CIPAM

GUÍA DE BUENAS PRACTICAS DE

FABRICACIÓN:

PROCESOS DE LIMPIEZA Y SU
VALIDACIÓN EN ÁREAS DE
FABRICACIÓN

Primera edición
Monografía técnica No.

COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS

PRACTICAS DE FABRICACIÓN
 

MÉXICO, DISTRITO FEDERAL 1999


CIPAM
Agradece el patrocinio de:
NOMBRE DEL PATROCINADOR Y/O LOGOTIPO
A través de:
Personas involucradas
Por haber hecho posible la realización de este
trabajo
2
CIPAM
CONSEJO DIRECTIVO 1998-1999
  M. en C. Gabriel Guzmán
Presidente de la AFM (1999-2000)
  Doctor Jorge Medina
Presidente de la ANCF (1998-2000)
  Q.F.Fernando
Q.F.Fernando Poot López
Presidente de PQF (1999-2000)
  Q.F.B Amparo Charvel Gaos
Presidente del CNQFB (1998-1999)
  Lic. Guillermo Shieffer
Presidente de CANIFARMA (1998-1999)
  Biol. Felipe Cuevas Pérez
  Presiden
Presidentete de CIPAM
CIPAM
  Q.F.B.Rosa María Gómez
Vicepresidente de CIPAM
CIPAM
  Q.F.B.Dalia Toledo
  Secretaria
Q.F.B. de CIPAM
Catalina Díaz
Tesorera de CIPAM
3
 

RECONOCIMIENTO
  CIPAM 4
La Comisión Interinstitucional de Buenas Practicas de
CONSEJO TÉCNICO Fabricación agradece la dedicación y esfuerzo del grupo
de trabajo que elaboro la presente guía, ya que de manera
1998-1999  profesional y desinteresada han compartido su
AFM Q.F.B. Deyanira Chiñas ex
expe
peri
rien
enci
cia,
a, tiem
tiempo
po y co cono
noci
cimi
mien
ento
to co
conn el me
medi
dioo
Q.F.B. Ma.Teresa Villalobos Luévanos  profesional del cual ellos
ellos forman part
parte:
e:
Q.F.B. Jose Luis García
Q.F.B. Esteban Quintanar García GRUPO DE TRABAJO
Q.F.B. Miguel Salcedo
ANCF Q.F.B.
Q.F.B. Hector Jara Farjeat
Responsable:
Q.F.B. Humberto Aguirre
Q.F.B. Antonio Macías Fernández

CNQFB José Manuel

Q.F.B. Dalia Toledo Cárdenas Q.F.B.Dalia Toledo
Q.F.B. Juan Silva Triste Con la colaboración de:
Q.F.B. Tomás Castro Hernandez
Q.F.B. Velia López Ortiz
Q.F.B. Enrique Vargas Pérez Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco
PQF Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores
  Q.F
Q.F.B.
.B. Elizabeth Martínez Flores
Q.F.B. Martín Pacheco León
Q.F.B. José Luis Ruiz Granados   Q.F.B.
Q.F.B. Juan Silva Triste
Q.F.B. Christel Brueggemann   Q.F.B.
Q.F.B. Pilar Ronzón Rojas
Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco
CANIFARMA Q.F.B. Esther Zarate Villa    B.
Q.FFelipe
Q.F.B. Cuevas
.B. Paola PérezArias
Victoria
Q.F.B. Fernando Díaz
I.Q. María Bages Martínez
I.Q. Luis Torres Septién Revisión Editorial de:
Q.F.B.
Q.F.B. Humberto Aguirre A.

5
 

CAPÍTULO II
TABLA DE CONTENIDO PROCESO DE
6 LIMPIEZA.
2. GENERALIDADES.
INTRODUCCIÓN.   2.1. GRADO DE LIMPIEZA.
CAPÍTULO I 2.1.1. Mínima o menor
menor..
2.1 2. Normal o mayor.

EL PROCESO DEELEMENTOS.
DE SUS LIMPIEZA, ANÁLISIS 2.1.3. Exhaustiva.
  2.2. FORMAS DE REALIZACIÓN.
1. DEF
DEFINI
INICIÓ
CIÓN
N DE LI
LIMIP
MIPEZA
EZA.. 2.2.1. Proceso de Limpieza manual.
 1.1.PROCEDIMIENT
1.1.PROCEDIMIENTO O NORMALIZADO DE LIMPIEZA. 2.2.2. Proceso de Limpieza semiautomático.
 1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS. 2.2.3. Proceso de Limpieza automático.
1.2
1.2.1.
.1. Regist
Registro
ross (b
(bitá
itácor
coras)
as)..
A) Equipo. CAPÍTULO III
B) Áreas. APLICACIÓN DEL PROCESO DE
1.2.
1.2.2.
2. Etiq
Etiqu
uetas
etas..
 1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA. LIMPIEZA.
1.3.1 Materiales más comúnmente usados.   3.1. EQUIPOS DE FABRICACIÓN.
A) Mate
Material
riales
es para ejecuta
ejecutarr la limpieza
limpieza de áreas
áreas y equipo.
equipo. 3.1.1. Características.
B) Mate
Material
riales
es utilizado
utilizadoss por el personal
personal ppara
ara la lim
limpiez
pieza.
a. 3.1.2. Limpieza.
1.3.2 Agentes de limpieza.   3.2. INSTALACIONES Y ÁREAS DE FABRICACIÓN
A) Clas
Clasifi
ificaci
cación
ón po
porr su estr
estructur
ucturaa química.
química.   3.3. SISTEMAS CRÍTICOS.
B) Clas
Clasifi
ificaci
cación
ón por susu uso comerc
comercial.
ial.   3.3.1. Validación del proceso de limpieza de los sistemas
 1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS.
ACCESORIOS. críticos.
4 1.4
1.4.1.
.1. Eq
Equip
uipoo clasif
clasifica
icació
ción.n. 3.3.
3.3.2.
2. Im
Impo
port
rtan
anci
ciaa de los
los sist
sistem
emas
as cr
crít
ític
icos
os en la
1.4.2. Accesorios. validación de limpieza de los diferentes procesos.
 1.5. INSTALACIONES.   3.4. UNIFORMES.
1.5.1 Área de lavado. 3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.
3.4.2. Áreas de alto riesgo.
 1.6. 1.5.2. Área de fabricación.
PERSONAL. 3.4.3. Monitoreo.
3.
3.1.
1. Pe Perf
rfil
il del pe
pers
rson
onal
al.. 3.4.4. Muestreo.
3.2.
3.2. De Desc
scri
ripc
pció
iónn de pues
puestoto.. 3.4.5. Métodos de análisis.
3.3.
3.3. Indu
Inducccció
ión
n a la em
empr
presesa.a.  
3.4.
3.4. Ca Capa
pacicita
taci
ción
ón cont
contininua
ua.. CAPÍTULO IV
3.5.
3.5. Entr
Entren
enamamieient
ntoo co
cont
ntininuouo.. EVALUACIÓN DE LIMPIEZA.
3.6.
3.6. Ev Eval
alua
uacición
ón cont
contin
inua
ua..   4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN.
3.7.
3.7. Ca Cali
lifi
fica
caci
ción
ón cont
contin
inuaua..   4.2. TIPOS DE MUESTREO.
4.2.1. Muestreo con hisopo o por arrastre de superficie.
4.2.2. Muestreo por enjuague.
4.2.3. Preparación de placebos.
7
 

  4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS.  6.5. COMITÉ.

  4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN.   6.6. RESGUARDO DE INFORMACI
INFORMACIÓN.
ÓN.
4.4.1. Consideraciones para el establecimiento del limite
de aceptación.
4.4.2. Determinación del limite de aceptación. GLOSARIO.
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado
en superficie.
4.4.4.
4.4.5. Criterios
Muestreopara muestreo
con hisopo porpor enjuague.
raspado de superficie. BIBLIOGRAFÍA.
4.4.6. Muestreo por enjuague.
4.4.7. Criterio visual.

CAPÍTULO V
VALIDACIÓN.
5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN.
5.5.1. Introdu
Introducción.
cción.
5.1.2.
5.1.3. Responsabilidades.
Descripción de las instalaciones.
5.1.4. Descripción de los servicios.
5.1.5. Requisitos del programa de validación.
5.1.6. Sistemas a ser validados.
5.1.7. Criterios de aceptación.
5.1.8. Programas de apoyo.
5.1.9. Itinerario y recursos humanos
humanos..
5.1.10. Anexos.
5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS.
5.3 VALIDACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA.
  5.3.1. Protocolo.
  5.3.2. Participantes.

CAPÍTULO VI
CONTROL DE
8 CAMBIOS.
  6.1. IMPORTANCIA.
 6.2. MOTIVOS.
 6.3 RESONSABILIDAD.
  6.4. FORMATO.

7
 

Características del personal.

INTRODUCCIÓN Descripción de cómo realizar la limpieza.
Su evalua
evaluaci
ción
ón y el establ
estableci
ecimi
mien
ento
to de cricriter
terios
ios y límite
límitess de
La Industria Farmacéutica para mantenerse a la vanguardia requiere aceptación entre otros.
establecer sistemas y métodos de limpieza, lo que implica que los Aquí se indica el que hacer dejando en libertad el cómo hacerlo.
operario
operarioss deben estar capac
capacitad
itados
os y seguir
seguir line
lineami
amiento
entoss bajo
 procedimientos,
 procedimi entos, como es sabido esta actividad se asigna al operario
en sus primer
primeros
os días
días de trabaj
trabajoo en la in
indus
dustri
tria,
a, sin embar
embargogo
conforme los tiempos cambian y las normatividades lo exigen se
requiere de Procedimientos Normalizados de Operación, (PNO's)
(22) durante el proceso de limpieza por tal motivo el fabricante tiene
que garantizar ahora que la calidad del producto va mucho más allá
de la calidad y grado de pureza de la sustancia declarada como
contenido en el producto.

El Proceso de Limpieza tiene el objetivo de remover ó disminuir 

residuos de activo, excipientes, mezcla de ambos, detergentes o
alguna otra sustancia que pueda crear un producto adulterado.
adulterado.

Entendiéndose
Entendiéndose por producto adulterado lo que marca el Reglamento
de la Ley General de Salud Art. 33." Se considera adulterado un
 producto cuando
cuando (24):
I. Su naturaleza o composici
composiciónón no corresponda a aquellas con
que se etiquete, anuncie, expenda, suministre o cuando no
corresponda a las especificaciones de su autorización, o
9
II. Haya sido objeto de tratamiento que disimule su alteración o
encubra defectos en su proceso o en la calidad sanitaria de
las materias primas utilizadas.
Un producto puede ser adulterado con polvos, residuos del lote
anterior, contaminación cruzada o simplemente con el equipo sucio,
también si no se fabrica en conformidad con las Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF) (22).

