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ACTUALIZACIÓN EN EL MANEJO DE LAS

ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO-MINERAL
EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Módulo 2
Unidad 4

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 Módulo 2. Diálisis

Unidad 4. Calcifilaxis en diálisis:

actualización y manejo

Juan Manuel Buades Fuster

Hospital Son Llàtzer, Palma de Mallorca, Illes Balears
 4 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
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1. Introducción
La calcifilaxis, también denominada arteriolopatía uré-
mica calcificante (AUC), es una enfermedad poco común,
pero grave y con elevada mortalidad. Está clasificada
como enfermedad rara (ORPHA280062). Se desarrolla en
la dermis y el tejido celular subcutáneo, generalmente en
áreas adiposas, y se caracteriza por lesiones cutáneas pru-
riginosas o dolorosas, nódulos violáceos, úlceras y escaras
que evolucionan a necrosis isquémica de la piel.
Aparece con mayor frecuencia en pacientes con enferme-
dad renal crónica (ERC) avanzada, en diálisis o receptores
de trasplante renal; sin embargo, se han descrito casos de
calcifilaxis en sujetos con función renal normal o con ERC
no avanzada.
El término “calcifilaxis” podría considerarse inapropia-
do, porque implicaría una reacción de hipersensibilidad
o anafilactoide. Sin embargo, sigue utilizándose porque
está muy arraigado. El nombre proviene de los experi-
mentos en ratones realizados por el grupo de Selye, en
los que sí se producía una especie de reacción de hiper-
sensibilidad; tras la sensibilización con un agente procal-
cificante, una segunda exposición provocaba inflamación,
esclerosis y calcificación local1. El término AUC sería más
apropiado por ser más descriptivo, pero solo sería aplica-
ble a pacientes con ERC avanzada en diálisis o receptores
de trasplante. En los pacientes no urémicos se utilizan por
ahora los términos “Calcifilaxis” o “AUC no renal” o “arte-
riolopatía obliterante calcificante”.
2. Patogenia
La AUC es una enfermedad de la que todavía conocemos
poco. Formaría parte del espectro alteraciones del me-
tabolismo óseo-mineral en la ERC, y es una de las ma-
nifestaciones más graves de las calcificaciones vascula-
res (CV). Sin embargo, la mayoría de nuestros pacientes
con ERC avanzada tienen extensas CV y solo unos po-
cos llegan a padecer AUC. Así mismo, es posible tener
calcifilaxis sin que las alteraciones en el metabolismo
del calcio y del fósforo tengan un papel predominante,
principalmente en las formas no urémicas. La formación
de lesiones de AUC requiere que se produzca una calci-
ficación de la capa media y fibrosis e hiperplasia de la
íntima de las arteriolas, y posteriormente una oclusión
trombótica, favorecida por la progresiva calcificación
y la disfunción endotelial1. Es necesaria la conjunción,
en mayor o menor medida, de alteraciones en el meta-
bolismo del calcio-fósforo (con un desequilibrio entre
factores procalcificantes y anticalcificantes, tal como se
explica ampliamente en otras unidades y de inflama-
ción-oxidación que provoquen disfunción endotelial y
un estado protrombótico (al menos relativo)2,3. En reali-
dad, cualquiera de los tres elementos de forma muy in-
tensa podría llevar a la aparición de AUC. Eso explicaría
que la mayoría de los casos de AUC se diagnostiquen en
pacientes con ERC avanzada, en la que destaca el com-
ponente de calcificación, pero en el contexto de un esta-
do inflamatorio y protrombótico favorable. También ex-
plicaría los casos asociados a hiperparatiroidismo (HPT)
primario, uso de teriparatida o tratamiento con calcio y
vitamina D en exceso en pacientes con hipoparatiroi-
dismo4. Sin embargo, un estado de hipercoagulabilidad
como el déficit de proteína C o S grave, o el estado infla-
matorio asociado a ciertas enfermedades autoinmunes,
también pueden desembocar en una AUC, a pesar de no
tener alteraciones en el metabolismo del calcio y del
fosfato tan marcadas.
Las manifestaciones clínicas de la AUC provienen de
las reducciones de flujo arterial causadas por la cal-
cificación, la fibrosis y la formación de trombos, que
afecta principalmente a las arteriolas de la zona der-
mo-hipodérmica, causando el infarto del tejido.
Los factores que podrían estar implicados en las cal-
cificaciones diseminadas serían la enfermedad ósea
mineral asociada a la ERC (hipercalcemia, hiperfosfa-
temia y HPT secundario), algunos de sus tratamientos
(quelantes del fósforo cálcicos, vitamina D o análogos),
los déficits en inhibidores de la CV y la inflamación
crónica.
 Calcifilaxis en diálisis: actualización y manejo
2.1. Hiperparatiroidismo y vitamina D
Tradicionalmente se ha asociado la AUC con el HPT secun-
dario grave, la administración de vitamina D activa o aná-
logos, la hiperfosfatemia, la hipercalcemia y la elevación
del producto calcio × fósforo. Se ha visto que la paratiroi-
dectomía ha favorecido la mejoría en algunos pacientes
con AUC, en posible relación con la captación de calcio y
fosfato por el hueso tras la misma, denominado “síndrome
del hueso hambriento”, disminuyendo drásticamente el
producto calcio × fósforo. Sin embargo, no hay datos sis-
temáticos ni prospectivos que evalúen la efectividad de
la paratiroidectomía para tratar la AUC. Muchos pacientes
tienen valores muy elevados de hormona paratiroidea
intacta (PTHi) y no desarrollan AUC, y viceversa, muchos
pacientes con AUC no tienen HPT secundario. Es impor-
tante recordar que, aunque en el momento de la apari-
ción de la AUC el paciente puede no tener valores muy
elevados de PTHi, calcio y fósforo, no puede descartarse
que los haya tenido en el pasado. También se ha visto que
el tratamiento del HPT secundario con cinacalcet podría
asociarse a un menor riesgo de AUC, tal como sugieren los
resultados del estudio EVOLVE5, aunque para confirmar-
lo serían necesarios estudios diseñados específicamente
para la prevención de la AUC. Sin embargo, un tratamien-
to excesivo del HPT secundario puede conducir a una
enfermedad ósea adinámica (EOA) y causar alteraciones
en el metabolismo mineral que también predisponen a
la Calcifilaxis; en ambas situaciones, la homeostasis del
calcio-fósforo está ampliamente alterada, ya sea debido
al aumento del recambio óseo (HPT) como a la “parálisis”
ósea (EOA).
La vitamina D a dosis altas puede inducir AUC y exacerbar
las calcificaciones de tejidos blandos en modelos experi-
mentales6,7, lo cual puede tener su importancia, teniendo
en cuenta que tanto la vitamina D activa como su análo-
gos se han usado durante muchos años como tratamiento
del HPT secundario, y en los años 1990 a dosis mucho
mayores que en la actualidad. La forma en que pueden
contribuir a la aparición de CV es tanto mediante el efec-
to directo sobre la pared del vaso como por el aumento
conocido del calcio y del fósforo tras su administración. Lo
que no está claro es si su uso en dosis moderadas o bajas
5
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también puede estar implicado, o si hay diferencias en el
riesgo de AUC según se utilicen los distintos compuestos
de vitamina D activa o análogos.
