ACTUALIZACIÓN

Infecciones por estafilococo

M.E. Portilloa,* y J.L. del Pozob
a
Servicio de Microbiología Clínica. Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona. Navarra. España. bÁrea de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Clínica.
Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España.

Palabras Clave: Resumen

- Staphylococcus aureus El género Staphylococcus contiene 40 especies de las que solo son patógenas unas pocas. S. aureus es
- Resistente a meticilina la especie más virulenta, produciendo infecciones toxigénicas y no toxigénicas. El tratamiento empírico
(SARM) de cepas de S. aureus resistentes a meticilina (SARM) se realiza con glucopéptidos, linezolid o daptomi-
cina. Los estafilococos coagulasa negativa producen infecciones asociadas a cuerpos extraños. La ma-
- Estafilococo coagulasa yoría son resistentes a meticilina, por lo que el tratamiento es similar al del SARM. S. saprophyticus pro-
negativo (ECN) duce infecciones urinarias en mujeres jóvenes sexualmente activas y S. lugdunensis infecciones virulen-
- Biocapas tas clínicamente más parecidas a las producidas por S. aureus.

Keywords: Abstract
- Staphylococcus aureus Infections by Staphylococcus
- Resistant to methicillin The genus Staphylococcus contains 40 species of which only a few are pathogens. S. aureus is the most
(SARM) virulent species, producing toxigenic and non toxigenic infections. Empirical treatment of S. aureus
- Coagulase negative strains which are resistant to methicillin (SARM) is undertaken with glycopeptides, linezolid or
daptomycin. The coagulase negative staphylococci produce infections associated with foreign bodies.
staphylococci (CNS)
The majority are resistant to methicillin, and treatment is therefore similar to that of the SARM. S.
- Biofilms saprophyticus produce urinary tract infections in young, sexually active women and S. lugdunensis
produce virulent infections which are clinically more similar to those produced by S. aureus.

Introducción seen como máximo 10 genes de adherencia y ningún gen

El género Staphylococcus está formado por cocos Gram posi-
tivos que tienden a agruparse en forma de racimo, la mayoría
aerobios facultativos. Contiene 40 especies, 16 de las cuales
se pueden encontrar en los seres humanos. Únicamente unas
pocas especies son patógenas en ausencia de una inmunosu-
presión predisponerte o de cuerpos extraños como biomate-
riales. Staphylococcus aureus y Staphylococcus lugdunensis son las
especies más patógenas en los seres humanos. La producción
de la enzima coagulasa, que coagula el plasma, diferencia a
S. aureus del resto de los estafilococos coagulasa negativos
(ECN). Además, S. aureus posee más de 20 genes de adheren-
cia y más de 30 genes de toxinas, mientras que los ECN po-
*Correspondencia
Correo electrónico: me.portillo.bordonabe@navarra.es
codificador de toxinas, lo que hace de S. aureus la especie más
virulenta dentro del género Staphylococcus.
Staphylococcus aureus
Epidemiología
Los estafilococos son ubicuos, y es frecuente la colonización
por S. aureus. Aproximadamente el 20-50% de los adultos
sanos son portadores de S. aureus en la nasofaringe, aunque
se han descrito tasas más altas en pacientes hospitalizados,
personal sanitario, personas eccematosas o personas que usan
con frecuencia las agujas como drogodependientes, personas
en hemodiálisis o diabéticos.
La diseminación de S. aureus es frecuente y es responsa-
ble de muchas infecciones adquiridas en el hospital, ya que se

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 INFECCIONES POR ESTAFILOCOCO

pueden transmitir por contacto directo o a través de fómites TABLA 1

y, además, pueden sobrevivir en superficies secas durante lar- Factores de virulencia de S. aureus
gos periodos de tiempo. Componentes estructurales
Los primeros brotes de infección nosocomial se descri- Cápsula Inhibe quimiotaxis, fagocitosis y proliferación de
bieron en hospitales europeos al inicio de los años sesenta. mononucleares
Desde entonces, su prevalencia ha ido creciendo en la mayo- Formación de biocapa Adherencia cuerpo extraño, inhibe fagocitosis
ría de áreas geográficas. En nuestro país, existen áreas hospi- Peptidoglucanos Inhibe fagocitosis y estimula producción de pirógeno

talarias de alto riesgo, como las Unidades de Cuidados In- Ácido teicoico Une a fibronectina

