Inmunodeficiencias Secundarias

Hola mi nombre es Carina Pisarosa y soy asistente del departamento básico de medicina
hoy vamos a hablar de inmunodeficiencias, dividimos esta charla en dos partes,

en la primera vamos a definir que son inmuno deficiencias, vamos a clasificarlas en

inmuno deficiencias primarias y secundarias, vamos a clasificar a las inmunodeficiencias
secundarias a su vez según los factores que la provocan y vamos a hablar un poco de
algunos tipos de inmunodeficiencias secundarias que son las inmunodeficiencias
secundarias ligadas a lo que se podría llamar causas fisiológicas
Durante estas dos semanas ustedes en los talleres y seminarios del departamento
básico de medicina han hablado de los trastornos del sistema inmune, los trastornos del
sistema inmune pueden ser y se pueden dar de tres formas, se pueden dar en el contexto
de una reacción exacerbada, exagerada y aberrante frente a un antígeno para el cual el
sistema inmune ya ha sido sensibilizado, estas son las reacciones de hipersensibilidad y
son los trastornos en más del sistema inmune una reacción en demasía

El sistema inmune también puede atacar lo propio al no reconocerlo y entonces

entenderlo como extraño y entonces se dan las enfermedades autoinmunes, eso es el
atacar lo propio y por último están los trastornos en menos del sistema inmune que son
las inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias hablan de una alteración de la función del sistema inmune ya sea
intrínseca o extrínseca a este sistema que lleva a generar respuestas inmunes que no son
eficaces debido a un déficit en su función tanto cuantitativo como cualitativo. Estas son las
inmunodeficiencias y es lo que vamos a hablar durante el resto de la charla
Las inmunodeficiencias dijimos que es una alteración del sistema inmune que lleva a que
éste funcione en menos, las inmuno deficiencias son primarias si el defecto del sistema
inmune es intrínseco a sí mismo, es decir hay una alteración de algunos de los
componentes del sistema inmune y no hay una causa externa que lo genere mientras que
las inmunodeficiencias secundarias son las causadas por factores externos ahora vamos
a ver qué son muchísimos los factores externos que la generan y entonces por eso
obviamente son mucho más prevalentes

Tanto las inmunodeficiencias primarias como las secundarias se puede ver afectada la
respuesta inmune innata y la adaptativa y dentro del adaptativa tanto la respuesta inmune
humoral como la celular
Como nos podemos orientar a que tipo de efector del sistema inmune está alterado?
bueno por la clinica que van a tener los pacientes, los pacientes con inmunodeficiencias
vamos a ver que lo que van a tener con un sistema inmune que funciona en menos, van a
tener una predisposición a sufrir infecciones, qué tipo de infecciones van a tener más
predisposición a sufrir nos va a orientar si lo que está alterada es la respuesta humoral o
la respuesta celular

La respuesta humoral como sabemos sobre todo genera respuestas inmunes efectivas
contra microorganismos extracelulares, bacterias cápsuladas o encapsuladas como el
Staphylococcus aureus, el streptococo neumoniae y el haemophilus influenzae, entonces
si hay una predisposición o un aumento de este tipo de infecciones en un individuo hay
alta chance de que lo que esté alterado es la respuesta inmune humoral

Mientras que la respuesta inmune celular es efectiva contra bacterias intracelulares,

contra hongos, contra virus y contra protozoos entonces si lo que se ven son un umento
de infecciones de estos tipos de microorganismos es que se puede hablar de que podría
haber una inmunodeficiencia que afecta a la respuesta inmune adaptativa celular y hay
veces en que va a haber una alteración tanto humoral como celular

Esto corre tanto para las inmunodeficiencias primarias como las secundarias

Con respecto a las inmunodeficiencias primarias primero a destacar obviamente que no

son tan frecuentes como las secundarias ocurren alrededor de entre uno de dos mil
nacidos vivos, hay un grupo grande de trastornos y cada vez se están descubriendo más
y se van a también probablemente aumentar el número de personas que se identifiquen
como teniendo inmunodeficiencias primarias una vez que nosotros sepamos cada vez
más de estas alteraciones del sistema inmune

En el 2015 el comité de expertos de la unión internacional de sociedades inmunológicas

generaron una clasificación de las inmunodeficiencias primarias en las que las dividieron
según los fenotipos de expresión clínica, las dividieron en nueve grupos nosotros vamos a
hablar brevemente de las inmunodeficiencias primarias porque no es el tema principal
de nuestro taller el cual se centra en las inmunodeficiencias secundarias pero queriamos
mostrarles que existen estas inmunodeficiencias que obviamente se expresan la mayoría
a edades tempranas y que como vamos a ver pueden afectar todas las etapas de la
respuesta inmune, tanto la innata como la adaptativa

El primer fenotipo, nos vamos a detener en sólo algunos de los fenotipos, el primer
fenotipo habla de inmunodeficiencia que afectan tanto la inmunidad celular y humoral y
esto abarca de entre un 10 a un 20 por ciento de los pacientes con inmunodeficiencias
primarias. Dentro de este grupo esta la inmunodeficiencia combinada severa

Las inmunodeficiencias combinadas severas se determinan asi a diferencia de las

inmunodeficiencias combinadas porque hay un déficit de linfocitos, hay una linfopenia en
la inmunodeficiencia combinada severa, la severidad la da la linfopenia, básicamente
hay dos formas una forma ligada al cromosoma X que es la forma más frecuente y se
debe a una mutación en la cadena gama de los receptores de citoquinas que
eventualmente lleva a un defecto profundo en el desarrollo linfocitario sobre todo de las
células T

