Conceptos actuales para la infección por el una infección "latente" con reactivación

virus del herpes simple genital: diagnóstico y infrecuente, los estudios de historia natural
patogénesis de la diseminación del tracto cuidadosamente diseñados han demostrado que
genital existe una interacción dinámica entre HSV-2, que
se reactiva con frecuencia y se "elimina" en las
RESUMEN superficies mucosas, y la respuesta inmune de la
El virus del herpes simple 2 (HSV-2) es un virus de mucosa. Esta revisión discute lo que se sabe sobre
ADN que se transmite de manera eficiente a través la eliminación del HSV-2 genital y cómo la
del contacto íntimo del tracto genital y causa una eliminación del HSV-2 se puede usar para
infección persistente que no se puede eliminar. El comprender la inflamación del tracto genital y
HSV-2 puede causar úlceras genitales cómo puede contribuir a un mayor riesgo de
autolimitadas frecuentes y sintomáticas, pero en la contraer el VIH.
mayoría de las personas la infección es subclínica.
Sin embargo, estudios recientes han demostrado
que el virus se elimina con frecuencia de las
superficies genitales incluso en ausencia de signos
o síntomas de enfermedad clínica y que el virus
puede transmitirse durante estos períodos de
eliminación. Además, el desprendimiento de HSV-
2 se detecta en todo el tracto genital y puede estar
asociado con la inflamación del tracto genital, lo
que probablemente contribuye a un mayor riesgo
de contraer el VIH. Esta revisión se centra en el
diagnóstico de HSV, así como lo que hemos
FIGURA 1. Estimaciones del número de personas con
aprendido sobre la importancia del
infección por HSV-2 prevalente en 2012, por edad, sexo y
desprendimiento frecuente de HSV genital para (i) región.
la transmisión de HSV y (ii) la inflamación del
tracto genital, así como (iii) el impacto de la EPIDEMIOLOGÍA
infección por HSV-2 en la adquisición y
A partir de 2012, se estimó que el HSV-2 infectaba
transmisión del VIH. Concluimos con la discusión
a 417 millones de personas en todo el mundo entre
de futuras áreas de investigación para impulsar el
las edades de 15 a 49 años, con una prevalencia
campo.
global del 11,3%, con 19,2 millones de infecciones
INTRODUCCIÓN incidentes cada año. La seroprevalencia varía
ampliamente según la región del mundo, del 10%
El virus del herpes simple 2 (HSV-2) es la principal al 70% en mujeres que acuden a clínicas de
causa de úlcera genital, aumenta el riesgo de atención prenatal, y la mayor carga la soporta
contraer el VIH y causa herpes neonatal, una África (Fig. 1). A nivel mundial, la seroprevalencia
infección rara asociada con deterioro neurológico a de HSV-2 es casi 2 veces mayor en mujeres que en
largo plazo y altas tasas de mortalidad. HSV-2 es hombres (14.8% versus 8% de prevalencia global,
un alfaherpesvirus de la familia de virus de ADN respectivamente). La exposición sexual es el
herpesvirus, todos los cuales causan infección principal factor de riesgo, con una mayor
crónica e incurable. El HSV-2 se transmite a una seroprevalencia de HSV-2 asociada con el aumento
pareja sexual durante el contacto sexual o durante de la edad y el aumento del número de parejas
el trabajo de parto y el parto al recién nacido a sexuales de por vida.
través de un contacto directo con la mucosa o la
piel. Durante la infección primaria, el HSV-2 HSV-2 Epidemiología por Región Geográfica
infecta las células epiteliales y luego las
En las estimaciones mundiales más recientes, la
terminaciones nerviosas, seguido del transporte
seroprevalencia general de HSV-2 fue <10% entre
axonal retrógrado para establecer una infección
las personas que viven en las regiones de Europa,
persistente en los ganglios sacros. Durante la
el Mediterráneo Oriental, el Sudeste Asiático y el
reactivación, el virus viaja por el axón hacia la piel
Pacífico Occidental. La seroprevalencia se estimó
y las superficies mucosas, donde la eliminación
en casi el 15% en las Américas y fue más alta en
viral puede estar asociada con úlceras genitales o,
África, con más del 30%. Otro estudio de
más comúnmente, es asintomática. Mientras que la
seroprevalencia global estimó la seroprevalencia de
infección por HSV-2 en el pasado se consideraba
HSV-2 en mujeres de 40 a 44 años; estas
estimaciones fueron del 10 al 20% en las regiones
de Asia oriental, Pacífico, Medio Oriente, África
del Norte y Europa occidental, 22.3% en Australia
y Nueva Zelanda, 29.5% en América del Norte,
39% en América del Sur y 69% en África
subsahariana. En el África subsahariana, el HSV-2
se adquiere rápidamente entre las trabajadoras
sexuales seronegativas al HSV-2, con tasas de
incidencia de hasta 23 por cada 100 años.
En los Estados Unidos, la seroprevalencia ha
disminuido en las personas de 14 a 49 años en los
últimos años, de un máximo de 21.2% en 1988 a
1994 a 15.5% en la encuesta nacional de salud y
nutrición más reciente de 2007 a 2010 (NHANES),
una estimación basada en la población de adultos
estadounidenses. También se descubrió que la
seroprevalencia del VHS-2 disminuyó un 4,8% por
año entre las mujeres embarazadas en Seattle
durante el período 1989-2010. La disminución de
la seroprevalencia se ha observado principalmente
en personas blancas, con tasas estables en las
poblaciones negras, lo que resulta en un
agravamiento de las disparidades raciales de tal
manera que, por cada hombre blanco, cuatro
hombres negros están infectados, con proporciones
similares para las mujeres. También se han
observado disparidades en hombres jóvenes negros
que tienen sexo con hombres (HSH) y mujeres
embarazadas. Además, se ha observado una alta
seroprevalencia, hasta el 50% de las personas
evaluadas, en poblaciones urbanas examinadas en
el departamento de emergencias.
Manifestaciones clínicas de infección genital por
HSV
HSV-2 es la principal causa de la enfermedad de
úlcera genital (GUD) en los Estados Unidos y en
todo el mundo. Múltiples estudios realizados en los
Estados Unidos, África y Asia utilizando ensayos
de PCR sensibles han demostrado que el HSV se
encuentra en el 60% de las úlceras genitales.