En está Guía "Procesos de limpieza y su validación en áreas de

fabricación" que CIPAM emite se encontrarán los principales puntos
que deben incluir en el Proceso como son:
10
Elementos de Limpieza.
Materiales más usados y su función.
 

 b) Diagramas y/o planos del equipo (indicar el desarmado

cuando este aplique) ó área
CAPÍTULO I c) Identificación
Identificación y llocalizaci
ocalización
ón de equipo
equipo ó área
EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS 1.1.2. Descripción detallada de los métodos de limpieza:
DE SUS ELEMENTOS. a) Especi
Especifi
ficar
car los
los agen
agentes
tes de
de limpie
limpieza
za
 b) Condiciones
Condiciones de preparación
preparación y uso
El proceso
muchas de limpieza
veces delegaday ysuolvidada
validación
en eslauna importante
Industria actividad
Farmacéutica. c) Ma
Mate
teri
rial
ales
es y ute
utens
nsil
ilio
ioss
Mantener y alcanzar la calidad de los productos requiere de un 1.1.3. Precauciones:
Precauciones:
 programa de limpieza formal y consisteconsistente.
nte. Así mismo cada a) En el ma
manej
nejoo de sus
sustan
tancia
ciass
compañía debe adoptar las estrategias que más le convengan de  b) En el manejo
manejo de equipo
acuerdo a sus necesidades individuales, donde evalúa y establece
 para cada proceso, un límite de aceptación de residuos químicos, 1.1.4. Frecuencia de ejecución:
ejecución:
detergentes y principios activos. Además debe cuidar que todo a) Serial
Serial:: L
Lote
otess del
del mismo
mismo pro
produc
ducto
to
aspecto o detalle este basado en principios científicos y específicos  b) No-serial: Lotes de diferentes productos o diferente
siguiendo las Buenas Practicas de Fabricación y políticas internas de concentración
limpieza .
la compañía referente a procesos de limpieza.
1.1.5 Designación de responsables:
1. DEFINICIÓN DE LIMPIEZA. a) PePers
rson
onal
al pr
prev
evia
iame
ment
ntee ca
capa
paci
cita
tado
do,, pa
para
ra la limp
limpie
ieza
za
mantenimiento del equipo área ó sistema
Se define como el grado de aceptación de sustancias, partículas y
microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto 1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS
o proceso. Hacer referencia a la definición de BPF y el concepto de
contaminación y como la “limpieza” es el primer frente de cuidado 1.2.1 Registros (bitácoras).
Para los registros se deben establecer bitácoras (equipo, áreas) las
1.1. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA. cuales contemplan datos rastreables que incluyan como mínimo la
siguiente información:

Es un
de documento
cada uno de losescrito
pasosque describe
a seguir en llevar
para forma aclara
caboy de
secuencial
manera  A) Equipo:
reproducible las operaciones del proceso de limpieza así como las
responsabilidades de cada persona11
involucrada. (5, 10, 22) a) Códi
Códiggo del
del equi
equipo
po..
 b) Nombre del equipo.
equipo.
Debe contener
contener como mínimo
mínimo los siguient
siguientes
es requisit
requisitos:
os: título,
título, c) Fec
echha, hor
oraa.
objetivo, alcance, definiciones,
objetivo, definiciones, responsabi
responsabilidades,
lidades, desarrollo del d) Pro
Produc
ductoto fab
fabric ado y 13
ricado llot
ote.
e.
 proceso, bibliograf
bibliografía
ía y anexos
anexos (cuando apliquen)
apliquen) así como la hoja
hoja de e) Producto
Producto y llote
ote fabricad
fabricadoo anteri
anteriorme
ormente.
nte.
capacitación sobre dicho PNO. f) Operario.
12

1.1.1. De manera más detallada debe especificarse:  B) Áreas:

a) Nombre
Nombre del equipo
equipo ó ár
área
ea 9
 

a) Codi
Codifica
ficació
ciónn (identif
(identifica
icació
ción).
n). e) Le
Lent
ntes
es de pr
prot
otec
ecci
ción
ón..
 b) Fecha, hora. f) Un
Unif
iform
ormee ppara
ara pro
proces
cesoo de limpi
limpieza
eza..
c) Produc
Productoto fabri
fabricad
cadoo /lo
/lote.
te. g) Botas.
d) Op
Oper
erar
ario
io (op
(oper
erad
ador
or).
). h) Ca
Casc
scoo en cas
casoo que
que apli
apliqu
que.
e.

1.2.
1.2.2.
2. Etiq
Etique
ueta
tas.
s. 1.3.2 Agentes de limpieza.
Las etiquetas de los equipos deben ser claras, inequívocas, las La adherencia de residuos a la superficie de equipo de fabricación y
cuales se clasifican en: de áreas es unestos
o disminuir fenómeno físico
residuos seque no puede
emplean evitarse.
agentes de Para remover 
limpieza, los
a) Eti
Etique
queta
ta "Eq
"Equip
uipoo Limp
Limpio
io"" y cuales en la Industria Farmacéutica contienen solo sustancias con
 b) Etiqueta "Equipo
"Equipo Sucio
Sucio".
". valores
valores Dosis
Dosis Letal
Letal (DL)50  no crít
críticos
icos.. (4) TENE
TENEMOS MOS Q QUE
UE
DARLE MAYOR SOPORTE Y ESTABLECERLO COMO UN
Deben contener los siguientes datos: REQUERIMIENTO

a) Nom
Nombre
bre dedell equipo
equipo / códi
código/
go/ área
área don
dondede se local
localiza
iza el Es importante conocer tanto el proceso de fabricación, como la
equipo. fórmula cuali-cuantitativa
cuali-cuantitativa del producto que se fabrica para elegir de
 b) Producto fabricado.
fabricado. manera
man era ade
adecua
cuada
da los
los agente
agentess de limpi
limpieza
eza que reqrequie
uiera
ra dicho
dicho
c) Lote.  proceso. Lo anterior lleva a establecer el método de limpieza,
d) Fecha. mé
méto
todo
do de mu mues
estr
treo
eo y la meto metodo
dolo
logí
gíaa an
anal
alít
ític
icaa pa
para
ra la
e) Vig
igen
enci
ciaa de
de Li
Limp
mpie
ieza
za.. determina
determinació
ciónn de
de los residuos:
residuos: AMPLIAR
AMPLIAR EL PUNTO PUNTO DE
f) Dic
Dictam
tamen
en ddel
el DDepa
eparta
rtamen
mentoto ddee Cal
Calid
idad.
ad. CÓMO SE DESARROLL
DESARROLLAN AN E IMPLEMEN
IMPLEMENT TAN MET METODOS
ODOS
DE LIMPIEZA
1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA
a) Ex
Exis
iste
tenn va
vari
rios
os meca
mecani
nism
smos
os pa
para
ra re
remo
move
verr los
los re
resi
sidu
duos
os de
1.3.1 Materiales más comúnmente empleados. Se dividen en: fabricac
fabr icación
ión y/o limpieza
limpieza de equipos,
equipos, áreas,
áreas, sist
sistemas,
emas, etc.,
inc
incluy
luyend
endoo la acción
acción mecánica
mecánica,, disoluc
disolución,
ión, detergenc
detergenciaia y
 A) Materiales para ejecutar la limpieza
limpieza de áreas y equipo: ( 4) rea
reacci
cción
ón quíquímic
mica.
a. Las acc
accion
iones
es mecáni
mecánicas
cas se ref refier
ieren
en a
a) Lie
Lienzo
nzoss (que no despr
desprend
endan
an partíc
partícula
ulas).
s). cualqu
cualquier
ieraa de las varied
variedade
adess de pro
proces
cesos
os no quí quími
micos
cos
 b) Jalador con mango de aluminio, acero y /o plástico y en incluyendo: cepillados, barridos y el arrastre de partículas con
caso necesario telescópicos 14 (no de madera). vap
vapor
or de agua. También
También incluye
incluye el uso de hielo
hielo seco para
c) Rec
Recipi
ipient
entes
es de aacer
ceroo in
inox
oxid
idabl
able.
e. remoción química. ¿QUE TAN COMÚN ES ESTO ¿
d) AtAtom
omizizad
ador
ores
es..
e) Esponjas.  b) La disolución
disolución emplea solventes
solventes orgánicos
orgánicos o agua para disolver 
f) EsEsccobi
billlones. los residuos, esta puede mejorar su actividad por medio del uso
de aditivos específicos. La clave de la detergencia es el uso de
 B) Materiales utilizados por el personal
personal para la limpieza: surfactantes, usualmente en sistemas acuosos. Las acciones
a) Guan
Guantetess de hu
hule
le..  primarias de la detergencia
detergencia son: absorción del agua,
 b) Batas. emulsificación y dispersión.
c) Masca
ascarrill
illas.
d) Mandiles.
 

c) Otro
Otro mecan
mecanism
ismoo par
paraa la lim
limpi
pieza
eza invo
involuc
lucra
ra las reaccion
reacciones
es a) Ag
Agen
ente
tess alca
alcali
lino
nos:
s: elim
elimin
inan
an grgras
asas
as y mate
materi
riaa pr
prim
ima,
a, ba
baja
ja
químicas en el cual la naturaleza química básica del residuo se espuma
espuma,, parparaa sup
superf
erfici
icies
es bribrilla
llante
ntes,
s, bio biodeg
degrad
radabl
able,
e,
cambia, usualmente por rompimiento de las moléculas grandes generalmente es constituido de alcalinos secuestrantes, son
en pequeñas que pueden ser más fácilmente removidas por la humectantes, dispersantes y emulsificantes.
acción del detergente. (15) PA
PARECE
RECE TÉRMINO QUÍMICO
 b) Agentes alcalinos
alcalinos clorados:
clorados: eliminan grasa y materia prima,
Aunque cada uno de estos son mecanismos separados, durante el trabajan bien incluso a bajas temperaturas, producen baja
 proceso
amplia dedeagentes
limpieza pueden los
de limpieza, ser cuales
combinad
combinados.
os. Existe
de acuerdo a su una gama
estructura espuma,
espum a, con
alcalinos conpoder
cloro,humectante,
solubilizan
solubilizansecuestrante
proteínas
proteínas yy dispersante.
azucares,
azucares, son
química o a su uso comercial. INDICACIÓN COMERCIAL
c) Ag
Agent
entes
es áci
ácidos
dos:: para
para sup
superf
erfici
icies
es bri
brill
llant
antes,
es, pro
produc
ducen
en baj
bajaa
 A) Clasificación por su estructura
estructura química:
química: (28) espuma, algunos son tensoactivos, biodegradable, detergentes
concentr
conc entrados
ados a base de ácido fosfóric
fosfórico,
o, funcion
funcionan
an como
a) Cons
Construct
tructores
ores:: Pol
Polifo
ifosfat
sfatos,
os, fos
fosfon
fonatos
atos,, gluc
gluconat
onatos,
os, citr
citratos
atos,, aditivos humectantes e inhibidores de corrosión.
Etilendiaminotetracético (EDTA), Nitrilotriacetato (NTA).
 b) Surfactantes: Compuestos Cuater
Cuaternario
nario de amonio.
amonio. 1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS
c) Agentes complejantes: Nitrilotriacetato, ó
Etilendiaminotetracético. 1.4.1 Clasificación por equipo.
d) Agentes secuestrantes: Fosfonat
Fosfonatos,os, polifos
polifosfonat
fonatos.
os. Se consideran equipos: 17
e) Deses
Desespuma
pumantes
ntes:: Etoxilado
Etoxiladoss de óxido de prop
propile
ileno.
no. a) Portátil
Portátiles
es (auto
(automáti
máticos,
cos, sem
semiauto
iautomáti
máticos)
cos)..
f) Agentes oxidantes: Donadores de oxígenooxígeno e hip
hipoclor
ocloritos.
itos.  b) En sitio (lavadoras,
(lavadoras, ultrasonido,
ultrasonido, aspersores).
aspersores).
g) Inhibidores
Inhibidores de corrosión:
corrosión: Silicatos,
Silicatos, carbohidratos
carbohidratos modif
modificados
icados y
fosfonatos. 1.4.2 Accesorios (características).
h) Agua purif
purificad
icadaa (calient
(caliente,
e, fr
fría).
ía). Debe considerarse contar con:
i) Agua para inyección
inyección (caliente, fría). ES LA ENV ENVASADA
ASADA a) Co
Conte
ntene
nedor
dores
es que sean de aceacero
ro inox
inoxida
idable
ble,, con soldadu
soldaduras
ras
 j) Soluciones
Soluciones ácidas diluidas, ejemplos: Solució Soluciónn de Acido compatibles y que tengan acabados sanitarios.
Clorhídrico, Solución de Acido Sulfúrico.  b) Bombas tipo sanitarias 100% drenables, compatibles con el
k) Soluciones
Soluciones alcalinas,
alcalinas, ejemp
ejemplos:
los: Solución
Solución de Hidróxido
Hidróxido de sodio.  producto a usar.
usar.
l) Solv
Solvente
entes,
s, ejempl
ejemplos:os: etanol,
etanol, propa
propanol.
nol. c) Bombas
Bombas de acero inoxidab
inoxidable
le peris
peristált
tálticas
icas,, de membrana
membrana,, con
empaques no degradables.
 B) Clasificación por su uso comercial. 
comercial.  Es importante que los d) Rociador
Rociadoreses o nebuliza
nebulizadore
dores.
s.
agentes de limpieza sean compatibles, para evitar la interferencia
entre ellos, así mismo considerar su estado físico (sólido, liquido) 1.5. INSTALACIONES
INSTALACIONES
y forma de uso ( contacto directo o diluido). Se debe tener claro
que se quiere limpiar y Así mismo
16 que tipo de agente es el más 1.5.1 Área de lavado.
adecuado. Estas
Estas áre
áreas
as deben
deben coconta
ntarr con dre
drena
najes
jes in
indep
depen
endie
diente
ntess de loloss
drenajes sanitarios y pluviales, se consideran
consideran drenajes químicos, los
De acuerdo a su uso se pueden clasificar en: cua
cuales
les deben
deben estar
estar pro
provis
vistos
tos de co
colad
ladera
erass tipo
tipo san
sanita
itaria
rias,
s, las
de superficies deben ser impermeables en techo, paredes y piso con

18
 

acabado sanitario, fácil de limpiar y resistentes a los agentes de actividades de limpieza, mientras se les capacitaba en labores de
limpieza.  producción o acondicionam
acondicionamiento.
iento.