Con respecto a la forma recesiva de esta enfermedad lo que se ve alterado es una

enzima que es la enzima adenosina desaminasa o deaminasa, esta enzima en realidad
está disminuida hay un déficit de esta enzima en la inmunodeficiencia combinada severa
recesiva y esto lleva a que se genere una acumulación de sustancias tóxicas para los
linfocitos inmaduros y sobre todo para los linfocitos T, esto genera trastornos que llevan a
un déficit tanto en la inmunidad celular como humoral recordando siempre la cooperación
entre las células T y las B

Otro grupo que queríamos nombrar sobre todo por su prevalencia son las
inmunodeficiencias a predominio de anticuerpos, estas son las mayorías de
inmunodeficiencias primarias, dentro de ellas están el déficit de IgA que es el más
frecuente de las inmunodeficiencias primarias, alrededor de 1 en 600 individuos lo tiene y
luego también queriamos nombrar la inmunodeficiencia variable común la cual ocurre más
o menos en 1 de cada 25 mil nacidos vivos siendo la mayoría de los casos esporádicos

Obviamente que en las inmunodeficiencias a predominio de anticuerpos lo que va a

predominar son infecciones de bacterias extracelulares o de bacterias de lo que
llamas piogenas como ya nombramos como son el streptococcus pneumoniae o el
stafilococcus aeurus

Hay también como verán defectos en los fagocitos o defectos en el complemento,

esta es una muy buena clasificación en el contexto de que nos muestra cuál es el déficit
que tiene el sistema inmune y se clasifica según qué componente del sistema inmune
están alterados
Esto es solamente para que vean dónde algunas de todas las inmunodeficiencias
primarias actúa a nivel de que lugar de la maduración tanto de la línea mieloide como
linfoide actúa

Un dato importante sabemos que estas inmunodeficiencias primarias ocurren sobre todas
las edades tempranas de la vida pero bueno en pacientes adolescentes sobre todo y tal
vez en algunos adultos sobre todo para el déficit de IgA o la inmunodeficiencia variable
común se tendría que pensar o sospechar una inmunodeficiencia primaria cuando se
presenten dos o más infecciones en un año, dos o más infecciones sinusales en un año
en ausencia de alergia, una neumonía o más por año, diarrea crónica con pérdida de
peso, abcesos recurrentes en piel y órganos internos, infecciones micóticas recurrentes
en piel, infecciones micobacterianas, infecciones virales recurrentes y obviamente en
pacientes es mucho más fuerteel planteo si los pacientes tienen una historia familiar de
inmuodeficiencia primaria

Todo esto sirve si se descartaron que hubiera otras causas de inmunodeficiencia, es

decir si se descartaron que hubieran causas secundarias de inmunodeficiencia pero esto
me pareció importante para pensar, la mayorías para que quede conceptualmente de
inmunodeficiencias primarias se observan en los recién nacidos y en los niños, en los
adultos tendríamos que sospecharlas en estos casos y si se descartan todas las otras
causas de inmunodeficiencia, es decir todas las causas secundarias de inmunodeficiencia
y cómo vamos a ver a continuación son muchas y hay que ser muy detallista para
descartar las todas

Entonces vamos a hablar de las inmunodeficiencias secundarias si uno hablaba de que

las inmunodeficiencias primarias ocurrían entre alrededor de uno en dos mil nacidos vivos
la inmunodeficiencias secundarias son infinitamente más prevalentes, ahora vamos a ver
de que hablamos cuando hablamos de inmunodeficiencia secundaria y cuáles son
algunas de las entidades o patologías que nos hablan de inmunodeficiencia secundaria
eso que provocan inmunodeficiencias secundarias, no es solo el HIV hay otras
muchísimas más causas de inmunodeficiencias secundarias

Nosotros clasificamos las inmunodeficiencias secundarias según las causas, es decir los
factores que alteran el sistema inmune que son la causa de alteración del sistema inmune
entre ellos podemos encontrar lo que se llama situaciones como fisiológicas entre las que
encontramos las edades extremas, los recién nacidos y la vejez y también el embarazo
que en realidad más que una inmunodeficiencia es el hecho, o en el embarazo se genera
inmunotolerancia para poder llevar a término al feto y cumplir esa función biológica

También podemos ver que hay ciertos fármacos o ciertos tratamientos como la cirugía
generan inmunodeficiencia secundarias, el estrés medioambiental, las radiaciones
ionizantes, la luz ultravioleta, químicos también generan inmunodeficiencias secundarias,
obviamente que ciertas enfermedades genéticas y metabólicas también lo generan,
enfermedades autoinmunes y cáncer también generan inmunodeficiencias secundarias,
las enfermedades infecciosas dentro de ellas el HIV pero no es la única también genera
inmunodeficiencia secundarias y la malnutrición tanto la desnutrición como la obesidad
genera inmunodeficiencia secundaria y este hecho es muy relevante porque es la causa
más prevalente en el mundo de inmunodeficiencia secundaria

Entonces cuando nosotros hablamos de inmunodeficiencia secundaria el espectro de

causas o de factores que afectan al sistema inmune es muy amplio y eso nos tiene que
hacer pensar porque como llevamos esto al paciente, un paciente que por ejemplo sea
obeso, que tenga diabetes, que tenga enfermedad renal crónica como consecuencia de
por ejemplo su diabetes o de otros factores de riesgo cardiovascular ese paciente va
a tener muchísimo más riesgo de padecer infecciones y de que esas infecciones
tengan una peor evolución

Ustedes lo pueden ver incluso ahora con el Covid, las infecciones o esta infección de la
pandemia les va peor en los pacientes con factores de riesgo, por ejemplo son población
de riesgo pacientes diabéticos y obesos, todo esto altera el sistema inmune, tenemos que
abrir nuestra cabeza y entender que hay muchas causas de alteración del sistema inmune
y que tenemos que identificar a esos pacientes que están en mayor riesgo para poder
actuar de forma correcta

