SARA L PEREZ PIERRE

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CFI2460-2
Farmacocinética

El cuerpo humano restringe el acceso a moléculas extrañas; por tanto, para alcanzar su blanco dentro
del cuerpo y tener un efecto terapéutico, las moléculas del fármaco deben cruzar una serie de barreras
que condicionan el camino hacia su sitio blanco. Posterior a su administración, el fármaco debe ser
absorbido y luego distribuido, generalmente a través de los vasos de los sistemas circulatorio y
linfático; además de atravesar las barreras de la membrana, el fármaco debe sobrevivir al metabolismo
(principalmente hepático) y a la eliminación (por riñón, hígado y heces). La absorción, distribución,
metabolismo y eliminación de los fármacos (ADME), son los procesos de la farmacocinética. La
comprensión de estos procesos y su interacción, así como el empleo de los principios farmacocinéticos
incrementan la probabilidad del éxito terapéutico y reducen la aparición de eventos adversos debidos
a los fármacos.

Paso de los fármacos a través de la membrana.

La membrana plasmática consiste en una bicapa de lípidos anfipáticos con sus cadenas de
hidrocarbonos orientadas hacia el interior del centro de la bicapa para formar una fase hidrofóbica
continua, y sus cabezas hidrófilas orientadas hacia fuera. Las moléculas individuales de lípidos en la
bicapa varían de acuerdo con la membrana en particular y pueden moverse lateralmente y organizarse
en microdominios. Este arreglo estructural dota a la membrana celular de fluidez, flexibilidad,
organización, alta resistencia eléctrica, e impermeabilidad relativa a moléculas altamente polares. Las
proteínas de la membrana enclavadas en la bicapa, como anclajes estructurales, receptores, canales de
iones o transportadores sirven como transductores de las vías de señalización eléctricas o químicas y
proporcionan blancos específicos para las acciones de los fármacos.

En el transporte pasivo, las moléculas del fármaco generalmente penetran por difusión a lo largo de
un gradiente de concentración gracias a la solubilidad en la bicapa lipídica. Tal transferencia es
directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana, al
coeficiente de reparto lípido-agua del fármaco, y al área de superficie de la membrana expuesta al
fármaco. En estado estable, la concentración del fármaco no unido es la misma en ambos lados de la
membrana siempre y cuando el fármaco no sea electrolito. Para compuestos iónicos, las
concentraciones en estado estable dependen del gradiente electroquímico para el ion y de las
diferencias en el pH a través de la membrana. Ambos factores influirán en el estado de ionización
desigual que guarden las moléculas del fármaco a cada lado de la membrana de tal manera que el
fármaco ionizado puede quedar atrapado eficazmente en un lado de la membrana.

Influencia del pH en los fármacos ionizables.

Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que en solución acuosa están en forma ionizada y no
ionizada. Esta última forma tiene solubilidad en lípidos y difunde a través de la membrana, mientras
que la forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos y escasamente difunde en la membrana.
Entre los grupos químicos funcionales ionizables comunes se encuentran los ácidos carboxílicos y los
grupos amino primarios, secundarios y terciarios, las aminas cuaternarias tienen una carga positiva
permanente. La distribución a través de la membrana de un electrolito débil está influida por su pKa
y el gradiente de pH a través de la membrana. El pKa es el pH al cual la mitad de las moléculas del
fármaco están en su forma ionizada.
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En estado estable, se acumulará un fármaco ácido en el lado más básico de la membrana y un fármaco
básico en el lado más ácido. Este fenómeno, conocido como atrapamiento de iones, es un proceso
importante en la distribución de los fármacos con beneficio potencial terapéutico (Perletti et al., 2009).

Transporte de membrana mediado por transportador.

Las proteínas en la membrana plasmática median los movimientos a través de la membrana de muchos
solutos fisiológicos; estas proteínas también median los movimientos de los fármacos de un lado a
otro de la membrana y pueden ser blancos de la acción del fármaco. El transporte mediado se
caracteriza ampliamente como difusión facilitada o como transporte activo.