2.2. Inhibidores de la calcificación
La cristalización patológica es un proceso que tiene lugar
cuando se producen sólidos cristalinos indeseables bajo
condiciones fisiológicas de los organismos. Cuando estos
depósitos sólidos son sales cálcicas, los denominamos
“calcificaciones”. Los primeros estudios que se publicaron
sobre inhibidores de la cristalización fueron realizados
por Fleisch y Bliznakov en la década de 19608. El primero
que se descubrió fue el pirofosfato inorgánico, que es un
polifosfato natural producto de la degradación de muchas
reacciones fisiológicas (derivado del monofosfato de ade-
nosina), presente en sangre y orina. La fosfatasa alcalina
reduce sus concentraciones, tanto plasmáticas como ti-
sulares (por lo que un aumento de la fosfatasa alcalina,
frecuente en los pacientes en diálisis, puede contribuir a
aumentar las CV). Dado que por vía oral se hidroliza y el
pirofosfato no podía ser utilizado por dicha vía, se desa-
rrollaron los bisfosfonatos, que no pueden ser hidroliza-
dos. Son resistentes al efecto de la fosfatasa alcalina9 y
por eso pueden penetrar en el hueso. Los bisfosfonatos
están formados por dos grupos fosfonato unidos al mis-
mo átomo de carbono y dos cadenas laterales R, siendo
normalmente una de ellas un grupo alcohol. Se ha descri-
to el posible papel de los bisfosfonatos en la prevención
de las CV10,11. Además de su efecto sobre la cristalización,
también pueden tener un efecto inhibitorio de la resor-
ción ósea por los osteoclastos, y por eso se usan en el
tratamiento de la osteoporosis. Uno de los inconvenientes
en cuanto al hueso es precisamente su larga vida media
sobre la superficie ósea, que puede provocar una EOA en
los pacientes con ERC9. En estudios experimentales se
ha visto su posible beneficio en la AUC12. Por su capaci-
dad de actuación sobre las CV se han usado desde hace
años, fuera de ficha técnica, como tratamiento de la AUC.
Torregrosa et al.13, en 2012, publicaron su experiencia,
entre 2002 y 2010, con ocho pacientes (cuatro hombres,
cinco en diálisis y tres con trasplante renal funcionante)
con AUC tratados con bisfosfonatos. En todos los casos
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se constató una disminución de sintomatología (dolor) a
los pocos días y la regresión de las lesiones entre 2 y 4
semanas después de iniciar los bisfosfonatos, sin cambios
en las concentraciones séricas de calcio y fósforo. La me-
joría fue más rápida en los que recibieron ibandronato
intravenoso. Todos se mantuvieron en tratamiento con
bisfosfonatos durante al menos 6 meses, hasta que las
heridas se curaron por completo. No se observaron recu-
rrencias tras un seguimiento de entre 1 y 9 años. El trata-
miento fue bien tolerado y no hubo efectos adversos. Por
ello, concluyen que los bisfosfonatos podrían constituir
una alternativa nueva y atractiva para el tratamiento de
la AUC. Se han publicado otros casos de éxito con el uso
de pamidronato14,15.
El fitato o mio-inositol-1,2,3,4,5,6-hexakisdihidrogenofos-
tato (InsP6) es un compuesto fosforado de origen natural
que está presente en numerosos alimentos, principal-
mente en las legumbres, los cereales integrales y los fru-
tos secos. El InsP6 también actuaría como inhibidor de la
cristalización de forma similar (Figura 1), pero según los
resultados de estudios experimentales, con una potencia
mayor que la del pirofosfato y la de los bisfosfonatos16.
Nuestro grupo ha desarrollado una prueba diagnóstica
rápida (30 minutos) para determinar el potencial inhibi-
torio de la cristalización del fosfato cálcico. De todos los
inhibidores probados (SNF472, pirofosfato, ibandrona-
to, tiosulfato sódico, citrato y fetuina A), el SNF472 (una
formulación intravenosa de InsP6) fue el más potente: el
Figura 1. Mecanismo de inhibición de la formación y del crecimiento de hidroxiapatita por parte del fitato (InsP6).
doble que los bisfosfonatos y 12 veces más que el piro-
fosfato, siendo el tiosulfato sódico el de menor capacidad
inhibitoria (resultados pendientes de publicación) (Figura
2). Estudios experimentales en animales y observaciona-
les en humanos sugieren que el InsP6 puede prevenir la
litiasis y las CV, y proteger de la osteoporosis. Las propie-
dades antioxidantes del InsP6 son una de sus cualidades
más importantes17,18. Se basan principalmente en su ca-
pacidad para formar complejos muy estables con hierro,
que impiden su interacción con peróxido de hidrógeno
y la formación de radicales hidroxilo. Su mecanismo de
acción es distinto al de otros antioxidantes, como el áci-
do ascórbico o beta caroteno, que actúan como captores
(scavengers). Dada la asociación entre el uso de hierro in-
travenoso y la calcifilaxis, quizá podría haber un beneficio
adicional por esa vía.
El mecanismo de acción del pirofosfato, los bisfosfonatos
y el InsP6 puede ser tanto sobre la nucleación (adsorción
en la superficie del núcleo) como durante el crecimiento
o la agregación de los cristales, retardando o impidiendo
la cristalización de la sustancia sobresaturada (Figura 1).
Sin embargo, en otras ocasiones, precisamente por la ad-
sorción en las caras de los cristales pueden dificultar su
disolución; por lo tanto, la misma sustancia podría difi-
cultar las CV y a su vez disminuir la destrucción ósea, pro-
tegiendo de la osteoporosis. Los bisfosfonatos también
bloquean la transformación de los precursores de os-
teoclastos en células maduras. Se ha sugerido que la simi-
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Figura 2. Inhibición de la formación de cristales de fosfato cálcico por distintos inhibidores añadidos in vitro a muestras
de plasma humano. La cristalización fue inducida mediante la adición de 12,5 mM de calcio y 1,5 mM de fosfato, seguidos
por espectrofotometría en el rango lineal entre 6 y 24 minutos. Los experimentos se replicaron seis veces por concentra-
ción. Los resultados se muestran como media (± DE). (Imagen cedida por SANIFIT S.L.)

litud entre la célula muscular lisa y las células de estirpe
osteogénica podría favorecer la unión de los bisfosfona-
tos a la pared vascular, y la consecuente prevención de su
osificación. Otros estudios también han demostrado que
los bisfosfonatos reducen la actividad de los macrófagos
localmente y la secreción de citocinas proinflamatorias13.
El InsP6 también podría tener un efecto sobre las células
óseas; sin embargo, podría haber diferencias significati-
vas en cómo interacciona con el hueso con respecto a los
bisfosfonatos9. En un estudio con cultivos de osteoblastos
MC3T3-E1, el InsP6 inhibió la mineralización uniéndose
a los cristales en formación a través de sus fosfatos car-
gados negativamente y mediante la inhibición de la ex-
presión de osteopontina, pero no afectó a la expresión de
otros marcadores de diferenciación osteoblástica, como la
fosfatasa alcalina, la sialoproteína y la osteocalcina. Estos
datos sugieren que el InsP6 puede regular la minerali-
zación fisiológica del hueso actuando de manera directa
extracelularmente y sirviendo de señal específica en el
interior de las células para regular la expresión génica
de osteopontina19. En un estudio in vitro sobre líneas ce-
lulares humanas (células mononucleares circulantes de
sangre periférica y células RAW 264.7 osteoclasto like), se
vio que el InsP6 tiene capacidad selectiva de inhibir la os-
teoclastogénesis20. Es posible que el InsP6 sí sea sensible
a ser metabolizado por fosfatasas y que ello ofrezca una
ventaja competitiva respecto a los bisfosfonatos, evitando
su permanencia excesivamente prolongada sobre el hue-
so y suponiendo el justo equilibrio entre la inestabilidad
del pirofosfato y la larga vida media biológica de los bis-
fosfonatos. En la actualidad está en desarrollo un ensayo
clínico (Phase 2 Study With SNF472 in Calciphylaxis Pa-
tients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02790073)
cuyo objetivo primario es evaluar el efecto del SNF472
sobre el tratamiento estándar en la mejoría de la cicatri-
zación de las heridas y otros parámetros de respuesta te-
rapéutica en pacientes con AUC en hemodiálisis. Se inició
en mayo de 2016 y todavía está en fase de reclutamiento.
El tiosulfato de sodio es un agente quelante indicado para
el tratamiento de la intoxicación por cianuro. También se
ha utilizado en la protección de la nefrotoxicidad por
cisplatino. Por un lado, posee una alta afinidad para los
iones de calcio, que favorece la precipitación del fosfato
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cálcico y la producción de tiosulfato cálcico soluble, que
puede ser eliminado por diálisis. Por otro lado, el tiosulfa-
to también puede interferir en el proceso de inflamación
local mediante sus propiedades antioxidantes. Por ese
motivo, se ha utilizado fuera de ficha técnica en la AUC.