Todas estas causas que llevan a inmunodeficiencia obviamente ya dijimos que

predisponen infecciones pero también alteran la inmunovigilancia del sistema inmune y
por lo tanto también pueden favorecer el desarrollo de ciertas neoplasias y de neoplasias
malignas como el cáncer y también de alguna manera se sabe que hay una alteración en
la inmunomodulación que puede favorecer en el contexto de la inmunodeficiencia de
algunas alteraciones autoinmunes

Entonces son realmente una causa de morbilidad importante, incluso morbimortalidad

importante y las tenemos que tener en cuenta
Son tan frecuentes que ahora son algunas las cifras que voy a decir, alrededor de siete
mil personas viven en el mundo de las cuales un 13% de la población mundial tiene
obesidad y esto es un dato del 2016 de la OMS y yo hasta el año pasado que este dato
no estaba relevado decía que la causa principal de inmunodeficiencia secundaria en el
mundo era la malnutrición sí pero dentro de ellas la desnutrición. Ahora la obesidad ha
superado a la desnutrición y no es un problema del primer mundo es un problema de los
países, o incluso está aumentando cada vez más en los países subdesarrollados y en las
poblaciones pobres de los países desarrollados

Se asocia también de alguna manera con la pobreza y con una mala alimentación por
el otro lado la desnutrición sigue siendo una causa importantísima de inmunodeficiencia
secundaria, algo tan simple como darle de comer a alguien, estamos en el 2020 y no
logramos mejorar eso

422 millones de personas tienen diabetes, si uno piensa que son siete mil millones
de personas en el mundo 700 millones son 10 por ciento así que alrededor de un 6 o 7
por ciento de la población mundial tiene diabetes

Ahora vamos hablar como incide la diabetes en el sistema inmune y alrededor de un 10

por ciento de la población mundial tiene enfermedad renal crónica que también altera el
sistema inmune

Comparado con estos las personas que tienen HIV que sería como la patología
paradigmática de la inmunodeficiencia es más el síndrome de inmunodeficiencia
adquirida es lo que significa sida es muchísimo menos, obviamente que impacta
obviamente que hay que prevenirlo y se está logrando de alguna manera controlar esta
epidemia, estamos mucho mejor que lo que estabamos hace unos años pero igual falta
mucho para trabajar y obviamente es paradigmático en el sentido de que altera las células
del sistema inmune, altera los linfocitos T CD4, los disminuye en cantidad, entonces es
muy paradigmático pero igualmente comparado con las otras alteraciones es menos
frecuente

Nosotros queremos en estas dos charlas darles la entidad necesaria a todas las otras
causas de inmunodeficiencias secundarias y sobre todo lo que tienen que ver con lo
Metabólico porque son las que más inciden en el grueso de la población y tal vez uno no
las identifica como causa de inmunodeficiencia secundaria
Como es una sociedad actual que está regida mucho por las celebridades quise
mostrarles que las inmunodeficiencias secundarias no son ajenas a los ricos y famosos
y por lo tanto me permito este pequeño corte en la charla para nombrar que el tío Charlie
de dos hombres y medio tiene HIV, que Facundo Arana tuvo linfoma de Hodking cuando
la joven, Selena Gomez tiene lupus tuvo la enfermedad renal crónica probablemente
una nefritis lúpica eventualmente que llegó a tener una enfermedad renal crónica que
termino en trasplante y por lo tanto ahora toma fármacos que son inmunosupresores, que
Steve Jobs tuvo un cáncer de páncreas que a su vez también parte del tratamiento
medico que se realiza, el tratamiento oncológico u oncoespecífico también genera
inmunosupresión aparte de las neoplasias sólidas, que Jorge Lanata tiene diabetes y le
tuvieron que hacer un trasplante renopancreático y esta tomando inmunosupresores
también y que Steven Spielberg tiene enfermedad renal crónica. Entonces les afecta,
afecta a todos
Bien dijimos que ibamos a hablar de las situaciones fisiológicas o lo que se llaman
situaciones fisiológicas en las cuales está alterado el sistema inmune, entonces la
situación fisiológica por la que todos pasamos en la cual estaba alterado el sistema
inmune era cuando nacimos, en donde nuestro sistema inmune estaba inmaduro
básicamente, ¿Qué significa que era inmaduro? Que bueno no podía generar unas
respuestas inmunes del todo correctas

Los bebés, los recién nacidos tienen una capacidad limitada de las células B para
desarrollar respuestas inmunes específicas, tienen inmadurez de los órganos linfoides
secundarios y tienen ausencia de desarrollo de células memoria, tienen disminución del
almacenamiento de neutrófilos y también una disminución de la actividad de los
neutrófilos, tienen una disminución de la actividad de las células natural killers y una
disminución de la producción de citoquinas y de componentes del complemento incluso si
son prematuros hay una ausencia de la transferencia materna de inmunoglobulinas antes
de las 32 semanas de edad gestacional y por lo tanto empeoraría toda esta situación
La otra situación fisiológica en la cual el sistema inmune está alterado es la contrapartida
desde los recién nacidos, es la vejez, si en los recién nacidos había inmadurez en la vejez
hay como una senescencia, hay una disminución de las respuestas hay como una
hiporespuesta, hay respuestas reducidas a nuevos antígenos, hay una oligo clonalidad
de las células T junto con una menor capacidad del timo para generar células T naiv,
disminución de diversidad de las respuestas de células B también, hay un aumento de la
alteración de las barreras cutáneas y mucosas sabiendo que las barreras cutáneas y
mucosas forman parte de la respuesta inmune innata y que hay que recordar y que la
indemnidad de las mismas favorece de generar buenas respuestas inmunes