tensivos, que se han convertido en zonas endémicas de Proteína A Inhibe eliminación por anticuerpos, atrae leucocitos,
anticomplemento
Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) (hasta un Toxinas
40% de incidencia). En 2003 se describieron unas nuevas Citotoxinas Tóxicas para muchas células
cepas de SARM responsables de infecciones cutáneas adqui- Toxinas exfoliativas (ETA, ETB) Proteasas de células de la epidermis
ridas en la comunidad y de neumonía grave. Estas cepas eran Enterotoxinas Superantígenos y estimulan liberación mediadores de
diferentes a las de SARM de origen hospitalario, y contenían inflamación

el casete SCCmec de tipo IV que codifica la resistencia a me-
ticilina y la toxina leucocidina de Panton-Valentine1,2.
Etiopatogenia
La inoculación se produce, en general, en zonas con altera-
ciones previas de la barrera mucocutánea debidas a heridas
traumáticas, intervenciones quirúrgicas, instrumentación,
drogadicción parenteral, enfermedades dermatológicas, úl-
ceras isquémicas, etc. Alternativamente, en la vía aérea supe-
rior, la infección vírica daña los revestimientos de la mucosa
y predispone al huésped a la neumonía por S. aureus, que se
presenta clásicamente una semana después del inicio de la
infección vírica.
S. aureus se adhiere e invade las células epiteliales usando
una variedad de moléculas que son denominadas como
SCRAMM (Microbial Surface Components Recognizing Adhesi-
ve Matrix Molecules). S. aureus evita la fagocitosis al expresar
en su superficie una cápsula, proteínas y varios inhibidores
del complemento, los cuales inactivan o impiden que las op-
soninas del huésped se unan o dirijan a la bacteria para su
destrucción. S. aureus puede refugiarse dentro de células epi-
teliales, células endoteliales e incluso macrófagos. S. aureus
secreta moléculas que bloquean el reconocimiento de neu-
trófilos de los factores quimiotácticos y la unión de neutrófi-
los a la molécula de adhesión endotelial. Al llegar al sitio de
la infección, los neutrófilos secretan péptidos antimicrobia-
nos, proteasas, lisozimas y toxinas3,4.
La expresión de factores de virulencia se encuentra bajo
el control de varios sistemas reguladores (tabla 1). El princi-
pal es el Accesory Gene Regulador (AGR), basado en un sistema
de comunicación célula-célula conocido como Quorum Sen-
sing (QS)5. Este sistema QS está mediado por pequeñas pro-
teínas producidas por las bacterias que se denominan autoin-
ductoras y, dependiendo de factores ambientales, pueden
activar un gran número de genes que contienen los factores
de virulencia6.
Otros mecanismos de virulencia de importancia clínica
incluyen la formación de biocapas que permite a S. aureus
persistir en las superficies de biomateriales y resistir a las
defensas del huésped o a los antibióticos, y las variantes de
colonias pequeñas que ayudan a S. aureus a sobrevivir pasan-
do a un estado metabólicamente inactivo7. Estas variantes se
relacionan sobre todo con infecciones crónicas8,9.
Toxina 1 del SST Superantígenos y destrucción de células endoteliales
Enzimas
Coagulasa Convierte fibrinógeno en fibrina
Hialuronidasa Hidroliza ácido hialurónico favoreciendo
diseminación bacteriana
Fibrinolisina Disuelve coágulos de fibrina
Lipasas Hidroliza lípidos
Nucleasas Hidroliza ADN
La morbilidad será variable y dependerá de factores pro-
pios del huésped, del tipo de infección y de la precocidad del
tratamiento.
Síndromes clínicos
S. aureus causa enfermedad bien por invasión directa y des-
trucción del tejido (infecciones invasoras) o por la produc-
ción de toxinas (tabla 2).
Infecciones no toxigénicas
S. aureus es el patógeno más común aislado en las infecciones
de piel y partes blandas. Típicamente se presentan con puru-
lencia o abscesos. El diagnóstico de S. aureus se establece
mediante el cultivo de material purulento.
Infecciones mediadas por toxinas
Las manifestaciones clínicas de algunas enfermedades pro-
ducidas por S. aureus se deben casi exclusivamente a la acti-
vidad de la toxina. Tal es el caso del síndrome de la piel es-
caldada, de las intoxicaciones alimentarias, del síndrome del
shock tóxico y de la neumonía hemorrágica.
Síndrome de la piel escaldada. Suele afectar a niños meno-
res de 1 año que tienen la piel y/o las mucosas colonizadas
por cepas productoras de toxina exfoliativa. En niños inmu-
nes el impétigo producido puede cursar con la aparición de
ampollas por diseminación local de la toxina. En niños no
inmunes es característica una descamación diseminada del
epitelio con ampollas carentes del microorganismo acompa-
ñado de fiebre y alteración de la consciencia. El cuadro suele
durar hasta una semana y es autolimitado.
Intoxicaciones alimentarias. Se producen por ingestión de
alimentos contaminados con toxina (no se elimina con la