Los resultados se han publicado principalmente como se-
ries de casos y casos clínicos. Los datos más relevantes
provienen de un estudio retrospectivo de 53 pacientes
en hemodiálisis21 que recibieron tiosulfato de sodio para
la AUC. Se enviaron cuestionarios a diversos clínicos para
obtener los datos y los resultados de los pacientes. Hubo
remisión total, mejoría significativa o mejoría parcial en
el 75% de los casos (26,19%, 18,9% y 28,3%, respecti-
vamente). El 6% no mejoró, y del 21% no se obtuvieron
datos. La mortalidad al año fue del 35% en los que reci-
bieron tiosulfato, menor que en los pacientes históricos
que no lo habían recibido (55%). Evidentemente, por ser
retrospectivo y basado en encuestas, este estudio tiene
riesgo de sesgo. En enero de 2017 ha finalizado el primer
ensayo clínico con tiosulfato sódico (https://clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT02527213), cuyo objetivo primario es
evaluar la eficacia del tiosulfato de sodio, en comparación
con el placebo, para reducir las necesidades de tratamien-
to analgésico en sujetos con AUC durante una fase inicial
de 28 días de tratamiento. Sin embargo, todavía no se han
publicado los resultados.
Los bisfosfonatos, el fitato (SNF472) y el tiosulfato tienen
en común su capacidad para combatir las CV, pero tam-
bién propiedades antioxidantes o antinflamatorias, y es
quizá este último mecanismo el que explique las mejorías
rápidas objetivadas en la sintomatología.
Otros importantes inhibidores de la CV son la fetuina A
y la proteína Gla de la matriz (MGP, matrix Gla protein),
y por ello podrían desempeñar algún papel en la pato-
génesis de la AUC. La fetuina A (por ejemplo, la gluco-
proteína 2-Heremens-Schmid) es una glucoproteína muy
abundante. En condiciones normales, las concentraciones
extracelulares son de hasta 0,5-1,0 g/l, y la fetuina A re-
presenta una proporción importante de la banda alfa-2
de la electroforesis del suero. Se une al calcio y al fosfato
en la circulación, formando las partículas denominadas
“calciproteínas”, que ayudan a aclarar de la circulación el
exceso de fosfato cálcico. En modelos animales es capaz
de limitar la calcificación de los órganos y de los tejidos
blandos22. La fetuina A disminuye en los estados inflama-
torios, coincidiendo con unos valores extremadamente
elevados de proteína C reactiva. También está reducida en
los pacientes en diálisis, y se asocia a mayor mortalidad
cardiovascular22.
La MGP es una proteína de la matriz extracelular con ca-
pacidad de unirse a minerales. Se sintetiza en las células
del músculo liso vascular, el endotelio y los condrocitos.
La MGP inhibe la calcificación de las arterias y del cartí-
lago en modelos animales. Su actividad depende de la
carboxilación dependiente de la vitamina K. Esto explica
la clara asociación entre el uso de anticoagulantes orales
(ACO) que inhiben los mecanismos dependientes de la
vitamina K, como la warfarina y el acecumarol, y la inci-
dencia de AUC23,24 o de calcificaciones coronarias25. Podría
incluso existir una forma específica de calcifilaxis asocia-
da al uso de antagonistas de la vitamina K, con un cuadro
clínico y un pronóstico diferentes de los de la AUC asocia-
da a la ERC26. En el registro alemán de calcifilaxis, el 52%
de los pacientes que tenían AUC habían sido tratados con
warfarina antes del diagnóstico27. Además, se ha podido
constatar que los pacientes en hemodiálisis tienen déficit
de vitamina K y que la suplementación con vitamina K2
puede mejorar los niveles de MGP activa28. Actualmente
está en fase de reclutamiento el ensayo clínico Evalua-
tion of Vitamin K Supplementation for Calcific Uremic
Arteriolopathy (VitK-CUA) (https://clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT02278692), iniciado en octubre de 2014, cuyo
objetivo es examinar los efectos de la suplementación
oral de vitamina K en los valores del factor anticalcifica-
ción (MGP carboxilada) circulante y los resultados clínicos
en pacientes con AUC.
2.3. Inflamación crónica
Se ha visto una asociación entre los estados inflama-
torios crónicos y la AUC, como en las enfermedades del
tejido conectivo y autoinmunes (lupus eritematoso sisté-
mico, arteritis de la temporal, artritis reumatoide…) o la
enfermedad de Crohn. El factor de necrosis tumoral alfa
y las interleucinas 1 y 6 pueden disminuir la respuesta
antitrombótica al reducir la expresión de los receptores
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de las proteínas anticoagulantes C y S, y de la expresión
de trombomodulina y otras moléculas heparina-like. Sin
embargo, en las biopsias de AUC no se hallan infiltrados
inflamatorios sugestivos de un proceso vasculítico1.
3. Epidemiología y factores de
riesgo
Aunque previamente se había considerado muy poco fre-
cuente, la incidencia de AUC parece estar aumentando, a
juzgar por el United States Renal Data System29. La ausen-
cia de un único código en la Clasificación Internacional de
Enfermedades (CIE) para la AUC dificulta la identificación
usando bases de datos administrativas. Normalmente se
incluye en el código CIE-9 275.49 (“Otras alteraciones
del metabolismo del calcio”). Según el registro europeo
de calcifilaxis EuCalNet30, se estima una incidencia de
1:1.000 a 1:1.500 casos por año en pacientes con trata-
miento sustitutivo renal. Este valor está basado en en-
cuestas, por lo que podría haber un claro infradiagnóstico
en un relevante porcentaje de pacientes, principalmente
en casos leves o mal diagnosticados. También es posible
que en los últimos años haya más consciencia de su exis-
tencia y, por lo tanto, se reporte más29. Uno de los estudios
de corte transversal más referenciado, realizado con 242
pacientes en hemodiálisis, sugería una prevalencia del
4%31. Según el registro alemán30, se estima una incidencia
anual del 0,04% en los pacientes en diálisis en Alemania,
aunque es posible que en dicho registro no estén reco-
gidos todos los casos. Se necesitan, por lo tanto, nuevos
estudios epidemiológicos para conocer las verdaderas in-
cidencia y prevalencia de la AUC.
Se ha encontrado una asociación entre la AUC y diver-
sos factores. Aparte de los comentados al hablar de la
patogenia, también destacan los glucocorticoides, el sexo
femenino, la raza caucásica, la obesidad32, los estados
de hipercoagulabilidad (síndrome antifosfolípido, déficit
de proteínas C y S), la hipoalbuminemia, la diabetes, las
hepatopatías, las neoplasias, el tiempo prolongado en
diálisis y el uso de hierro intravenoso. En cambio, las es-
9
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tatinas podrían asociarse a una reducción de la incidencia
de AUC33.
En un estudio realizado en un solo centro se sugiere que
los pacientes en diálisis peritoneal34 tienen mayor riesgo
que aquellos en hemodiálisis, lo que en principio se atri-
buye al mayor consumo de quelantes cálcicos en dichos
pacientes. Sin embargo, estos datos no están del todo cla-
ros y no se sabe qué mecanismos podrían influir en las
diferencias entre ambas técnicas.
4. Manifestaciones clínicas
4.1. Signos y síntomas
La AUC se caracteriza por áreas de necrosis isquémica
sumamente dolorosas. En algunos pacientes, el dolor pre-
cede al desarrollo de las lesiones cutáneas. El mecanismo
exacto que causa el dolor no está del todo claro, pero se
cree que probablemente haya un componente neuropáti-
co. Las lesiones se desarrollan en general en las áreas con
mayor cantidad de tejido adiposo, como los muslos, el ab-
domen, las mamas y los glúteos. También pueden apare-
cer en zonas periféricas, como lesiones isquémicas en los
dedos o en el pene, por lo que algunos autores distinguen
una forma central y otra periférica, con comportamientos
diferenciados35.