Ad
Ademá
emáss depend
dependien
iendo
do del tip
tipoo de proces
procesoo se deb
debee conta
contarr con En la actualidad se ha reconocido la importancia de contar con un
servic
servicio
ioss com
comoo : vapvapor
or,, agua
agua purif
purifica
icada,
da, agu
aguaa par
paraa in
inye
yecc
cció
iónn grupo de operarios calificados,
calificados, que sean capaces no solo de llevar a
cali
caliente
ente o fr
fría,
ía, air
airee comp
comprim
rimido
ido,, extracció
extracciónn de aire,
aire, etc
etc.. ES ca
cabo
bo los
los prproc
oced
edim
imie
ient
ntos
os co corr
rrec
ecta
tame
ment
nte,
e, si
sino
no tamb
tambié iénn de
IMPORTANTE INDICAR QUE DEBEN SER DE PROCESO O comprender los principios y objetivos de lo que implica la limpieza.
LIMPIOS, HAY QUE DECIR AGUA PARA PRODUCCIÓN DE
INYECTABLES Para contar
ciertos puntoscon
queeltengan
personal calificado
como objetivoesque
conveniente
el personalcumplir con
responsable
que ejecuta
ejecuta las actividades
actividades de lim
limpiez
piezaa con
conozca,
ozca, comprenda
comprenda y
 A). Área de Fabricación.
Fabricación. ejec
ejecut
utee co
corr
rrec
ecta
tame
ment
ntee los
los prproc
oced
edim
imie
ient
ntos
os y se ob obte
teng
nga,
a,
Con el fin de realizar las operaciones de limpieza de acuerdo a los consistentemente, el grado de limpieza establecido:
 procedimientos
 procedimi entos y especifica
especificaciones,
ciones, las Areas de Fabricación deben
cumplir con: 1.6.1. Perfil del Personal.   ELIMINAR 
El perfil del personal corresponde a la enumeración y explicación de
a) Las dimen
dimensio
siones
nes debe
debenn ser adecuad
adecuadasas consid
consideran
erando
do el tamañ
tamañoo las características de las personas que deberán cumplir con las
del equ
equipo
ipo,, se deb
deben
en ident
identif
ific
icar
ar rutas
rutas potenc
potencia
iales
les de tareas.
tareas. Se debe inc incluir
luir la esco
escolari
laridad,
dad, habilid
habilidades
ades necesari
necesarias,
as,
contamin
contaminació
ación,
n, y/o tipo de servicio
servicio para lo cual fueron
fueron aptitudes, tipo y grado de capacitación y entrenamiento.
diseñados para así poder efectuar los procesos de Fabricación
correspondientes. 1.6.2. Descripción del Puesto.
Este documento contiene la explicación escrita de las tareas que
 b) Diseño y construcción:
construcción: El material de construcción
construcción debe debe realizar el personal, debe presentar la lista de procedimientos
considerar: que sea material resistente, impermeable, duro, que corresponden a las instrucciones que debe seguir.
fácil y accesible de limpiar.
1.6.3. Inducción a la Empresa.
c) Todas
odas las instainstalac
lacioiones
nes de veventi
ntila
laci
ción
ón,, il
ilum
umina
inaci
ción
ón,, air
aire,
e, La Inducción a la Empresa consiste en un programa formal donde se
ext
extrac
raccio
cione
nes,s, etc
etc.,., se deb
deben
en con
conser
servar
var de acu
acuerd
erdoo a sus muestran al personal los conceptos y prácticas fundamentales de la
ca
cara
ract
cter
erís
ísti
tica
cass de di dise
seño
ño en ba
basese a un prog
progra
rama
ma de Industria Farmacéutica así como la organización de la empresa, sus
mantenimiento preventivo. En general las áreas de fabricación  políticas y procedimientos
procedimientos..
deben tener espacio suficiente y funcional a fin de facilitar el
flujo de materiales, también deben ser seguras y con acceso 1.6.4. Capacitación continua.
restringido. Esta actividad consiste en una serie de cursos teóricos sobre la
información
inform ación específica
específica que el personal debe comprender para poder 
1.6 PERSON
PERSONAL
AL hacer correctamente su trabajo en el futuro. Debe fundamentarse
fundamentarse en
los procedimientos oficiales y debe ser impartido por instructores
Durante mucho tiempo el personal encargado de llevar a cabo las con la experienc
experiencia,
ia, conocim
conocimien
ientos
tos y capacidad
capacidad de enseñanz
enseñanzaa
tareas de limpieza de los cuartos de maquinaria y de producción adecuados.
 pertenecían al nivel más bajo de la organizac
organización
ión y se considerab
considerabaa
que requerían una capacitación y entrenamiento mínimos. Algunas 1.6.5. Entrenam
Entrenamiento
iento continuo.
veces el primer día de trabajo de estas personas era dedicado a

19
 

Este punto consiste en una serie de actividades prácticas, donde se cumplimiento de procedimientos de manera individual con
desarrollan las habilidades y destreza del personal, principalmente cada operario.
en las tareas
tareas inc
incluid
luidas
as en los Procedim
Procedimien
ientos
tos Normalizados
Normalizados de
Operació
Oper ación.
n. Estas prácticas
prácticas deben ser orgorganiz
anizadas
adas,, inc
incluy
luyend
endoo 1.6.7. Calificación continua. REQUIERE ACTUALIZACIÓN
demostraciones
demostracio nes realizadas por personas expertas y con la capacidad En los tres tipos de evaluación deben generarse las evidencias
de enseñanza adecuada, así como ejercicios reales con las personas documentadas que demuestran que las personas han pasado por el
en entrenamiento.  proceso completo de capacitación
capacitación y entrenamiento,
entrenamiento, saben,

1.6.6. Evaluación continua. co

comp
co mpre
corr rend
rrec nden
ecta
tameen
ment e.y Elre
nte. real
aliz
izan
aninooel “c
térm
términ trab
trorre
“corabaj
ajo
oamen
rect
ctam yentesu
sus
” s de
te” pr
proc
beoced
debe edim
teimie
nerient
tene r ntos
os
un
Este es un punto fundamental para documentar qué personal está significado numérico en el sistema de evaluación, y estrictamente
cal
calif
ific
icado
ado.. Co
Cons
nsist
istee básica
básicamen
mente
te en tre
tress nive
nivele
less o tip
tipos
os de hablando
habl ando,, sólo puede
puede considera rse calificada
considerarse calificada   una person
personaa que
comprobación de conocimientos, comprensión y desempeño. obtenga en sus evaluaciones valores del 100%, solo así se puede
tener un alto grado se aseguramiento de que el grado de limpieza
a) El prim
primero
ero puede
puede considerars
considerarsee como un examenexamen estric
estricto,
to, don
donde
de especificado puede alcanzarse consistentemente.
se hahace
cenn un
unaa seri
seriee de prpreg
egun
unta
tass que
que ti tien
enen
en que
que seser 
r 
contestadas por las personas en evaluación.
evaluación. Los exámenes de Re
Resu
sult
ltaa mu
muyy co
conv
nven
enie
ient
ntee co
consnstr
trui
uirr tabl
tablas
as qu
quee reresu
suma
mann la
opció
opc iónn múl
múltip
tiple
le pue
puedenden ser prácti
prácticos
cos,, ya que per permi
mite
te información
inform ación generada en la calificación del personal responsable de
respuestas simples, directas, uniformes, las cuales pueden ser  estas actividades.
actividades.
inter
interpre
pretad
tadas
as con tratam tratamien
ientos
tos estestadí
adíst
stico
icos,
s, gen
genera
erand
ndoo
conclusiones objetivas, claras y que pueden ser usadas para Esta información debe estar disponible tanto en el departamento de
tomar
tom ar acc
accio
iones
nes de refuer
refuerzo
zo par
paraa aum
aument
entar
ar el grado
grado de  personal como en las áreas donde prestan sus servicios.
servicios. La
complejidad gradualmente. Con este tipo de evaluaciones se calificación del personal constituye un proceso dinámico y continuo,
mide qué tanto los participantes “saben” o conocen sobre los  por lo que debe estar organizado
organizado bajo un programa formal,
Procedimientos Normalizados de Operación y Lineamientos. autorizado por el nivel gerencial de la planta.
ALINEAR
ALIN EAR AL PROGR
PROGRAMA AMA GENERAL
GENERAL DE CALIFICA
CALIFICACIÓN
CIÓN
 b) El segundo tipo de evaluación es una pequeña entrevi
entrevista,
sta, donde DEL PERSONAL EN LA EMPRESA
el supervisor o la persona designada como evaluador, hacen
 preguntas con el fin de comprobar que las personas
comprenden por qué se llevan a cabo los procedimientos en
la
lass form
formas
as esta
establ
blec
ecid
idas
as y qué
qué papasa
sa si se prespresen
enta
tann
desviaciones.
desviaciones. Las personas en evaluación deben explicar, con
sus propias palabras las respuestas, es decir, no se pretende
que repitan “de memoria” los Procedimientos Normalizados
de Operación u otros conceptos relacionados.

c) El terce
tercerr tipo de evalua
evaluació
ciónn tiene
tiene como prop
propósit
ósitoo comprobar 
comprobar 
que
que el pe pers
rson
onal
al sigu
siguee y ej ejec
ecut
utaa adec
adecua
uada
damement
ntee la
lass
indic
indicaci
acion
ones
es de los Proced
Procedimi
imient
entos
os Nor
Normal
maliza
izados
dos de
Operación, para ello se deben llevar a cabo auditorías de
 

2.1.2. Normal o mayor

mayor..
Se entiende cuando se procesan productos diferentes. Cuando se
concluya la fabricación de un lote y se requiera trabajar otro lote de
CAPÍTULO II diferente producto. Se recomienda después de un mantenimiento
PROCESO DE LIMPIEZA correctivo o preventivo a equipos y después de haber realizado
máximo 5 o el número de limpiezas menores de forma consecutiva,
1. GENERALIDADES  basado en estudios, que la empresa determine de acuerdo al tipo de
 producto o proceso.
proceso.
El Proces
Procesoo de lim limpi
pieza
eza apl
aplica
ica a todo
todo equ
equipo
ipo de fabri
fabricac
cació
ión,
n,
accesorios y áreas que tienen contacto directo con el producto o sus 2.1.3. Exhaustiva. 
componentes. Cada empresa basada en sus políticas internas debe Se entiende cuando proceda una limpieza especial como después de
analizar y definir
definir la forma de efectuarlo de manera eficiente, para lo una remodelación ó mantenimiento programado ó correctivo.
cual se debe considerar: (5, 20, 21)

