Vol. 46. Núm. 2.

páginas 53 (Febrero 1999)

El estudio prospectivo inglés sobre diabetes (UKPDS): importantes

respuestas, pero persisten muchas preguntas
United kingdom prospective diabetes study (UKPDS) important answers, but many
questions remain
C. CASTELL ABATa, G. LLOVERAS VALLÈSa
a Consejo Asesor sobre la Diabetes. Departamento de Sanidad

El estudio prospectivo sobre diabetes realizado en el Reino Unido, conocido por las siglas
en inglés (UKPDS), ha sido el más prolongado y con mayor número de individuos de
cuantos se han llevado a cabo sobre esta enfermedad. El estudio se diseñó hace 20 años
para intentar dar respuesta a interrogantes o aspectos controvertidos sobre la diabetes
tipo 2. Los resultados fueron presentados en el reciente Congreso de la Asociación
Europea para el estudio de la diabetes (EASD) celebrado en Barcelona el pasado mes de
septiembre, y posteriormente publicados en las prestigiosas revistas The
Lancet1,2 y British Medical Journal3,4.

El objetivo prioritario era comprobar si el tratamiento intensificado o control estricto

producía a largo plazo mejores resultados que el tratamiento convencional, es decir, la
estrategia utilizada habitualmente. Tal como se hizo en el estudio DCCT5 con la diabetes
tipo 1, se partía de la premisa de que reduciendo la glucemia a valores casi normales,
utilizando cualquiera de las medicaciones disponibles, se conseguiría reducir la aparición
de complicaciones específicas relacionadas con la diabetes (microvasculares) y también
la afectación macrovascular responsable de la mayor parte de la morbimortalidad
observada en este tipo de diabetes.

DR. Ismael Castillo Gómez

Un segundo objetivo, no menos importante, era ver si alguno de los fármacos utilizados
en aquel momento presentaba ventajas o inconvenientes, en concreto si las sulfonilureas
(SU) aumentaban la mortalidad cardiovascular o si la insulina, a dosis elevadas, era
aterogénica.

Por otro lado, teniendo en cuenta que la hipertensión (HTA) puede ser un factor de riesgo
tan importante como la hiperglucemia para la aparición de las complicaciones6, se realizó
paralelamente al de diabetes un estudio sobre HTA en otro grupo de personas con
diabetes tipo 2, con el objetivo de evaluar si una estrategia de control estricto de la
presión arterial tendría efectos beneficiosos sobre las complicaciones micro y
macrovasculares.

Participaron 3.867 individuos con diabetes tipo 2 recién diagnosticada con una media de
edad de 54 años (48-60), seguidos durante un período de 10 años. Después de tres meses
de tratamiento con dieta y con una media de glucemia basal entre 6,1 y 15,0 mmol/l (108-
300 mg/dl), fueron aleatoriamente distribuidos en dos grupos. Unos se asignaron al
grupo convencional, tratados inicialmente con dieta, otros al gru po de terapia
intensificada con SU (clorpropamida, glibenclamida y glipicida) o con insulina. En un
subgrupo de pacientes obesos (n = 1.704), se realizó un tratamiento intensificado con
metformina comparándolo con un grupo de pacientes igualmente obesos en tratamiento
convencional, y con los demás grupos tratados con los otros fármacos.

El objetivo de control, en el caso del grupo con terapia intensificada, era conseguir una
glucemia basal inferior a 6 mmol/l (108 mg/dl). En el grupo convencional, el objetivo era
mantener la glucemia dentro de los valores adecuados sólo con dieta, añadiendo fármacos
en caso de presentar síntomas de hiperglucemia o una basal superior a 15 mmol/l (300
mg/dl).

DR. Ismael Castillo Gómez

Tanto en el estudio sobre diabetes como en el de HTA, para la evaluación de los resultados
se utilizaron indicadores finales, como episodios cardiovasculares graves, pérdida de la
visión e insuficiencia renal. Para evaluar las diferencias entre los dos tipos de terapia, los
resultados se presentaron agrupados en tres grandes apartados: resultados relacionados
con la diabetes, mortalidad atribuible a la diabetes y mortalidad por todas las causas.
También se tuvo en cuenta la frecuencia de hipoglucemias según el tipo de tratamiento.