La apariencia de las lesiones depende del tiempo desde
la presentación. Las lesiones iniciales más características
son lesiones cutáneas muy dolorosas (livedo reticularis,
púrpura reticulata, placas violáceas o nódulos endureci-
dos) que curan con dificultad y a menudo se complican
con ampollas y ulceraciones, que en general acaban sob-
reinfectándose36,37. Con frecuencia, las lesiones ulceradas
se cubren de escaras negras a medida que avanza la trom-
bosis vascular (Figura 3). Además de las manifestaciones
cutáneas, en muchos casos aparecen CV diseminadas en
el músculo esquelético, el cerebro, los pulmones, los in-
testinos, los ojos y el mesenterio; con menos frecuencia
puede aparecer una miopatía isquémica, con debilidad
proximal dolorosa sin lesión cutánea acompañante36.
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Figura 3. Lesiones de calcifilaxis.
4.2. Valores de laboratorio
No hay ningún resultado de laboratorio específico de la
AUC. Según datos del registro alemán27, la PTHi estaba
en el rango adecuado (según las guías KDIGO) en el 47%
de los pacientes, por debajo en el 47% y por encima en el
6%. El fosfato estaba en el rango adecuado en el 34%, por
debajo en el 6% y por encima en el 60%. El calcio estaba
en el rango adecuado en el 44%, por debajo en el 42%
y por encima en el 14%. Cabe recordar que eran datos
de un corte trasversal en el momento del diagnóstico. En
general, destaca la importante elevación de la proteína
C reactiva en casi todos los pacientes. En dicho registro
son de señalar los valores bajos de fetuina A y elevados
de esclerostina, osteoprotegerina, TRAP5b y fosfatasa al-
calina ósea.
4.3. Anatomía patológica
En la biopsia de las lesiones cutáneas puede observar-
se calcificación de las arteriolas dérmicas, hiperplasia de
la íntima, fibrosis en la subíntima y oclusión trombótica,
provocando isquemia y una profunda paniculitis septal
(Figura 4). No debe haber cambios sugestivos de vascu-
litis. La calcificación afecta sobre todo a la capa media
de las pequeñas arterias y arteriolas, aunque también se
ha reportado afectación de la íntima y del intersticio del
tejido adiposos subcutáneo. Para ver de forma clara las
calcificaciones, en ocasiones es necesario utilizar tincio-
nes especiales, como Von Koss o rojo de alizarina36.
5. Diagnóstico
Aunque la sospecha clínica es fácil por la presencia de las
lesiones descritas en pacientes con los factores de riesgo
antes mencionados (uso previo de antagonistas de la vi-
tamina K, alteraciones graves del metabolismo óseo-mi-
neral, etc.), la confirmación diagnóstica no es tan clara.
Algunos autores recomiendan realizar biopsia cutánea
para confirmar el diagnóstico, dado que hay afecciones
con lesiones de morfología similar que será necesario
descartar (véase más adelante Diagnóstico diferencial).
Sin embargo, en muchas ocasiones no se realizan biopsias
cutáneas en pacientes con infección activa (como bacte-
riemia o sepsis), dado que la biopsia podría extender la
 Calcifilaxis en diálisis: actualización y manejo
Figura 4. Curas a un paciente con calcifilaxis.
infección. Muchos clínicos reservan las biopsias cutáneas
para los casos ambiguos. Además de extenderse la infec-
ción, puede complicarse con ulceración de la zona, san-
grado e inducción de necrosis de la zona biopsiada36,38. El
21 de septiembre de 2015 se celebró en Leuven, Bélgica,
la primera conferencia de expertos en AUC, patrocinada
por la European Calciphylaxis Network (EuCalNet)35. A
pesar de haber importantes discrepancias entre los ex-
pertos, en general la biopsia cutánea no se consideró un
requisito para establecer el diagnóstico y debería limitar-
se a los casos ambiguos o a la investigación. El 67% de
los expertos opinaba que el cuadro clínico es suficiente
para el diagnóstico.
Es muy importante cómo se hace la biopsia. Debe elegirse
el sitio apropiado; en general, hay que evitar el centro de
la úlcera y el área necrótica, dado que son de bajo rendi-
miento diagnóstico. El grupo del Massachusetts General
Hospital (Boston, Estados Unidos)36 recomienda una biop-
sia en sacabocados (punch). Se realiza con un cilindro hue-
co de bordes afilados que toma una muestra circular de
piel de pocos milímetros de diámetro. No recomienda una
biopsia escisional (se realiza con bisturí y se coge toda la
lesión de la piel, eliminándola), dado su mayor riesgo de
complicaciones. Sin embargo, otros recomiendan biopsias
escisionales en el borde de la escara necrótica1.
En último término, no se han podido determinar la espe-
cificidad ni la sensibilidad de las biopsias cutáneas para
el diagnóstico de AUC, ni hay unos criterios histológicos
definitivos para establecer el diagnóstico.
En los casos en que no se realice biopsia, la aplicación
de técnicas de imagen podría ser de ayuda39,40. Las técni-
11
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cas radiológicas habitualmente utilizadas son las placas
simples, la tomografía computarizada de alta resolución
y las imágenes de la zona con técnica de mamografía.
Todas pueden distinguir el calcio de las zonas de tejido
circundante radiotransparentes, que no contienen calcio.
Parece que la técnica con mayor capacidad para detectar
calcificaciones arteriolares es la mamografía, pero al ser
necesario comprimir la extremidad afectada entre dos
placas puede ser muy dolorosa41.
La gammagrafía ósea con tecnecio 99m metilendifosfo-
nato de tres fases puede ser útil para identificar las cal-
cificaciones de los tejidos blandos asociadas a la zona de
AUC42,43. Sin embargo, todavía no hay datos suficientes
para establecer con seguridad la sensibilidad y especifi-
cidad reales de esta técnica.
En algunos pacientes, los resultados iniciales de las prue-
bas histológicas y radiológicas no son concluyentes a pe-
sar de una sospecha clínica clara de AUC. En estos casos
puede establecerse un criterio diagnóstico de presunción
y tratar de forma acorde. En este sentido, llama la aten-
ción la aplicación de los criterios diagnósticos que realiza
el grupo de la Clínica Mayo (Rochester, Estados Unidos) a
una cohorte de pacientes con el diagnóstico CIE.9 275.49
o diagnosticados de “calcifilaxis”44. Establecen unos crite-
rios clínicos y de la biopsia cutánea mayores y menores:
•• Criterios clínicos mayores: úlceras necróticas indura-
das sobre placas induradas o placas induradas sin úl-
cera en zonas con abundante tejido adiposo, como el
panículo adiposo abdominal, las mamas, los glúteos
y los muslos.
 12 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
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•• Criterios clínicos menores: livedo racemosa, placas
hemorrágicas o bullas hemorrágicas.
•• Criterios anatomopatológicos mayores: calcificación
de la media y fibroplasia de la íntima en arterias pa-
niculares con necrosis cutánea.
•• Criterios anatomopatológicos menores: depósitos de
calcio extravascular o trombosis de las arteriolas pa-
niculares o dérmicas.
Según la combinación de criterios mayores o menores
clasifican los casos como “definitivo”, “probable”, “posible”
o “no” (Tabla 1). Aunque no están validados por otros au-
tores, podría ser de utilidad su aplicación en esos casos
dudosos.
6. Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la AUC incluye aterosclerosis,
embolia de colesterol, necrosis por warfarina45, endarteri-
tis obliterante, vasculitis cutánea, celulitis, púrpura fulmi-
nante, vasculopatía por oxalato, síndrome antifosfolípido,
mixoma cardiaco, arteritis por radiación y, en los estadios
iniciales, fibrosis nefrogénica sistémica1,36.
Tabla 1. Resumen del autor de los criterios diagnósticos de arteriolopatía urémica calcificante según la Clínica Mayo44.