Durante la infección primaria, los pacientes pueden
experimentar múltiples úlceras genitales bilaterales
graves, además de síntomas genitales locales, como
disuria, cervicitis y linfadenopatía inguinal. En un
estudio, un tercio de los casos de proctitis fueron
causados por HSV en HSH, con mayor incidencia
en personas con infección por VIH. Las
manifestaciones sistémicas como fiebre, mialgias,
dolores de cabeza y síntomas de meningitis
aséptica también pueden acompañar al VHS genital
primario. En ausencia de terapia antiviral, las
lesiones del herpes genital del primer episodio se
resuelven en 3 semanas. Durante la infección
inicial, el HSV establece infección en el ganglio
sacro, donde está protegido de la eliminación por la
respuesta inmune del huésped. El ganglio sacro
actúa como reservorio de futuras recurrencias y
desprendimiento genital subclínico.
Las recurrencias periódicas de GUD son un sello
distintivo de la infección genital por HSV, con una
mediana de 5 recurrencias en el primer año después
de la infección primaria con HSV-2 genital y una
mediana de 1 recurrencia después de HSV-1
genital. Después del primer año de infección, la
tasa de recurrencia para HSV-2 disminuye en una
mediana de 2 recurrencias por año. Sin embargo,
las tasas de recurrencia pueden ser muy variables,
con algunas personas sin brotes y otras con ≥ 9
brotes por año. Es importante destacar que la
mayoría de las personas también eliminan HSV-2
de forma asintomática: la frecuencia de
desprendimiento asintomático es notablemente
más alta que las ocurrencias sintomáticas descritas
anteriormente. Por lo tanto, la reactivación
verdadera y la exposición potencial de las parejas
sexuales al HSV-2 son mucho más frecuentes que
la exposición a lesiones genitales clínicamente
aparentes. Las recurrencias pueden ir acompañadas
de un pródromo debido al virus que viaja por el
nervio, con síntomas que incluyen hormigueo,
ardor y picazón. Las recurrencias son menos graves
que el primer episodio de herpes genital y, a
menudo, son unilaterales, no tienen síntomas
sistémicos y se resuelven en 3 a 5 días sin terapia
antiviral. Aunque la GUD es la manifestación
clínica clásica del herpes genital, los pacientes
pueden tener síntomas atípicos o mal
diagnosticados, como picazón o fisuras, y la
infección puede confundirse con dermatitis o
infecciones por Candida. Las recurrencias de HSV
pueden ocurrir en cualquier parte del área de
inervación sacra, incluido el recto, las nalgas y el
muslo. Las recurrencias ocurren en estos lugares
con una frecuencia similar a la de las lesiones
genitales.
Infección genital por HSV-1 en países de altos
ingresos
El HSV-1 genital es ahora la principal causa de
herpes genital de primer episodio en países de altos
ingresos, particularmente en mujeres y HSH
menores de 25 años. Mientras que el HSV-1 se
adquiere casi universalmente durante la infancia en
los países de ingresos bajos y medios, en los países
de ingresos altos la seroprevalencia del HSV-1 está
disminuyendo, especialmente en los adolescentes.
Por ejemplo, en los Estados Unidos, la
seroprevalencia del HSV-1 ha disminuido un 29%
entre los jóvenes de 14 a 19 años, del 42,6% al
30,1%, en los últimos 30 años. Como resultado de
la disminución de la seroprevalencia, los
adolescentes y los adultos jóvenes pueden
experimentar su primera exposición al HSV-1 con
el inicio de la actividad sexual. Los factores de
riesgo para la infección genital por HSV-1 incluyen
el sexo oral y vaginal. Las recurrencias genitales de
HSV-1 son menos frecuentes que las recurrencias
genitales de HSV-2, con una tasa de recurrencia de
1.3 / año en el primer año después de la infección y
0.7 / año en el segundo año de infección.
DIAGNOSTICO
Ensayos de diagnóstico viral
Para los pacientes que se presentan con GUD, los
hisopos deben obtenerse de la úlcera genital para
cultivo de HSV o PCR, los cuales pueden
programarse para ser específicos del tipo. Si hay
vesículas o pústulas, deben estar sin techos y la
base de la úlcera se debe limpiar para obtener
células adecuadas para la detección viral. El cultivo
viral está ampliamente disponible y es
relativamente económico; sin embargo, la
sensibilidad del cultivo viral puede ser 4 veces
menor que la de la PCR HSV, particularmente
cuando hay bajas cantidades de virus. Se
encuentran disponibles múltiples ensayos de PCR
de HSV, varios de los cuales detectan genes como
el de la glucoproteína B. Los ensayos de PCR
aprobados por la FDA disponibles comercialmente
se han desarrollado para la detección de HSV, y se
espera que estos ensayos sean menos costosos y
estén más ampliamente disponibles para la
atención del paciente. No se recomienda la tinción
directa de antígeno de fluorescencia debido a la
baja sensibilidad.
Serología
La capacidad de definir la epidemiología y la
historia natural de la infección genital por HSV ha
sido posible gracias a la disponibilidad de ensayos
de anticuerpos IgG de tipo específico, que permiten
la diferenciación entre las infecciones por HSV-1 y
HSV-2. Estos ensayos se desarrollaron por primera
vez a principios de la década de 1970 y se han
perfeccionado con el tiempo. Las
inmunotransferencias específicas de tipo que
detectan anticuerpos contra la glucoproteína G
todavía se usan en la encuesta NHANES, y la
transferencia Western de la Universidad de
Washington (UW), que detecta anticuerpos contra
múltiples proteínas HSV-1 y HSV-2, es un estándar
de oro ensayo con el que se comparan ensayos
serológicos comerciales específicos de tipo. No se
recomiendan las pruebas de anticuerpos IgM
debido a la baja sensibilidad y especificidad.