Difusión facilitada.
La difusión facilitada es un proceso de transporte mediado por transportadores, en el que la fuerza
impulsora es simplemente el gradiente electroquímico del soluto transportado; por tanto, estos
transportadores pueden facilitar el movimiento del soluto, ya sea hacia dentro o hacia fuera de las
células, dependiendo de la dirección del gradiente electroquímico. La proteína transportadora puede
ser altamente selectiva para una estructura de conformación específica de un soluto endógeno o de un
fármaco cuya velocidad de transporte por difusión pasiva a través de la membrana sería de otro modo
bastante lenta. Por ejemplo, el transportador de cationes orgánicos OCT1 (SLC22A1) facilita el
movimiento de un soluto fisiológico, de tiamina y también de fármacos, como la metformina que se
usa en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Transporte activo.
El transporte activo se caracteriza por: requerimiento directo de energía, capacidad para mover el
soluto contra un gradiente electroquímico, saturabilidad, selectividad, y por la inhibición competitiva
entre los compuestos cotransportados. La Na+,K+-ATPasa es un ejemplo importante de un mecanismo
de transporte activo que también es blanco terapéutico de la digoxina en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca.

Transporte paracelular.
En el compartimento vascular, el paso paracelular de los solutos y el líquido a través de los espacios
intercelulares es suficientemente grande como para que la transferencia pasiva a través del endotelio
de los capilares y de las vénulas poscapilares generalmente esté limitada por el flujo sanguíneo. Los
capilares del CNS y una variedad de tejidos epiteliales tienen uniones estrechas que limitan el
movimiento paracelular de los fármacos (Spector et al., 2015).

Absorción, biodisponibilidad y vías de administración de los fármacos.

La absorción es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimento

central. Para las formas de dosificación sólidas, la absorción primero requiere la disolución de la table-
ta o cápsula, liberando así el fármaco. Con excepción de los síndromes de mala absorción el clínico se
preocupa principalmente por la biodisponibilidad en vez de la absorción (Tran et al., 2013).

La biodisponibilidad describe la magnitud fraccionaria de una dosis administrada de fármaco que

alcanza su sitio de acción o un fluido biológico desde el cual el fármaco tiene acceso a su sitio de
acción. Un fármaco administrado por vía oral debe ser absorbido primero por el tracto GI, pero la
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absorción neta puede estar limitada por las características de la forma de dosificación, las propiedades
fisicoquímicas del fármaco, el ataque metabólico en el intestino y por el transporte a través del epitelio
intestinal y hacia la circulación portal. El fármaco absorbido continúa su movimiento y pasa a través
del hígado, donde puede metabolizarse y excretarse por la bilis antes de que ingrese a la circulación
sistémica. En consecuencia, menos de la totalidad de la dosis administrada puede alcanzar la
circulación sistémica y distribuirse a los sitios de acción del fármaco. Si la capacidad metabólica o
excretora del hígado y el intestino para el fármaco es grande, la biodisponibilidad se reducirá
sustancialmente. Esta disminución en la disponibilidad es una función del sitio anatómico desde el
cual se produce la absorción; por ejemplo, la administración intravenosa generalmente permite que
todo el fármaco ingrese a la circulación sistémica. Otros factores anatómicos, fisiológicos y
patológicos pueden influir en la biodisponibilidad y la elección de la vía de administración del fármaco
debe basarse en la comprensión de estas condiciones.

Vías de administración

Administración oral
La ingestión oral es el método más común de administración de fármacos. También es el más seguro,
conveniente y económico. Sus desventajas incluyen la absorción limitada de algunos fármacos debido
a sus características fisicoquímicas, la emesis como resultado de la irritación de la mucosa GI, la
destrucción de algunos fármacos por las enzimas digestivas o por el pH gástrico bajo, las
irregularidades en la absorción o propulsión en la presencia de alimentos u otros fármacos, y a la
necesidad de cooperación por parte del paciente. Además, los fármacos en el tracto GI pueden
metabolizarse por las enzimas del microbioma intestinal, de la mucosa o del hígado, antes de que
tengan acceso a la circulación general.
La absorción en el tracto GI se rige por factores tales como el área de la superficie de absorción; el
flujo de sangre en el sitio de la absorción; el estado físico del fármaco; su solubilidad acuosa, y la
concentración del fármaco en el sitio de absorción. Para los fármacos administrados en forma sólida,
la velocidad de disolución puede limitar su absorción.

