Errata del otro tema: Los péptidos natriuréticos afectan al túbulo distal

TEMA 3. HORMONAS
TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas tienen mucha importancia en la regulación del metabolismo corporal. El hipotiroidismo, en
adultos, se asocia con depresiones, excitabilidad… En los niños, produce un retraso importan del crecimiento y del
desarrollo mental. A diferencia del déficit de GH, que sólo produce un retraso del crecimiento lineal.
Estas hormonas son sintetizadas en la glándula tiroidea, situada de forma próxima a la faringe. La glándula tiroidea es
una de las glándulas endocrinas de mayor tamaño del organismo. Está constituida por dos lóbulos: derecho e izquierdo
unidos por el istmo, del que surge un tercer lóbulo: el piramidal.
La glándula tiroidea está formada por numerosos acinos o folículos de 200-300 μm. Cada acino está formado por una
sola capa de células epiteliales polarizadas, conocidas como células foliculares, que rodean al coloide (glucoproteínas +
tiroglobulina). Entre los folículos están las células claras o parafoliculares (productoras de calcitonina).
Cuando la glándula está inactiva, las células foliculares son planas y el coloide abundante. Cuando la glándula se activa:
Las células se vuelven cúbicas
Disminuye el coloide
Aparecen las lagunas de absorción en la zona apical de las células foliculares, a modo de psudópodos para la absorción
de coloide

TIPOS DE HORMONAS TIROIDEAS

Se originan a partir del aa tirosina por yodación, es decir, son derivados yodados de la tirosina. La principal
hormona producida es la T4 (tiroxina) y en mucho menor cantidad la T3 (triyodotironina).
Estas hormonas están formadas por un resto de alanina y dos anillos de benceno unidos por un enlace éter entre ellos.
Las hormonas tiroideas se diferencian por la posiciones yodadas:
- T4: tiene 4 yodos en las posiciones 3,5,3’y 5’, razón por la cual también se denomina 3,5,3’,5’-tetrayodotironina.
- T3: a diferencia de la T4, no tiene yodo en la posición 5’, luego tiene 3 yodos en las posiciones 3, 5 y 3’, y se
denomina 3,5,3’-triyodotironina.
- rT3 (T3 inversa): es una hormona inactiva que se diferencia de la T3 en no tener yodo en la posición 5, sino
tenerlo en la 5’. Se denomina 3,3’,5’-triyodotironina.
La enzima tiroyodasa o 5’-desyodasa es la encargada de transformar la T4 en T3 por desyodación del carbono 5’.

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METABOLISMO DEL YODO
El yodo es un elemento esencial para la síntesis de hormonas toroideas. El yodo en forma de yoduro procede de la
dieta y tiene que ser absorbido a nivel del intestino para llegar a la circulación. 500 μg/l al día es la cantidad
recomendada en la dieta porque se reabsorbe en su totalidad, pero es común que en la dieta la cantidad esté en
exceso porque abunda, por ejemplo, en el pan procesado como es el pan de molde. La ingesta mínima debe ser de 150
μg.
Una vez que se encuentra en el líquido extracelular (rectángulo rojo), el tiroides es el principal órgano que capta yodo:
120 μg/día. De ellos, 80 μg/días se gastan en la formación de hormonas tiroideas y 40 μg/día regresan al LEC en forma
de metabolitos liberados en la síntesis de estas hormonas.
Además, el tiroides se encarga de almacenar 7500 μg en total lo que permite seguir produciendo hormonas en caso de
una ingesta deficitaria durante unos 2 meses. También se almacena yoduro en las glándulas salivares, en las mamas, en
la placenta…
Las hormonas tiroideas ya sintetizadas, junto a los 80 μg de yodo que las componen, son metabolizadas en el hígado y
otros tejidos, donde 60 μg/día pasan al LEC y 20 μg/día son eliminados a través de las heces.
Los riñones extraen el yodo del plasma y lo excretan por la orina: 480 μg/L al día (500-120+40+60). El balance de
yoduro consiste en que sea igual la ingesta (500) a la excreción en orina (480) y heces (20).
Si disminuye el aporte de yodo en la dieta, disminuye la cantidad eliminada a través de la orina.

SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS

Tiene lugar en las células foliculares.
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En la membrana basolateral estas células poseen un contransportador simporte (NIS) de 2 Na+ y 1 I-, por lo que entra
yodo al interior de la célula. Este transporte se produce gracias a la baja concentración de Na+ intracelular (gradiente
electroquímico) creado por la bomba Na+/K+.
Hay que tener en cuenta, en relación al contransportador NIS que:
- Se inhibe con perclorato (tratamiento para el hipertiroidismo).
- La TSH induce la expresión del contransportador y su presencia en la membrana basolateral.
El yodo intracelular debe salir de la célula por la membrana apical para llegar al coloide, en el cual se producirán las
primeras etapas de la síntesis de hormonas tiroideas. El transporte está mediado por la proteína pendrina que actúa
como un intercambiador Cl-/I-, independiente de Na+.

Todo el proceso que sigue tiene lugar en el coloide, próximo a la membrana apical.
Una vez que el yodo está en el coloide, la enzima TPO (peroxidasa tiroidea) oxida el yoduro hasta yodo, actuando el
agua oxigenada como aceptor de electrones.
La tiroglobulina es glucoproteína previamente sintetizada en las células foliculares y secretada al coloide por exocitosis
en gránulos. Se produce la yodación de los residuos de tirosina de la tiroglobulina. Tiene 123 residuos tirosínico, pero
por su estructura terciaria solo se yodan de 4-8.
- Primero se forma la monoyodotirosina (MIT)
- Luego, MIT es yodada en el carbono 5 y se forma la diyodotirosina (DIT)
- El siguiente paso, es una condensación oxidativa para
formar:
o MIT + DIT  T3
o DIT + MIT  rT3
o DIT + DIT T4

La TPO participa en el acoplamiento y en la yodación.

Todo esto se conoce por estudios con yodo radiactivo.

Todos estos productos quedan unidos a la TG y se

acumulan en el coloide.

Cuando es necesaria la secreción de estas hormonas, el coloide es

internalizado en las células foliculares por endocitosis gracias a las lagunas de reabsorción, que actúan como
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pseudópodos al englobar al coloide. Estas lagunas de reabsorción se localizan en unos lugares específicos que posee
una proteína específica, la megalina.
En el interior de la célula, la vesícula de coloide se funde con endosomas y se produce la proteólisis para la liberación
de una serie de productos que serán secretados:
T3 y T4 se liberan al plasma gracias al transportador MCT8.
El resto de componentes (restos de MIT, tiroglobulina, yodo…) son reutilizados.

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA
En el plasma hay una determinada concentración de estas hormonas:
- T3: 120 ng/100ml. De esta cantidad, el 20% procede del tiroides y el 80% restante de la desyodación de T4 en
los tejidos y el hígado.
- T4: 8 μg/100ml. Toda esta cantidad (100%) procede del tiroides.
- rT3: 40 ng/100ml. De esta cantidad, el 5% procede del tiroides y el 95% de la desyodación de T4.
De la T4 que hay en los tejidos, un 34% es convertida a T3 y un 42% a rT3.

REGULACIÓN
La T3 es la hormona activa porque sus receptores tienen mayor afinidad por ella. En el proceso de formación de la T3
hay que tener en cuenta la formación:
- En el tiroides
- La conversión a partir de la T4 por la enzima 5’-deyodasa (mayor porcentaje de síntesis).
Se han identificado dos isoformas de la enzima 5’-deyodasa:
- D1: se encarga de la conversión en los tejidos.
- D2: en la adenohipófisis.
Los mecanismos de regulación que intervienen sobre este enzima inhibiéndola son:
- Ayuno: En esta situación, al organismo le interesa gastar la menor energía posible. Como las hormonas tiroideas
aumentan el metabolismo, se inhibe su producción (síntesis y conversión) para que se encuentren en menor
concentración plasmática. Se inhibe la D1 y no la D2 (se mantiene activa) porque la T3 de la adenohipófisis ejerce
un retrocontrol negativo.
- Enfermedad
- Glucocorticoides
- Drogas
- Feto
En estas situaciones, actúa la enzima 5-deyodasa convirtiendo el T4 en rT3 que es una hormona inactiva.