Varios ensayos serológicos específicos de tipo
disponibles en el mercado que detectan el
anticuerpo IgG contra la glucoproteína G2 ahora
están disponibles. Si bien estas pruebas funcionan
bien contra la transferencia Western UW con alta
sensibilidad y especificidad, en la práctica clínica
están limitadas por falsos positivos,
particularmente en personas que dan positivo por
infección por HSV-2 y HSV-1 y en poblaciones de
baja prevalencia donde El valor predictivo positivo
es bajo. Para la prueba HerpeSelect, los resultados
positivos falsos ocurren con mayor frecuencia a
valores de índice bajo (1.1 a 3.5), particularmente
cuando los anticuerpos HSV-1 de reacción cruzada
están presentes. La especificidad a valores de
índice bajos puede mejorarse siguiendo una prueba
altamente sensible, como el ensayo HerpeSelect,
con una prueba altamente específica, como el
ensayo Biokit. Esta estrategia de prueba tiene una
sensibilidad y especificidad del 99.1% en
comparación con la transferencia Western UW.
Para los resultados de HerpeSelect con valores de
índice bajos (1.1 a 3.5), los CDC ahora
recomiendan realizar pruebas con Biokit o UW
Western blot para confirmar los resultados. Las
nuevas pruebas de punto de atención, como la
prueba rápida UniGold HSV-2, también se han
realizado con alta sensibilidad y especificidad en
adultos estadounidenses.
El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
(ELISA) específico del tipo HSV-2 de Kalon,
utilizado en el Reino Unido y Europa (no aprobado
por la FDA en los Estados Unidos), tiene menor
sensibilidad durante la infección del primer
episodio, pero mayor especificidad que
HerpeSelect. En las mujeres asiáticas de bajo y alto
riesgo y las poblaciones africanas, el ELISA Kalon
HSV-2 tuvo una mayor concordancia con los
resultados de la transferencia Western UW y una
mayor especificidad que los ensayos HerpeSelect y
Biokit. Elevar el valor de corte del índice para
HerpeSelect también mejora la especificidad en
entornos internacionales. En una revisión
sistemática y un metanálisis de las pruebas de VHS
en África subsahariana, se encontró que la
especificidad de HerpeSelect era
significativamente menor en personas con
infección por VIH. Otros ensayos serológicos,
como la transferencia Western de Euroline,
también están limitados por la baja especificidad,
particularmente en poblaciones africanas.
El cribado serológico puede ser útil tanto en
pacientes que se presentan con el primer episodio
de herpes genital para determinar si han adquirido
recientemente el virus como en pacientes que se
presentan sin síntomas actuales de herpes genital,
especialmente dado que el 80% de las personas
infectadas con HSV-2 genital no tienen conscientes
de que tienen la infección. Debido en parte a estos
problemas con la especificidad de los ensayos de
detección disponibles comercialmente, así como a
las preocupaciones sobre el daño psicosocial y la
falta percibida de intervenciones, el Equipo de
Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. Y el
Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología
no recomiendan la detección de rutina del examen
general. población o mujeres embarazadas por
herpes genital. Las pautas de los CDC de 2015
sugieren que las pruebas pueden considerarse en
aquellas personas que se presentan para pruebas de
detección de infecciones de transmisión sexual
(ITS) y / o en aquellas que tienen un
comportamiento sexual de alto riesgo, así como en
personas con infección por VIH y HSH con mayor
riesgo para la adquisición del VIH. Se recomiendan
pruebas serológicas específicas de tipo para
síntomas genitales recurrentes o síntomas atípicos
sin confirmación virológica y para aquellos con
diagnóstico clínico de herpes genital que no han
tenido confirmación de laboratorio, así como
aquellos cuya pareja tiene herpes genital.
TRATAMIENTO DE HERPES GENITALES
A pesar de la explosión de nuevas terapias para
otros patógenos virales como el VIH y el virus de
la hepatitis C, los medicamentos aprobados por la
FDA para el tratamiento del herpes genital no han
cambiado durante casi 2 décadas. El aciclovir es un
análogo de guanosina que se monofosforila por la
timidina quinasa codificada por HSV, con el
segundo y tercer grupos fosfato añadidos por las
quinasas celulares. El nucleótido trifosforilado
inhibe selectivamente el ADN polimerasa viral y se
incorpora en la cadena de ADN viral en
crecimiento, causando la terminación de la cadena.
El medicamento se activa solo en células infectadas
por virus, lo que contribuye a su excelente perfil de
seguridad. El aciclovir está disponible en
formulaciones orales e intravenosas (iv). El
valaciclovir es el profármaco de éster valina del
aciclovir, que tiene una mayor biodisponibilidad
oral y requiere una dosificación menos frecuente.
Famciclovir es un profármaco de penciclovir y de
manera similar es altamente biodisponible.
Existen dos estrategias para el tratamiento de las
infecciones de herpes genital: tratamiento
episódico o terapia supresora. El tratamiento
episódico se usa solo cuando los pacientes son
sintomáticos con una recurrencia del herpes genital
y se administra durante 2 a 10 días, dependiendo
del régimen farmacológico y si se está usando para
un primer episodio o un episodio recurrente de
herpes genital. Existen varios regímenes de
dosificación diferentes recomendados para el
tratamiento episódico. La terapia episódica
disminuye la duración de las recurrencias y
disminuye los síntomas. Para el tratamiento de la
enfermedad episódica, el aciclovir, el valaciclovir
y el famciclovir son agentes preferidos con una
eficacia similar. Los regímenes supresores se
toman a diario y disminuyen el riesgo de
recurrencias en aproximadamente un 50% y
mejoran la calidad de vida de las personas con
herpes genital recurrente. Como se discute a
continuación, la terapia supresora también reduce
el desprendimiento genital y el riesgo de
transmisión del herpes genital entre parejas
heterosexuales discordantes. Hay algunos datos de
que el valaciclovir ofrece una mejor supresión de
las recurrencias genitales y el desprendimiento
subclínico que el famciclovir.
Dos inhibidores de helicasa-primasa, ASP2151 y
pritelivir, han ingresado a ensayos clínicos. La
prueba de estos medicamentos es significativa,
porque tienen un mecanismo de acción novedoso,
diferente al de los análogos de nucleótidos.
ASP2151 se probó para la terapia episódica en un
ensayo de fase II de dosis variable, y varias dosis
probadas tendieron a una disminución de 1 día en
el tiempo de curación. El segundo agente, pritelivir,
se probó para la supresión de la eliminación del
virus del herpes genital en ensayos de fase II de
rango de dosis. La dosis de mejor rendimiento, 75
mg diarios, mostró una reducción del 87% en la
eliminación del virus del herpes genital y también
redujo las lesiones genitales en una magnitud
similar. Pritelivir tiene una vida media prolongada
(> 5 días), proporcionando concentraciones
prolongadas, lo cual es una ventaja potencial para
interrumpir la eliminación del virus. Sin embargo,
este prometedor agente se encuentra actualmente
en espera de la FDA debido a la toxicidad reportada
recientemente en modelos animales.