a) Diseño del Equ

Equipo:
ipo: Desarmado, Forma de Limpieza y/o proceso 2.2. FORMA DE REALIZACIÓN
específico.
 b) Procesos Asépticos y No Asépticos.
Asépticos. En la Industria Farmacéutica se utilizan prácticas diversas para el
c) La
Lass di
dife
fere
rent
ntes
es área
áreass de fabr
fabric
icac
ació
ión:
n: Lí
Líqu
quid
idos
os,, Só
Sóli
lido
dos,
s,  proceso de limpieza de área de producción, sistemas, etc. (3, 18)
Semisólidos, Inyectables, etc. Los métodos comúnmente empleados pueden dividirse en:
También cada Empresa debe conocer perfectamente con que tipo de 2.2.1. Proceso Limpieza manual.
excipientes y activos esta trabajando; el área de surtido debe tener  Este tipo de procesos depende en alto grado del operador, por esto
su propio procedimiento general de limpieza, y en aquellos casos en es de vital
vital imp
impor
ortan
tancia
cia que se cuente
cuente con la capaci
capacitac
tació
iónn y
que los Labor
Laborator
atorios
ios mane
manejen
jen productos
productos como PsicPsicotró
otrópico
picos,
s, calificación correspondiente para llevar a cabo dichos procesos.
Hormonales, Antibióticos, Oncológicos, Biológicos, Penicilínicos,
etc., debe tener procedimientos de limpieza según sus necesidades. Todavía es el método de limpieza más utilizado en la industria
Es recomenda
recomendable
ble que los procesos
procesos de limlimpieza
pieza se desarroll
desarrollen
en farmacéut
farm acéutica.
ica. En cualquier
cualquier tipo de proceso
proceso es de gran interés
interés
 paralelamente
 paralelame nte durante el desarrollo del producto (Escala pilot
piloto).(6)
o).(6) encontrar métodos para reducir todas o la mayoría de las fuentes de
la variación.
2.1 GRADO DE LIMPIEZA
Si solo se dispone de un operador para realizar la limpieza entonces
El término grado de limpieza se aplica en base a la siguiente el diseño de la validación de limpieza debe incorporar la variabilidad
clasificación: DARLE UNA MEJOR DEFINICIÓN de un mismo operador, teniendo que limpiar la misma pieza de
equipo en múltiples corridas. Cuando se dispone de más de un
2.1.1. Mínima o menor
menor.. operador, debe tratar de incorporarse
24 ambos tipos de variabilidad
Se entiende cuando se procesa de manera secuencial lotes del dentro
den tro del diseño
diseño.. Debido
Debido a la dificu
dificulta
ltadd de la limpi
limpieza
eza ó a
mismo producto, a la misma22 o diferente concentración, siempre y condiciones de seguridad, la limpieza de algunas piezas de equipo
cuando los lotes realizados hayan sido fabricados de menor a mayor   puede requerir más de un operador.
operador. En tales casos, cada pieza de
concentración. equipoo debe lim
equip limpiar
piarse
se mediante
mediante diferent
diferentes
es combinac
combinacion
iones
es de
operadores seleccionados al azar .

24
 

2.2.2. Proceso de limpieza semiautomático.

Los procedimientos de limpieza manuales generalmente incluyen las Este tipo de procesos se encuentran automatizados parcialmente y
siguientes etapas para su realización: requieren
requi eren de la interven
intervenció
ciónn de un operador
operador.. Se inc
incluy
luyen
en los
sistemas portátiles de Limpieza En Sitio (LES) y de tipo gabinete.
a) De
Desa
sarm
rmad
adoo del equi
equipo
po (Si
 (Si es necesario). Muchos equipos o Entre los sistemas portátiles tenemos lavadoras utilizadas para la
instalaciones requieren de ser desarmados para facilitar su lim
limpieza
pieza de los uniformes
uniformes,, tanques
tanques con bombas
bombas y los de tipo
limpieza. gabinete con máquinas estacionarias. Si es necesario el uso de

b) Pre-l
Pre-lava
avadodo - Inspecc
Inspección
ión..  Esta
Esta es una
una de las etap
etapas
as más detergentes
de uso en unestos pueden
tanque ser adicionados
separado. (2) por el operador al tiempo
im
impo
port
rtan
ante
tess y es ususua
ualm
lmen
ente
te la que
que más
más dedepe
pend
ndee del
del
operador
oper ador.. El propósit
propósitoo de este es remover
remover los materiale
materialess 2.2.3. Proceso de limpieza automático. INDICAR QUE ES LES
residuales de gran tamaño. EXPLICAR LA INSPECCIÓN ( LIMPIEZA EN SITIO)
Estos procedimientos ofrecen la ventaja de ser reproducibles y
c) La
Lavvado.  En esta etapa incluye el lavado de cada pieza en reducen la dependencia del operador, sin embargo, reduce también
 particular y para ello se requiere de agentes químicos los su habil
habilid
idad
ad par
paraa inter
interced
ceder
er duran
durantete el pro
proced
cedimi
imien
ento
to para
para
cuales deben estar bien definidos su concentración. En este inspecciónn en varias etapas y repetir algún paso si es necesario. Los
inspecció
 paso generalmente los residuos materiales se eliminan por  equipos automáticos más comunes son sistemas LES diseñados
disolución. La temperatura del agua o del agua - detergente  para llevar a cabo procedimientos
procedimientos muy extensos o para limpiar 
 puede ser importante.
importante.  piezas estacionarias
estacionarias de equipos.
IN
INDI
DICA
CAR R LA DI DIFEFERE
RENC
NCIA IA EN ENTR
TREE PRPRELELAAVADO
ADO Y
ENJUAGUE INICIAL Estos sistemas requieren de los siguientes puntos:
d) En
Enjujuag
ague
ue ini
inici
cial
al..  En este paso generalmente se disuelve la
mayoría de los residuos materiales. Para el enjuague inicial es a) Calificació
Calificaciónn del sist
sistema
ema de contr
control.
ol. Debe verificarse la eficacia
 preferible el uso de agua purificada,
purificada, agua destilada o agua y reproducibilidad del sistema.
 para inyección,
inyección, sin embargo, el uso de agua potable es válido
siempre y cuando se demuestre que esta es suficiente para b) Consid
Considera
eracio
ciones
nes de muestre
muestreo.
o. Los
 Los sistemas LES son sistemas 27
obtener buenos resultados. Si la temperatura del agua es cerrados por lo que no pueden
26 ser observados y muestreados
importante,, debe especificarse
importante especificarse claramente esta situación sin interrumpir el programa y detener la secuencia de eventos.

e) Enjua
njuagu
guee fina
final.
l. El enjuague final es usado para reducir los c) Su
Sumi
mini
nist
strro de mate
materi
rial
ales
es..  Los sistem
sistemas
as comple
completam
tament
entee
residuos a su nivel final sin25
introducir ningún contaminante automatiza
autom atizados
dos tienen
tienen tanques,
tanques, bombas,
bombas, tubería,
tubería, etc. por 
 potencial,, por esta razón el enjuague final debe realizarse
 potencial separado, que requieren el suministro de agua, agentes de
usando agua de alta calidad (agua purificada o agua para limpieza, ácidos o bases, etc. para su dispensamiento. (18)
inyección). REMUEVE LOS RESIDUOS DE
DETERGENRES Y AGENTES DE LIMPIEZA
SE REQUIEREN EJEMPLOS MAS
 f) Rearmado 
Rearmado  (Sí es nece
necesari
sario).
o). Las inst
instrucc
ruccione
ioness y orden del CONCRETOS
CONCRETO S E ILUSTRAR MAS LA GUÍA
rearmado deben incluirse en el procedimiento normalizado de
limpieza.

27
 

c) Materi
Materiale
aless no apr
apropi
opiado
adoss (ci
(cinta
ntass ad
adhes
hesiva
ivas,
s, ligas
ligas,, alambr
alambres,
es,
hule, corchos, etc.).
CAPÍTULO III
APLICACIÓN DE LOS PROCESOS DE 3.2 INSTALACIONES Y ÁREAS DE PRODUCCIÓN
LIMPIEZA DARLE UN CAMBIO Y COMPLEMETO
Las instalaciones del Área en cuanto a la limpieza deben tener las
Se deben desarroll
desarrollar
ar diferentes
diferentes estr
estrategi
ategias
as de acuer
acuerdo
do al tipo de siguientes recomendaciones: (4)
 productos que fabrica cada compañía así como a los diferentes a) Area de limpieza relacionada
relacionada con el flujo
flujo de personal.
personal.
equipos y áreas. Solo aquellas compañías que tienen procesos de
lim
limpiez
piezaa bien implementad
implementadosos y aplicado
aplicadoss puede
puedenn dar conf
confianz
ianzaa  b) Línea de limpieza
limpieza de equipo
equipo (producto en en línea)
sobre la calidad de sus productos. c) Validació
alidaciónn de limpieza
limpieza (comproba
(comprobació
ciónn de ausencia
ausencia de posible
posible
contaminación cruzada).
3.1. EQUIPO DE FABRICACIÓN. d) Areas
Areas de fabricac
fabricación
ión que
que sean específic
específicas
as y que tengan acceso
acceso
lógico (línea de producto).
El equipo de fabricación, incluyendo su limpieza y mantenimiento, e) Instalaciones,
Instalaciones, diseño de presión
presión diferencial
diferencial de aire.
debe estar diseñado y ser del tamaño correspondiente a los procesos f) Se recomienda
recomienda queque la limpieza
limpieza tanto
tanto en instalaciones
instalaciones como áreas
de fabricación de cada laborator
laboratorio
io farmacéutico, estar localizado de se realice en forma progresiva y ordenada; de las áreas lo más
limpias
limpias a menos
menos limpias
limpias.. Realizar
Realizar la operació
operación,
n, en trazos
manera tal que se facilite su operación, limpieza y mantenimiento.  paralelos con pequeño ángulo de inclinacióninclinación que evite la
3.1.1. Características. recontaminación de áreas limpias. El paño para limpiar debe
Deben estar construidos de tal forma el montaje y desmontaje de sus estar doblado para producir una presión más uniforme de mano
 partes que sea sencillo y práctico, que las superficies en contacto y dedos. Así mismo el paño tendrá la superficie suficiente para
con los componentes de la fórmula, material de proceso o los asegurar que toda el área sea limpiada y cambiar la superficie
 productos, no reaccionen alterando la seguridad, ide
identidad,
ntidad, potenc
potencia,
ia, del paño limpiador al inicio de cada trazo o línea.
calidad o pureza del producto. Se debe verificar la limpieza de g) El personal
personal de limpiez
limpiezaa debe usar uniform
uniformeses con las mismas
mismas
acuerdo
acuer do a procedim
procedimienientos
tos espec
específic
íficos.
os. Los fil
filtros
tros,, empaques,
empaques, ca
cara
ract
cter
erís
ísti
tica
cass qu
quee em
emplplea
ea el pepers
rson
onal
al en laslas ár
área
eass de
mangueras, de tal forma que su composición no liberen fibras u fabricación, adicionalmente con botas y trajes que cubran todo
otros cuerpos extraños. el cuerpo (poliéster tejido), máscaras, capuchas y guantes.

3.1.2. Limpieza. DEFINIR UNIFORMES ESPECIALES

El equipo y los utensilios deben limpiarse y mantenerse en ese
estado a intervalos apropiados para prevenir mal funcionamiento o
contaminación que puede alterar la calidad del producto.

Debe evitarse en el diseño del equipo: 3.3 SISTEMAS CRÍTICOS

a) Punt
Puntos
os mumuer
erto
toss (v
(vál
álvu
vula
lass de Al hablar
hablar de sist
sistemas
emas crít
críticos
icos29involucra
involucrados
dos en la fabricac
fabricación
ión
28 de
desc
scar
arga
ga,, esqu
esquin
inas
as de lo
loss
tenemos: sistema de aire ambiental, aire comprimido, agua, vapor y
recipientes).
 b) Válvulas no
no sanitar
sanitarias
ias (válvulas
(válvulas de bola).
bola). gases inertes los cuales
cuales están involucr
involucrados
ados en los procesos
procesos de
limpieza.
 