Tienen una alteración de los procesos de curación causados por cambios metabólicos y
endocrinologicos asociados con el envejecimiento y hay una capacidad disminuida para
estimular tanto la producción como función de los macrófagos y los neutrófilos
Acá un dato especial, el embarazo en si, nunca podemos hablarlo de inmunodeficiencia,
el embarazo lo que favorece es el desarrollo del feto y la permanencia de, en el cuerpo de
la mujer, de un ser que tiene la mitad del contenido del material genético que no es el de
ella, que es extraño. Entonces el cuerpo y el sistema inmune toleran ese producto
gestacional

Como hace el cuerpo para que el sistema inmune tolere al feto, al bebé? bueno se
producen sobre todo tienen acciones moduladores del sistema inmune las hormonas, por
ejemplo los estrógenos interfieren con la activación de los linfocitos T por las células
dendríticas, son como un factor antinflamatorio y a su vez una pequeña cantidad de
estrógeno aumenta la concentración de progesterona y puede aumentar una pequeña
cantidad de estrógeno puede aumentar mucho la producción de progesterona

La progesterona a su vez induce respuestas tipo Th2, reduce la producción de citoquinas

inflamatorias como la IL12 y la TNFalfa y reprima respuestas alogenicas, es por lo tanto
si favorece la respuesta Th2 un inhibidor potente de las respuestas Th1 y por lo tanto al
favorecer o inclinar la balanza hacia la respuesta Th2 facilita la tolerancia

Otra hormona como la gonadotrofina coriónica humana favorece la diferenciación de

células dendríticas hacia un estado tolerogénico, favorece el reclutamiento de linfocitos T
reguladores y reprime las respuestas alogenicas. Hay un desequilibrio entre las
respuestas Th17 y T reguladoras en favor de las últimas, T reguladoras y se inhibe de
diferentes formas del complemento

Entonces como el fin biológico es distinto, no hay ningún error, acá se busca la inmuno
modulación del sistema inmune el embarazo es inmuno tolerancia, pero la nombramos
acá para reforzar este concepto
Entonces para ir terminando con esta primera parte las inmunodeficiencias se clasifican
en primarias y secundarias, ambas pueden afectar tanto a la inmunidad innata como la
adaptativa, las inmunodeficiencias secundarias son condiciones fisiológicas o patológicas
Prevalentes, se clasifican según las causas que las provocan y nos gustaría que nos
sigan escuchando en el próximo vídeo para completar lo que queda de las
inmunodeficiencias secundarias sobre todo las causas patológicas que favorecen la
alteración del sistema inmune

Hola mi nombre es Carina Pizzarossa y soy asistente del departamento básico de

medicina esta es la segunda parte de la charla sobre inmunodeficiencias, ya hablamos en
la charla anterior de lo que son inmunodeficiencias primarias y secundarias, de cómo se
clasifican las inmunodeficiencias secundarias y de causas fisiológicas que alteran el
sistema inmune y que estarían, podrían englobarse dentro de las inmunodeficiencias
secundarias

Ahora en esta parte vamos a hablar de fármacos que alteran el sistema inmune y sobre
todo de causas patológicas que alteran el sistema inmune
Esas son los dos temas que vamos a hablar

Con respecto a los fármacos, hay fármacos que se dan sobre todo en el cáncer y en las
enfermedades autoinmunes que sirven para inmunomodular y sobre todo inmunosuprimir
el sistema inmune, se dan con el fin de alterar el sistema inmune

Hay fármacos citotóxicos como no citotóxicos. Dentro de los citotóxicos tenemos a la

ciclofosfamida, metrotexate, azatioprina y al micofenolato mofetilo y dentro de los no
citotóxicos tenemos a los glucocorticoides de los cuales vamos a hablar en más detalle en
las próximas diapositivas, tenemos a la ciclosporina A, al tacrolimus y al sirolimus

También hay fármacos dentro del grupo de nuevos fármacos que van dirigidos a los
blancos moleculares, los que se llaman biológicos que son citotóxicos por ejemplo el
rituximab que es un antianticuerpo monoclonal anti CD20, es decir que actúa a nivel de
las células pre B y células B y nosotros vamos a hablar un poquito también de este como
un ejemplo, para tomar un ejemplo de fármacos biológicos que obviamente actúan sobre
el sistema inmune

Pero también hay fármacos que no tendrían un efecto farmacológico inmunosupresor

esperado que también alteran el sistema inmune que vamos a nombrar algunos ejemplos
así que a veces a incluso dando un fármaco que damos por alguna otra causa vamos a
generar un defecto en el sistema inmune
Bien vamos a hablar de los glucocorticoides, los glucocorticoides que en realidad
tienen tienen muchos efectos a nivel de varios blancos pero a nivel del sistema inmune
tienen algunos de los efectos tanto en la respuesta innata como en la respuesta inmune
adaptativa

En la respuesta inmune innata se ha visto que los corticoides aumentan el conteo de

neutrófilos y eso no sólo se debe a como a un atrapamiento de los neutrófilos a nivel
vascular, a nivel de los de los vasos debido a una disminución de la migración y
diapedecis a ese nivel, al nivel endotelial sino que también se ha visto que hay un
aumento en la formación de los mismos tanto en la médula ósea como una inhibición en
la apoptosis de esos neutrófilos

Hay en el contexto de que, por ejemplo si los neutrófilos se atrapaban a nivel intravascular
los eosinófilos se atrapan a nivel tisular y hay una disminución del número de eosinofilos
en la sangre

Hay una disminución también de las moléculas de adhesión tanto a nivel endotelial como
en la superficie de los leucocitos y hay disminución de la liberación de varios mediadores
proinflamatorios, obviamente el efecto los corticoides es antinflamatorio, entonces al
disminuir la liberación de esas citoquinas o de esos mediadores proinflamatorios por
ejemplo suprimen la cicloxigenasa 2, o inhiben la fosfolipasa A2