El herpes resistente al aciclovir es muy raro en
poblaciones inmunocompetentes, pero puede
causar infecciones graves en huéspedes
inmunocomprometidos. Las opciones para el
tratamiento del herpes resistente al aciclovir se
limitan al agente nefrotóxico foscarnet, aciclovir de
infusión continua, o terapias tópicas menos
validadas como la crema de imiquimod al 5% o
cidofovir tópico iv o tópico.
En estudios de prevención del VIH, el gel vaginal
de tenofovir y el tenofovir-emtricitabina y
tenofovir orales disminuyeron inesperadamente el
riesgo de adquisición de HSV-2 en un 30 a 50% en
poblaciones heterosexuales africanas, aunque no se
observó una protección similar en los ensayos
realizados con HSH norteamericano. Este hallazgo
generó interés en estudiar el tenofovir para la
reducción de las lesiones genitales y el
desprendimiento en personas infectadas con HSV-
2. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado de 3
brazos, el gel de tenofovir no disminuyó el riesgo
de desprendimiento o lesiones de HSV-2 en
personas infectadas con HSV-2, y el tenofovir oral
solo tuvo un efecto modesto sobre el
desprendimiento y las lesiones de HSV en el
análisis por protocolo. La eliminación del HSV
genital no disminuye en las personas infectadas con
VIH/HSV-2 que reciben tenofovir en comparación
con las que no reciben tenofovir. Por lo tanto, el
efecto de tenofovir sobre HSV-2 parece estar
aislado para prevenir la adquisición a través de un
mecanismo indefinido, y no parece ser
virológicamente activo a las dosis estudiadas
contra HSV-2 en aquellos que ya están infectados.
DESPRENDIMIENTO GENITAL HSV
Históricamente, HSV ha sido conceptualizado para
estar en estado "latente" o "lítico". Se pensaba que
la mayor parte del tiempo se pasaba en estado
latente, caracterizado por un perfil restringido de
expresión génica / expresión de proteínas, en el
ganglio sacro. Se pensaba que la reactivación a la
replicación lítica, cuando el HSV viajaba por los
nervios sensoriales a las células epiteliales o
mucosas genitales y se replicaba, lo que resultaba
en la enfermedad de la úlcera genital, era un evento
raro. Sin embargo, estudios recientes han
demostrado que el virus se reactiva con mucha más
frecuencia de lo que se entendía anteriormente y, a
menudo, se detecta, o se "elimina" de la piel y las
superficies mucosas, en ausencia de síntomas.
Estos datos sugieren que la reactivación viral
ocurre con más frecuencia de lo que se pensaba
anteriormente. Es importante destacar que la
transmisión a parejas sexuales y neonatos a
menudo puede ocurrir durante estos períodos de
desprendimiento subclínico.
Derramamiento Lesional y Subclínico
Los estudios iniciales de desprendimiento genital
de HSV utilizaron cultivo viral para detectar HSV-
2 de úlceras genitales. En ausencia de terapia
antiviral, el HSV puede cultivarse a partir de
lesiones genitales durante una media de 11 a 12
días durante el herpes genital primario y ∼4 días
durante las recurrencias del herpes genital. El
primer estudio que caracterizó la frecuencia y los
síntomas asociados con la eliminación del VHS
genital fue realizado por Wald y sus colegas, en el
que las mujeres recolectaron cultivos virales
diarios del cuello uterino, la vulva y el recto durante
una mediana de 105 días y mantuvieron un diario
que detalla los síntomas diarios. Este estudio
histórico reveló que el desprendimiento ocurrió en
ausencia de síntomas en el 2% de los días en
mujeres con HSV-2 y representó el 32% de los días
con desprendimiento y que ocurrió con mayor
frecuencia en los 7 días anteriores o posteriores a
un episodio sintomático. Además, la duración de
las ocurrencias de eliminación fue más corta
durante los episodios asintomáticos que durante los
episodios de lesiones, y la tasa de eliminación se
asoció con la gravedad de la infección y el número
de recurrencias. Es importante destacar que este
estudio también estableció que los cultivos diarios
recolectados en el hogar por los participantes eran
altamente confiables, con una concordancia del
97.4% entre las muestras recolectadas por los
participantes y los médicos, lo que allanó el camino
para futuros estudios de muestreo genital
recolectados por los participantes.
Infección sintomática versus asintomática
Más del 80% de las personas seropositivas a HSV-
2 en los Estados Unidos no son conscientes de que
están infectadas con HSV-2. Una cohorte de
participantes con infección por HSV-2
asintomática se inscribió en un estudio de frotis
genital para caracterizar los patrones de
desprendimiento genital subclínico en esta
población. Cincuenta y tres participantes que eran
seropositivos para HSV-2 pero no tenían
antecedentes de infección genital sintomática por
HSV-2 recolectaron hisopos genitales diarios para
cultivo de HSV y tenían HSV aislado en 3.8% de
los días. Estos datos se han refinado con el uso de
HSV PCR, que mostró que entre 498 personas con
infección por HSV-2, 410 personas sintomáticas
tenían una tasa de eliminación promedio del 20%
de los días, y las personas con infección
asintomática tenían una tasa de eliminación
promedio de 10% de los días. Aunque la tasa de
eliminación subclínica fue mayor en personas con
enfermedad sintomática (13.1% de los días, frente
a 8.8% de los días en aquellos con infección
asintomática), las cantidades de virus diseminadas
durante los episodios de eliminación subclínica
fueron similares.
La eliminación del HSV-1 genital es mucho menos
frecuente que la del HSV-2, y ocurre en una media
del 0,5% de los días, aunque esto se estudió en un
pequeño número de mujeres que utilizan el método
de detección de cultivo viral menos sensible. Faltan
datos de desprendimiento longitudinal medidos con
PCR para HSV-1 genital.