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UNIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS CON PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Del total de las hormonas tiroideas plasmáticas, el 99.98% de la T4 y el 99.5% de la T3 se encuentran unidas a
proteínas. La diferencia en los porcentajes se debe a que la T3 tiene menor afinidad a la proteína transportadora, por lo
que una pequeña parte (superior a T4) está libre en el plasma y esta pequeña porción es la hormona activa. Luego,
como la T4 tiene mayor afinidad que la T3, la T4 tiene una vida media mayor que la T3.
La unión a proteínas determina dos funciones importantes:
1. Se cuenta con un reservorio protegido de hormona que evita su depuración renal. La vida media es de 6-7 días
para la T4 y 1-2 días para la T3. La T3 al tener menos afinidad por las proteínas transportadoras, se transporta
más de forma libre en el plasma, esto hace que tenga:
o Mayor actividad
o Menor vida media
2. Provee de hormona libre a medida que ésta se precisa.
Las proteínas plasmáticas transportadoras son sintetizadas en el hígado y son:
- Albúmina: mayor afinidad por T3
- Transterrina (TBPA): prealbúmina de unión con tiroxina
- Globulina trasnportadora de tiroxina (TGB): mayor afinidad por T4
Hormona circulante unida a proteína
Proteína (% de la cantidad unida a proteína)
T3 T4
Globulina de unión con tiroxina (TBG) 67 46
Transtiretina (TBPA) 20 1
Albúmina 13 53
Los porcentajes de hormona unidas a una determinada hormona depende de la afinidad de la hormona por la proteína,
luego un mayor porcentaje significa una mayor afinidad.
 No estudiar las concentraciones en plasma del esquema.
A nivel general la T4 también inhibe a la TSH adenohipofisaria, pero específicamente y a nivel local la que actúa es la
T3.
En una cirrosis las concentraciones de estas proteínas bajan, lo que hace que se liberan hormonas unidas a las
proteínas transportadoras y vuelva aumentar la concentración libre. El aumento hace que se inhiba la acción de la TSH
hasta que se restablezca la cantidad de hormona libre fisiológica (Puede que no haya manifestaciones porque la
cantidad de hormona libre se mantiene igual, pero la total disminuye).
En un embarazo ocurre justo lo contrario porque aumentan las concentraciones plasmáticas de proteínas. Si disminuye
la cantidad de hormona libre, se disminuye el retrocontrol negativo en la hipófisis y aumenta la síntesis para
restablecer los niveles iniciales.

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ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
A nivel intracelular (compartimiento naranja), los efectos son consecuencia de la unión de la hormona T3 a su receptor
nuclear (la hormona pasa bien a través de la membrana celular), por lo que incrementa o disminuye de la expresión
génica y, en consecuencia, aumenta la expresión de receptores y otras proteínas. El resultado último es:
- Aumento del consumo de O2
- Aumenta velocidad metabólica.
Esto ocurre en todos los tejidos diana excepto en el cerebro, las gónadas y el bazo. Aquí no incrementa el consumo de
O2 sino que la síntesis proteica tiene como objetico el crecimiento y la maduración orgánica.
Además, en el corazón, en la hipófisis y en el tejido adiposo se han estudiado la producción de efectos no genómicos
(efectos más rápidos) por la presencia de receptores en la membrana celular, citoplasmáticos e, incluso, mitocondriales
(se ha observado activación de MPC, vía señalización, regulación de canales iónicos, regulación de fosforilación
oxidativa…).
A nivel sistémico (cuadro azul), para consumir más O2 se necesita más O2, el cual procede de:
- Sangre: aumenta el gasto cardíaco
- Aire: aumenta la ventilación
- Transporte en eritrocitos: aumento del número de eritrocitos por aumento de la eritropoyetina.
Además, para consumir más O2 se necesitan sustratos para poder oxidar dicho O2:
- Aumenta la ingesta de alimentos para suplir la demanda
- Aumenta la movilidad de sustratos endógenos: hidratos de carbono, proteínas, grasas, colesterol… (cuando la
ingesta no es suficiente)
El aumento del consumo de O2, produce un aumento de la velocidad metabólica lo que conlleva:
- Aumento de la producción de CO2 y urea
- Disminuye el peso corporal
- Aumenta la función renal, lo que lleva a un aumento de la eliminación de los metabolitos producidos
- Disminuye la masa corporal
- Disminuye el tejido adiposo blanco: se ha estudiado que las hormonas tiroideas promueven la transformación
del tejido adiposo blanco en pardo. El tejido adiposo marrón en vez de producir ATP, la energía se desacopla y
se libera en forma de calor.
- Si aumenta la producción de calor (apartado anterior), aumenta la sudoración (aumento de las pérdidas
insensibles de agua) y, en consecuencia, aumenta la ingesta acuosa.

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Hay una correlación entre la producción diaria de hormonas tiroideas (80 μg) y el metabolismo basal. En un individuo
hipotiroideo, el consumo de O2 es de hasta 150 ml/min (porcentaje negativo de cambio con respecto al metabolismo
basal). En un individuo hipertiroideo, puede aumentar hasta 450 ml/min (porcentaje positivo de cambio con respecto
al metabolismo basal). Se considera normalidad, donde el porcentaje de cambio de metabolismo es basal 0.