Muchas veces la anamnesis, la exploración física y los da-
tos de laboratorio permiten excluir muchos de estos diag-
nósticos (Tabla 2). Por ejemplo, los pacientes con AUC no
tienen otros signos de vasculitis. La necrosis por warfari-
na se produce a los pocos días de su inicio45. A diferencia
de los pacientes con aterosclerosis, los pacientes con AUC
central conservan los pulsos periféricos, la necrosis es
bilateral y a menudo también afecta a las extremidades
superiores. En cambio, en los pacientes con endarteritis
obliterante típicamente se afectan desde el inicio las ex-
tremidades distales y el paciente describe los síntomas
como claudicación intermitente o dolor de la extremidad
en reposo, que mejora al ponerla en declive. Sin embargo,
cabe recordar que la AUC también puede tener afectación
digital.
La fibrosis nefrogénica sistémica se caracteriza por pápu-
las eritematosas que coalescen en placas eritematosas o
de aspecto muscular, y la piel afectada se engruesa y llega
a tener textura leñosa. Siempre ha habido una exposición
previa a gadolinio46.
La biopsia de piel es la que más ayuda a distinguir la AUC
del resto de las afecciones con las que podría confundirse.
Actualmente hay un ensayo clínico que estudia la fisio-
patología de la úlcera de Martorell, que es una forma
grave de necrosis cutánea en pacientes con hipertensión
 Calcifilaxis en diálisis: actualización y manejo 13

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Tabla 2. Resumen del autor del diagnóstico diferencial de calcifilaxis (arteriolopatía urémica calcificante)1.
Enfermedad Síndrome Necrosis cutánea Púrpura fulminante Crioproteínas Enfermedad arterial
antifosfolípido inducida por (CID) o PTT periférica
primario heparina
Puntos clave La afectación no es Empieza en menos de Necrosis fulminante Crioglobulinas tipo I Claudicación
parte de los criterios 2 semanas desde el en el contexto de CID y criofibrinógeno intermitente, pulsos
diagnósticos inicio de la heparina o PPT débiles, índice
Afectan a zonas acras tobillo-brazo
o al muslo medial o patológico
lateral
Necrosis diseminada Las lesiones tienden Empieza en zonas Banda monoclonal Perforante, úlceras
en <25 casos a ocurrir en las zonas acras y progresa en proteinograma o secas en
publicados de inyección proximalmente uroproteinograma extremidades
Síndrome Disminución de Microangiopatía y Biopsia: vasculopatía Biopsia: fibrosis
antifosfolípido plaquetas >50% trombocitopenia trombótica íntima y calcificación
catastrófico con de la media
afectación En PAS distasa-resis-
multisistémica tente puede haber
rodetes alrededor de
los pequeños vasos
Anticoagulante lúpico, Test de liberación de En CID hay alteración Crioglobulinemia
anticardiolipina, serotonina en las pruebas de mixta
anti-β2 glucoproteína coagulación
Púrpura palpable
(vasculitis
leucocitoclástica)
Enfermedad Vasculitis de pequeño Úlceras de estasis Úlceras traumáticas Úlceras neuropáticas Necrosis por
y medio vaso warfarina
Puntos clave Vasculitis ANCA +, Localizado en los Traumatismo previo Perforantes Ocurre en menos
vasculitis autoinmune, maléolos mediales de 10 días desde el
por levamisol (cocaína Frecuentemente inicio de la warfarina
adulterada) y localizado en la zona
tromboangeítis anterior de tibia Se produce por
obliterante o (zonas sin grasa) disminución de las
enfermedad de proteínas C y S
Buerger
ANCA + (MPO o PR3) y Irregular, pero no Forma irregular Localizadas en zonas Mejora muy rápido
otros autoanticuerpos heridas en forma de presión, con con la suspensión de
(HNE-ANCA en estrellada callosidades la warfarina
vasculitis por circundantes
levamisol)
Afectación Heridas húmedas
multisistémica (exudado fibrinoso)
Vasculitis por Venas varicosas con No livedo circundante Exploración Puede ser un
levamisol: consumo depósitos de neurológica problema en un
de cocaína, hemosiderina patológica paciente poco
neutropenia y cumplidor que
múltiples No livedo circundante reinicia después de
autoanticuerpos no tomarla

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; CID: coagulación intravascular diseminada; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica.
 14 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
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arterial de larga duración, en comparación con la AUC
y la úlcera venosa (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT01578382).
7. Tratamiento
En el tratamiento de las lesiones asociadas a la AUC po-
demos distinguir medidas generales, el tratamiento de
las complicaciones asociadas (úlceras, sobreinfecciones,
dolor…) y el tratamiento específico de la AUC que intenta
contrarrestar el origen fisiopatológico de la enfermedad.
En general, la mayoría de los autores coinciden en que
debe aplicarse un tratamiento multidisciplinario y mul-
timodal47,50:
7.1. Programa intensivo del cuidado de las
heridas
Debería solicitarse interconsulta al equipo especializado
en el cuidado de úlceras y heridas (dermatología, cirugía
general, cirugía plástica, enfermeras de curas…), para que
decidan el tipo de apósitos más convenientes, los agentes
de desbridamiento químico y la aplicación de dispositivos
de presión negativa. Actualmente existe una cierta con-
troversia en cuanto a la indicación del desbridamiento
quirúrgico por el riesgo que conlleva de dañar el tejido
sano adyacente y por el riesgo de sepsis. Algunos autores
usan el desbridamiento quirúrgico en los pacientes que
tienen heridas infectadas2; en cambio, se decantan por
un manejo no quirúrgico en heridas no sobreinfectadas
con escaras secas. El objetivo del desbridamiento quirúr-
gico es la eliminación del tejido necrosado para facilitar
el crecimiento de nuevo tejido sano. Es aconsejable que
el cirujano o el dermatólogo estén especializados en el
manejo de heridas complejas. En los pacientes candida-
tos a desbridamiento quirúrgico, una opción podría ser la
combinación de este con terapia con presión negativa tó-
pica (aplicación de presión negativa a través de la herida
para ayudar en su cicatrización), seguida de un injerto de
piel de grosor parcial. Algunos autores han usado regene-
radores dérmicos como material de relleno, seguidos de
injertos de piel51.
En todos los pacientes es aconsejable la protección contra
traumatismos locales repetitivos, incluyendo en la medi-
da de lo posible las inyecciones subcutáneas.
Dado que la causa más frecuente de muerte asociada
a la AUC es la sepsis por sobreinfección de las heridas
cutáneas, habrá que hacer una vigilancia intensiva de la
aparición de sobreinfección y tratar de forma enérgica con
antibióticos ajustados a la función renal y la técnica de
diálisis. Se vigilará la aparición de microrganismos mul-
tirresistentes.
En un ensayo clínico sobre AUC (https://clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT02790073) se utiliza la herramienta
de evaluación de heridas de Bates-Jensen, que puede ser
muy útil para objetivar la mejoría de las lesiones.
7.2. Control del dolor
El dolor es uno de los aspectos más invalidantes de la
AUC. Generalmente se necesita el uso de opiáceos ade-
cuados a la función renal, como el fentanilo, y tratamien-
tos coadyuvantes que sean efectivos para el dolor neuro-
pático (como la pregabalina o la gabapentina). Hay que
tener especial cuidado en tratar el dolor justo antes de
las curas, que puede ser muy intenso. El uso de anesté-
sicos locales previamente a la cura puede permitir hacer
curas más intensas sin tanto dolor (en nuestro centro, los
dermatólogos aplican pomadas de lidocaína) (Figura 5).
7.3. Control de la enfermedad ósea mineral
asociada a la enfermedad renal crónica
Es muy importante controlar la hiperfosfatemia con dieta,
diálisis adecuada y quelantes del fósforo. En este caso, a
pesar de que no existen estudios que comparen distintos
tipos de quelantes, lo razonable es evitar los quelantes
cálcicos, dado que pueden aumentar las CV. El objetivo
podría ser conseguir unos valores de fosfato en sangre
entre 3,5 y 4,5 mg/dl.