3.3.1 Validación
Validación del proceso de limpieza de los sistemas críticos. Tabla 1. (Continuación) Sistemas críticos en el proceso de limpieza
Llevar a cabo la validación del proceso de limpieza de cada uno de
los sistemas críticos requiere de la elaboración de una guía en CONTAMINANTES
PARAMETROS
DE LIMPIEZA QUE
TIPO DE
MUESTREO
 particular y dado que no es objetivo de la presente guía solo se SISTEMAS CRITICOS QUE DEBERAN SER  SE RECOMIENDA
describen las consideraciones generales de dichas evaluaciones: INDUSTRIAL
ELIMINADOS
Detergentes
SER EVALUADOS
 pH
SIN ESTAR EN Sanitizantes Conductividad

Tabla
  1. -COMPLEMEN
Sistemas críticos
COMPLEMENTAR TARen DAR
el proceso
OTRO de ENFOQUE
limpieza CONTACTO
CON EL Desincrustantes
Sólidos en suspensi
suspensión
ón Sólidos totales
Substancias oxidables Muestreo de
PRODUCTO Contaminación Cuenta total Condensados
PARAMETROS VAPOR   NO APLICA microbiana Muestra
CONTAMINANTES DE LIMPIEZA QUE   LIMPIO
LI Sanitizantes PH  burbujeada en un
SISTEMAS CRITICOS QUE DEBERAN SER  SE RECOMIENDAN TIPO DE Acidos y Bases Conductividad medio
ELIMINADOS SER EVALUADOS MUESTREO Endotoxinas Sólidos totales
Detergentes  pH Substancias oxidables
Agentes de limpieza Conductividad Exámen visual Detección de Pirógenos
Sanitizantes Sólidos totales Hisopo Partículas Conteo de partículas Muestreo de volumen
Sólidos en suspens
suspensión
ión Substancias oxidables Enjuague final Contaminación Monitoreo ambiental de aire
POTABLE Contaminación Coliformes microbiana Monitoreo de  predeterminado
microbiana Cuenta total AIRE
IRE INYE
INYECC
CCIO
ION
NY Principios activos y/o superficies Exposición de placas
Ver monografía  pH EXTRACCION excipientes Activos y/o excipientes Muestreo centrífugo
farmacopeica Conductividad Hisopo
Agentes de limpieza Sólidos totales PONER Partículas Muestra burbujeada
PURIFICADA Sanitizantes
 para empleados
la limpieza del Substancias
Cuenta totaloxidables GASES EJEMPLOS Pureza
Contaminación Pureza
Cuenta microbiana en mediosen frasco
Muestreo
sistema micriobiana Humedad vial
AGUA Acidos y Bases Humedad
Contaminación Hisopo
microbiana Enjuague final
Agentes de limpieza PH
Sanitizantes Conductividad
INYECTABLE Acidos y Bases Sólidos totales 3.3.2.Importancia de los sistemas críticos en la validación de la
Endotoxinas Substancias oxidables limpieza de los diferentes procesos. Los puntos a considerar para
Detección de pirógenos
Sanitizantes y agentes Humedad Muestreo
el empleo de cada uno de los sistemas críticos en la validación son
de limpieza para la Aceites ambiental o en los siguientes:
tubería Partículas línea
AIRE COMPRIMIDO Aceites Contaminación Toma de
Partículas microbiana muestra Tabla 2. - Principales usos de los sistemas críticos
  DE PROCESO Contaminación
microbiana  burbujeada
un medio en   COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE
SISTEMA CRITICO USOS
VAPOR
APOR - Vap
Vapor
or limp
limpio io pa
para ra al
algú
gúnn ppas
asoo ddelel lav
lavado ado segu
seguid
idoo ppor
or un enj
enjua
uagu
guee de
agua purificada y para enjuague final/etapas de esterilización
AIRE
AIRE CO
COMPRIM
MPRIMIDO
IDO - Secado
Secado rrápido
ápido después después de la limpieza,
limpieza,
- Presurizar y/o despresurizar 
30 A GU
GUA - Agu
guaa pur
purii fifi ca
ca ddaa pa
par a ar ra
ra stst re
re o e nnjj uuaagu
guee
- Agua para inyección para enjuague final
AIRE - Aire acondicionado y filtrado correspondiente al tipo de clase de área
(ACONDICIONADO y/o características de flujo, al tipo de proceso y producto.
FILTRADO)
31

3.4. UNIFORMES

32
 

El uniforme representa una barrera contra la contaminación y actúa 3.4.3. Monitoreo. RECOMENDAR FRECUENCIA Y USO
en 2 sentidos. Evita la contaminación del equipo originada por el DE LOS RESULTADOS
cuerpo del personal, así como evita la contaminación del personal Du
Dura
rant
ntee el momoninito
tore
reoo de limp
limpie
ieza
za en un un
unif
ifor
orme
me de
debe
benn
con los residuos de productos de materia prima de los equipos ó considerarsee las partes criticas de este:
considerars
áreas.
a) Pu
Puños
ños (ambas
(ambas manos)
manos)..
3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.  b) Tobillos.
obillos. 32
Todo personal
cubiertos. Debecon barba y/aloárea
accesarse bigote debe mantenerlos
de trabajo limpios
sin maquillaje y siny c)
d) R
Coudelillolas
la.s.
cualquier tipo de joya (reloj, cadena, anillos, etc.). Cada uniforme e) Pecho.
debee cambia
deb cambiarse
rse dia
diari
riame
amente
nte (o(over
verall
all,, escafa
escafandr
ndra,
a, zap
zapato
atones
nes,, f) Vientre.
guantes, cubrebocas). El uniforme sucio debe depositarse en un g) Muslos.
contenedor cerrado, identificado para tal propósito. En caso de h) Ant
nteb
ebra razo
zoss
emplear uniformes desechables, estos deben usarse una sola vez y
desechándose de acuerdo a Procedimientos establecidos para el 3.4.4. Muestreo.
manejo de residuos peligrosos. El monitoreo se realiza generalmente muestreando con un hisopo las
zonas antes mencionadas. El hisopo debe contener un solvente en el
3.4.2. Áreas de alto riesgo. cual el compuesto que se desee identificar sea soluble, o bien un
En áre
áreas
as don
donde
de se trabaj
trabajaa con produc
productos
tos hormo
hormona
nales
les,, PON
PONER 
ER  solvente que permita la máxima recuperación del compuesto. Debe
OTROS EJEMPLOS YA QUE NO SOLO SE TRATA DE ESTE conocerse el método de análisis de contenido del principio activo o
TIPO DE PLANTAS es necesario colocar el uniforme sucio en los  bien de aquel componente
componente que se quiere identifica
identificarr en el uniforme.
uniforme.
cestos identificados para tal actividad cuidando de mantenerlos en
otra área diferente a los lugares en donde se depositan uniformes
uniformes de 3.4.5. Métodos de análisis.
 personal que labora en otras
otras áreas. Generalm
Gene ralmente
ente se recomiend
recomiendaa emplear
emplear métodos
métodos cromatog
cromatográfi
ráficos
cos
debido a la sensibilidad y limites de detección y cuantificación de los
En el área, cada uniforme se sumerge en una solución que inactive cuales avalan este tipo de técnicas. Se obtienen las concentraciones
el principio activo y posteriormente en una solución que contenga 1ó  presentes en el uniforme después de lavarlo, durante el proceso y al
más agentes de limpieza. En las áreas de productos de alto riesgo el fi
fina
nall de és
éste
te.. Se de
dete
tect
ctaa en qu
quee zo
zona
nass se co
conc
ncen
entr
traa má
máss el
uniforme
que deberá ser
los uniformes inactivado
no salgan de laantes
plantadeespecífica
lavarse teniendo
o área. cuidado compuestoelouniforme
colocarse bien si hay
y aldiferencia en De
retirárselo. la concentración
acuerdo a los presente al
resultados
obtenidos se evalúa el tiempo de reposo del uniforme en la solución.

35 32
 

utiliza algún solvente orgánico

orgánico se tiene el problema de demostrar la
eliminación de éstos de la superficie de los equipos.
CAPÍTULO IV
Al elegir el método de muestreo debe determinarse el porciento de
EVALUACIÓN DE LIMPIEZA recobro del método de extracción del hisopo y la efectividad del
33
hisopo para recuperar residuos. Es de suma importancia la selección
4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN de los puntos de muestreo, deben considerarse aquellos puntos de
El proceso de limpieza debe ser evaluado de tal forma que se difícil móviles
 piezas limpieza
móviles entales como:
l. Costuras de los equipos, empaques,
general.
genera
demues
dem uestre
tre su efect
efectivi
ividad
dad median
mediantete la val
valid
idaci
ación
ón de este.
este. La
validación en general tiene como propósito establecer evidencia Una ventaja importante que presenta este tipo de muestreo es que
documental de que un proceso especifico cumple consistentemente aquellos activos que son insolubles en agua, por ejemplo, pueden
con los objetivos para los que fue diseñado. ser muestreados de esta forma, ejerciendo una acción mecánica y
 por arrastre lograr
lograr el recobro de los mismos.
mismos. (26)
En el caso de los procesos de limpieza, el objetivo es que el
siguient
siguientee lote de producto
producto fabrica
fabricado
do no sea contamin
contaminado
ado por  4.2.2. Muestreo por enjuague.
enjuague.
cualquier fuente ya sea química o microbiólogica. A su vez esta Involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el
evidencia documental contempla un método de muestreo efectivo, área de la superficie del equipo. En el agua de enjuague debe
una ade
adecua
apropiadocuada
daestablecimiento
y el frecue
frecuenc
ncia
ia dede mue
muestr
streo,
eo, de
un criterio unaceptación.
mét
métod
odoo Una
analí
analític
tico
vezo determinarse la cantidad de residuos de un compuesto específico, no
es aceptable realizar un análisis de rutina de acuerdo a la calidad de
validado se establece un sistema de control rutinario. (5, 13, 18, 19, aguaa emplea
agu empleada.
da. En múlti
múltiple
pless cas
casos,
os, el dis
diseño
eño de los equipos
equipos
20, 21, 25, 28) dificulta la recolección de este tipo de muestras.
4.2. TIPOS DE MUESTREO Una ventaja de este tipo de muestreo es que se puede llegar a
aquellas partes difíciles de limpiar y de muestrear ya que si se
Se pueden utilizar tres métodos de muestreo para determinar el realiza correctamente proporciona datos de la superficie total del
nivel de contaminación del equipo de producción. Es importante equipo. Sin embargo, el solvente empleado debe ser aquel que
considerar las ventajas de todos los métodos y utilizarlos cuando sea asegure
asegu re una alta recuperac
recuperación
ión del compuest
compuestoo de interés.
interés. Una
más apropiado, ya sea para estudios de validación o en controles
dentro del proceso para el proceso actual de limpieza. El método de desventajaeneslaque
 presente paraetapa
última poderdel
colectar la muestra
proceso se debe
de limpieza estar 
y que el
muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la volumen con el que se realiza el enjuague final debe ser siempre el
validación de la limpieza. (3, 25) mismo. (17)
4.2.1. Muestreo con hisopo o por raspado en superficie.
Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en 35
contacto con el producto. Los hisopos utilizados
utilizados para este fin deben
tener la característica de estar preparados con materiales inertes que
no generen interferencias.

Se recomiend
recomienda
 preferenteme a con
 preferentemente
nte que agua
estos
estos purificada
hisopos
hiso
34pos se encuentre
encueHPLC
o agua ntrenn humedeci
hume decidos
ya que sidos
se
 

MÉTODO PRINCIPIO LIMPIEZA FARMACEÚTICO

ACTIVO
4.2.3. Preparación de placebos. HPLC * * *
Invo
Involu
lucra
cra la det
determ
ermina
inaci
ción
ón de residu
residuos
os en el equequip
ipo.
o. Pue
Puede
de TLC * *
Espectrofotométrico * * *
realizarse procesando un lote placebo a través del equipo y habiendo TOC * * * *
 probado el placebo para el contaminante.
contaminante. Este método no es muy ELISA *
aceptado ya que no se puede asegurar que el contaminante es Electroforesis
 pH *
*
distribuidoo uniformemente a través del sistema. Además, el placebo
distribuid Conductividad *

tiende a diluir
difícil de al contaminante
detectar. a un punto
Debe considerarse queel tal
también vezdel
costo pueda ser 
proceso
GravimetrÍa * *

 para este método ya que es más caro que las otras opciones y no es La tabla 4 muestra las principales ventajas y desventajas de cada
apl
aplica
icable
ble a superf
superfici
icies
es en las cuales
cuales no ent
entra
ra en concontac
tacto
to el método, la elección correcta debe tomar en cuenta el objetivo que
 producto. (18)  persigue, esto es que requiere
requiere identificar
identificar..

4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS

Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad
de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos o
contaminantes. Con las ventajas de la tecnología analítica es posible
detectar residuos del proceso de Fabricación y de limpieza, aún si se
encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o contaminantes
no son detectados no significa que no haya ningún residuo después
del proceso de limpieza.

