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Introducción
Las moléculas de benceno sustituídas tiene una tremenda importancia en las aplicaciones de
la química industrial. Se usan comúnmente como disolventes y son con frecuencia
sustancias intermedias en muchas síntesis, incluidas las de los poderosos agentes
farmacéuticos. Una clase de compuestos producida de esta manera sirven como sustancias
intermedias en la síntesis de aditamentos que son muy importantes en la industria química
del caucho. Este módulo trata sobre un método recientemente desarrollado para la
producción de una de estas sustancias intermedias, la 4-aminodifenilamina (4-ADPA). La
química presentada muestra un ejemplo de un acercamiento innovador al problema de
introducir nucleófilos en los sistemas de anillos aromáticos de forma que se reduzca
considerablemente los problemas adversos para el medio ambiente asociados con los más
que conocidos procesos de síntesis.
El método más común para producir anillos de benceno sustituidos es la bien conocida
reacción de sustitución aromática electrófila (EAS). Esta permite una fácil sustitución del
hidrógeno por grupos nitro, halógenos, ácido sulfónico, grupos alquilo y acilo. Aunque las
aplicaciones de esta reacción para las sustituciones múltiples estan limitadas directamente
por las propiedades de los grupos orto/meta o para en el anillo así como sus propiedades de
activación/desactivación, normalmente es posible preparar el compuesto deseado mientras
el grupo que se va a introducir en el anillo sea un electrófilo. Esto singnifica que una
familia completa de sustituyentes, que son de naturaleza nucleófila, no pueden introducirse
en el anillo por EAS. En general, las reacciones que implican la sustitución de nucleófilos
son difíciles. Bajo las condiciones normales de reacciones de sustitución nucleófilas se
producen pequeñas cantidades de productos que desaparecen. Recordando los dos
mecanismos de la sustitución nucleófila, SN1 y SN2 llegamos a la razón: con un anillo
aromático no está disponible el acercamiento posterior al carbono, el hidrógeno es un grupo
saliente muy pobre, y el sistema aromático no se ionizará realmente por la pérdida del
hidrógeno. Por consiguiente, para poder introducir importantes nucleófilos dentro del anillo
aromático deben emplearse algunos trucos en el anillo en sí. Bajo las condiciones
especiales que resultan es posible incorporar nucleófilos en el anillo. Es ésta
reacción, Sustitución Aromática Nucleófila (NAS) el objeto de éste módulo. Examinaremos
la química tradicional del NAS junto con los mecanismos dilucidados. Con ello veremos
que la química presenta varios problemas medioambientales que la hace indeseable en los
procesos a escala industrial. En respuesta a estos problemas Flexsys America L.P. (1) ha
desarrollado un método alternativo mediante la producción industrial de un importante
compuesto intermedio, la 4-aminodifenilamina. En reconocimiento a su trabajo, fueron
galardonados con los Premios de La Presidencia a los Retos de la Química Verde.
Examinaremos el mecanismo y las condiciones para esta reacción y especularemos acerca
de su adaptabilidad en otras síntesis.
Los Mecanismos
Hay al menos cuatro mecanismos (2), que operan bajo diferentes condiciones, para
introducir un nucleófilo en un anillo aromático. Estos son la SNAr, Bencino, SN1,
y SNR1 Aunque estos mecanismos han sido identificados y estudiados la mayoría de las
reacciones de sustitución nucleófilas aromáticas que han sido comúnmente desarrolladas se
han realizado tanto por mecanismos SNAr como por Bencino, así que nos concentraremos
en éstas, y consideraremos brevemente las otras dos.
Por supuesto, los mecanismos estan basados en los hechos experimentales. Existen varias
observaciones y resultados importantes que apoyan el mecanismo SNAr. El más importante
es el aislamiento del compuesto intermedio, ¡seguramente la parte más persuasiva de la
evidencia de cualquier mecanismo!. La reacción que se muestra debajo produce una sal
estable que ha sido aislada y caracterizada. Fue aislada por primera vez en 1902 por Jacob
Meisenheimer (3) que propuso una estructura correcta, posteriormente confirmada por
estudios de NMR .
Refuerzos adicionales al mecanismo SNAr provienen del hecho de que la naturaleza del
Grupo Saliente tiene un pequeño efecto en el curso de la reacción. Como todos los Grupos
Salientes aniónicos, el LG en la reacción NAS sale con un par de electrones, así que deben
ser especies capaces de transportar carga negativa. Sin embargo, debido a que sólo se
producen pequeños efectos variando los LG, en comparación con especies que forman
aniones estables, parece que el enlace con el LG no se rompe en el paso determinante de la
velocidad de la reacción. Ello apoya la naturaleza de los dos pasos del mecanismo SNAr.