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

TABLA 2 cilina, meticilina), ni tampoco cefalospirinas ni carbapene-

Síndromes clínicos producidos por S. aureus mes que mantienen su actividad antiestafilocócica.
La resistencia a meticilina (oxacilina) en S. aureus se debe
Enfermedades invasoras Enfermedades mediadas por toxinas
a la adquisición de ADN exógeno que codifica la producción
Piel y partes blandas Síndrome de la piel escaldada (toxinas
exfoliativas) de una proteína fijadora de penicilina (PBP) de baja afinidad
Impétigo, foliculitis, forúnculos, Intoxicación alimentaria (enterotoxinas) por los betalactámicos y que no se inhibe por estos antimicro-
carbuncos, abscesos, hidrosadenitis,
celulitis, erisipela, fascitis, piomiositis, bianos. S. aureus normalmente contiene 4 PBP, de las cuales
mastitis, infección de heridas la 1,2 y 3 son esenciales. La PBP2a está codificada por el gen
Osteoarticulares Síndrome de shock tóxico (toxina 1) mecA. La cefoxitina es un marcador de la presencia de mecA,
Osteomielitis Neumonía hemorrágica (toxina Panton- por lo que las cepas resistentes a cefoxitina indican que son
Valentine)
Artritis séptica
SARM y, por tanto, son resistentes a todos los beta-latámicos
Endovasculares
y no es necesaria la inclusión de ninguno de ellos en el anti-
Bacteriemia biograma. Recientemente se han sintetizado dos nuevas cefa-
Endocarditis losporinas, ceftobiprol y ceftarolina, que son activas frente a
Respiratorias cepas SARM debido a su gran afinidad por la PBP2a. El gen
Neumonía mecA forma parte de un elemento genético móvil conocido
Empiema como casete cromosómico estafilocócico (SCCmec). Se han
Infecciones asociadas a biomateriales identificado hasta 11 tipos de SCCmec designados como I-XI.
Infecciones de prótesis articulares, Los tipos I, IV y V son comunitarios, solo contienen genes de
neumonía asociada a ventiladores,
bacteriemia asociada a catéter resistencia para meticilina pero portan la toxina de Panton-
Otras Valentine. Los tipos II y III se asocian a ambientes hospita-
Meningitis, pericarditis, pielonefritis larios y contienen además plásmidos y transposones que
codifican resistencia a múltiples antibióticos (tabla 3). Recien-
temente se ha descrito un nuevo SCCmec con una variante
del gen mecA denominado mecC. Solo comparte un 70% de
cocción, ya que es termoestable). Los cuadros suelen ser de homología, por lo que es difícil de detectarlo por pruebas mo-
vómitos y diarreas intensas sin fiebre y aparecen a las 2-6 leculares. Fenotípicamente confiere resistencia a meticilina y
horas de la intoxicación. La resolución suele ser espontánea se ha visto que se asocia a ganado13,14.
en las 24 horas posteriores a la intoxicación. Las cepas SARM pueden tratarse con glucopéptidos
(vancomicina, teicoplanina), aunque se han descrito cepas
Síndrome del shock tóxico. Es una enfermedad sistémica con sensibilidad disminuida (GISA). El mecanismo de resis-
caracterizada por fiebre, hipotensión y exantema macular tencia de las cepas GISA se debe a alteraciones en la estruc-
descamativo y alteraciones funcionales de varios órganos. Se tura del peptidoglucano, lo que determina un secuestro del
ha asociado este síndrome con el uso de tampones en muje- antibiótico. Las cepas GISA se asilan con escasa frecuencia y
res menstruantes. Las cepas productoras de la toxina TSS-1 generalmente después de un tratamiento prolongado con
crecen en este entorno con condiciones óptimas de atmósfe- glucopétidos, pero la ausencia de su detección conduce a fra-
ra y pH, por lo que pueden liberar la toxina a la sangre. Una casos terapéuticos. De hecho, en infecciones graves o si la
forma especialmente virulenta del shock tóxico es la púrpura concentración mínima inhibitoria (CMI) de vancomicina es
fulminante. Este cuadro se caracteriza con lesiones purpúri-
cas en la piel, con fiebre, hipotensión y coagulación intravas-
cular diseminada10. TABLA 3
Mecanismos de resistencia de S. aureus a las principales clases
de antibióticos
Neumonía hemorrágica. Las cepas productoras de toxina
Panton-Valentine pueden producir neumonía hemorrágica Antibiótico Mecanismo de resistencia
grave con leucopenia, especialmente en niños y adultos jóve- Penicilina Adquisición penicilinasa por plásmido
nes a menudo como complicación de una infección previa Beta-lactámicos Casete SCC mec codifica PBP2A
vírica (gripe)11. Glucopéptidos
Resistencia intermedia Mutaciones en la pared
Resistencia completa Casete SCC mec con genes vanA y vanH
Estrategias terapéuticas Daptomicina Mutaciones en genes implicados en
formación de la pared y carga de
membrana
Si el microorganismo produce una penicilinasa es resistente Macrólidos Adquisición gen erm o msrA
a todas las penicilinas. Es importante detectar las cepas de S. Lincosamidas Adquisición gen erm o linA
aureus resistentes a la penicilina pero sensibles a oxacilina, Linezolid Mutación en gen cfr
porque la penicilinasa estafilocócica se inhibe con inhibido- Tetraciclinas Adquisición gen tet
res de beta-lactamasas (ácido clavulánico, tazobactam) y, por Aminoglicósidos Adquisición gen aac
tanto, estas cepas son sensibles a las combinaciones de beta- Rifampicina Mutación gen rpoB
lactámico con inhibidor de beta-lactamasas12. Asimismo, esta Fluorquinolonas Mutaciones gen gyrA, grIA, norA