El protocolo original estipulaba la conveniencia de mantener a los pacientes el máximo

tiempo posible con el tratamiento incialmente asignado (monoterapia), a fin de poder
evaluar las diferentes respuestas de cada fármaco. Cuando la hiperglucemia era franca se
adicionaban distintos fármacos para conseguir los objetivos de control en cada grupo.

Para interpretar los resultados de este estudio, conviene recordar que el mantenimiento
de la normoglucemia exigía, cuando no se conseguían los objetivos de control glucémico
propuestos, la adición paso a paso de fármacos hipoglucemiantes. Así, por ejemplo, a un
paciente diabético inicialmente tratado con una SU se le podía añadir metformina y,
posteriormente, sustituir la medicación oral por insulina si era preciso. Esto originó
solapamientos terapéuticos importantes entre los distintos grupos a comparar, con las
consiguientes dificultades para el análisis posterior.

El resultado principal del estudio UKPDS es que el control estricto de la glucemia produce
una reducción media del 11% en los valores de la hemoglobina glicada A1c (HbA1c) (7,9-
7%), lo que conlleva, a su vez, una reducción en la frecuencia de algunas complicaciones
crónicas. Así, se observó una reducción del 25% en la aparición de lesiones
microvasculares, a expensas de reducir el número de personas que presentaron
retinopatía y precisaron fotocoagulación.

DR. Ismael Castillo Gómez

En cuanto a las complicaciones macrovasculares, se evidenció una reducción, no
significativa, del 16% en el riesgo de infarto de miocardio. Tampoco se observaron
diferencias, entre la terapia intensificada y convencional, en la mortalidad por diabetes y
la total. Esto puede ser, probablemente, debido a que 10 años sea un período demasiado
corto o quizá el estudio carecía de potencia suficiente para evaluar un efecto sobre estos
puntos en concreto, a pesar de que el número de episodios cardiovasculares fue mucho
mayor que el de los microvasculares.

La comparación entre los diferentes fármacos utilizados en el grupo de control estricto

fue difícil de realizar, teniendo en cuenta los solapamientos antes mencionados. Para
solventar este aspecto los investigadores del UKPDS utilizaron el análisis por intención
de tratar, que básicamente consiste en analizar los grupos según el fármaco al que los
pacientes fueron inicialmente asignados y con el que estuvieron más tiempo en
monoterapia. De este modo, se observó que todos los fármacos obtenían una reducción
similar en las concentraciones de HbA1c y que el control glucémico se deterioraba con el
tiempo en todos los grupos, independientemente del fármaco utilizado. En general,
cualquiera de los fármacos del grupo de control estricto, excepto quizá la clorpropamida,
comporta mejores resultados microvasculares que la terapia convencional. En cambio, no
se observaron diferencias sobre la enfermedad macrovascular.

No fue posible determinar cuál de los distintos fármacos o de sus combinaciones ofrecía
más ventajas, dado que en el grupo de control estricto se crearon varios subgrupos
(tantos como combinaciones de fármacos posibles), lo que dio como resultado un número
pequeño de efectivos en cada uno de estos subgrupos. Este hecho hizo difícil el análisis
de la información y disminuyó enormemente la potencia estadística.

En el grupo de pacientes en control estricto tratados con dieta y metformina, la reducción

de las concentraciones de HbA1c fue similar a la obtenida con SU o con insulina, pero sin
inducir tanto aumento de peso ni tantas hipoglucemias.

DR. Ismael Castillo Gómez

Sin embargo, los efectos beneficiosos sobre cualquiera de los resultados no se
observaron cuando la metformina se asociaba precozmente a las sulfonilureas. Al
contrario, se encontró un aumento significativo de la mortalidad por diabetes y por todas
las causas. Aunque un metaanálisis posterior de los resultados no dio soporte al aumento
de mortalidad, persiste la preocupación por este punto, dada la utilización frecuente de
esta asociación farmacológica en la práctica clínica.