Con respecto a la respuesta inmune adaptativa en las células T que es donde más se
conoce, se ve que hay una depleción de las mismas debido fundamentalmente a una
inhibición de la IL2, hay apoptosis de los timocitos inmaduras tanto CD4 como CD8 y
las células T maduras también pueden tener moderada susceptibilidad a los
glucocorticoides y en determinadas condiciones los corticoides pueden prolongar la
sobrevida de estas células debido a un efecto supresor sobre la interacción FasL o debido
a un efecto supresor sobre la molécula FasL
Con respecto a las células B el efecto de los glucocorticoides no está bien claro pero se
plantea que un tratamiento prolongado puede disminuir la concentración de las células B
o los linfocitos B como consecuencia seguramente de la cooperación entre células T y B

Esto es importante porque una vez que nosotros damos corticoides tenemos que saber
dentro de los múltiples efectos adversos que puede generar, entre ellos hipertensión,
hiperglicemia, entre otros y teniendo en cuenta que nosotros lo damos con un fin sobre
todo antinflamatorio y en otros casos inmunosupresor que también genera todas estas
alteraciones en el sistema inmune que muchas veces las buscamos pero que tenemos
que saber cuando damos un medicamento a que nivel actúa. Entonces esto es muy
importante sobre todo con un medicamento que es tan ubicuo
como son los glucocorticoides

Dije que iba a nombrar el rituximab como ejemplo de un biológico que actúa a nivel del
sistema inmune, el rituximab se usa tanto en el tratamiento del linfoma no Hodgkin como
en el tratamiento de la artritis reumatoide, o de la trombocitopenia inmune, tiene muchos
usos en las enfermedades autoinmunes, es un anticuerpo monoclonal anti CD20,
destruye a las células que tienen ese marcador, esa molécula que son los linfocitos B y
estadios pre B

Los efectos que tiene sobre los linfocitos son la apoptosis, la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos y la activación del complemento

Su uso obviamente se ha asociado al desarrollo de hipo gammaglobulinemia y en

algunos casos se requería incluso el reemplazo con inmunoglobulina, lo importante que
obviamente también hay que sopesar que en estos pacientes que van a tener anulada
prácticamente la respuesta humoral porque va a haber una alteración de los linfocitos B,
es importante saber que va a haber un riesgo mayor de presentar ciertas infecciones
como también cuando se toman corticoides aunque en realidad el efecto que nosotros
queremos cuando damos corticoides muchas veces o cuando damos Rituximab es una
alteración del sistema inmune

Esto es una explicación bastante breve y concisa obviamente que se podría hablar
muchísimo sobre todo de los corticoides y también muchísimo del Rituximab pero era
como para ver ejemplos de medicamentos que damos para modular o suprimir el sistema
inmune

Sin embargo hay fármacos como los antiepilepticos que uno los da pero no con fin de
alterar el sistema inmune y se ve que por ejemplo generan hipogammaglobulinemia, u
otros fármacos como la clorpromazina que puede dar también hipogammaglobulinemia
o el Bactrim que es el Trimetroprim Sulfametoxazol que da leucopenia en el contexto
también de una alteración medular debido a los puntos en el que actúa y en el
metabolismo en el que actúa el Trimetroprim Sulfametoxazol

Entonces es importante también saber que fármacos, ciertos fármacos y acá nombramos
algunos pueden alterar el sistema inmune
Esto es importante también y lo nombramos dentro de las enfermedades autoinmunes
más allá del tratamiento que uno tenga debemos saber que los mismos trastornos
autoinmunes alteran el sistema inmune, pueden alterar el sistema inmune, por ejemplo
las infecciones son la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con lupus ya
sea tanto por las alteraciones que genera la propia enfermedad como por la
predisposición a infecciones que se tiene luego de tratar la enfermedad con
inmunomoduladores o inmunosupresores

Alguna de las alteraciones inmunes en pacientes con lupus más allá del tratamiento son
descenso la producción de interleuquina, linfopenia, disminución de las células NK, es
decir natural killers, neutropenia y disfunción de los fagocitos, existencia de
autoanticuerpos IgM contra células T y déficit de complemento

Entonces es importante en las enfermedades autoinmunes no sólo el tratamiento sino que

la propia enfermedad autoinmune altera de alguna manera el sistema inmune
Con respecto a otro tipo de tratamiento que también podría generar alteraciones se vio
que en la cirugía se puede generar en el contexto del estrés agudo que se genera puede
haber linfopenia, puede haber disminución de CD4 y una inversión de la razón CD4 y
CD8, también hay una disminución de la actividad de las células natural killers, hay una
menor expresión de receptores del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2, hay
un aumento de la prostaglandina E2, hay una disminución de quimiotaxis y fagocitosis y
una disminución de expresión de integrinas

Esto también se puede ver en una situación obviamente que directamente no es un

tratamiento sino una situación patológica como en el trauma

Cabalgando entre las alteraciones y adentrándonos en las primeras causas patológicas

de alteración del sistema inmune, ya habíamos hablado un poquito del trauma, las
alteraciones en la función del bazo. El bazo es fundamental para el sistema mononuclear
fagocitico para la destrucción de inmuno complejos y de anticuerpos unidos a antígenos

Entonces tanto la alteración anatómica como funcional genera sobre todo alteraciones en
la predisposición de tener infecciones sobre todo de las bacterias encapsuladas o
cápsulas que habíamos nombrado antes, esas bacterias piógenas extrascelulares