Factores de riesgo para el desprendimiento
genital de HSV-2
A través del estudio intensivo de grandes cohortes
de personas seropositivas al VHS-2, han surgido
factores de riesgo tanto para el desprendimiento
general como para el desprendimiento subclínico
(Tabla 1). Los factores de riesgo significativos en
un modelo multivariante incluyen antecedentes de
infección sintomática (riesgo 2 veces mayor) y
tener ≥ 8 recurrencias (riesgo 1,6 veces mayor de
desprendimiento en comparación con tener 1 a 7
recurrencias) por año. Además, los caucásicos
tenían tasas de desprendimiento más altas que otras
razas. Estos mismos factores de riesgo se asociaron
con el desprendimiento genital subclínico. Es
importante destacar que varios factores no se
asociaron con la tasa de desprendimiento genital,
incluido el sexo, la orientación sexual, el estado
serológico del VHS-1 o el momento del ciclo
menstrual.
Tabla 1. Factores de riesgo significativos para la
eliminación del VHS genital sintomático y
asintomático
Factor de Derramamiento Derramamiento
riesgo general subclínico
ARR Valor ARR Valor
P P
Antecedentes 0.5 <0.001 0.72 0.06
de infección
asintomática
caucásico 1.74 <0.001 1.45 0.03
≥8 recurrencias 1.61 <0.001 1.46 0.02
/ año
Importancia del derramamiento: transmisión
Estos datos demuestran que las personas
seropositivas al VHS-2 con y sin antecedentes de
infección genital sintomática reactivan el virus con
frecuencia, lo que los pone en riesgo de transmitirlo
a las parejas sexuales. Los estudios prospectivos de
la transmisión genital de HSV-2 entre parejas
discordantes demuestran la importancia del
desprendimiento subclínico en los eventos de
transmisión. En un estudio de 144 parejas
discordantes, la transmisión ocurrió en 14 parejas;
en 9 parejas, la pareja fuente era asintomática en el
momento de la transmisión, y las parejas fuente
restantes tenían pródromo o lesiones notadas por
primera vez cerca del momento de la actividad
sexual. En otro estudio prospectivo de personas
seronegativas para HSV-2 que se inscribieron en un
ensayo profiláctico de la vacuna de HSV-2 con
subunidad gD2 / gB2, 155 personas adquirieron
HSV-2, y de estos, solo 57 (37%) eran
sintomáticos. La vacuna profiláctica no fue efectiva
para prevenir la enfermedad por HSV-2 y, por lo
tanto, no pareció afectar la adquisición sintomática
de infección. Estos datos demuestran que HSV-2 se
transmite y adquiere sin síntomas en la mayoría de
las personas.
La eliminación del HSV genital subclínico en el
momento del parto y el parto también puede
conducir a la transmisión al neonato, lo que resulta
en herpes neonatal. En una gran cohorte de 40.023
mujeres que tenían cultivos genitales de VHS
recogidos en el momento del parto y el parto, 202
tenían cultivos positivos. De estos, solo 56 (28%)
tenían lesiones en el momento del parto; el resto se
derramaba subclínicamente. De los 10 casos de
herpes neonatal vistos en esta cohorte, todos fueron
adquiridos de mujeres que tuvieron
desprendimiento subclínico. En otro estudio de
15.923 mujeres embarazadas asintomáticas, 57
(0,4%) tuvieron desprendimiento de HSV por
cultivo genital.
No se sabe si hay una cantidad umbral de ADN de
HSV presente en las secreciones genitales que está
asociada con la transmisión. Se ha informado
transmisión anecdótica de madre a hijo con
secreciones cervicales y genitales positivas para
cultivo de VHS negativas para PCR, aunque estas
recolecciones a menudo son horas después de la
exposición del lactante en el parto. No se
recomienda la monitorización de los hisopos
genitales para el ADN del VHS en el momento del
nacimiento en mujeres asintomáticas. Los modelos
matemáticos de transmisión sugieren que puede
haber un umbral virológico para la transmisión
sexual, con una transmisión infrecuente predicha a
<4 log 10 copias / ml de ADN de HSV de los
hisopos genitales y con la mayoría de las
transmisiones que ocurren con ≥6 log 10 copias de
virus.
Persistencia de desprendimiento genital de HSV
El desprendimiento genital de HSV ocurre a la tasa
más alta en el primer año después de la infección
por HSV-2 y luego disminuye. En un estudio de
377 personas que se sometieron a sesiones de frotis
genitales autorecogidas diariamente durante una
mediana de 64 días, la tasa de desprendimiento
disminuyó significativamente entre el primer año y
los años posteriores de infección, del 26% al 13%.
Sin embargo, incluso en personas que habían sido
infectadas con HSV-2 durante 2 décadas, la tasa de
desprendimiento medio permaneció relativamente
estable, con desprendimiento detectado en el 11%
de los días.
Cinética del desprendimiento genital de HSV
El modelado matemático detallado también ha
proporcionado una nueva visión de la cinética del
desprendimiento genital de HSV. Para obtener
tasas de desprendimiento a los niveles observados
en los estudios de historia natural, los modelos
matemáticos predicen que pequeñas cantidades de
HSV se liberan diariamente de las neuronas al
tracto genital, respaldando la hipótesis de que las
neuronas actúan como un reservorio y que la
infección viral es dinámica, con reactivación
frecuente. Los modelos matemáticos también
sugirieron que los episodios de eliminación pueden
ser más cortos de lo previsto por el hisopado de una
vez al día y que algunos episodios de eliminación
pueden superponerse, lo que refleja múltiples
ráfagas cortas de reactivación en diferentes
ubicaciones anatómicas. Esta hipótesis condujo a
un estudio de frotis que utilizó una frecuencia de
muestreo más intensiva, con participantes
recogiendo hisopos orales y genitales cuatro veces
al día (cada 6 h mientras estaba despierto). Los
resultados revelaron que la duración media del
episodio de desprendimiento fue de 13 h, y el 60%
de los episodios de desprendimiento fueron de
menos de 24 h (Fig. 2). Además, el muestreo
intensivo reveló tres veces más reactivaciones de
HSV-2 (mediana, 18 reactivaciones) por año que
con el muestreo una vez al día (mediana, 6 / año).