Para los halógenos, que son los grupos salientes más comunes del NAS, su reactividad es
comparable a su electronegatividad ( F>>Cl, Br, I) ya que cuanto más electronegativo es
el átomo, más densidad electrónica sale del carbono. Cuando más positivo es el carbono,
más rápido será el ataque por el nucleófilo.
Esta reacción ha encontrado una gran utilidad en la síntesis, sin embargo, ¡produce un
compuesto con grupos eliminadores de electrones necesariamente enlazados al anillo!.
Cuando la reacción NAS es parte de un esquema sintético múltiple, puede o no ser
deseable. Por consiguiente, la reacción NAS basada sólo en este mecanismo no permitirá la
síntesis de todos los productos deseados.
Es posible, para un anillo bencénico, transportar un buen grupo saliente que pueda ser
sometido a una Sustitución Aromática Nucleófila sin grupos sustituyente fuertemente
eliminadores de electrones en las posiciones orto/para. Para que esto ocurra el sustrato
aromático debe ser tratado con una base lo suficientemente fuerte como para extraer el
protón. Cuando la Base/nucleófilo extrae el hidrógeno, los electrones sigma enlazantes del
hidrógeno-carbono contribuyen a que el carbono transporte el grupo saliente, produciendo
su pérdida. Esto dá lugar a un intermedio único, el BENCINO. Esta sustancia intermedia
reacciona entonces con el ácido conjugado de la Base/Nucleófilo, se añade el nucleófilo y
devuelve el anillo a su estado aromático original.
El resultado total es que en esta reacción el orden del proceso es inverso si lo comparamos
con el mecanismo SNAr ; el sustrato de benceno sigue una reacción de eliminación - pérdida
de hidrógeno y LG - seguido por una adición del nucleófilo.
Hay un fuerte apoyo experimental para el Mecanismo del Bencino. El punto principal de la
evidencia es la habilidad del grupo saliente. Para los halógenos, de nuevo el grupo saliente
más importante, el orden (Br > I > Cl >> F) se desvia significativamente del que aparece
en el mecanismo SNAr . (4) Ello indica que opera un mecanismo distinto.
La identidad del grupo saliente también afecta a qué etapa es determinante de la velocidad,
otra parte de la evidencia confirmada. Para entender esto se requiere una revisión del paso
de Eliminación de este mecanismo. Este paso puede ser concertado (como se insinuó
anteriormente) o puede ser gradual (ver debajo).
Con frecuencia, los estudios de los mecanismos de reacción se benefician por el uso de
sustratos marcados con radioisótopos. Un estudio interesante de este mecanismo fue
desarrollado usando un compuesto marcado con 14C . (5)
Sin embargo, la prueba más convincente para este mecanismo puede estar asociada con el
intermedio Bencino en sí. Mientras que éste no ha sido nunca aislado bajo condiciones
experimentales, se ha estudiado en atmósfera de argón a 8 K y su espectro ha sido
registrado durante el progreso de las reacciones. (6) La disponibilidad de la densidad
electrónica del "enlace triple" lo hace un seudo-dienofilo en una reacción Diels-Alder.
Cuando el Bencino se genera seguido de una diazotinación del ácido antranílico en
presencia de un dieno, como el furano, se recupera un aducto Diels/Alder de la mezcla
reaccionante.(7)
Este intermedio retenido Bencino es una demostración importante que confirma su
existencia.
Otros Mecanismos
Existen otros dos mecanismos posibles para la sustitución aromática nucleófila. Cada uno
de ellos trata con sustratos especializados y por consiguiente, no son rutas comunes para los
anillos aromáticos sustituidos con especies nucleófilas. Sin embargo, los examinaremos
brevemente, concentrándonos en la reacción y alguna evidencia de cada ruta propuesta.
Mecanismo SN1
La prueba más importante para el mecanismo de esta reacción procede de los estudios
cinéticos que indican que la reacción es de primer orden para la sal de diazonio, de manera
que el paso más lento de la reacción es la descomposición de la sal. Debido a que el
nucleófilo no está implicado en la RDS, la reacción es realmente una reacción de
sustitución aromática SN1.