Las alteraciones anatómicas pueden ser por ejemplo causadas por un trauma que
eso implica una esplenectomia y eso puede llevar a la predisposición a esas infecciones,
a veces ciertas patologías como la trombocitopenia inmune o faltas terapéuticas, una de
las alternativas terapéuticas es la esplenectomia para evitar la destrucción exacerbada de
las plaquetas y entonces en esos casos se predispone a ese tipo de infecciones que
dijimos de bacterias extracelulares

En el caso por ejemplo de una esplenectomía uno tiene que vacunar para prevenir, tiene
que vacunar para el Haemophilus, el neumococo y el meningococo, para los pacientes
que se le saca el bazo porque están más predispuestos a tener esas infecciones

Con respecto a la asplenia funcional o a la alteración del bazo en su funcionamiento,

bueno hay casos por ejemplo en los que hay infartos esplénicos, por ejemplo una
endocarditis puede generar infartos esplecnicos y otras causas que pueden llevar a la
alteración funcional del bazo, siendo también otras causas lo que se llama
hipoesplenismo que se ve en pacientes por ejemplo autoinmunes que generan una
alteración, una hipofunción del bazo y eso también puede predisponer a infecciones

Esto es una alteración, la podemos pensar mas alla de que tiene algunas causas
traumáticas, es una alteracion también del sistema hematologico

y como seguimos con el sistema hematologico vamos a hablar de las neoplasias

hematológicas, dentro del taller van a ver una historia mieloma múltiple ahí dijimos que
está alterada la diversidad de la respuesta inmune, en el mieloma múltiple lo que hay es
una capacidad disminuida de producción de anticuerpos funcionales aunque
cuantitativamente el nivel de inmunoglobulinas sericas esté aumentado a expensas del
componente monoclonal no son funcionalmente buenos esos linfocitos

Hay una alteración de la razón CD4 CD8 y hay una alteración del complemento y la
función neutrofilica que favorece las infecciones por microorganismos capsulados o
encapsulados

Otro ejemplo es el linfoma de Hodking que genera una alteración generalizada de la

inmunidad dependiente de células T que puede persistir hasta 10 años después la
remisión y otra causa es la leucemia linfocítica crónica o LLC en la cual se observa una
hipogammaglobulinemia, también se ven auto anticuerpos anti células B, hay una
disminución de la actividad del complemento y disfunción de las células natural killers así
como también como de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos

Las infecciones constituyen alrededor del 50 por ciento de las causas de muerte en esta
enfermedad, entonces es también importante pensarlo de que son también causas de
inmunodeficiencias y así como las neoplasias hematológicas

las neoplasias de órganos solidos o en las neoplasias no hematológicas también se ha

postulado la existencia de una alteración funcional del sistema inmune que puede ya sea
preceder a la aparición del tumor o ser secundaria al desarrollo del tumor

Como evidencia de esto se ha visto que hay secreción por parte de las células tumorales
de sustancias inmunosupresoras, hay una disminución de la actividad citotóxica de las
células NK y o de los linfocitos infiltrantes de tumor y esto se ha visto tanto en neoplasias
cutáneas como neurológicas como mamarias y digestivas
Acá entramos en el capital, es la parte más importante de la presentación y la
parte que me parece que es más enriquecedora que es las enfermedades tal vez más
comunes como es la diabetes y como esto influye en el sistema inmune y cómo puede
favorecer el desarrollo de infecciones

Tal vez la diabetes es la enfermedad o la causa patológica que también fácilmente se

relaciona con las infecciones porque los diabéticos tienen evoluciones torpidas, tienen
recurrencia de las infecciones también, esto se sabe ya de antes, empíricamente se sabe,
epidemiológicamente también está validado y ahora vamos a hablar un poquito de porque
les va tan mal a los diabéticos cuando se infectan

De nuevo frente a una infección los pacientes diabéticos tienen un mayor riesgo de
complicaciones y de desarrollar infecciones más severas en una evolución más tórpida,
esto en general todo tiene la base en la hiperglicemia la alteración en el metabolismo de
la glucosa a su vez sumado al suministro insuficiente de sangre y la denervación son
otros factores que contribuyen a la mayor susceptibilidad a la infección

Hay en la diabetes alteraciones in vitro de la fagocitosis y de la quimiotaxis de los

macrófagos, hay anergía de células T demostrada en alteraciones en las pruebas
cutáneas de hipersensibilidad retardada por ejemplo el PPD, hay una pobre respuesta
linfoproliferativa a mitógenos debido a la exposición crónica a la hiperglicemia
Así como hablamos de diabetes y la diabetes también puede generarla la enfermedad
renal crónica también es una causa de inmunodeficiencia secundaria

Los pacientes urémicos experimentan una mayor incidencia y gravedad de infecciones en

comparación con la población general, la mortalidad por sepsis de los pacientes de diálisis
es de 100 a 300 veces más que la población general y a su vez tanto la necesidad de
diálisis como el uso de dispositivos vasculares son factores de riesgo independientes para
infecciones invasivas

El aumento en la frecuencia de las infecciones en estos pacientes se debe a múltiples

defectos tanto en la inmunidad innata como la adaptativa

Existe básicamente un estado de activación inmunológico crónico con una hiporespuesta

inmunológica. A nivel de la respuesta inmune innata los macrófagos tienen una
quimiotaxis defectuosa, de no solo los macrófagos sino de todos los fagocitos y una
actividad microbicida disminuida y a su vez con respecto a la respuesta inmune adaptativa
hay una capacidad reducida de generar respuestas con anticuerpos B memoria sin tener
en cuenta la repetida vacunación

Tal vez si nos estamos adentrando en la parte más importante, esta es la parte más
interesante. La malnutrición entendida como las alteraciones tanto de la desnutrición
como la obesidad son la causa principal de inmunodeficiencia a nivel mundial
Con respecto a la desnutrición es fácil saber, está probado que los individuos que tienen
un IMC menor de 20, menor de 18 tienen mayor probabilidad de tener infecciones ¿por
qué ocurre esto? bueno porque hay un déficit nutricional

Cuando hay pocos minerales por ejemplo u otros micronutrientes y voy a nombrar sólo
uno, si hay un déficit de zinc éste contribuye, el déficit de zinc, contribuye a incrementar la
susceptibilidad a infecciones por el debilitamiento de las barreras mucosas lo que facilita
la invasividad del patógeno. Todo esto es uno de los tantos minerales que si hay déficit de
ellos altera el sistema inmune.