El derramamiento no se asoció con una hora
particular del día. Los estudios de modelado que
utilizan datos generados a partir de estos estudios
de desprendimiento sugieren que el virus se libera
del ganglio en un flujo casi constante de pequeñas
cantidades de virus. Con base en estos datos,
planteamos la hipótesis de que debe existir una
respuesta de tejido local inmune robusta y
preparada para contener estas breves explosiones
de desprendimiento genital. Estas hipótesis
también están respaldadas por modelos que
muestran que una mayor cantidad de células
inmunes en la mucosa se asocia con una
disminución de la duración y la gravedad del
desprendimiento. La cantidad de HSV que se
elimina también es un componente importante de
la dinámica de transmisión y eliminación. La
cantidad de virus eliminado se asocia
positivamente con la duración de un episodio de
eliminación.
FIGURA 2 La mayoría de los episodios de
desprendimiento duran menos de 24 h. El ADN del HSV
se cuantificó por PCR a partir de hisopos genitales auto
recolectados tomados por una cohorte de participantes cada 6
h durante 60 días. En general, la duración de un episodio de
desprendimiento está asociada con el título viral.
Supresión del desprendimiento genital de HSV
La terapia antiviral, que incluye aciclovir,
valaciclovir y famciclovir, disminuye el
desprendimiento genital clínico y subclínico en un
70 a 80%, la cantidad de virus y el riesgo de
transmisión a las parejas sexuales en casi un 50%.
Sin embargo, incluso la terapia antiviral en dosis
altas no elimina el desprendimiento viral, con
episodios cortos de desprendimiento
revolucionario a pesar de las dosis de valaciclovir
de 1 g tres veces al día. Esto sugiere que las
intervenciones novedosas que pueden suprimir más
eficazmente el desprendimiento genital de HSV
pueden ser más efectivas para la prevención de la
transmisión sexual.
La mejor comprensión de la frecuencia de la
eliminación del VHS genital ha llevado a su uso
como un indicador sensible de la gravedad y la
eficacia de la enfermedad para ensayos clínicos,
particularmente para estudios de fase I / II de
nuevos agentes antivirales y vacunas terapéuticas.
Patrones anatómicos de desprendimiento
genital de HSV
El desprendimiento genital de HSV puede ocurrir
en toda el área inervada por los ganglios sacros. Un
análisis detallado de los patrones anatómicos del
desprendimiento reveló que el desprendimiento
puede detectarse en sitios anatómicos pequeños y
pequeños con bajas cantidades de virus o puede
detectarse en todo el tracto genital en destellos
generalizados de desprendimiento, particularmente
en el contexto de lesiones genitales o con grandes
cantidades de virus diseminado (Fig. 3). Estos
hallazgos sugieren que la infección por HSV
involucra todo el ganglio sacro y no se limita solo
a los sitios donde pueden ocurrir lesiones. Además,
estos hallazgos proporcionan una comprensión
adicional de la eficacia limitada de los condones en
la prevención de la adquisición genital de HSV.
Los modelos matemáticos basados en el espacio
han respaldado la localización precisa del
desprendimiento genital de HSV.
FIGURA 3 Distribución anatómica del desprendimiento
genital en 2 mujeres que recibieron 22 muestras genitales
en un período de 30 días. La cantidad de virus diseminado
en cada región se muestra de acuerdo con el mapa de calor.
(A) Derramamiento genital generalizado en una mujer con
desprendimiento asintomático. (B) Derramamiento difuso en
una mujer con una lesión genital sintomática en los días 1 a
5, días 11 y 12 y días 15 a 19. El sitio de la lesión se resalta
en negro.
Resumen del desprendimiento genital de HSV
En conjunto, las caracterizaciones intensivas del
momento y la localización del desprendimiento
genital sintomático y subclínico del VHS han
demostrado que la reactivación viral es frecuente y
ampliamente distribuida en todo el tracto genital y
que el desprendimiento subclínico puede conducir
a la transmisión viral. Estos estudios han refinado
nuestra visión de larga data del virus como
"latente" con rondas de reactivación poco
frecuentes a la de un virus mucho más dinámico
para el cual la reactivación ocurre con frecuencia y
las "escaramuzas" entre el virus y el huésped
probablemente ocurren diariamente. Datos
recientes han demostrado que el huésped puede
contener reactivación en el sitio de liberación viral
en la piel genital.
INFECCIÓN GENITAL HSV-2 E
INFECCIÓN POR VIH
Desde el punto de vista de la salud pública, la
consecuencia más importante de la infección
genital por HSV-2 es la marcada contribución a la
propagación de la infección por VIH. La infección
genital por VHS se ha identificado durante mucho
tiempo como un factor de riesgo en la adquisición
del VIH. Los metanálisis de los factores de riesgo
para la infección por VIH han estimado que la
infección por HSV-2 prevalente aumenta el riesgo
de adquirir el VIH de 2 a 3 veces. La infección por
HSV-2 incidente se asocia con un riesgo 5 a 7 veces
mayor de contraer el VIH, y algunos estudios
estiman un riesgo 16 veces mayor en hombres. La
base biológica del aumento de la susceptibilidad se
debe tanto al aumento de la ulceración como al
aumento de la inflamación presente en la piel y la
mucosa de las personas infectadas con HSV-2. Se
observa un mayor número de células T CD4 +
activadas en las secreciones cervicales de mujeres
seropositivas al HSV-2, y se observa un aumento
de la inflamación en el prepucio de los hombres
seropositivos al HSV-2, en comparación con
aquellas que son seronegativas al HSV-2. Es
importante destacar que esto se observa en ausencia
de lesiones genitales, lo que sugiere que la
infección por HSV-2, probablemente a través de la
respuesta inmune al desprendimiento subclínico,
altera fundamentalmente el infiltrado inflamatorio
en la piel y la mucosa genitales. Además, la
respuesta inmune a las lesiones genitales está
asociada con la infiltración de células T CD4 + que
llevan los coreceptores del VIH CCR5 y CXCR4 al
epitelio; Estas células son más susceptibles a la
infección por VIH ex vivo que las muestras de
biopsia de piel de control. Además, estas células
persisten en el epitelio durante semanas después de
una lesión, incluso en presencia de terapia antiviral.
Se desconoce el impacto de la infección genital por
HSV-1 en el riesgo de contraer el VIH.