Los fármacos que son destruidos por las secreciones gástricas y el pH bajo o que causan irritación
gástrica, a veces se administran en formas de dosificación con recubrimiento entérico para prevenir la
disolución en los contenidos gástricos ácidos. Los recubrimientos entéricos son útiles para fármacos
que pueden causar irritación gástrica y para proporcionar algún fármaco, como la mesalamina a sitios
de acción localizados en el íleon y colon.

La velocidad de absorción de un fármaco administrado como tableta u otra forma de dosificación oral
sólida es parcialmente dependiente de su velocidad de disolución en el líquido GI. Ésta es la base para
los preparados farmacéuticos de liberación controlada, extendida, sostenida y de acción prolongada,
que están diseñados para producir una absorción lenta y uniforme del fármaco durante ocho horas o
más. Las formas de dosificación de liberación controlada son más apropiadas para fármacos con vidas
medias cortas (t1/2 <4 h) o en grupos de pacientes seleccionados, como los que reciben agentes
antiepilépticos o antipsicóticos (Bera, 2014).

Administración sublingual.
A pesar de que el área de la superficie de absorción de la mucosa oral es pequeña, para ciertos fármacos
tiene especial significado. El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior, eludiendo así
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la circulación portal. Como consecuencia, un fármaco sostenido sublingualmente es absorbido desde
este sitio y queda protegido del rápido metabolismo de primer paso intestinal y hepático.

Inyección parenteral.
La inyección parenteral tiene ventajas que la distinguen de la vía de administración oral. En algunos
casos, la administración parenteral es esencial para conservar el fármaco en su forma activa, como es
el caso de los anticuerpos monoclonales. La disponibilidad generalmente es más rápida, extensa y
predecible cuando un fármaco es administrado por inyección; la dosis efectiva se puede precisar y
administrar con mayor exactitud; esta vía es adecuada para administrar la dosis de carga de fármacos,
antes de iniciar la dosis de mantenimiento por vía oral (p. ej., digoxina).

Las principales vías de administración parenteral son: intravenosa, subcutánea e intramuscular. La

absorción desde los sitios subcutáneos e intramusculares se produce por difusión simple a lo largo del
gradiente establecido desde la zona donde se deposita el fármaco hasta el plasma. La velocidad está
limitada por el área de absorción de las membranas capilares y por la solubilidad de la sustancia en el
líquido intersticial. Los canales acuosos, relativamente grandes en la capa endotelial, posibilitan la
difusión indiscriminada de moléculas independientemente de su solubilidad en lípidos. Las moléculas
más grandes, como las proteínas, ganan lentamente acceso a la circulación a través de los canales
linfáticos. Los fármacos administrados en la circulación sistémica por cualquier vía, excluyendo la vía
intraarterial, están sujetos a la posible eliminación de primer paso en el pulmón antes de distribuirse
al resto del cuerpo. Los pulmones también sirven como filtro para partículas que se pueden administrar
por vía intravenosa y proporcionan una ruta de eliminación de sustancias volátiles.

Intravenosa.
Los factores que limitan la absorción en otras vías de administración son evadidos cuando se inyectan
los fármacos en solución acuosa por vía intravenosa, porque la biodisponibilidad por esta vía es
completa (F = 1.0) y la distribución es rápida. Además, la administración de fármacos se controla y se
logra con una precisión e inmediatez que no es posible lograr por otras vías. Algunas soluciones
irritantes pueden administrarse sólo de esta manera porque el fármaco, cuando se inyecta lentamente
se diluye en gran medida por la sangre.

Subcutánea.
La inyección en un sitio subcutáneo sólo puede realizarse con fármacos que no irritan del tejido; de lo
contrario, puede haber dolor intenso, necrosis y escara de tejido. La velocidad de absorción después
de la inyección subcutánea de un fármaco, a menudo es lo suficientemente constante y lenta para
proporcionar un efecto sostenido. Además, el periodo durante el cual se absorbe un fármaco puede
variarse de forma intencionada, como se logra usando en los diferentes preparados de insulina el
tamaño de las partículas, los complejos proteínicos y el pH. La incorporación de un agente
vasoconstrictor en la solución de un fármaco que se inyecta por vía subcutánea, también retarda la
absorción.