 Calcifilaxis en diálisis: actualización y manejo 15

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Figura 5. Biopsia escisional de nódulos indurados en el abdomen en un paciente con enfermedad renal crónica G4,
hiperparatiroidismo secundario e hipercalcemia: los cortes muestran una epidermis sin alteraciones. En la dermis, leve
infiltrado intersticial asociado a leve fibrosis colágena. Se observan depósitos de calcio en la pared de los vasos de peque-
ño calibre de la hipodermis. Se asocia a extravasación hemática entre los adipocitos y focal necrosis grasa del panículo.
Compatible con calcifilaxis.

Aunque no hay estudios prospectivos, aleatorizados ni la evidencia científica, en el capítulo de calcifilaxis se le

observacionales que comparen el cinacalcet con análogos
de la vitamina D en pacientes en diálisis con AUC, basán-
dose en la fisiopatología parece razonable realizar el tra-
tamiento del HPT secundario grave preferentemente con
cinacalcet, dado que tiende a disminuir el calcio y el fos-
fato, frente a su aumento provocado por el uso de vitami-
na D activa o sus análogos. Además, el análisis de los efectos
adversos reportados durante el estudio EVOLVE sugiere que
el tratamiento del HPT secundario con cinacalcet podría
reducir el riesgo de AUC en un 70%5. Sin embargo, serían
necesarios estudios específicamente diseñados en pa-
cientes con AUC para asegurar que el cinacalcet previene
su riesgo. Esta duda es compartida por el grupo de exper-
tos de EuCalNet (el 42% expresan cierta incertidumbre
al respecto)35. La dosis de cinacalcet se puede ir titulando
(entre 30 y 180 mg al día) para mantener la PTHi entre
150 y 300 pg/ml. Parece claro que el cinacalcet no estaría
indicado en pacientes con PTHi baja. En la guía práctica
Up to Date, de referencia clínica, actualizada y basada en
otorga un grado de evidencia 2c, según GRADE, y 2aC en
Dynamed plus.
De entrada, parece más razonable tratar el HPT secun-
dario con cinacalcet en lugar de pasar directamente a la
paratiroidectomía, dado que existe el riesgo de sobrein-
fección de la herida quirúrgica y que, tras la misma, no es
infrecuente que el paciente quede con unos valores de
PTHi muy bajos y haya riesgo de pasar a una EOA, que
también confiere un riesgo importante de CV y AUC. Sin
embargo, si el paciente sigue con unos valores de PTHi
por encima de 600 pg/ml a pesar de recibir dosis altas
de cinacalcet, o si no lo tolera, podría estar indicada la
paratiroidectomía. No hay suficientes datos que apoyen
la paratiroidectomía como tratamiento de todos los pa-
cientes con AUC52. En la conferencia de expertos en AUC
de EuCalNet, a la pregunta de si la paratiroidectomía o el
cinacalcet son opciones de tratamiento principales en la
AUC, el 42% (5/12) expresaron que tenían dudas.
 16 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
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7.4. Optimización de la adecuación de la
diálisis
Aunque parece razonable asegurar una diálisis adecuada,
no está tan claro si está justificado pasar a una diálisis
intensiva, dado que no disponemos de evidencia de que
mejore la supervivencia y puede complicar el manejo del
paciente, incluyendo la dosificación de los tratamientos
específicos como el tiosulfato sódico. Podría estar justifi-
cado incrementar la frecuencia o la duración de la diálisis,
o pasar a hemodiafiltración en línea, en los pacientes con
hiperfosfatemia resistente. También es importante ase-
gurar una diálisis adecuada en los pacientes de diálisis
peritoneal, sobre todo en aquellos sin función residual.
Aunque algunos estudios con pocos casos han sugerido
que los pacientes en diálisis peritoneal se beneficiaban
de pasar a hemodiálisis, no hay datos suficientes para in-
dicar el cambio en todos los pacientes. Un motivo razo-
nable para cambiar a hemodiálisis serían las dificultades
para controlar la hiperfosfatemia. Tanto en hemodiálisis
como en diálisis peritoneal, en la medida de lo posible
sería recomendable utilizar un baño bajo en calcio (2,5
mmol/l) en los pacientes con AUC47.
7.5. Trasplante renal
Se han publicado series de casos, con pocos pacientes, en
los que la AUC se ha resuelto tras un trasplante renal ur-
gente53. Sin embargo, cabe recordar que los pacientes re-
ceptores de trasplantes también tienen riesgo de padecer
una AUC. En la medida de los posible, deberían evitarse
tratamientos inmunosupresores que reduzcan la cicatri-
zación de las heridas.
7.6. Suspensión de la medicación asociada
a la AUC
Sería razonable suspender aquellos fármacos que se
han asociado con la aparición o el empeoramiento de
la AUC, como los quelantes cálcicos, la vitamina D activa
o sus análogos, los ACO antagonistas de la vitamina K
y, quizá, el hierro intravenoso. En los pacientes tratados
con esos antagonistas de la vitamina K (dicumarínicos)
es importante evaluar el riesgo-beneficio de mantener
la anticoagulación frente al riesgo de progresión de las
lesiones cutáneas de la AUC. Si es posible, parece ra-
zonable cambiar a otro tipo de anticoagulante54. Cabe
recordar que las inyecciones subcutáneas pueden favo-
recer la aparición de nuevas lesiones, y hay que tenerlo
en cuenta si se indica heparina de bajo peso molecular.
Aunque la Food and Drug Administration (FDA) ha apro-
bado la indicación de un anticoagulante oral de acción
directa en pacientes en hemodiálisis (apixabán), dicha
indicación se ha establecido basándose en un estudio
farmacocinético en ocho pacientes en hemodiálisis.
Incluso se ha indicado la misma dosis que en los pa-
cientes con función renal normal, excepto en pacientes
>80 años o con peso <60 kg. No obstante, una reciente
revisión sobre la administración de nuevos ACO de ac-
ción directa en pacientes con insuficiencia renal hace
mención a que, en datos de registros retrospectivos tras
administrar estos fármacos a pacientes en hemodiáli-
sis, se ha detectado un incremento significativo de las
complicaciones hemorrágicas. Por ello, se recuerda que,
ante la ausencia de ensayos clínicos con los nuevos ACO
de acción directa en pacientes en hemodiálisis, deberá
individualizarse la actitud de tratar con dichos fármacos
a este tipo de pacientes, valorando los beneficios y los
riesgos del tratamiento. En este momento se están rea-
lizando varios ensayos clínicos cuyos resultados podrán
estar disponibles en breve y ayudarán a tomar decisio-
nes en los pacientes en hemodiálisis con fibrilación au-
ricular, y especialmente en aquellos con riesgo por otras
complicaciones55. Recientemente se ha publicado una
noticia en Medscape que señala que en los pacientes en
hemodiálisis podría usarse apixabán, pero reduciendo
las dosis a 2,5 mg cada 12 horas (con una dosis de 5
mg/12 h el primer día si es de alto riesgo) (Low-dose
apixaban may be safe anti-stroke option for dialysis pa-
tients - Medscape - Mar 23, 2017: http://www.medscape.
com/resource/end-stage-renal-disease). Quizá en el fu-
turo sea una posible alternativa. Probablemente, en los
pacientes con prótesis valvular mitral deba continuarse
con los ACO antagonistas de la vitamina K hasta que se
disponga de alternativas razonables para los pacientes.
 Calcifilaxis en diálisis: actualización y manejo
7.7. Tratamiento de las calcificaciones
vasculares
Teniendo en cuenta la fisiopatología de la AUC, en la que
están implicadas, por una parte, las CV, y por otra la in-
flamación, tiene mucho sentido utilizar tratamientos con
capacidad inhibidora de las CV, y mejor aún si además
tienen propiedades antioxidantes o antinflamatorias, tal
como hemos descrito en el apartado Patogenia.
7.8. Tiosulfato sódico
Las dosis son empíricas y difieren si el paciente está en
hemodiálisis, diálisis peritoneal o sin ERC avanzada4,47.