Infección por HSV-2 en individuos infectados
por VIH
En individuos infectados por el VIH, la presencia
de GUD se asocia con un mayor riesgo de
transmisión del VIH. El VIH se transmite a partir
de las úlceras por HSV-2 en personas infectadas
por el VIH y se transmite con mayor frecuencia
desde el tracto genital, en cantidades más altas,
durante la GUD y en mujeres con un
desprendimiento más frecuente de HSV-2, lo que
probablemente contribuye a mayor riesgo de
transmisión. Si bien algunos estudios han
demostrado que la infección por HSV-2 se asocia
con un aumento de los niveles plasmáticos de ARN
del VIH y que el ARN del VIH aumenta durante las
recurrencias del HSV-2, otros no han mostrado
asociación entre la eliminación del HSV-2 o la
seropositividad y niveles plasmáticos de VIH y
CD4+ Trayectorias de células T.
Las manifestaciones clínicas de HSV-2 en
individuos infectados con VIH pueden ser
similares a las de las personas seronegativas al
VIH. Sin embargo, las personas infectadas por el
VIH también tienen un mayor riesgo de úlceras
genitales prolongadas, resistencia al aciclovir y
presentaciones atípicas, como lesiones
hipertróficas. El riesgo de estas complicaciones
aumenta con la disminución del recuento de CD4.
Las personas seropositivas a HSV-2 con recuentos
de CD4 de < 250 células / ml tienen un mayor
riesgo de desprendimiento de GUD y HSV-2 en los
primeros 6 meses después de comenzar la terapia
antirretroviral (TAR), pero el riesgo vuelve a la
línea de base después de este período. La terapia
supresiva anti-HSV reduce el riesgo de
desprendimiento de HSV-2 y GUD después del
inicio de ART. Otros estudios han demostrado que
existe una disminución del riesgo de GUD asociado
con ART, pero la tasa general de desprendimiento
de HSV no es significativamente diferente entre las
personas con y sin ART.
Estudios diseñados para interrumpir las
interacciones HSV / VIH
Se han realizado varios ensayos clínicos
aleatorizados y controlados con personas
seropositivas al VHS-2 para interrumpir la sinergia
entre el VIH y el VHS-2 mediante el uso de terapia
supresora anti-VHS, como el aciclovir. Se ha
demostrado que el aciclovir supresor disminuye la
carga del VIH y la progresión de la enfermedad en
personas infectadas por el VIH que no reciben
tratamiento antirretroviral. Las dosis altas de
valaciclovir disminuyen los niveles plasmáticos de
ARN del VIH en 0.2 a 0.6 log 10 copias / ml más
que la dosis estándar de aciclovir en personas
infectadas con VIH que no reciben terapia
antirretroviral. Como se ha encontrado que el
aciclovir tiene actividad contra el VIH, no está
claro si esta disminución está mediada por un
efecto antiviral directo sobre la replicación del VIH
o por un efecto indirecto a través de la supresión
del HSV que conduce a una disminución de la
inflamación o una disminución de la replicación del
VIH mediada por el HSV. Sin embargo, dada la
creciente disponibilidad de la terapia antirretroviral
y la eficacia demostrada en la prevención de la
progresión de la enfermedad, incluso entre
personas con recuentos de CD4> 500 células / mm
3 y en la prevención de la transmisión del VIH, se
prefiere el tratamiento antirretroviral frente a la
supresión del VHS.
El estudio Partners in Prevention fue diseñado para
estudiar si el aciclovir supresor podría prevenir la
transmisión del VIH entre parejas discordantes. En
este ensayo, el compañero VIH-1-seropositivo /
HSV-2-seropositivo fue aleatorizado a aciclovir
supresivo o placebo. El aciclovir supresor no fue
efectivo para prevenir la transmisión del VIH. Los
estudios bien realizados realizados con HSV-2-
seropositivo, VIH-1-seronegativo no demostraron
un beneficio del aciclovir supresor sobre el placebo
para la reducción de la adquisición del VIH. Estos
datos sugieren que se necesitarán terapias más
potentes o estrategias de prevención de HSV-2,
como una vacuna, para interrumpir la interacción
HSV / VIH. El mecanismo de esta falla del
aciclovir supresor implica la persistencia de la
respuesta inflamatoria al HSV-2 a pesar de los
antivirales actuales. Las reactivaciones breves de
HSV-2 todavía ocurren en la terapia supresora de
HSV-2, incluso a dosis mucho más altas que las
utilizadas en la práctica clínica. Estas
reactivaciones están asociadas con una respuesta
inflamatoria persistente tanto de las células T CD4
+ como de las células dendríticas asociadas, lo que
aumenta la probabilidad de adquirir el VIH-1.
VACUNAS HSV-2
Debido a la prevalencia generalizada de HSV-2, la
falta de estrategias de prevención altamente
efectivas y la influencia de la infección por HSV-2
en la epidemia de VIH, las vacunas de HSV-2 son
una prioridad de salud global. Recientemente se
realizó una revisión exhaustiva de las vacunas
HSV-2 y está más allá del alcance de este artículo.
En resumen, las vacunas profilácticas se han
probado ampliamente, principalmente con vacunas
de subunidades de glucoproteína. Si bien estos han
sido efectivos en modelos animales y han inducido
anticuerpos neutralizantes, no han demostrado
eficacia en la prevención de HSV-2 en ensayos
clínicos de fase III. El estudio de vacuna
profiláctica más reciente, "Herpevac", inscribió a
más de 8,000 mujeres seronegativas HSV-1 / HSV-
2 con un criterio de valoración primario de
enfermedad genital por HSV. La vacuna no previno
la enfermedad o adquisición de HSV-2, pero
mostró una eficacia moderada en la prevención de
la infección y la enfermedad de HSV-1. La
protección contra la adquisición de HSV-1 se
asoció con títulos crecientes de anticuerpos contra
gD2, que es el primer correlato de protección
identificado para la infección por HSV. Como esta
vacuna no previno el HSV-2, es poco probable que
se siga aplicando. Actualmente hay un estudio de
fase I de una vacuna viva, deficiente en replicación,
HSV529, que se probará en poblaciones ingenuas
de HSV-2, y hay muchos otros candidatos
profilácticos prometedores en estudios preclínicos.