Mecanismo SNR1
Existe una confirmación experimental que indica que ciertos sustratos aromáticos,
particularmente los yodobencenos, sufren reacciones de sustitución nucleófila por un
mecanismo de radicales libres. El mecanismo propuesto para esta reacción comienza con
un paso de iniciación en el cual un electrón es transferido al sustrado aromático desde un
donador de electrones, formando un radical aniónico. Estas especies pierden yoduro en el
primer paso de propagación para dar un radical arilo. El nucelófilo reacciona con el radical
arilo para dar un segundo radical aniónico, en el segundo paso de propagación en cadena.
En el tercer paso de la cadena este radical pierde un electrón donado a otra molécula de
sustrato dando lugar al producto de sustitución nucleófila y otro radical aniónico, de esta
manera establece la cadena que es característica de las reacciones de radicales libres. Los
pasos de propagación de la cadena están seguidos por diversos tipos de pasos de
terminación, incluyendo las combinaciones de los radicales libres formados en los pasos de
propagación o la reacción de un radical aromático con un hidrógeno donador para producir
benceno.
Una de las partes más importantes de la demostración experimental para este mecanismo,
es el hecho de que la reacción no tiene lugar cuando se introducen en la mezcla reactiva
radicales captadores. Este mecanismo también explica los modelos de sustitución
observados en una reacción de sustitución aromática nucleófila que no tienen consistencia
con las previsiones de los mecanismos tanto SNAr como Bencino. Un ejemplo de estos
resultados se muestra debajo para la reacción del 1,2,4-trimetilbenceno sustituído en las
posiciones 5 y 6.(8) Cuando el sustituyente era cloro o bromo, el producto NAS fue el
previsto, con cantidades aproximadamente iguales en las posiciones 5 y 6. Estas serían , por
supuesto, los resultados esperados para el mecanismo de la Bencino ya que cada producto
sería igualmente probable del intermedio Bencino. Sin embargo, cuando el trimetilbenceno
fue sustituido con yodo en las posiciones 5 y 6, los productos obtenidos con los nucleófilos
en las posiciones 5 y 6 no aparecían en cantidades iguales, indicando que otros mecanismos
estaban operando con el sustrado yodobenceno.
Se ha encontrado que el mecanismo SNR1 es muy versátil ya que no se necesitan grupos
activadores como sustituyentes en el anillo para que la reacción tenga lugar. La reacción
puede ser iniciada electroquímica o fotolíticamente y los sustratos que contienen los otros
halógenos así como la metil amina cuaternaria también sufrirán reacciones mediante
mecanismo de radicales libres en presencia de un donador de electrones para iniciar la
reacción.
Química Verde - Una ruta alternativa de síntesis para la
Sustitución Aromática Nucleófila
Premio al Reto de la Química Verde -Eliminación del cloro en la síntesis de la 4-
Aminodifenilamina: Un nuevo proceso que utiliza una sustitución aromática nucleófila
para el hidrógeno
Introducción
La industria química del caucho utiliza varios tipos de compuestos como antidegradantes.
Estos son anitoxidantes y antiozonantes. Desempeñan una función importante ya que
protegen los cauchos, tanto naturales como sintéticos, de los efectos perjudiciales de la
exposición a la atmósfera y luz solar. Los tipos de compuestos orgánicos empleados como
antidegradantes se muestran a la izquierda. Los antioxidantes aminoran la oxidación del
caucho. Reaccionan con los hidroperóxidos y producen compuestos que no reaccionana con
el caucho. Debido a que se piensa que el caucho puede quebrarse como resultado de un
proceso de oxidación que acelera cualquier rotura mecánica, también sirven como
antiquebradizos y protegen al caucho del agrietamiento. Algunos de ellos se clasifican
como agentes antifatiga. Los antiozonantes se usan en combinación con cauchos
insaturados para prevenir la reacción con el ozono procedente de la atmósfera que produce
un agrietamiento de la superficie del compuesto de caucho. Mientras que el mecanismo de
acción de los antiozonantes no se conoce muy bien, aparentemente funcionan cubriendo la
superficie de caucho. Uno de los compuestos intermedios más importantes en la síntesis de
estos antidegradantes es la 4-aminodifenilamina (4-ADPA).
El para-nitroclorobenceno (PNCB) producido en la reacción EAS es un sustrato para
la reacción de sustitución nucleófila. Esta reacción tiene lugar según el mecanismo SNAr
anteriormente discutido. En este caso el par de electrones libres del nitrógeno del
formaldehido actúa como el nucleófilo de densidad electrónica. El producto del primer paso
de la secuencia es la 4-nitrodifenilamina (4-NDPA). Una hidrogenación catalítica produce
la síntesis del 4-ADPA.
La economía del átomo de la reacción
Este cálculo demuestra claramente los problemas relacionados con la química actual.
