Fibrosis

El depósito de colágeno forma parte de la cicatrización normal de las heridas. Sin embargo, el
término fibrosis se aplica de forma más amplia para aludir al depósito excesivo de colágeno y otros
componentes de la MEC en un tejido. Como se ha comentado antes, los términos cicatriz y fibrosis
se usan como sinónimos, pero fibrosis suele aludir al depósito de colágeno en las enfermedades
crónicas. Los mecanismos básicos asociados al desarrollo de fibrosis en las enfermedades
inflamatorias crónicas se parecen, en general, a los mecanismos de cicatrización de las heridas
cutáneas. Sin embargo, a diferencia de los estímulos de corta duración que activan la secuencia
ordenada de pasos implicados en la cicatrización de las heridas cutáneas, los estímulos lesivos
ocasionados por infecciones, reacciones auto inmunitarias, traumatismos y otros tipos de daños
tisulares persisten en las enfermedades crónicas, provocando disfunción y, con frecuencia,
insuficiencia orgánica. La persistencia de una lesión se asocia a inflamación crónica, que se
caracteriza por la proliferación y activación de linfocitos y macrófagos, y la producción de
abundantes factores de crecimiento inflamatorios y fibrogénicos y citosinas. La respuesta del
huésped frente a los estímulos lesivos se organiza para tratar de eliminarlos y luego reparar el
daño. La onda inicial de respuesta del huésped frente a los invasores externos y el daño tisular
genera macrófagos activados por la vía clásica», que consiguen ingerir y destruir los microbios y
tejidos muertos de una forma eficaz. A continuación, se acumulan los «macrófagos activados por
vía alternativa», que suprimen las actividades microbicidas e intervienen en la remodelación
tisular, al tiempo que inducen la angiogenia y la formación de cicatrices. Las citosinas que inducen
la activación de los macrófagos por la vía clásica las producen los linfocitos T H 1 y corresponden
sobre todo a IFN - y TNF, mientras que la activación por vía alternativa de los macrófagos se suele
inducir por IL-4 e IL-13, citosinas elaboradas en los linfocitos T H 2 y otras células como los
mastocitos y eosinófilos. Los macrófagos activados por la vía alternativa producen TGF - y otros
factores de crecimiento implicados en los procesos de reparación. TGF- casi siempre participa
como un importante agente fibrogénico en estas enfermedades, independientemente de la causa
original. Se produce por la mayor parte de las células del tejido de granulación e induce la
emigración y proliferación de los fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina y
reduce la degradación de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasas. Las concentraciones de
TGF - en los tejidos no se regulan principalmente por la transcripción del gen, sino que dependen
de la activación tras la transcripción del TGF - latente, la velocidad de secreción de la molécula
activa y factores de la MEC que fomentan o reducen la actividad de TGF - .

Los mecanismos responsables de la activación del TGF - en la fibrosis no se conocen de forma

exacta, pero la muerte celular mediante apoptosis o necrosis y la producción de especies reactivas
del oxígeno parecen importantes activadores, independientemente del tejido. Del mismo modo,
las células que producen el colágeno tras ser estimuladas por TGF - varían según el tejido. En la
mayor parte de los casos, como la fibrosis pulmonar o renal, los miofibroblastos son la principal
fuente del colágeno, mientras que en la cirrosis hepática las principales productoras de colágeno
son las células estrelladas.
Estudios recientes han aportado pruebas del importante papel de la osteopontina (OPN) en la
cicatrización de las heridas y la fibrosis. La OPN se expresa mucho en la fibrosis a nivel cardíaco,
pulmonar, hepático, renal y en algunos tejidos más. En experimentos animales, el bloqueo de la
expresión de OPN durante la cicatrización de las heridas reduce la formación de tejido de
granulación y cicatrices. Aunque los mecanismos mediante los cuales la OPN estimula la fibrosis no
se comprenden bien, los datos recientes demuestran que OPN es un mediador de la diferenciación
de los miofibroblastos inducidos por TGF - .A diferencia de las heridas en adultos, las heridas de la
piel fetal se curan sin cicatriz. Se han planteado varios factores para estimular esta curación sin
cicatrices, como la secreción de formas no fibrogénicas de TGF - , carencia de osteopontina o la
ausencia de una respuesta T H 2, pero no se han obtenido resultados concretos.

Dada la grave disfunción orgánica secundaria a la fibrosis, se están realizando intensos esfuerzos
por desarrollar agentes antifibróticos útiles. Dentro de los agentes que se están estudiando, cabe
citar los inhibidores de la unión o transmisión de señales por TGF - , los inhibidores de la
angiogenia, los antagonistas de los receptores de tipo señuelo y el receptor de degeneración IL-
13Ra2, que bloquea la IL-13.

Los trastornos fibróticos incluyen múltiples cuadros, como la cirrosis hepática, la esclerosis
sistémica, las enfermedades fibrosantes pulmonares (fibrosis pulmonar idiopática, neumoconiosis
y fibrosis pulmonar secundaria a radiación o fármacos), pancreatitis crónica, glomerulonefritis y
pericarditis constrictiva. Estos procesos se comentan en los capítulos correspondientes de esta
obra.