Esto solamente
solamente sign
signifi
ifica
ca que los niv
nivele
eless del contami
contaminant
nantee sean
menores a los límites de detección y sensibilidad del equipo por lo
tanto debe existir una relación muy estrecha entre los límites de
residuos
residuos establecidos
establecidos y el méto
método
do empleado
empleado para verific
verificar
ar la
limpieza del equipo.

Asumiendo que el límite es analíticamente posible de detectar, hay

una variedad de métodos disponibles dependiendo de la clase de
residuos para las que son aplicables.
La tab
tabla
la 3 presen
presenta
ta los métodos
métodos común
comúnme
mente
nte usados
usados par
paraa la
validación de la limpieza y tipo de residuos para los cuales se
aplican. (6, 9, 13, 14, 27)

37
Tabla 3. Métodos analíticos comunes en validación de limpieza
RESIDUO DE
36
EXCIPIENTE AGENTE DE BIO-
 

4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN

Tabla 4. Métodos analíticos comunes: ventajas y desventajas
Uno de los puntos más importante en el proceso de limpieza y su
HPLC
HPLC o Cr
MÉTODO
Crom
omatatog
ogra
rafí
fíaade Alta
VENTAJAS
Alta sens
sensib
ibil
ilid
idad
ad
DESVENTAJAS
y Muy costoso
validación es el establecimiento de los límites de aceptación, tanto
Líquidos de alta resolución. especificidad, Tiempos largos de análisis. en la est
estrat
rategi
egiaa de val
valida
idaci
ción
ón,, así como en el proprotoc
tocol
oloo de
cuantitativo. validación.
CG o Cr
Crom
omat
atog
ogra
rafi
fiaa de gase
gases.
s. Alta
Alta sens
sensib
ibil
ilid
idad
ad y Costoso.
especificidad Solo para analitos volátiles. El establecimiento de los límites de aceptación debe tomar en cuenta
Cuantitativo. Tiempos largos de análisis. la
HPTLC o Cromatografia en capa
fina de alta resolución acoplada
Alta sensibilidad.
Alta especificidad.
Preparación laboriosa de la muestra.
acticapacidad
activos, delntes,
vos, excipie proceso
excipientes dees
limpieza,
, agentes
agent limpiadlaores
limpiadorestoxicidad de losidad
principios
y la capacidad
capac de la
con densitometría. Detección cuantitativa. detección analítica. Además, es necesario considerar, para elegir el
TLC o Cromatogra
Cromatografia
fia en capa Alta sensibilidad. Preparación laboriosa de la muestra.
fina. Alta especificidad. Detección visual, no cuantitativa. mejor criterio la siguiente información: (5, 6, 7, 9, 13, 16, 20, 21,
Relativamente barato. 25, 28, 29, 30, 31)
Espectrofotometría. Cuantitativo. Sensibilidad moderada. 38
 No especifico.
TOC
TOC o Aná Anális
lisis Carbonoo Amplio espectro.
is de Carbon  No especifico 4.4.1 Consideracion
Consideraciones es para el establecimi
establecimiento
ento del límite de
Orgánico Total. Preparación mínima de Solo para muestras solubles en agua.
la muestra.
aceptación.
Capacidad en línea. Una lista de todos los productos que son fabricados.
De
Dete
tecc
cció
iónn a ba bajo
joss A) Por cada producto:
niveles.
ELIS
ELISA.
A. Espe
Es peci
cific
ficoo pa
para
ra Muy costoso. a) Tam amañ
añoo de lote
lote..
 biofarmacéuticos. Problemas con la desnaturalización de  b) Número de unidades
unidades de dosis por lote.
Muy sensible  proteínas.
Muy laborioso. c) PoPote
tenc
nciaia má
máss baja
baja..
Electroforesis. Especifico
 biofarmacéuticos.
para Muy costoso.
Problemas con la desnaturalización de
d) DoDosisiss máx
máxim
imaa dia
diari
ria.
a.
Moderadamente  proteínas. e) Área superf
superficia
iciall de contac
contacto
to del
del producto
producto en cada
cada pieza
pieza
 pH
sensible
Rápido, barato.
Muy laborioso.
No especifico.
del equipo en cada fabricación.
Sensibilidad limitada.
Conductividad rápido, barato no especifico. Es muy importante que el criterio de establecimiento de límites de
Sensibilidad limitada.
Detección vi
visual resultados ininmediatos no cu
cuantitativo, ssuubjetivo. aceptación incluya el uso de áreas acumuladas en la fabricación, ya
que una fabricación normal incluye varias etapas y varios equipos
utilizados. La elección de la fórmula para calcular criterios de
aceptación
de limpiezadepende de que otan
de la compañía estricto
incluso delsemétodo
quieraanalítico
ser, de laque
política
se va
utilizar para evaluar la limpieza.
El criterio de la detección analítica no es considerado adecuado ya
que si existen niveles de contaminación o residuos que no son
detectados, esto no significa que no hay contaminación residual
 presente después de la limpieza, esto solo significa
significa que no existe
nivell de cont
nive contamin
aminaci
ación
ón mayor que la sensibil
sensibilidad
idad o límlímite
ite de
detección del método analítico en la muestra.

39
 

Criterio basados en dosis tóxica LD 50 

a) Criterio
Es necesario también recabar la siguiente información antes de
calcular los criterios de aceptación: Por producto
LD50
Area superficial individual de los equipos (LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AM= NMR 
Los productos que entran en contacto con cada uno de los equipos   DM *AET
de fabricación  NMR= Nivel máximo
máximo de residuo
residuo mg/cm2

4.4.2. Determinación de límites de aceptación. LD 50

= Dosis
0.0005= media
Factor toxicológica
de seguridad mg/Kgdedeltoxicología
de tablas producto
toxicolo gíaA
El cual puede ser: Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
a) In
Indi
divi
vidu
dual 
al . es dec
decir
ir cal
calcul
cular
ar un cri
criter
terio
io de ace
acepta
ptació
ciónn por  B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B
 producto tomando en el área total de los equipos con los que DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
tuvo contacto en todo el proceso de fabricación. AET= Área superficial Total
Total de los equipos comunes cm2 
AM= Área de muestreo cm2 
b) Calcular
Calcular el crit
criterio
erio eli
eligiend
giendoo el peor de los cas
casos
os de producto
productoss
 fabricados en un solo equipo. La elección del peor de los casos
 puede ser el principio
principio activ Tóxicoo ( LD50 ), menos soluble
activoo más Tóxic Agrupación por equipo
en agua ó más difícil de limpiar (criterio visual)
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B* AM = NMR 
En general en el peor de los casos lo correcto es adoptar un   DM *AE
 procedimiento
 procedimi ento de limpieza que este validado para detectar activos
menoss solubles
meno solubles o prod
productos
uctos fina
finales,
les, así como los resi
residuos
duos de  NMR= Nivel máximo
máximo de residuo
residuo mg/cm2
agentes de limpieza, si estos dejan residuos. LD50= Del peor
peor de los casos
casos ( el LD50 más pequeño del grupo de
 productos) mg/kg
mg/kg
El juicio más usado en el monitoreo de estos contaminantes es 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
toxicología
estimar en el peor de los casos la más alta concentración permitida Para un adulto normal de 70 Kg.
en el siguiente producto. Cuando más de una pieza del equipo o FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
área o fase de
acumulativo se cada
involucra en eltomarse
uno puede proceso de limpieza, el efecto
en consideración B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de
La elección de la formula para calcular criterios de aceptación va a dosis
depender de que tan estricto se quiera ser, de la política de limpieza AE= Área superficial del equipo cm2 
de la compañía o incluso del método de muestreo o el método AM= Área de muestreo cm2 
analítico que se va utilizar para evaluar la limpieza:
41
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en
superficie
40
 

4.4.4.Criterios para muestreo por enjuague.

b) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico c) Criterio
Criterio de basados
basados en dosis
dosis tóxica
tóxica LD50 

 NMR = FS* Dm * TL*

TL* AM
AM Por producto
  DM*AET
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AE= NMR 
 NMR= Nivel máximo
FS = arbitrario de seguridad
Factor de residuo
residuo mg/cm2  
 NMR= DM AET*V
Nivel máximo
máximo de residuo
residuo mg/cm2
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéuti
terapéutico
co en mg del LD50= Dosis media toxicológica 42
mg/Kg del producto A
 producto A mg 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
toxicología
TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis Para un adulto normal de 70 Kg
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis FS = Factor arbitrario de seguridad
AET= Área superficial Total
Total de los equipos comunes cm2  B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B
AM= Área de muestreo cm2  DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= Área superficial Total
Total de los equipos comunes cm2 
AE= Área enjuagada cm2 
Agrupación por equipo V= volumen de enjuague

 NMR = FS* Dm * TL* TL* AM

AM
  DM*AE Agrupación por equipo
 NMR= Nivel máximo de residuo
residuo mg/cm2
FS = Factor arbitrario de seguridad (LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B = NMR 
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéuti
terapéutico
co en mg del peor de   DM AEV
los casos mg
TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de  NMR= Nivel máximo
máximo de residuo
residuo mg/cm2
dosis LD50= Del peor
peor de los casos
casos ( el LD50 más pequeño del grupo de
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis  productos) mg/kg
mg/kg
2

AE=
AM=Área
Áreasuperficial
de muestreodelcm
equipo
2
  cm   0.0005= Factornormal
Para un adulto de seguridad de tablas de toxicología
de 70 Kg. toxicología
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de
dosis
AE= Área superficial del equipo cm2 
V= volumen de enjuague

43
 

El factor arbitrario de Seguridad puede variar dependiendo de la

d) Criterio
Criterio de dosis mínima con
con efecto
efecto terapéut
terapéutico
ico forma farmacéutica

 NMR = FS* Dm * TL*

TL* AE
AE Tabla 5. - Factor de seguridad según la forma farmacéutica (29)
  DM*AET*V
FORMRMA A FARM A ACCÉUT
UTII CA
CA FACTOR D DE
E SE SE GUR
GURIIDAD FS
Sustancias eenn ffaase de desarrollo 44
de de 1/100,0 0000 a 11//10,000
 NMR= Nivel máximo
FS = arbitrario de seguridad
Factor de residuo
residuo mg/cm2 Productos Intravenosos
Productos Oftálmicos
1/10,000 a 1/5,000
1/5,000
Productos Orales 1/1,000
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéuti
terapéutico
co en mg del Productos Tópicos 1/100 a 1/10
 producto A mg
TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis Para elegir la fórmula con la que se van a establecer los límites de
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis aceptación se sugiere que se haga la evaluación de las fórmulas
AET= Área superficial Total
Total de los equipos comunes cm2  utilizando un solo producto y elegir el más estricto.
AE= Área enjuagada cm2 
V= volumen de enjuague
4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.
 Agrupación por equipo a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico
 NMR = FS* Dm * TL Por producto
  DM*AE*V
 NMR = R * S * AM
 NMR= Nivel máximo de residuo
residuo mg/cm2 AET 
FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéuti
terapéutico
co en mg del peor de  NMR= Nivel máximo
máximo de residuo
residuo mg/cm2
los casos mg R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de S= Lote más pequeño del producto B Kg
2
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis AET=Área
AM= Áreamuestreada
superficial de
enlos
cmequipos
2 en común entre A y B cm
AE= Área superficial del equipo cm2 
AM= Área de muestreo cm2 
V= volumen de enjuague

45
 

Agrupación por equipo Agrupación por equipo

 NMR = R*S*AM  NMR = R*S

  AE   AE*V

 NMR= Nivel máximo de residuo

residuo mg/cm2  NMR= Nivel máximo
máximo de residuo
residuo mg/cm2
R= 10 mgmás
S= Lote delpequeño
Principiomanufacturado
activo /Kg o de ese equipo Kg
manufacturad R= 10 mgmás
S= Lote delpequeño
Principiomanufacturado
activo /Kg o de ese equipo Kg
manufacturad
AE = Área superficial de lo equipo utilizado en la fabricación del AE = Área superficial del equipo utilizado en la fabricación del
 producto.  producto. 46
AM= Area muestreada V= Volumen de enjuage