Intramuscular.
Después de la inyección intramuscular, la absorción de fármacos en solución acuosa depende de la
velocidad del flujo sanguíneo en el sitio de la inyección y puede ser relativamente rápida. La absorción
puede ser modulada en cierta medida por el calentamiento local, el masaje o el ejercicio. La velocidad
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es particularmente más lenta para las mujeres después de la inyección en el glúteo mayor, una
característica atribuida a la diferente distribución de la grasa subcutánea en hombres y mujeres y
porque la grasa está relativamente poco perfundida. La absorción lenta y constante desde el sitio
intramuscular se logra cuando el fármaco se inyecta en solución oleosa o se suspende en alguno de los
diversos vehículos repositorios.

Intraarterial.
Algunas veces se inyecta un medicamento directamente en una arteria para limitar su efecto en un
tejido u órgano particular como en el tratamiento de tumores hepáticos y cáncer de cabeza y cuello. A
veces, los agentes de diagnóstico se administran por esta vía. La administración intraarterial
inadvertida puede causar complicaciones graves y requiere un manejo cuidadoso (Sen et al., 2005).

Intratecal.
La BBB y la barrera sangre-CSF a menudo impiden o lentifican la entrada de fármacos en el CNS, lo
que refleja la actividad de la glucoproteína P (MDR1) y otros transportadores que exportan
xenobióticos del CNS. Por tanto, cuando se desean efectos locales y rápidos de los fármacos en las
meninges o en el eje cerebroespinal, como en la anestesia espinal, los medicamentos a veces se
inyectan directamente en el espacio subaracnoideo espinal. Tumores cerebrales o infecciones graves
del CNS (Imberti et al., 2014) también pueden tratarse mediante administración directa de fármacos
en el espacio intraventricular. Este procedimiento se realiza, cada vez más mediante el uso de
dispositivos especializados que contienen reservorios de fármaco para administrarse a largo plazo.

Absorción pulmonar
Los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulmonar y las
membranas mucosas del tracto respiratorio. El acceso a la circulación sanguínea por esta vía es rápido
debido a que el área de superficie de absorción del pulmón es grande. Además, las soluciones de
algunos medicamentos pueden atomizarse y las gotitas finas en el aire pueden inhalarse. Las ventajas
son: absorción casi instantánea del fármaco en la sangre, anulación del efecto del primer paso hepático
y, en el caso de la enfermedad pulmonar, la aplicación local del fármaco en el lugar de acción deseado.

Aplicación tópica
Membranas mucosas. Los fármacos se aplican a las membranas mucosas de la conjuntiva, nasofaringe,
orofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga urinaria principalmente para producir efectos locales. La
absorción desde estos sitios generalmente es excelente y puede proporcionar ventajas para la
inmunoterapia porque la vacunación de las superficies de la mucosa con vacunas mucosales
proporciona las bases para generar inmunidad protectora tanto de la mucosa como en los
compartimentos sistémicos.

Ojo. Los fármacos oftálmicos aplicados tópicamente se usan por lo regular por sus efectos locales. El
uso de lentes de contacto cargados con fármacos e insertos oculares permite colocar mejor los
fármacos donde se necesitan para su administración directa.

Administración rectal
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Aproximadamente 50% del fármaco que se administra y absorbe por vía rectal, evita pasar por el
hígado, lo que reduce el metabolismo del primer paso hepático. Sin embargo, la absorción rectal puede
ser irregular e in- completa, y ciertos fármacos pueden causar irritación de la mucosa rectal. La
administración rectal puede ser deseable como en el uso de opiáceos en el cuidado hospitalario.

Bioequivalencia

Los productos farmacológicos se consideran equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos

ingredientes activos y son idénticos en potencia o concentración, forma de dosificación y vía de
administración. Dos productos farmacológicos equivalentes farmacéuticamente se consideran
bioequivalentes cuando la velocidad y la magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en
los dos productos no son significativamente diferentes en condiciones de pruebas adecuadas e
idénticas. La prescripción genérica frente a la de marca se analiza con más detalle en relación con la
nomenclatura de los fármacos y la elección del nombre del medicamento en las órdenes escritas de
prescripción. Los tribunales no siempre han encontrado que los nombres genéricos y de marca de los
fármacos sean legalmente equivalentes.

