Actualización sobre aspectos endocrinos de la obesidad infantil.

Baskaran, Charumathi; Kandemir, Nurgun

Información sobre el autor
Endocrinología pediátrica, Hospital General de Niños de Massachusetts, Boston, Massachusetts, EE. UU.
Correspondencia con Charumathi Baskaran, MD, Endocrinología Pediátrica, Hospital General de Niños de
Massachusetts, 101 Merrimac, Suite 615, Boston, MA 02114, EE. UU. Tel: +1 617 726 5423; fax: +1 617 726
8528; correo electrónico:charubaskar@hotmail.com
Resumen
Propósito de la revisión: Aunque la obesidad infantil se ha estabilizado en la última década, la 'obesidad severa'
continúa en aumento. Diversos factores genéticos, ambientales y hormonales contribuyen a la obesidad. Este
artículo revisa la comprensión más actual del origen multifactorial de la obesidad y las recomendaciones
recientes para su manejo en la infancia y la adolescencia.
Hallazgos recientes: la epigenética juega un papel clave en la transmisión del riesgo de obesidad a la
descendencia. Los polimorfismos de un solo nucleótido en los loci genéticos para las adipocinas y sus
receptores están asociados con la obesidad. La microbiota intestinal es un importante regulador del estado del
peso, y la especie Bifidobacterium mejora el estado metabólico. La incidencia de comorbilidades que incluyen
prediabetes y diabetes tipo 2 ha aumentado. Nuevos biomarcadores como el alfa-hidroxibutirato y los
aminoácidos de cadena ramificada se correlacionan con la sensibilidad a la insulina y predicen el control
glucémico en los adolescentes. Las modificaciones en el estilo de vida y la farmacoterapia pueden producir
pequeños cambios en el IMC. La cirugía bariátrica induce una pérdida de peso sustancial y la remisión de las
comorbilidades.
Resumen: las alteraciones en genética, epigenética y microbiota influyen en la obesidad infantil. La
modificación del estilo de vida sigue siendo la base del manejo y la farmacoterapia con medicamentos
aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos se recomienda solo para pacientes resistentes
a los cambios de estilo de vida y para las comorbilidades. La cirugía bariátrica produce pérdida de peso
sostenida y beneficios cardiovasculares y es una opción efectiva para adolescentes con obesidad severa.

Volver al principio
INTRODUCCIÓN
La obesidad infantil es un importante problema de Abre una Abre una
 El
salud pública y actualmente, uno de cada tres ventana ventana
cuadro 1abre
niños en los Estados Unidos tiene sobrepeso u emergente emergente
obesidad [1 [cuadrado negro pequeño]] . La
una ventana
prevalencia de la obesidad se ha estancado en la emergente
última década en niños de 6 a 11 años; sin
embargo, aumentó de 10.5 a 20.6% de 1988/1994
a 2013/2014, en niños de 12-19 años [2 [cuadrado
negro pequeño]] . Es preocupante que las tasas de
'obesidad severa' hayan aumentado en ambos
grupos de edad [2 [cuadrado negro pequeño]] , lo
que representa un riesgo importante para la salud
de futuras complicaciones cardiovasculares. Esta
revisión resume la investigación más reciente
centrada en los aspectos endocrinos de los
riesgos, la causa y el manejo de la obesidad en la
infancia y la adolescencia.
Volver al principio
FACTORES DE RIESGO PARA LA OBESIDAD INFANTIL
Múltiples factores, como la raza, la distribución étnica y las condiciones socioeconómicas, influyen en la
obesidad infantil y se observa un aumento de la prevalencia en las minorías raciales / étnicas y las poblaciones
no blancas de bajo nivel socioeconómico [3] . Otro factor que ha sido ampliamente implicado en la reducción
del riesgo de adiposidad es la lactancia materna. Se ha demostrado que el consumo de leche humana
promueve la ingesta futura de diversos sabores [4] . La mayor duración de la lactancia materna se asocia con
un mayor consumo de vegetales en los niños y posiblemente puede conducir a un IMC saludable [5]. Aunque
múltiples estudios dan fe de que el riesgo de obesidad es menor con los lactantes amamantados, un estudio de
intervención reciente demostró que la asignación al azar de los lactantes a una mayor duración y exclusividad
de la lactancia no tuvo un impacto en los puntajes z del IMC después de 8,5 años [6 [cuadrado negro pequeño]
] . Por lo tanto, el papel de la leche materna en la obesidad necesita una mayor exploración. El IMC de los
padres y el tabaquismo materno siguen siendo factores importantes que afectan el estado de peso
infantil [7,8] . El aumento rápido de peso en los primeros 2 años de vida también aumenta el riesgo de futuras
adiposidades y complicaciones metabólicas [9] .
Los ratones hembras nacidos de padres alimentados con dietas ricas en grasas ganaron un 20% más de peso
corporal en comparación con los nacidos con ratones delgados, lo que sugiere un papel para la herencia
epigenética en la aparición de la epidemia de obesidad [10 [cuadrado negro pequeño]] . La epigenética se
refiere a las alteraciones en los factores genéticos, que no involucran la secuencia de nucleótidos del ADN, que
se transmiten a la descendencia. Las alteraciones en la metilación del ADN, la expresión de ARNm y las
modificaciones de histonas, que constituyen los principales cambios epigenéticos, han generado un interés
significativo recientemente. Los cambios en la metilación del ADN en sitios específicos del cordón umbilical se
han relacionado con la obesidad infantil [11]. Además, un estudio reciente demostró asociaciones significativas
entre estos cambios de metilación del ADN del cordón umbilical, la obesidad materna y el aumento de peso
materno durante el embarazo [12], lo que refuerza la causa epigenética detrás de la transmisión del riesgo
parental visto en otros estudios [13] . Los cambios de metilación en los sitios promotores del factor de
crecimiento similar a la insulina 2 y el receptor gamma activado por proliferador (PPAR [gamma]), un factor de
transcripción nuclear, se han relacionado previamente con la obesidad en los niños [14, 15] . Los estudios de
asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado relaciones entre la metilación del ADN y la obesidad
severa en niños con múltiples loci genéticos, incluido el gen de la histona deacilasa 4, que ha reducido la
expresión en humanos con obesidad [16]. Motawi y col. [17] también demostró que la regulación positiva de los
microARN 27b, 130b y 138 produce una disminución de los niveles de PPAR [gamma] en adultos obesos con
cánceres colorrectales, lo que sugiere un posible mecanismo para una mayor susceptibilidad a tumores
malignos en pacientes obesos.
Volver al principio
FACTORES CONTRIBUYENTES
La obesidad es de origen multifactorial y los factores genéticos y ambientales constituyen los jugadores clave.
Volver al principio