penicilinasa no hidroliza las penicilinas semisintéticas (cloxa- Trimetoprim-sulfametoxazol Mutación gen dfrA, dpsA

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≤ 1,5 mg/l, debe considerarse el empleo de asociaciones po-
tencialmente sinérgicas y/o el uso de otro tipo de antibióti-
cos como daptomicina o linezolid15-17.
Existe riesgo de colonización por SARM en pacientes
procedentes de residencias geriátricas o con antecedente de
colonización o infección por SARM, ingreso hospitalario o
tratamiento antibiótico reciente. Si el paciente no presenta
ninguno de estos factores de riesgo ni es alérgico a los beta-
lactámicos, puede emplearse empíricamente cloxacilina. Si la
infección es grave, puede asociarse un aminoglucósido (gen-
tamicina) durante los primeros días de tratamiento. En caso
de riesgo de infección por una cepa SARM puede emplearse
un glucopéptido, linezolid o daptomicina hasta disponer del
antibiograma. Si la CMI de vancomicina es > 1,5 mg/l, el
tratamiento debe hacerse con vancomicina o linezolid18,19.
Tigeciclina también se ha utilizado como alternativa en
infecciones de piel y tejidos blandos e intraabdominales, so-
bre todo en las que tengan un componente polimicrobiano.
Recientemente se han autorizado nuevos fármacos antimi-
crobianos con actividad frente a Gram positivos (SARM, en-
terococos resistentes a la vancomicina y otros patógenos
Gram positivos resistentes a los antibióticos) que podrían
representar una alternativa válida a la vancomicina. Los com-
puestos aprobados y más prometedores son las nuevas cefa-
losporinas (ceftarolina y ceftobiprole) y los lipoglicopéptidos
(oritavancina, telavancina y dalbavancina) y están mostrando
buena potencia in vitro y eficacia in vivo, especialmente para
los pacientes infectados con microorganismos con valores de
CMI elevadas. Tedizolid es una oxazolidinona con un meca-
nismo de acción similar al de linezolid, cuyo uso se ha apro-
bado en Europa en 2015. Se necesita más experiencia y estu-
dios para establecer la eficacia y el papel de estas nuevas
moléculas, así como para monitorizar la aparición de resis-
tencias y efectos adversos20-22.
Las neumonías, meningitis y endoftalmitis producidas por
cepas SARM y las infecciones por cepas productoras de toxina
de Panton-Valentine deben tratarse con linezolid. En formas
graves de síndrome de shock tóxico o de neumonía hemorrági-
ca, se debe considerar la administración de dosis altas de in-
munoglobulina endovenosa para neutralizar la toxina circu-
lante. En las infecciones leves y sin repercusión sistémica, la
alternativa a los betalactámicos por vía oral es: clindamicina,
cotrimoxazol, doxiciclina o linezolid. Las quinolonas no son
muy recomendables porque la tasa de resistencia en cepas de
SARM suele ser superior al 20% y el riesgo de desarrollo de
resistencia durante el tratamiento, si se emplean en monotera-
pia, parece ser superior al observado cuando la infección es
debida a cepas sensibles a meticilina. Los abscesos deben dre-
narse y el material protésico muchas veces retirarse. La infec-
ción cutánea localizada puede tratarse con la aplicación tópica
de mupirocina, bacitracina o ácido fusídico23.
Estafilococos coagulasa negativa
Epidemiología
Los ECN forman parte de la microbiota normal de la piel y
las mucosas. Son relativamente avirulentos, aunque la pro-
INFECCIONES POR ESTAFILOCOCO