También hay una investigación activa sobre el
desarrollo de una vacuna terapéutica contra el
VHS. Estas vacunas se administrarían a personas
con infección por HSV-2 para reducir las
recurrencias genitales de HSV-2, la eliminación y
la posible transmisión. Hasta ahora, dos candidatos
han alcanzado sus puntos finales en estudios
recientes de fase II. GEN-003, una vacuna de
subunidad que contiene gD2 e ICP4 con un nuevo
adyuvante de matriz M para estimular la inmunidad
de las células T, redujo la eliminación en un 55%
en un ensayo de fase IIB. La vacuna HerpV, una
vacuna polipeptídica compuesta por 32 antígenos
HSV complejados con la proteína de choque
térmico humano 70 y adyuvante con QS-21, redujo
la eliminación en un 15%. Una vacuna de ADN,
que consta de gD2 y UL46 y adyuvante con
Vaxfectin, no logró alcanzar su punto final de
reducción en la eliminación en un ensayo de fase I
/ II. Varios otros candidatos a vacunas con diversas
plataformas están ingresando a los ensayos de fase
I / II.
EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DEL HSV-
2 (glicoproteína G). La reciente secuenciación casi
Uno de los conceptos emergentes en la virología
del VHS es el reconocimiento de la heterogeneidad
genómica generalizada, heterogeneidad que puede
desempeñar un papel tanto en la respuesta a la
terapia como en la posible protección inmune.
Hasta la fecha, se han secuenciado pocos genomas
de HSV-2 de longitud completa. Sin embargo, con
el costo decreciente y la eficiencia creciente de la
secuenciación de próxima generación, se espera
que este número aumente exponencialmente en el
futuro cercano. Aunque se ha secuenciado un
número mucho mayor de genomas de HSV-1 a
partir de aislamientos clínicos, ninguno de estos se
originó en sitios genitales. Datos recientes que
sugieren que HSV-2 puede haber evolucionado a
partir de un evento de transmisión entre especies de
chimpancés en lugar de HSV-1 ya han desafiado
nuestras suposiciones sobre la evolución de estas
infecciones antiguas.
La secuenciación limitada de genes de
glucoproteína de 47 aislados clínicos de Tanzania
y Escandinavia ha sugerido una mayor variabilidad
genética en Tanzania. Esto se basa en encontrar dos
genogrupos divergentes, uno que se ha identificado
solo en Tanzania y otro que se encuentra en ambos
lugares. Además, ese informe sugirió frecuentes
eventos de recombinación homóloga. La mejor
evidencia de la variabilidad geográfica proviene de
Dudek et al., quienes demostraron que dl529, un
candidato vacunal vivo atenuado, requería una
dosis 5 veces mayor para una protección del 50%
contra SD90, una cepa de Sudáfrica que había
sufrido pases mínimos en el laboratorio, que para
la cepa de laboratorio G en un modelo de desafío
de ratón. También demostraron que una vacuna
basada en una cepa derivada de EE. UU. Protegió
significativamente mejor contra las cepas de EE.
UU. Y que una vacuna basada en SD90 protegió
mejor contra las cepas africanas que contra las de
EE. UU., Lo que sugiere que existen diferencias
importantes en los epítopos entre algunos
genogrupos que median la protección.
Posteriormente, SD90 se sometió a una
secuenciación genómica de longitud completa y
tiene más de 100 diferencias de nucleótidos en
comparación con HG52 (una cepa de laboratorio
atenuada), aunque la conservación general fue
mayor al 99% en las regiones únicas largas y únicas
únicas del genoma. Se ha identificado otra variante
en 4 pacientes infectados por VIH de África
occidental, caracterizada por una sustitución de 27
nucleótidos en el gen UL30 (ADN polimerasa) y
una mayor diversidad de secuencia de US4
completa de 6 cepas de los Estados Unidos y 34
cepas de bajo número de pases y de laboratorio de
todo el mundo ha mejorado enormemente nuestra
comprensión de la virología básica del HSV-2, lo
que demuestra la naturaleza altamente conservada
del HSV-2, con una distancia genética general de
solo 0.4%. El papel de la recombinación entre
cepas requiere investigación adicional, como Kolb
et al. describió recombinación frecuente, pero
Newman et al. describió un bajo nivel de
recombinación. Sorprendentemente, no se observó
agrupamiento geográfico de cepas.
No se ha desarrollado la tipificación de
deformación a gran escala de HSV-2. Se han
estudiado polimorfismos de longitud de fragmento
de restricción (RFLP) combinados con ensayos de
movilidad heterodúplex y repeticiones
polimórficas en tándem cortas o microsatélites para
diferenciar entre diferentes cepas con fines
epidemiológicos, pero estos no están ampliamente
disponibles. La frecuencia con la que se produce la
sobreinfección por HSV-2 ha sido un área de
estudio previo, particularmente debido a las
posibles implicaciones de si el desarrollo de una
vacuna profiláctica para HSV-2 será factible. La
sobreinfección se ha demostrado en varios estudios
pequeños con tamaños de muestra limitados, con
una prevalencia de hasta el 25% en personas VIH
negativas y hasta el 100% en personas infectadas
por el VIH. Estos datos se generaron usando RFLP
o PCR de regiones con repeticiones variables, y se
están explorando nuevos esfuerzos para usar
tecnologías basadas genómicamente para definir la
frecuencia y los factores de riesgo de la
sobreinfección.
CONCLUSIONES
El HSV genital sigue siendo un agente infeccioso
altamente prevalente con un impacto significativo
en la salud sexual y el riesgo de infección por VIH.
Ahora entendemos que la infección por HSV-2 no
se caracteriza por la latencia con brotes
ocasionales, sino que es una infección dinámica
con desprendimiento frecuente, a menudo
subclínico, en todo el tracto genital que produce
inflamación. Los estudios detallados de historia
natural que se basan en participantes altamente
motivados han contribuido a esta mejor
comprensión del desprendimiento e inflamación
viral. Debemos traducir este conocimiento en
intervenciones que supriman completamente el
desprendimiento, que probablemente será
necesario para prevenir la transmisión e
interrumpir las interacciones VIH/HSV-2. Se
necesitan urgentemente nuevas estrategias para
prevenir o suprimir la infección por HSV-2, como
las vacunas profilácticas o terapéuticas.