Después de la absorción o administración sistémica en el torrente sanguíneo, un fármaco se distribuye

en los líquidos intersticiales e intracelulares en función de sus propiedades fisicoquímicas, de la
velocidad de distribución del fármaco a órganos y compartimentos individuales y de las diferentes
capacidades de esas regiones para interactuar con el fármaco. El gasto cardiaco, el flujo sanguíneo
regional, la permeabilidad capilar y el volumen del tejido afectan el grado de distribución y la cantidad
de fármaco que se distribute en los tejidos. Inicialmente, hígado, riñón, cerebro y otros órganos bien
perfundidos reciben la mayor parte del fármaco; la distribución a músculos, la mayoría de las vísceras
y a piel y grasa es más lenta.

Algunos principios del metabolismo y la eliminación.

La mayoría de los agentes terapéuticos que son liposolubles no pasan fácilmente al entorno acuoso de
la orina. El metabolismo de los fármacos y otros xenobióticos para producir metabolitos más hidrófilos
es esencial para su eliminación renal del cuerpo, así como para la terminación de su actividad biológica
y farmacológica.

Desde el punto de vista de la farmacocinética, los tres aspectos esenciales del metabolismo de los
fármacos son los siguientes:
Cinética de primer orden. Para la mayoría de los fármacos en sus rangos de concentración
terapéutica, la cantidad del fármaco metabolizado por unidad de tiempo es proporcional a la
concentración plasmática del fármaco (Cp) y la fracción del fármaco eliminada por el
metabolismo es constante.
Cinética de orden cero. Para algunos fármacos, como etanol y fenitoína, la capacidad
metabólica se satura a las concentraciones usualmente empleadas, y el metabolismo del
fármaco se convierte de orden cero; es decir, una cantidad constante de fármaco se metaboliza
por unidad de tiempo. La cinética de orden cero también puede ocurrir con concentraciones
altas a medida que la capacidad metabólica para el fármaco se satura.
Enzimas inducibles de biotransformación. Los principales sistemas que metabolizan fármacos
son enzimas inducibles de amplio espectro con algunas variaciones genéticas predecibles. Los
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fármacos que son sustratos en común para una enzima que los metaboliza pueden interferir
con el metabolismo de cada uno, o un fármaco puede inducir o incrementar el metabolismo de
sí mismo u otros fármacos.

Excreción de fármacos.
Los fármacos se eliminan del cuerpo sin cambios o como metabolitos. Los órganos excretores,
excluidos los pulmones, eliminan los compuestos polares de manera más eficiente que las sustancias
con alta solubilidad en lípidos. Por tanto, los fármacos solubles en lípidos no se eliminan fácilmente
hasta que se metabolizan a compuestos más polares. El riñón es el órgano más importante para excretar
los fármacos y sus metabolitos. La excreción renal del fármaco inalterado es una vía principal de
eliminación para 25-30% de los fármacos administrados a los humanos. Las sustancias que se excretan
en las heces son principalmente fármacos ingeridos por vía oral no absorbidos o metabolitos de
fármacos que se excretan en la bilis o se secretan directamente en el tracto intestinal y no se reabsorben.
La excreción de fármacos en la leche materna es importante no por las cantidades eliminadas sino
porque los fármacos excretados pueden afectar al lactante. La excreción pulmonar es importante
principalmente para la eliminación de los gases anestésicos .

La farmacocinética clínica relaciona los efectos farmacológicos de un fármaco y su concentración

en un compartimento corporal accesible y como éstos cambian con el tiempo. En la mayoría de los
casos, la concentración del fármaco en sus sitios de acción estará relacionada con su concentración en
la circulación sistémica. El efecto farmacológico que resulta puede ser el efecto clínico deseado o un
efecto adverso o tóxico.

La importancia de la farmacocinética en la atención del paciente se basa en la mejora de la eficacia

terapéutica y en evitar efectos indeseables, lo cual puede lograrse mediante la aplicación de sus
principios cuando se eligen y modifican los regímenes de dosificación.

Los siguientes son los cuatro parámetros más importantes que rigen la disposición de los fármacos:
1. Biodisponibilidad, definida como la fracción del fármaco absorbido como tal en la circulación
sistémica.
2. Volumen de distribución, una medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para
contener el fármaco en función de cuánto se administra contra lo que se encuentra en la
circulación sistémica.
3. Aclaramiento o depuración, una medida de la eficiencia del cuerpo para eliminar el fármaco
de la circulación sistémica.
4. Tiempo de vida media de eliminación (t1/2), una medida de la velocidad de eliminación del
fármaco de la circulación sistémica.