4.4.6. Muestreo por enjuague 4.4.7.Criterio visual.

Este criterio se basa en la consideración que a niveles mayores a
a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico 100 mg en un área de 25 cm2 los residuos son visibles. No importa
que producto siga en la fabricación, ni su dosis, solo se estima el
Por producto valor antes mencionado, es decir que ninguna cantidad de residuos
es visible en el equipo después de que un proceso de limpieza ha
 NMR = R * S * AE sido realizado. Si la cantidad de residuos segura es suficiente para
AET *V ser vista, el equipo debe ser limpiado hasta que los residuos no sean
visibles.
 NMR= Nivel máximo de residuo
residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
S= Lote más pequeño del producto B Kg
AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm 2
AE= Área enjuagada en cm2
V= Volumen de enjuague

47
 

CAPÍTULO V
5.1.5. Requisitos del programa48 de validación
VALIDACIÓN a) Documento de calificació
calificación;
n; preparación
preparación del protocolo,
protocolo,
formato del protocolo y reportes de validación
La incorporación de la variabilidad del operador y la evaluación de  b) Sistema de numeración
numeración de documentos
documentos
 posible contaminac
contaminación
ión son co
conceptos
nceptos importantes
importantes en el programa de c) Procedimientos
Procedimientos normalizad
normalizados os de operación
operación
validaciónnar
 proporcio de limpieza.
 proporcionar un métodoUn para
programa de validación
estimar la posibledecontamina
limpieza debe
contaminación
ción d) Expediente
Expediente de validaci
validación
ón
5.1.6. Sistemas a ser validados
 brindando así un grado relativamente
relativamente alto de confian
confianza
za para a) Se
Serv
rvic
icio
ioss
 producir futuros
futuros resultado
resultados.
s. (1, 13, 28)  b) Equipos: de producción
producción y laboratorio
laboratorio
c) Pr
Proc
oces
esos
os
5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN d) Pe
Pers
rson
onalal
e) Métodos
Métodos analític
analíticos
os
Un plan maestro de validación es un plan detallado y programado f) Limp
Limpieieza
zass
diseñado para hacer uso de todas las fuentes disponibles
disponibles y personal 5.1.7. Criterios de aceptación
requerido para completar las actividades de validación requeridas en a) Ge
Gene
nera
rale
less
 paralelo con las actividades de diseño, especificac
especificación,
ión, compra,  b) Específicos:
Específicos: instalaciones
instalaciones,, servicios,
servicios, equipos y procesos
instalación y calificación. (6) c) Identificar
Identificar los rrequisitos
equisitos más
más allá de las necesidades
necesidades
generales
El pla
plann maestr
maestroo de val
valida
idaci
ción
ón se compon
componee de las siguie
siguiente
ntess d) Mientras sea posible
posible hay que indicar
indicar valores numéricos
secciones: 5.1.8. Programas de apoyo
a) Cal
Calibr
ibraci
ación
ón
5.1.1. Introducción
Introducción  b) Mantenimiento
Mantenimiento preventivo
preventivo
a) Resumen ejecutivo:
ejecutivo: descr
descripción
ipción del pro
proyecto,
yecto, del prod
producto
ucto c) Reval
Revalida
idacición
ón
y del proces
proceso,
o, filo
filoso
sofí
fíaa cor
corpor
porati
ativa
va,, de la plant
plantaa y d) Control
Control de cambio
cambio
estrategia de validación. e) Capaci
Capacitactació
iónn
5.1.2. Responsabilidades 5.1.9. Itinerario y recursos humanos
a) Contratist
 b) Or
Organ
ganiza
izació
ción
as n
Contratistas a)
 b) Integración
Integració
Itinerario
Itinerari n de
o de validación
validaci
dadesón en el itinerario
actividades
activi itinerario de construcción
c) Consu
Consulto
ltores
res c) Caracterización de los recursos humanos
5.1.3. Descripción de las instalaciones d) Matriz
Matriz de val
validac
idación
ión
a) En gen
gener
eral
al e) Ruta
Ruta ccrí
rític
ticaa
 b) Flujos: personal, mmateriales,
ateriales, equip
equipos
os y pro
productos
ductos f) Análisis
Análisis de laslas necesidades
necesidades de recursos humanos
humanos
5.1.4. Descripción de los servicios g) Asignación
Asignación de recursos
recursos basados en el itinerario
itinerario
a) Servicio
Servicioss de planta
planta h) Asignación
Asignación de recursos
recursos basados en el progreso
 b) Servicios de proceso

49
 

5.1.10. Anexos Los procedimientos validados deben proteger adecuadamente al

a) Layouts (disposició
(disposición):
n): planta y equipos  producto de la contaminación
contaminación cruzada principalmente
principalmente presente en
 b) Diagramas de flu
flujo:
jo: proceso y servicios equipos multiusos. La estrategia involucra un plan de validación que
c) Prot
Protoc
ocol
oloo considere el rango de productos,
50 tipos de equipo y especificaciones
concernientes a cada operación dependiendo de la compañía.
5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALITICOS
Con el fin de evitar que estén presentes residuos o trazas de Como mínimo el programa de validación de limpieza debe contener 
 productos farmacéuticos
farmacéuticos fabricados previos al siguiente lote por  datos como: métodos apropiados de muestreo y límite máximo de
fabri
fabricar
car,, surge
surge la neces
necesida
idadd de des
desarr
arrol
ollar
lar y valid
validar
ar téc
técni
nicas
cas residuos permisibles. Si bien no existe una forma única de definir el
analíticas sensibles y confiables para cuantificar trazas de activos límite aceptable para cada uno de los residuos comúnmente se
que son indicativos del grado de limpieza del equipo y área de aceptan
acept an múltiple
múltipless crit
criterio
erioss como los visvisuale
uales,
s, toxicoló
toxicológic
gicos,
os,
fabricación
fabricaci ón después de su uso. farmacol
farm acológi
ógicos
cos y de concentr
concentració
aciónn para hacer
hacer que los límites
límites
aceptables sean científicamente justificables.
La validación de un método analítico se define como el proceso por 
el cual queda establecido experimentalmente, que la capacidad del Además debe establecerse una revisión periódica o auditoría a los
método
mét odo satisf
satisface
ace consi
consiste
stente
nteme
mente
nte los requis
requisito
itoss par
paraa las  procedimientos validados y establecer un sistema de control de
 procedimientos
aplicaciones analíticas deseadas. cambios adecuado.

La capacidad se expresa en este caso en términos de parámetros Deben plante

Deben plantears
arsee varias
varias pre
pregun
guntas
tas impor
importan
tantes
tes dur
durant
antee la
analíticos, los que generalmente se consideran son la precisión, evaluación del proceso de limpieza. La primera es ¿en que momento
linealidad,
linealidad, exactitud, especificidad y límite de detección y límite de una pieza del equipo o de un sistema esta limpia? o poniéndolo de
cuantificación. (8, 11, 12, 23) otra manera ¿cuan limpio
limpio es limpio?.
limpio?. Esta cuestión es obviamente
obviamente
la más importante. Cubre el campo de acción (químico, detergente y
5.3. VALIDACION DE PROCESO DE LIMPIEZA microbiológico) y los límites aceptables para la validación de la
limpieza.
5.3.1. Protocolo de validación.
La vali
valida
daci
ción
ón de
dell proc
proces
esoo de li
limp
mpie
ieza
za aseg
asegur
uraa que
que los
los El protocolo de validación es un documento importante debido a
 procedimi
 procedimientos
entos
 previamente
 previamen de limpieza de
te determinados equipo
como elimina
eliminann residuos
aceptables. a niveles
El programa de que
lim es la. clave
limpieza
pieza. Explicapara
Explica llevar
como
com a cabo
o debe condelucirse
conducirproceso
se la de
valivalidación
validac
dación de
ión.. Debe
validación de limpieza completo incluye: la identificación de los contener como mínimo: (3, 9)
elementos de limpieza, la definición del alcance de la prueba y los
límites aceptables, el desarrollo del procedimiento de muestreo y  A) Identificación y presentación.
presentación.
 prueba , así como el diseño de un proceso
proceso de validación de limpieza
y un método de análisis de datos. (10, 13, 28) a) Ár
Área
ea que
que elab
elabora
ora el docume
documento
nto
 b) Consecutivo
Consecutivo del documento,
documento, año de emisión
c) Sección
Sección de pres
presenta
entación
ción de firmas
firmas y autorizac
autorización
ión
d) Re
Resp
spon
onsa
sabi
bili
lida
dade
dess
e) Ob
Obje
jeti
tivo
vo:: Se dedebe
be esesta
tabl
blec
ecer
er clar
claram
amen
ente
te las
las me
meta
tass y
razones
razones del estudio
estudio 51
inc
incluy
luyend
endoo la identif
identificac
icación
ión del
 

sistema o procedimiento de limpieza especifico que se g) Barridos

Barridos en Visib
Visible,
le, Ultravio
Ultravioleta
leta o In
Infrar
frarroj
rojo.
o.
examina para su efectivid
efectividad.
ad. h) Otro
Otross qu
quee ap
apli
liqu
quen
en..

 B) Análisis de riesgo y de variables. desglosar cada una de las G) Cuando debe ser ejecutada la validación
etapas críticas dentro de la operación del sistema o equipo.
a)Valida
alidaci
ción
ón inic
inicia
iall
C) In
Insstruc
trucci
cion
ones
es gener
eneral
ales
es.. Pa
Para
ra sisist
stem
emas
as de li limp
mpie
ieza
za  b)Monitoreo
Monitoreo de rutina
automatizados deben incluir los programas de computadora c)Pro
Produc
ductos
tos de reem
reempla
plazo
zo
emplea
emp leado
doss así como
como el dis
diseñ
eñoo y esquem
esquemasas del equequip
ipo.
o. d)Cambios
Cambios en proced
procedimi
imiento
entoss de lim
limpiez
piezaa
Además, variables tales como el ciclo de tiempo, temperatura, e)Cambios
Cambios enen prod
producto
uctos,
s, Procesos
Procesos y Equipos
Equipos
 presión, concentración
concentración y detergentes.
detergentes. Para los procedimientos f)Después
Después del manteni
mantenimiemiento
nto,, suspensió
suspensiónn del tr
trabajo
abajo o
manuales es importante incluir la documentació
documentaciónn que soporta contaminación
la capac
capacitac
itación
ión del personal
personal así mismo
mismo arch
archivar
ivar toda la g) Pe
Peri
riód
ódic
icam
amen
ente
te
documentación recibida.
 H) Que parámetros físicos pueden ser evaluados
evaluados
 D) Que sustancias deben ser removidas
a) Volumen
olumen de lavado
lavado y enjuague
enjuague
a) Ingr
Ingred
edie
ient
ntes
es acti
activo
voss  b) Te
Temperatura
mperatura
 b) Materiales activos
activos de desc
descomposició
omposiciónn c) Velocidad
elocidad de flujo
flujo y pr
presió
esiónn
c) Exci
Excippient
entes d) Concentr
Concentració
aciónn de deter
detergente
gente
d) Deter
eterge
gent
ntes
es e) Calidad
Calidad del
del agua
agua de lavad
lavadoo y enjuague
enjuague
e) Cont
Contami
aminaci
nación
ón microbia
microbiana
na y endot
endotoxi
oxinas
nas f) Tiemp
iempoo y sec
secue
uenc
ncia
ia
f) Lubricantes
 I) Cuales parámetros físicos
físicos del procedimiento de limpiez
limpiezaa pueden
 E) Como deben ser tomadas las muestras  ser evaluados.

a) En
Enju
juag
ague
ue fina
finall a) Pur
Purgas
gas de gas, evacuac
evacuacione
ioness y periodo
periodoss de drene
drene
 b) Hisopo para áreas
áreas abiertas o ina
inaccesible
ccesible  b) Agitación
Agitación
c) Ex
Exam
amen
en
reovi
d) Muestreo
Muest visu
sual
ambaliental:
ambient al: aaire
ire y superf
superficie
iciess c) Pro
Protec
tecció
ciónn ddel
el ssist
istema
ema

 f) Que pruebas analíticas serán utilizadas.