Si hay déficit a su vez de vitaminas, por ejemplo la vitamina D que parece ser necesaria
para la actividad de los macrófagos contra patógenos intracelulares y en sí el déficit de
las vitaminas en general se ha observado que aumenta el número de neutrófilos en la
sangre pero sin embargo se vio que también estaba alterada la capacidad fagocítica
dentro de la respuesta inmune innata

A su vez la función de las células NK también está disminuida en el contexto de

hipovitaminosis y sobre todo el efecto sobre la inmunidad adaptativa recide en la
reducción del peso del timo y la disminución de la proliferación de linfocitos y la
producción de IL2 que es necesaria para la supervivencia de los linfocitos y

ni siquiera hablamos de tal vez lo más fácilmente entendible como que puede alterar el
sistema inmune que es el déficit proteico en los estados de desnutrición en los cuales si
hay déficit de proteínas tanto el capital linfocitario como la proliferación de linfocitos y su
función disminuyen en proporción al nivel de hipoproteinemia

Esto es muy importante y obviamente se ve en sujetos desnutridos y en sujetos que

tienen IMCs bajos pero también se puede ver en sujetos que estén con dietas muy
estrictas que no tomen los complementos necesarios

Así que no solo de los desnutridos a veces pacientes que tienen dietas muy estrictas, muy
sanas pero muy estrictas también carecen de algunos de estos elementos si no toman los
complementos necesarios y todos ellos tanto los minerales por ejemplo el zinc o las
vitaminas y entre ellas la vitamina D o todas las proteínas son necesarias para generar
buenas respuestas o respuestas inmunes efectivas
Si la desnutrición era claramente causa de inmuno deficiencia la obesidad no lo era tanto

Antes se planteaba que la obesidad lo que generaba era un estado, que se sigue
planteando y la obesidad si genera un estado inflamatorio de bajo grado que se había
asociado claramente a factores de riesgo cardiovascular pero también estudios más
recientes hablan de que la obesidad altera el sistema inmune y ahora vamos a ver de qué
forma y también predispone a inmunodeficiencias, osea genera una inmuno deficiencia y
predispone infecciones
Qué datos epidemiológicos tenemos? Bueno que las infecciones respiratorias tanto
crónicas como agudas contribuyen de forma sustancial a la mortalidad de los adultos
obesos. La evidencia epidemiológica sugiere que tanto los individuos desnutridos que
tengan un IMC menor a 20 como los que poseen un índice mayor a 35 y serian obesos
mórbidos tienen un aumento significativo en la mortalidad relacionada a infecciones

También hay evidencia de que las personas obesas son más susceptibles a las
infecciones nosocomiales y post operatorias y poseen más probabilidades de desarrollar
complicaciones graves por infecciones comunes

Un estudio reciente esto es más, hablamos de modelos de ratón, de estudios básicos. En

un estudio reciente se encontró que la infección por el virus de la gripe en modelos de
obesidad inducida por dieta en ratones provoca una respuesta inmune alterada con un
aumento por seis veces de la mortalidad

Los pulmones de los ratones del modelo de obesidad inducida por dieta infectados por
ese virus tuvieron una reducción significativa de tanto la citotoxicidad de células NK,
además de una liberación disminuida de interferón alfa e interferón beta así como la
reducción de la expresión de TNFalfa e IL6

Que es lo que sucede en la obesidad? Lo que se vio en la obesidad es que en el contexto

del exceso calórico en los individuos normales se segrega o secreta leptina la cual es la
hormona de la saciedad y en individuos normales generaría que se deje de comer. Lo que
pasa en los obesos es que hay una resistencia periférica a la leptina es como ocurre en la
diabetes tipo 2 que hay una resistencia periférica a la insulina, bueno en los individuos
obesos hay una resistencia periférica a la leptina y no se logran generar los efectos
normales o los efectos que habitualmente genera la leptina a nivel del sistema inmune

Los efectos de la leptina sobre el sistema inmune en general una diría que son muy
buenos, modula la actividad y la función de los neutrófilos y los macrófagos y las células
NK, aumenta la proliferación de células T vírgenes y la secreción de IL2 que sirve para la
supervivencia de los linfocitos y promueve el cambio hacia una respuesta Th1 y Th17 que
es la respuesta que es la que actúa a nivel de, es la respuesta claramente antimicrobiana
o contra los diferentes microorganismos que infectan al individuo

Entonces en estado de resistencia a la leptina periférica todo esto va a estar alterado, va

a haber una modulación en menos de los neutrófilos, los macrófagos y células NK. Va a
haber una disminución de la proliferación de las células T y una disminución de la
secreción de IL2 y se va a generar una respuesta que va a virar hacia los Th 2 que son
las respuestas que más bien tienden a la tolerancia y no a generar una buena respuesta
inmunógena del sistema inmune

Entonces esto es de alguna manera una de las formas que nos explicaría por qué está
alterado el sistema inmune en el contexto de la obesidad