En el estudio sobre control estricto de la presión arterial y riesgo de complicaciones

participaron 1.148 pacientes con diabetes e HTA, los cuales fueron aleatoriamente
asignados al grupo de control estricto de la presión (< 150/80 mmHg) o al grupo de
control convencional (< 180/105) y seguidos durante una media de 8,4 años. El grupo de
control estricto fue tratado con un betabloqueador (atenolol) o con un inhibidor de la
enzima conversiva de la angiotesina (IECA) (captopril) a dosis máximas. Un 29% de los
pacientes precisó la adición de dos o más hipotensores para conseguir el grado de control
propuesto.

Los resultados de esta rama del estudio demuestran cómo los pacientes bajo control
estricto de la presión arterial presentaron reducción del riesgo de mortalidad atribuible
a la diabetes, de accidente cerebrovascular y de complicaciones microvasculares.
Respecto a este último punto, es preciso resaltar que la reducción en la progresión de
retinopatía y el deterioro de la agudeza visual fue más importante en este estudio que en
la rama principal del UKPDS. El control estricto de la presión arterial previene el
desarrollo de maculopatía diabética, que es la causa principal de la pérdida de visión en
las personas con diabetes tipo 27. Por lo tanto, dado que la maculopatía responde peor a
la fotocoagulación que la retinopatía proliferativa, reducir el riesgo de maculopatía
conducirá a reducir la ceguera por esta causa.

DR. Ismael Castillo Gómez

La HTA está infradiagnosticada e infratratada en los pacientes diabéticos tanto como en
la población general. En el estudio de prevalencia de diabetes tipo 2 llevado a cabo en
Catalunya en 1994-19958, y siguiendo criterios de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) (> 160/95), un 30% de las personas con diabetes no se conocían hipertensas, y de
los tratados tan sólo un tercio estaba controlado. A la vista de los resultados de esta rama
del UKPDS, parece evidente la necesidad de recomendar el control estricto de la presión
arterial en la diabetes tipo 2.

Lo que el UKPDS no ha podido demostrar, de manera inequívoca, ha sido que el control

estricto de la glucemia afecte la evolución de la enfermedad cardiovascular. Se trata, sin
duda, de una pregunta difícil de responder, entre otros aspectos debido a la patogenia
mutifactorial de la propia enfermedad. Tampoco ha conseguido poner de manifiesto
diferencias importantes entre los diversos fármacos utilizados en el control estricto,
probablemente porque el diseño del estudio hizo precisa la adición de diversos fármacos,
impidiendo que las diferencias fuesen evidentes.

En conclusión, los principales resultados del estudio UKPDS se podrían agrupar de la

siguiente forma:

- El control estricto de la glucemia parece tener efectos beneficiosos sobre las

complicaciones específicamente relacionadas con la diabetes, pero no sobre la
mortalidad, sea la atribuible a la diabetes o la total.

- Teniendo en cuenta los resultados observados en los pacientes tratados con metformina,
probablemente sería el fármaco de primera elección en los obesos y por extrapolación en
los no obesos.

- Dado que no se ha observado evidencia de efecto nocivo cardiovascular de las SU ni de

la insulina, el efecto beneficioso del control estricto de la glucemia superaría los riesgos
teóricos.

DR. Ismael Castillo Gómez

- El control estricto de la presión arterial en personas diabéticas tipo 2 e hipertensas
consigue reducciones clínicamente importantes en las complicaciones micro y
macrovasculares, que son superiores a las que se consiguen sólo con el control estricto
de la glucemia.

- El efecto negativo observado en la asociación de metformina y SU deberá ser estudiado

más ampliamente, antes de recomendar actitudes terapéuticas definitivas.

A partir de este momento, el paso siguiente será trasladar los resultados del estudio a la
práctica clínica. Con todas las limitaciones mencionadas, del UKPDS se puede establecer
de manera concluyente que el objetivo prioritario en las personas con diabetes tipo 2
deberá ser conseguir el control estricto de la glucemia y de la presión arterial, teniendo
en cuenta los efectos beneficiosos obervados cuando se tratan ambos factores
conjuntamente.

DR. Ismael Castillo Gómez