 horas previo al inicio de
administración de los medicamentos
2. El día anterior a la práctica se administrará Ranitidina 100 mg/kg por vía
intraperitoneal (11:00 pm).
3. Cuatro horas antes de iniciar la práctica se administrará la indometacina
40 mg/kg peso corporal por vía oral (5:00 am).
4. Una hora de haber iniciado la práctica se sacrificará el animal, se extraerá
el estómago y se procederá a observar el tejido.

Misoprostol en Rattus rattus var. albinus:

1. El animal deberá estar en ayunas 24 horas previo al inicio de
administración de los medicamentos.
2. El día anterior a la práctica se administrará misoprostol 1mg/kg (de
acuerdo a Lacy, E. R., & Tietge, J., 1990). por vía intraperitoneal (11:00
pm).
3. Cuatro horas antes de iniciar la práctica se administrará la indometacina
40 mg/Kg peso corporal por vía oral (5:00 am).
4. Una hora de haber iniciado la práctica se sacrificará el animal, se extraerá
el estómago y se procederá a observar el tejido.

Tabla 1. Sistema de puntuación para evaluar la intensidad de lesiones gástricas*

Puntuación Parámetros
0 sin lesiones
0.5 hiperemia leve o ≤5 petequias
1 ≤5 erosiones ≤5 mm de longitud
1.5 ≤5 erosiones ≤5 mm de longitud y muchas petequias
2 6–10 erosiones ≤5 mm de longitud
2.5 1–5 erosiones >5 mm de longitud
3 5–10 erosiones> 5 mm de longitud
3.5 > 10 erosiones> 5 mm de longitud
4 1–3 erosiones ≤5 mm de largo y 0.5–1 mm de ancho
4.5 4–5 erosiones ≤5 mm de largo y 0.5–1 mm de ancho
5 1–3 erosiones > 5 mm de largo y 0.5–1 mm de ancho
6 4 o 5 lesiones > 5 mm de largo y 0.5–1 mm de ancho
7 ≥ 6 lesiones > 5 mm de largo y 0.5–1 mm de ancho
8 Lesión completa de la mucosa con hemorragia.
*Sistema de puntuación modificado (Tadić et al., 2008):
 Esquema general de trabajo

III. RESULTADOS
Análisis macroscópico

Grupo Control
Se observa gran cantidad de petequias (>
10), regular número de erosiones de
tamaño considerable (> 5mm) y
hemorragia.

Grupo Omeprazol
Se observa hiperemia leve y < 5 petequias,
no existe presencia de erosiones.
 Grupo Ranitidina
Se observa hiperemia leve, < 5 erosiones
de tamaño pequeño y > 5 petequias,

Grupo Misoprostol
Se observa hiperemia moderada, > 5
erosiones de tamaño pequeño y > 5
petequias.

Resultado de la puntuación por grupo experimental en base a la Tabla 1.

Puntuación
Grupo Experimental
de daño gástrico

CONTROL
8
(NaCl 0.9 % + Indometacina)
Problema 1
0.5
(Omeprazol + Indometacina)
Problema 2
1.5
(Ranitidina + Indometacina)
Problema 2
2
(Misoprostol + Indometacina)

CUESTIONES:
a. Explique el daño en la mucosa gástrica inducia por indometacina.

b. Analice y explique las diferencias en la puntuación del daño gástrico entre

Omeprazol, Ranitidina y Misoprostol, en base a sus dianas farmacológicas.
Referencias
Brunton, L., Chabner, B. & Knollmann, B. (2012). GOODMAN & GILMAN Las Bases
Farmacológicas de la Terapéutica. (12 o Ed.). México: Mc Graw – Hill.
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Taha, A. S., McCloskey, C., McSkimming, P., & McConnachie, A. (2018). Misoprostol for
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Tadić, V. M., Dobrić, S., Marković, G. M., Ðorđević, S. M., Arsić, I. A., Menković, N. R., &
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Segawa, K., Nakazawa, S., Tsukamoto, Y., Chujoh, C., Yamao, K., & Hase, S. (1987). Effect
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Lacy, E. R., & Tietge, J. (1990). Effects of misoprostol, cimetidine, and ethanol on rat gastric
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Kent, T. H., Cardelli, R. M., & Stamler, F. W. (1969). Small intestinal ulcers and intestinal flora
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Ohkawa, H., Ohishi, H., Yagi, K., (1979). Assay for lipid peroxide in animal tissues by
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