En hemodiálisis, la dosis comúnmente empleada es de
25 g (2 viales de 12,5 g diluidos en 100 ml de solución sa-
lina), que se infunden en 30-60 minutos durante la última
hora de cada sesión de hemodiálisis. Si el paciente pesa
menos de 60 kg, suele reducirse la dosis a 12,5 g para
evitar efectos adversos. Aunque no disponemos de estu-
dios rigurosos de farmacocinética ni de su aclaramiento
mediante técnicas extracorpóreas (dado que no podemos
medir el tiosulfato en sangre), se han hecho propuestas
predictivas para ajustar las dosis propuestas a diferentes
regímenes de hemodiálisis. Estas simulaciones sugieren
que la dosis debe incrementarse en caso de aumentar la
frecuencia semanal de diálisis56. El inicio con dosis bajas
crecientes puede mejorar la tolerancia.
En diálisis peritoneal suelen administrarse por vía intrave-
nosa 25 g (12,5 g para pacientes que pesen menos de 60
kg) en 100 ml de solución salina, en 60 minutos, tres veces
por semana. Si la función renal residual es adecuada, pueden
darse cuatro dosis por semana, dado que el tiosulfato sódico
se excreta por orina47. Aunque se ha utilizado el tiosulfato
por vía intraperitoneal57, se han descrito casos de peritonitis
química relacionada y debería usarse con precaución58.
Para los pacientes que no están en diálisis, las dosis no
están claras y dependerán de la función renal. Si el filtra-
do glomerular es mayor de 60 ml/min/1,73 m2, se podrían
dar las mismas dosis que en diálisis peritoneal (25 g en
100 ml de solución salina, en 60 minutos, tres veces por
17
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semana). Si el paciente mesa menos de 60 kg o su filtrado
glomerular es menor de 60 ml/min/1,73 m2, puede empe-
zarse con 12,5 g tres veces por semana e ir titulando la
dosis según la tolerancia hasta un máximo de 25 g tres
veces por semana21.
No se sabe la duración óptima del tratamiento. Se han
descrito casos de una reducción muy significativa del do-
lor a las 2 semanas de iniciar el tratamiento, y de resolu-
ción casi completa de las lesiones en 6 meses. En la ma-
yoría de las series de casos publicados se ha continuado
el tratamiento hasta 2 meses más tras la resolución de las
lesiones o la mejoría clara del dolor. Si hay mejoría en las
primeras 2 semanas, es un signo de probable respuesta al
tratamiento. Si a los 3 meses de iniciar el tratamiento no
ha habido mejoría, podrían asociarse otras medidas, como
bisfosfonatos o cámara hiperbárica.
Los efectos secundarios más comunes son náuseas, vó-
mitos, diarrea y calambres abdominales si se administra
muy rápido (en menos de 60 minutos). También pueden
aparecer acidosis metabólica, hipotensión, hipocalcemia,
prolongación del QT y sobrecarga de volumen (por el so-
dio). La acidosis metabólica puede llegar a ser grave, aun-
que se desconoce el mecanismo subyacente. El tiosulfato
sódico no es un ácido, pero se oxida a sulfato en el hígado
o por las bacterias intestinales. Dado que en los pacien-
tes en diálisis la excreción de tiosulfato está disminuida,
es posible que aumente la conversión a sulfato. Por eso,
se recomienda monitorizar de forma estrecha el estado
ácido-base e incrementar apropiadamente el bicarbona-
to del baño de diálisis. Otro posible inconveniente es la
posibilidad de reducir la resistencia ósea, tal como pudo
comprobarse en un modelo en ratas (Sowers), por lo que
sería recomendable monitorizarla con densitometría.
En la guía práctica de referencia clínica, actualizada y ba-
sada en la evidencia científica, Up to Date, en el capítulo
de calcifilaxis se le otorga un grado de evidencia 2c, se-
gún GRADE, y IIaB en Dynamed plus. En la conferencia de
expertos en AUC de EuCalNet35, con la pregunta de si el
tiosulfato sódico es una opción de tratamiento de primer
línea se expresaron opiniones heterogéneas, ya que el
58% (7/12) no lo tenían claro, el 33% (4/12) estuvo de
acuerdo y uno no estuvo de acuerdo.
 18 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
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Aunque exista la posibilidad de administrar el tiosulfato
por vía oral, dada su baja biodisponibilidad no parece muy
recomendable.
Otra alternativa interesante podría ser la administración
intralesional de tiosulfato sódico, especialmente si el pa-
ciente no lo tolera por vía intravenosa. Se ha publicado
algún estudio que utilizó 1,5-15 ml de una solución de
250 mg de tiosulfato por mililitro, inyectado en las áreas
de AUC clínicamente activas, con buenos resultados. El
efecto secundario más importante fue el dolor, por lo que
es importante administrar previamente un anestésico lo-
cal59-61.
7.9. Bisfosfonatos
Aunque menos usados en otros países, en España hay una
mayor tendencia a usar bisfosfonatos en la AUC. El más
recomendado sería el ibandronato por ser el bisfosfonato
que, a pesar de tener un 50% de eliminación renal, se ha
mostrado más seguro. No se han descrito efectos nega-
tivos sobre la función renal. El ibandronato no afecta a
las células tubulares, no interfiere con la reabsorción tu-
bular renal ni afecta a la filtración glomerular13. La dosis
de ibandronato es de 6 mg por vía intravenosa (1ª dosis),
seguido por una segunda dosis de 3 mg a los 15 días y
posteriormente ibandronato oral, 150 mg/mes durante 6
meses. Otra alternativa sería el pamidronato, 90 mg por
vía intravenosa (1ª dosis), seguido por 30 mg por vía in-
travenosa semanales o 35 mg de alendronato oral (tres
o cuatro dosis en total). Habrá que vigilar la aparición de
hipocalcemia y de EOA.
En la guía práctica de referencia clínica, actualizada y ba-
sada en la evidencia científica, Up to Date, en el capítulo
de calcifilaxis no clasifican su grado de evidencia según
GRADE y lo consideran como un tratamiento de segunda
línea, una vez hayan fracasado, después de 3 meses, los
tratamientos de primera línea, entre los que se incluye el
tiosulfato sódico.
En la conferencia de expertos de EuCalNet35, a la pregunta
de si los bisfosfonatos son una opción de tratamiento de
primera línea, la mayoría no estuvieron de acuerdo (8/12,
67%), uno estuvo de acuerdo y tres no se decidieron. Sin
embargo, en un estudio retrospectivo publicado en 2017
que recoge pacientes con diagnóstico de AUC desde di-
ciembre de 1999 hasta diciembre de 2015 en un hospital
español, se ve que el 66,7% de los pacientes recibieron bis-
fosfonatos, frente al 60,7% que recibieron tiosulfato, lo cual
refuerza la tendencia en nuestro país favorable a su uso48.
7.10. SNF475
Este fármaco, que es una formulación intravenosa de InsP6
o fitato sódico, actualmente solo se utiliza en el contex-
to de dos ensayos clínicos (Phase 2 Study With SNF472
in Calciphylaxis Patients [https://clinicaltrials.gov/ct2/
show/NCT02790073] y Effect of SNF472 on Progression
of Cardiovascular Calicification in End-Stage-Renal-Di-
sease Patients on Hemodialysis [https://clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT02966028]), por lo que habrá que esperar
los resultados de los mismos y los siguientes de fase III
para ver si consigue la indicación en el tratamiento de
la AUC y de las CV en pacientes en hemodiálisis62. Tie-
ne asignación de fármaco huérfano para la indicación de
AUC por la Agencia Europea de Medicamentos y la FDA.
7.11. Suplementos de vitamina K
Aunque se describe su uso dentro de tratamientos mu-
timodales (lo usaron el 21,4% de los pacientes del es-
tudio español antes mencionado)48, los datos sobre su
beneficio y seguridad todavía no están claros. Habrá que
esperar al resultado del ensayo clínico Evaluation of
Vitamin K Supplementation for Calcific Uremic Arterio-
lopathy (VitK-CUA) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02278692) para confirmar su indicación.