utilizadas.  J) Métodos o procedimientos
procedimientos de prueba para asegurar la limpieza.
Estos procedimientos se emplean para generar datos que
a)Ens
Ensay
ayos
os par
paraa ca
cada
da ccom
ompon
ponent
entee midan superficies representativas del equipo o ignorar áreas
53
 b)Carbono orgánico
orgánico ToTotal
tal (TOC) de posibles fuentes de contaminación. Deben examinarse las
c)pH condiciones de limpieza actuales y las peores condiciones.
d)Anál
Análisi
isiss de agu
aguaa según llaa Farm
Farmacope
acopeaa Naciona
Nacionall para
para el Deben documentarse o hacer referencia en el protocolo.
enjuague final 52
e) Med
Medici
icion
oneses ddee io
ione
ness es
espec
pecífi
íficos
cos  K) Cuales son los niveles residuales
residuales permitidos.
f) HPLC
 54
 

a) Porc
Porcenta
entaje
je de dosis
dosis ter
terapéut
apéutica
ica mínim
mínimaa (LTD).
(LTD). c) Vali
lida
dacicióón.
n. El
 El cual coordina y dirige los esfuerzos con
0.01 % al 10 % del LTD. Usado para limpiezas seriales As
Asegu
eguram
ramien
iento
to de la Cal
Calid
idad,
ad, ela
elabor
boraa y rea
realiz
lizaa la
entre lotes del mismo activo. calific
calificació
aciónn de equipo,
equipo, operacio
operaciones
nes e instalac
instalacion
iones
es
 b) Porcentaje de dosis tóxica.
tóxica. Factor arbitrario de seguridad asociados con los procesos de limpieza y apoya en el
médica. Usado para no activos, para activos puede ser  desarrollo de ciclos de limpieza
 primero un valor conocido conocido y el límite disponible
disponible
impuesto por las prescripciones medicas. d) Ing
ngen
enie
ierría
ía.. Provee especificaciones, planos, dibujos y la
c) Porcen
Porcentaj
tajee de dosis
dosis ddee venta
venta míni
mínimama.. document
docu mentació
aciónn de sistemas,
sistemas, instalac
instalacion
iones
es y equipos,
equipos,
0.01 % a 10 % de la dosis de venta mínima (Factor de  provee de expertos en sistemas mecánicos y proporciona
seguridad arbitrario)
arbitrario).. información de la capacidad de las instalaciones con
d) Lími
Límites
tes de
defin
finidos
idos por aagenc
gencias
ias rregul
egulador
adoras.
as. respecto a los esfuerzos de validación
Puede ser la disponibilidad para agentes de limpieza,
excipientes, solventes, etc. e) Con
ontr
trool de Cali
Caliddad
ad..  El cual
cual desarr
desarrol
olla
la y eje
ejecut
cutaa la
validación de métodos y realiza pruebas de muestreo.
 L) Medidas residuales
residuales de alguna de las siguientes:
 f) Producción.
Producción.   El cual desarrolla los ciclos de limpieza e
a) mg/L identifica los equipos a ser limpiados.
 b) mg/cm2
c) mg/hisopo  g) Compras. Realiza
Compras. Realiza las ordenes de compra de materiales y
d) mg/dosis certificación de proveedores
e) Si llos
os residuos
residuos son medidos
medidos en ppb
ppb o ppm, relac
relaciona
ionada
da a
la dosis terapéutica o límites tóxicos si estos son
significativos

 M) Bibliografía

 N ) Anexos 
Anexos 
55

5.3.2.
El Participantes.
protocolo 54
debe revisarse por personal técnico y científico que este
familiarizado con el proceso. Este equipo debe incluir el personal de
las siguientes áreas:

a) Ad
Admi
mini
nist
stra
raci
ción
ón.. El cual provee insumos y da soporte y
dirección para la administración haciendo la validación
exitosa

b) As
Aseg
egur
uram
amie
ient
ntoo de la Ca
Calilida
dad.
d.   Para
Para el cont
contro
roll de
documentación y apoyo en la validación
 55
 

Es muy importante documentar y evaluar en forma preliminar del

CAPÍTULO VI  beneficio y riesgo que se obtendrá con el cambio, integrando una
 beneficio
investigación y soporte de esta, considerando los siguientes puntos:
CONTROL DE CAMBIO
a) Re
Reco
copi
pila
larr infor
informa
maci
ción
ón
Es un sistema que permite administrar de una manera organizada  b) Establecer especificacio
especificaciones
nes
lo
loss ca
camb
mbioioss pr
prop
opue
uest
stos
os po
porr la EmEmpr
pres
esa,
a, id
iden
enti
tifi
fica
cand
ndoo y c) Definir
Definir clarament
claramentee las modifi
modificaci
cacione
oness al sistema
sistema actual
actual
documentando
 previas todas lasónactividades
ala implementaci
implementación y as ignandonecesarias
asignando queyse
responsables
responsables requieran
lineami
lineamientos
entos d) Definir
Definir el tiempo
tiempo aaprox
proximad
imadoo para
para efectuar
efectuar al cambio
cambio
e) Identif
Identificar
icar las áreas afectadas
afectadas por el el cambio
cambio
que aplicarán a la propuesta de cambio que se origina garantizando f) Establecer
Establecer si eell ccambi
ambioo es
es crítico
crítico o m
mayo
ayorr.
con este que la calidad de los procesos y productos no se verán g) Rea
eali
lizzar las las mod
modif
ifiicac
aciiones pe perrtin
tinentes
tes en los
afectados. (3, 13, 18) documentos afectados: Procedimientos, especificaciones,
 programas de mantenimiento
mantenimiento y limpieza, protocol
protocolos
os de
6.1. Importancia. calificación y validación.
El control de cambio es uno de los aspectos de mayor importancia
en la validación de la limpieza. Los procedimientos de limpieza, 6.4. Formato.
métodos analíticos, equipo y producto son documentados al mismo El formato de control de cambio depende de cada empresa, sin
tiemp
tiempoo de que valida
validann por lo que cua
cualqu
lquier
ier cam
cambio
bio poster
posterior 
ior  embargo debe contener como mínimo los siguientes datos:
requiere una revisión, aprobación y una revalidación, si el cambio lo a) Número
Número de contro
controll de cambio
cambio
requiere.  b) Fecha en que se genera
genera el control
control de cambio
cambio
c) No
Nomb
mbrere del
del so
soli
lici
cita
tant
ntee
6.2. Motivos. d) Área o departamen
departamento to al que pertenec
pertenecee el solic
solicitan
itante
te
La necesidad de un cambio puede surgir cuando se adquiere equipo e) De
Desc
scri
ripc
pció
iónn de
dell ca
camb
mbioio:: de
desc
scri
ribi
birr en forma
forma clara
clara y
o instrumentos nuevos, por ampliación de instalaciones y/o empleo sencil
sencilla
la el camcambio
bio soli
solici
citad
tadoo y la razrazón
ón de dicha
dicha
de agentes,
agentes, material
materiales
es de limp
limpieza
ieza o méto
métodos
dos de anál
análisis
isis más  propuesta, así mismo indicar si el cambio es temporal o
efi
eficaces
caces.. Además
Además si exisexiste
te algu
alguna
na actualiza
actualizació
ciónn en las normas
normas  permanente. En caso de ser temporaltemporal es necesario indicar 
indicar 
oficiales, o si una desviación se presenta. el periodo de tiempo o el número de lotes y/o productos
Co
Consnside
ideran
rando
do lo ant
anteri
erior
or tod
todoo cambio
cambio a cualqu
cualquier
ier equ
equipo
ipo de involucrados que se ven afectados con el cambio.
 producción,, método analític
 producción analítico,
o, agente de limpieza o instalaciones
instalaciones
debe ser planeado, evaluado, autorizado y documentado antes de su 6.5. Comité.
establecimiento. El comité da seguimiento a la ejecución del cambio así como
coordi
coo rdina
na las actactivi
ividad
dades
es estestabl
ablec
ecida
idas.
s. Si los res
result
ultado
adoss so
sonn
6.3. Responsabilidad. satisfactorios
satisfactorios se da la autorización final del cambio y se establece la
La propuesta del cambio esta a cargo del responsable del área. Los fecha de implementación, incluyendo un proceso de notificación
control
cont roles
es de cambio
cambio a equiequipos,
pos, método
método,, agent
agentee de limp
limpieza
ieza o formal al personal involucrado en el cambio propuesto. En caso
instalaciones deben estar evaluados por un comité y autorizados por  contrario se anotan todos aquellos57 datos obtenidos del estudio que
una persona a nivel gerencial, determinando si el cambio afecta o no  puedan ser útiles para justificar
justificar que el cambio
cambio no sea
sea efectivo.
al estatus de calificado ó validado.
6.6. Resguardo de la información.
56
 

El contr
control
ol de cam
cambi
bioo y tod
todaa la inf
infor
ormac
mació
iónn gen
genera
erada
da ser
seráá
resguardado siguiendo las políticas internas de cada empresa. GLOSARIO
Cambio: alteración prevista por una necesidad y/u oportunidad que
ermanente.  
 puede ser de validez temporal o ppermanente.
Control de Cambio : es un sistema de Calidad que permite reducir 
los riesgos que puedan afectar a la calidad del producto a través de
un proceso
proceso de notific
notificació
aciónn formal
formal al personal
personal inv
involu
olucrad
cradoo del
cambio propuesto, antes de su implementación.
Criterios de aceptación: especificaciones establecidas que definen
el nivel permisible de residuos después de un procedimiento de
limpieza.
Disolución: descomposición de los cuerpos por la acción de un
agente que se une íntimamente a ellos. Generalmente por medio de
un líquido formando una mezcla.
Especificidad: es la habilidad de un método analítico para obtener 
una respuesta debida únicamente a la sustancia de interés y no a
otros
Pr
Proce componentes
oceso Limde
so de Limpie la
zamuestra.
pieza Au
Autom
tomáti
ático
co: Proc oces
esoo en el cu cuaal la
 participación
 participación del operador es mínima. El control se lleva a cabo
mediante un sistema computarizado.
Proceso de Limpieza Manual: Proceso en el que cada paso del
mismo es llevado a cabo por un operador.
Proceso
Pro ceso de Limpieza
Limpieza Semiautomá
Semiautomático:tico:  Pro
Proces
cesoo que se lleva
lleva
acabo mediante un sistema automático pero que es necesario la
intervención
interven ción de un operador para llevar a cabo diferentes etapas del
 proceso.
Protocolo
Prot validación: documento maestro de validación de
ocolo de validación
 procesos que explica en que consistirán
consistirán las pruebas a efectuarse y
toda la información generada a un solo paquete de documentación.
Remoción química: acci acción
ón y efecto
efecto de remover
remover.. La remoción
remoción
química se da a través de interacciones química entre los agentes
disolventes y los solutos.
58
Revalidación: repetición de la validación del proceso o método o de
una porción especifica de este
Solvente: sus
sustan
tancia
cia que tiene
tiene la cap
capaci
acidad
dad de dis
disol
olver
ver.. Es el
compone
comp onente
nte de una disoluci
disolución
ón cuyo estado
estado fís
físico
ico se conserva
conserva
cuando se forma la disolución.
59
 

Validación: evidencia documentada que demuestra que a través de

un pr
proc
oces
esoo espe
especi
cifi
fico
co se ob
obti
tien
enee un prod
produc
ucto
to que
que cump
cumple
le BIBLIOGRAFIA
consiste
consistentem
ntemente
ente con las especific
especificacio
aciones
nes atributos
atributos de cali
calidad
dad
establecidos
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3. Comité
Comité de Cal
Calidad
idad de
de la PhRMA,
PhRMA, grupo
grupo de trabajo
trabajo de product
productosos
farmacéuticos a Granel. Lineamientos de la PhRMA para la
validac
validación
ión de procedim
procedimienientos
tos de lim limpiez
piezaa ara químicos
químicos
farmacéut
farm acéuticos
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fill area
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od anandd DrDrug
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tion
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inspec
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ng analyti
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cleanning
ing co comp
mpouound
ndss in va vali
lida
date
tedd manu
manufafact
ctur
urin
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Esfuerzos
erzos
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in
ingr
gred
edie
ient
ntes
es farm
farmac
acéu
éuti
tico
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Pharmaceutical Technology 1999: 3 (2) :12 - 21.