Formación
de biofilm
MICROORGANISMO
ia
enc
Vir
her
u
len
Ad
cia
Características Respuesta
del material inflamatoria
Biocompatibilidad
IMPLANTE HUÉSPED
Fig. 1. Interacción entre el microorganismo, el implante y el huésped en la
patogénesis de la infección asociada a implante.
ducción de una capa de polisacáridos extracelulares (biopelí-
cula o biofilm) puede facilitar la adherencia a cuerpos extra-
ños y la protección frente a la fagocitosis y los antibióticos24,25
(fig. 1).
Etiopatogenia
Los SCN pueden causar bacteriemia asociada a dispositivos,
endocarditis sobre válvula nativa o válvula protésica, osteo-
mielitis, infección del tracto urinario, meningitis en pacien-
tes portadores de válvulas de derivación de líquido cefalorra-
quídeo, peritonitis en pacientes sometidos a diálisis peritoneal
e infecciones de prótesis articulares y de catéteres. Habitual-
mente las manifestaciones clínicas de estas infecciones suelen
ser larvadas e inespecíficas, a menudo sin signos de afecta-
ción sistémica. S. saprophyticus es, después de Escherichia coli,
el agente causal más frecuente de infección urinaria no com-
plicada en mujeres jóvenes con actividad sexual26. S. lugdu-
nensis y S. schleiferi producen infecciones más graves debido a
que poseen ciertos factores de virulencia de los que carecen
otros ECN27.
Síndromes clínicos
Los ECN son la primera causa de bacteriemia nosocomial en
relación con dispositivos intravasculares. Producen infeccio-
nes de material protésico (catéteres, válvulas protésicas car-
díacas, prótesis vasculares y articulares, etc.) que se caracteri-
zan por manifestarse mucho tiempo después (meses tras la
implantación) de que se haya producido la contaminación y,
a menudo, poco sintomática, característicamente con dolor y
disfunción del implante. La mayoría de las veces, el material
protésico se contamina en el momento de la implantación28.
El aislamiento de ECN en hemocultivos puede indicar con-
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
taminación en el momento de la punción venosa. El aisla-
miento de la misma cepa en 2 o más frascos de la misma ex-
tracción es indicativa de bacteriemia verdadera29,30. Las
infecciones por S. lugdunensis son de mayor agresividad, gra-
vedad y mortalidad y de evolución más rápida, con frecuente
destrucción tisular y formación de abscesos. Las infecciones
urinarias por S. saprophyticus afectan, sobre todo, a mujeres
jóvenes sexualmente activas31. S. schleiferi se ha asociado a in-
fecciones de marcapasos y a endocarditis sobre válvula pro-
tésica.
Estrategias terapéuticas
Más del 90% de ECN producen betalactamasas y, a su vez,
más del 70% son resistentes a la meticilina. De ellos, más de
la mitad también lo son a eritromicina, clindamicina, cotri-
moxazol, gentamicina y ciprofloxacino. Por lo tanto, el trata-
miento se basa en la utilización de vancomicina, linezolid o
daptomicina32. Sin embargo, S. lugdunensis y S. schleiferi prác-
ticamente no producen betalactamasas en nuestro medio y la
resistencia a la meticilina es muy baja, por lo que se podrían
tratar con beta-lactámicos. S. saprophyticus es resistente a fos-
fomicina, por lo que debería evitarse para el tratamiento de las
infecciones urinarias producidas por este microorganismo26.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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