En la conferencia de expertos de EuCalNet35, ante la pre-
gunta de si debería suplementarse con vitamina K a los
pacientes con AUC, la mayoría de los expertos (7/12, 58%)
estaban de acuerdo, mientras que 5/12 (42%) no lo esta-
ban. En general, consideraban que su uso es seguro y que
todavía no hay base científica para preferir la vitamina K2
(menaquinona-7) sobre la vitamina K1.
 Calcifilaxis en diálisis: actualización y manejo
7.12. Oxigenoterapia y cámara
hiperbárica
Algunos estudios retrospectivos sugieren que aplicar
este tratamiento a pacientes con AUC podría favorecer
la mejoría en más de la mitad de los casos, y prolongar
la supervivencia más de 3 años63,64. Por ello, se con-
sidera una terapia de segunda línea en la AUC. Una
posible pauta sería usar oxígeno hiperbárico a 2,5 atm
o terapia con oxígeno de alto flujo (10-15 l/min) 90
minutos al día durante 25 sesiones, o según ciertos au-
tores hasta unos 44 tratamientos. A algunos pacientes
se les han aplicado varias tandas de tratamiento. Hubo
complicaciones en el 0,8% de las sesiones, como baro-
trauma, ansiedad por claustrofobia, náuseas o miopía
transitoria63. Hay que tener en cuenta que no todos los
pacientes lo toleran, no está disponible en todos los
centros y en muchos casos obliga a nuevos desplaza-
mientos para acudir a las sesiones, que se suman a las
de hemodiálisis, afectando de manera significativa a la
calidad de vida.
7.13. Otros tratamientos novedosos o
experimentales
La infusión de activador tisular del plasminógeno podría
tener un papel en la calcifilaxis asociada a estados de
hipercoagulabilidad, como el síndrome antifosfolípido o
el déficit de proteína C o de proteína S65,66. Otros trata-
mientos sobre los que se han publicado resultados son
el alprostadil, la pentoxifilina67 y la revascularización,
principalmente en pacientes con isquemia68; y también
la becaplermina69 (factor de crecimiento recombinante
derivado de plaquetas), las larvas de Lucilia sericata por
su efecto sobre las heridas67,70 (eliminan el tejido ne-
crótico, promueven el crecimiento tisular y mejoran la
velocidad de curación) y la lipoaféresis71. Aunque en al-
gún caso se han usado corticoides con éxito72, dado que
tienen una asociación conocida con la AUC, se necesitan
más estudios para aclarar su papel en el tratamiento de
la AUC2.
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8. Pronóstico
La AUC es una enfermedad letal que conlleva una gran
morbilidad y una elevada mortalidad72. Dado que la apari-
ción de los casos es esporádica, es difícil realizar estudios
prospectivos para evaluar de forma más exacta la evolu-
ción de estos pacientes. La respuesta a los tratamientos
disponibles es pobre. Los factores que pueden estar aso-
ciados a peor pronóstico serían un inicio del tratamiento
tardío, cuando las lesiones ya están muy avanzadas y la
afectación proximal muestra isquemia y necrosis. La is-
quemia digital parece tener un ligero mejor pronóstico. La
infección es la principal causa de muerte. Si hay úlceras, la
mortalidad puede superar el 80%. La tasa de superviven-
cia anual estimada, según los datos de un estudio56, po-
dría ser del 45,8%. El riesgo de muerte de un paciente en
diálisis con AUC es tres veces mayor que el de los pacien-
tes sin AUC, según el United States Renal Data System29.
En la última serie de datos publicados en un hospital
español se incluyeron 28 pacientes (53,6% mujeres) con
una edad media de 67,2 ± 11,8 años (de 38 a 88 años). En
el momento del diagnóstico, el 53,6% estaba en hemo-
diálisis, un 25% eran pacientes con un trasplante renal y
el 21,4% presentaba una función renal normal. La reso-
lución de las lesiones cutáneas se produjo en el 60,7%
(especialmente en los que recibieron tratamiento multi-
modal). La supervivencia de los pacientes a los 12 meses
fue del 29% en los pacientes receptores de trasplante, del
57% en aquellos en hemodiálisis y del 100% en los que
tenían la función renal normal (log-rank: 6,88; p = 0,032).
La presencia de insuficiencia renal crónica (p = 0,03) o
de hipoalbuminemia (p = 0,02) fue el principal factor de
riesgo de mortalidad48.
Teniendo en cuenta la situación de esta enfermedad,
parece esencial utilizar registros para poder tener más
datos sobre estos pacientes. Actualmente existe un re-
gistro prospectivo de AUC en el Massachusetts General
Hospital, en Boston, diseñado para recopilar datos clínicos
y material de biobanco (https://biobank.partners.org/re-
search-initiatives). El European Calciphylaxis Registry es
un registro prospectivo desarrollado como un esfuerzo de
 20 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
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colaboración entre siete países europeos (Bélgica, Fran-
cia, Alemania, Italia, España, Países Bajos y Portugal) (ht-
tps://www.calciphylaxis.net/eu/welcome/)30. El registro
alemán de AUC, que fue el pionero, se ha incorporado al
Registro Europeo de Calcifilaxis27. En la Sociedad Españo-
la de Nefrología también existe un registro de calcifilaxis
que es cumplimentado por los socios (http://www.sene-
fro.org/modules.php?name=webstructure&idwebstructu-
re=33).
9. Conclusiones
•• La calcifilaxis, también denominada arteriolopatía
urémica calcificante (AUC), es una enfermedad poco
común, pero grave y con una alta mortalidad.
•• Aparece con mayor frecuencia en los pacientes con
ERC avanzada, en diálisis o con trasplante renal; sin
embargo, se han descrito casos de calcifilaxis en suje-
tos con función renal normal o con ERC no avanzada.
•• La formación de lesiones de AUC requiere la presen-
cia de calcificación de la capa media y fibrosis de la
íntima de las arteriolas, y posteriormente una oclu-
sión trombótica, favorecida por la progresiva calcifi-
cación y la disfunción endotelial.
•• Es necesaria la conjunción, en mayor o menor medi-
da, de alteraciones en el metabolismo calcio-fósforo
(con desequilibrio entre factores procalcificantes y
anticalcificantes), inflamación-oxidación que provo-
que disfunción endotelial y un estado protrombótico
(al menos relativo).
•• La AUC se caracteriza por áreas de necrosis isquémica
sumamente dolorosas. En algunos pacientes, el dolor
precede al desarrollo de las lesiones cutáneas. Las le-
siones se desarrollan generalmente en las áreas con
mayor cantidad de tejido adiposo, como los muslos, el
abdomen, la mama y los glúteos. También pueden de-
sarrollarse en zonas periféricas, como lesiones isqué-
micas en los dedos o en el pene, por lo que algunos
autores distinguen una forma central y otra periférica,
con comportamientos diferenciados.
•• El diagnóstico es clínico y mediante biopsia cutánea
en casos dudosos. Las técnicas radiológicas y la gam-
magrafía pueden facilitar el diagnóstico.
•• El tratamiento consiste en un programa intensivo
de cuidado de las heridas, control del dolor, control
de las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo
(quelantes del fósforo no cálcicos, cinacalcet, pa-
ratiroidectomía), adecuación de la dosis de diálisis,
trasplante renal y suspensión de la medicación que
la favorece (ACO antagonistas de la vitamina K, vi-
tamina D, calcio…). Se están aplicando tratamientos
fuera de ficha técnica, como el tiosulfato sódico, los
bisfosfonatos y los suplementos de vitamina K, por
su efecto sobre las CV. También se están aplicando
oxigenoterapia y cámara hiperbárica. El tratamiento
multimodal y multidisciplinario parece que tiene me-
jores resultados. Están en marcha tres ensayos clíni-
cos importantes, uno con tiosulfato, otro con vitamina
K y otro con SNF475, que es una formulación intrave-
nosa de InsP6 o fitato. Habrá que esperar a conocer
sus resultados para ver si consiguen la indicación en
el tratamiento de la AUC y de las CV en los pacientes
de hemodiálisis.
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