RESUMEN LAS ACCIONES MÁS CARACTERÍSTICAS DE LAS H. TIROIDEAS

1. Aumento de la calorigénesis, del consumo de O2 y de la ventilación.
2. Aumento de la concentración intraeritrocitaria de 2,3-DPG. Esto hace que los eritrocitos cedan más
fácilmente el O2 a los tejidos (desplazamiento a la derecha de curva de afinidad de la Hb = disminuye la
afinidad de ésta por el O2)
3. Aumento del número de receptores β-adrenérgicos  aumenta la afinidad por las catecolaminas
(ionotropismo positivo)
4. Aumento de la frecuencia cardiaca.
5. Aumento de la presión diferencial(↑ PS y ↓PD, efecto realizado por las catecolaminas: adrenalina)
A nivel metabólico:
6. Aumento de la absorción intestinal de glucosa.
7. Aumento de la glucogenolisis (destrucción de glucógeno) y de la gluconeogénesis (síntesis de glucosa).
8. Aumento de la captación de glucosa estimulada por insulina (Por ello no se observa aumento de la glucosa
en plasma).  Objetivo: mayor aporte de sustratos a los tejidos mediante captación y síntesis.
9. Aumento de la degradación de insulina: Efecto compensatorio para no llegar a producir una hipoglucemia
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 10. Aumento de lipólisis.
11. Aumento del metabolismo del colesterol  disminuye los niveles plasmáticos de colesterol por aumento
de la síntesis de ácidos biliares
12. Aumento de la síntesis proteica (cuidado, a altas concentraciones es proteolítica).
13. Aumenta la necesidad de todas las vitaminas para suplir el incremento metabólico.
A nivel sistémico:
14. Se necesita para convertir en el hígado el caroteno (pigmento de color anaranjado) en vitamina A. En el
hipotiroidismo se acumula caroteno en la piel y se vuelve anaranjado el individuo. Además, ante un déficit
de hormonas tiroideas se acumulan proteínas en las capas de la piel, aumenta la presión oncótica y se
acumula líquido en la piel, esto se conoce como mixedema en la cual la piel está tumefacta.
15. Aumenta la secreción de leche porque aumenta la síntesis de proteínas y el desarrollo de la glándula
mamaria.
16. Son necesarias para los ciclos menstruales, fertilidad y espermatogénesis.
17. Desarrollo y mielinización neuronal en distintas regiones del SNC. Razón del retraso mental en niños
hipotiroideos
18. Son esenciales para el crecimiento normal y la maduración del esqueleto porque estimulan la secreción de
GH y potencian su acción.
En la gráfica se correlaciona la edad cronológica con la edad de desarrollo. En un niño fisiológicamente normal la
correlación es perfecta (línea roja).
En el hipotiroidismo podemos observar un retraso en el desarrollo óseo y mental. A partir del inicio del tratamiento, el
desarrollo de los huesos y de la estatura se elevan, pero la edad mental apenas se recupera. El retraso mental es
irreversible, porque los primeros años son muy importantes para la mielinización neuronal.
La prueba del talón que se realiza en los bebés en las primeras semanas de vida. Mediante una muestra de sangre y
orina se estudia las hormonas tiroideas del niño y permite detectar precozmente una posible alteración. El tratamiento
se va adaptando según las necesidades del individuo que es hipotiroideo desde que nace.
En el adulto, puede darse el hipotiroidismo de Hashimoto que es una enfermedad autoinmune.

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REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS
Las dos hormonas hipotalámicas que regulan la TSH son la TRH y la somatostatina. La TSH es una hormona
adenohipofisaria que regula la síntesis de hormonas tiroideas al unirse a los receptores de memebrana de las células
foliculares, produciendo un aumento de los niveles de:
- AMPc
- Calcio
- Factores de crecimiento
- Productos del sistema fosfatidilinositol
Al final se produce una liberación de hormonas tiroideas a la circulación, que ejercen su acción mediante la conversión
de T4 a T3 en los tejidos diana.
Las hormonas tiroideas ejercen un retrocontrol mediante la retroconversión de T4 en T3 mediado por la enzima 5’-
deyodasa.

CÉLULA TIROTROPA
La célula tirotropa de la adenohipófisis tiene receptores para TRH en la membrana celular y para T3 en el núcleo.
La acción de la hormona tiroidea depende de a qué receptor se una en la célula diana: TR-α o TR-β. El TR-β2 es el que
está presente en el hipotálamo y su activación tiene un efecto inhibitorio (retrocontrol negativo).