Otra de las de las pruebas de esto es que cuando hubo restricción calórica en los
individuos obesos disminuye la concentración de las citoquinas proinflamatorias, mejora la
actividad de las células NK, mejora la respuesta de células T a mitogenos, mejora la
actividad de linfocitos T citotóxicos, mejora la diversidad del receptor de células T,
aumenta la relación de las células T memoria sobre las naiv en la periferia, hay un
aumento la timopoyesis más allá de la edad del individuo y en preservación de los
precursores de células T inmaduras en el timo durante el envejecimiento, o sea se
preservan esos precursores y esto va a permitir tener mayores concentraciones de células
T en la sangre periférica

Así que está aprobado no sólo por los datos epidemiológicos de que a los obesos les va
peor con las infecciones sino también en modelos de ratones que hay una alteración del
sistema inmune en los individuos obesos, que tienen más riesgo de tener evoluciones
más tórpidas a las infecciones y esta resistencia a la leptina es de alguna manera una de
las causas que podrían alterar el sistema inmune
Con respecto a las infecciones esto es importante no es sólo el HIV por eso vamos a
nombrar tres virus que también alteran el sistema inmune, de ellos vamos a centrarnos
más en el virus de influenza pero tanto el Citomegalovirus (CMV) como el virus de
Epstein barr, los dos que generan, se asocian a neoplasias pero en general su forma de
expresión más clara es la mononucleosis infecciosa, ambos virus alteran el sistema
inmune. En general desde el punto de vista inmunológico el virus Epstein Barr lo que
hace es en las células B infectadas por el virus genera una falla en la apoptosis y en las
células T activadas se desarrolla una masiva expansión oligoclonal restringida por
receptor y esto genera una anergía relativa y una falla a respuestas efectoras a otros
gérmenes

Mientras que en el citomegalovirus lo que en general se ve es que se puede producir la

disminución de la capacidad de presentación de antígenos por parte de los monocitos
infectados mediante una disminución de la expresión y función del complejo de
histocompatibilidad mayor. Además el citomegalovirus codifica una proteína homóloga que
es la IL10 que es una interleuquina inmunosupresora
Con respecto al virus influenza queremos decir que la neumonía bacteriana es la primera
causa de mortalidad en pacientes con virus de influenza o virus influenza y esto se debe a
que el virus genera una alteración del clearence muco ciliar, hay un incremento de la
actividad de las células natural killers pero sin embargo esto está contrastado por el efecto
más importante que es una disminución de la proliferación linfocitica y una linfopenia con
una mayor disminución de linfocitos T y eso altera las respuestas inmunes que se puedan
generar en pacientes que están cursando esta infección

Ahora sí como casi punto final pero porque claramente es importante y lo vamos a
nombrar tenemos que nombrar que el virus de la inmunodeficiencia humana, ese virus
tan paradigmático con respecto a la inmunodeficiencia altera como verán varios tipos de
efectores del sistema inmune y principalmente, su diana principal, su daño principal se
ejerce a nivel de los linfocitos T CD4, generalemente son los linfocitos T helper o
colaboradores

Hay varios mecanismos con los cuales se alteran los linfocitos T CD4 positivos, hay
mecanismos directos como la infección y destrucción de estas células por el HIV y
hay mecanismos indirectos como la depuración de las células infectadas, la muerte
celular y agotamiento inmune debido a la activación inmune aberrante

Con respecto a los manocitos y los macrófagos el efecto citopatico del HIV sobre estas
células es poco intenso y por lo tanto sobre todo sirven como reservorios de la infección
aunque también pueden presentar alteraciones funcionales

Con respecto a los linfocitos T CD8 hay un déficit tanto cuantitativo como cualitativo y en
los linfocitos natural killers presentan sobre todo alteraciones funcionales

Con respecto a los linfocitos B pueden ser infectados por el VIH pero es más probable
que estas células se unan al virus y lo transfieran a los linfocitos T CD4 aunque los
mismos linfocitos B estén infectados productivamente con el virus y el impacto que puede
tener difusión con el virus de las células dendríticas es que la población de células
dendríticas plasmocitoides circulantes está incluida la infección por VIH por mecanismos
que aún se desconocen y sobre todo no hay no hay un acuerdo claro sobre la capacidad
de las células dendríticas que estén infectadas por el HIV

Entonces vemos que altera el sistema inmune a nivel de varios efectores y que la
disminución sobre todo de los linfocitos T CD4 por ejemplo marca el estadio de progresión
del virus de inmunodeficiencia humana y si por ejemplo tiene menos de 200 T CD4 se
habla de que esto es estadio sida, osea que la disminución y la alteración del sistema
inmune obviamente es fundamental en el virus de inmunodeficiencia humana y en el
síndrome de inmunodeficiencia adquirido y quisimos mostrar que actua a diferentes
niveles esta infección

Quicimos en todas estas diapositivas nombrar las diferentes causas patológicas que
alteran el sistema inmune que causan inmuno deficiencias secundarias pero sobre todo
queremos destacar como la malnutrición que es un hecho tan simple genera alteraciones
en el sistema inmune y que obviamente la obesidad está ganando cada vez más terreno y
es un problema y no es un problema de la riqueza es un problema de la pobreza y de no
saber cómo alimentarnos también correctamente hasta entonces es hasta cómo
comemos alterara nuestro sistema inmune y eso nos puede llevar a tener inmunod
eficiencia

La malnutrición es la causa más frecuente de inmunodeficiencia secundaria y esto es muy

simple pero el tratamiento de la inmunodeficiencia secundaria es tratar la causa que la
provoca y por eso se clasificaban según la causa que la provoca, si se pueden corregir,
hay algunas cosas que no se pueden corregir,la vejez no se puede corregir y bueno el ser
un recién nacido se corrige con el tiempo pero en general de las causas patológicas
revierten cuando se trata que o se logra un mejor control de las causas patológicas que
generan estos daños a nivel de