Además de una economía del átomo adversa y del resultado medioambiental, así como del
impacto económico, las reacciones actualmente empleadas para preparar la 4-ADPA
presentan otras implicaciones medioambientales. La primera es que el rendimiento
porcentual del para-nitroclorobenceno es sólo del 70% siendo el restante 30%
correspondiente a los subproductos no deseados, orto-nitroclorobenceno. La segunda es el
uso de otros hidrocarburos aromáticos, el xileno como disolvente para la reacción NAS.
Este material quedaría dispuesto propiamente como un desecho químico tóxico que
presenta un peligro potencial para el medio ambiente y supondría un coste añadido en la
preparación de la 4-ADPA. Sin embargo, las principales implicaciones con relación a este
tipo de reacción se centran en dos aspectos. El primero, y más importante, es el hecho de
que se usan grandes cantidades de cloro gas en el primer paso de la reacción. Este gas
podría ser almacenado y manipulado adecuadamente para minimizar el riesgo de escape a
la atmósfera donde tendría severas consecuencias sobre el medio ambiente y la salud.
Además es un compuesto de la lista SARA (Acta del Superfondo de Enmiendas y
Reautorizaciones), y la cantidad de cloro usado y almacenado debe ser enviado anualmente
a la EPA. Las plantas que utilizan materiales SARA también deben clasificar los materiales
peligrosos presentando su planificación para combatir el derrame y los accidentes
relacionados con el compuesto. El segundo aspecto son las cantidades y variedades de
desechos producidos en la secuencia de la reacción. La ruta completa produce una solución
acuosa de sales inorgánicas. El problema es que esta corriente de agua de desecho podría
estar contaminada con materiales orgánicos que son los sustratos y productos de los pasos
de la secuencia de la reacción, debido a que todos ellos son lo suficientemente polares
como para ser solubles en agua. Aunque ciertamente, es posible el separar los residuos de
esta reacción, ello supone un gasto de tiempo y dinero y presenta más riegos de
contaminación para el medio ambiente. La naturaleza de esta química se muestra por el
hecho de que la Compañía Química Monsanto considera esta reacción como ¡"una de las
reacciones más despilfarradoras y potencialmente peligrosas" que han desarrollado en sus
distintas plantas! (9)
Estaba claro que la solución era diseñar una reacción que pudiera producir 4-ADPA sin
tener que usar material de partida clorado.
Desarrollo de la Reacción
Una ruta de reacción alternativa
A continuación se muestra una reacción general de sustitución aromática nucleófila del
hidrógeno.
La aplicación de esta reacción para la síntesis del 4-ADPA fue desarrollada por Sterns,
Hileman, y Bashkin.(10) La nueva química implica el acoplamiento de la anilina y el
nitrobenceno en una reacción que es de sustitución del hidrógeno. Este tipo de reacción fue
publicada por primera vez en 1903 obteniendo un redimiento porcentual del 50%.
De hecho, todas las reacciones NASH en la literatura han sufrido las mismas limitaciones.
Como grupo, tienen lugar con rendimientos muy bajos y muestran bajas selectividades.
Aunque la reacción puede ser factible para producir pequeñas cantidades a escala de
laboratorio con fines investigadores, estos inconvenientes hacen la reacción inviable para
aplicaciones industriales en las que se producen grandes cantidades de material.
La reacción propuesta por los químicos de Monsanto usa una base para producir un
nucleófilo mejor. La base extrae un protón de la anilina produciendo un ión aniluro, un
nucleófilo mucho más poderoso. Entonces, el primer paso de la reacción es una reacción de
asociamiento promovida por una base en la cual el ión aniluro ataca al carbono para del
grupo nitro activado.
De nuevo, los datos de los reactivos y sustratos marcados en rojo se muestran en la tabla
siguiente.
Esta secuencia de reacciones alternas tiene muchas ventajas significativas para el medio
ambiente frente a la ruta tradicional. Las cinco ventajas principales del nuevo
proceso(12) que describe la Compañía son:
·Reducción en más del 97% del agua de desecho generada. Si se usara la química Flexsys
para generar el 30% de la producción anual de la 4-ADPA se ahorrarían 1.4 billones de
libras de agua al año.
Cuestiones:
3. Lo químicos Flexsys han extendido su química NASH para la síntesis de aminas a partir
de la reacción del nitrobenceno con amidas. Busque en la bibliografía una referencia para
una reacción de este tipo. Compare el mecanismo propuesto para esta reacción con el de
producción de la 4-ADPA.