Factores genéticos
Las mutaciones en los receptores de melanocortina 4 (MC4R) siguen siendo la causa más común de obesidad
monogénica con una prevalencia de hasta 5% observada en una población seleccionada [18 [cuadrado
pequeño negro] [cuadrado pequeño negro]] . Recientemente, GWAS ha identificado polimorfismos de
nucleótido único (SNP) en múltiples loci asociados con niveles de leptina circulante en la obesidad [19] . Es de
destacar que en las chicas españolas, Olza et al.  [20] encontraron asociaciones específicas por sexo del SNP
rs11804091 del receptor de leptina con obesidad y resistencia a la insulina. Las investigaciones actuales
también sugieren un vínculo entre los SNP en el gen de la adipocina 'Retinol Binding Protein 4', que regula la
resistencia a la insulina y la obesidad infantil [21 [recuadro negro pequeño]]. Las variaciones en el gen
asociado a la masa grasa y la obesidad (FTO) que codifica la proteína asociada a la masa grasa se han
relacionado constantemente con la obesidad en el pasado y se cree que la actividad física debilita este efecto
genético sobre el peso en cierta medida. Graff y col.  [22] mostró una fuerte interacción entre los SNP en el
locus FTO y la actividad física que refuerza esta asociación.
El aumento de peso excesivo en el primer año de vida puede ser una característica del
pseudohipoparatiroidismo (PHP) tipo 1A causado por defectos de metilación de la proteína de unión a
nucleótidos de guanina, estimulación alfa (GNAS). Sin embargo, Gruters-Kieslich et al. [23 [cuadrado pequeño
negro]] sugirió que la obesidad de inicio temprano puede ser el primer signo de presentación para ambos tipos
A y B-PHP. Además, los defectos genéticos subyacentes a esta afección, los defectos de metilación de GNAS
o las deleciones del gen STX 16 , pueden no ser detectados por GWAS, lo que destaca la necesidad de
realizar un análisis genético dirigido para algunos pacientes con obesidad de inicio temprano inexplicable [23
[recuadro negro pequeño]] .
Volver al principio

Papel de las infecciones virales.

Dada la rápida aparición de la obesidad como epidemia, algunos autores postulan una causa viral de la
obesidad. Un estudio reciente informó niveles más altos de adenovirus 5 y 36 anticuerpos en niños obesos que
respaldan asociaciones previas entre infecciones por adenovirus y obesidad en humanos [24,25] . Estas
asociaciones deben validarse con futuros estudios.
Volver al principio

Papel de la microbiota.
Entre los mecanismos por los cuales la microbiota influye en el estado de peso, algunas causas endocrinas
incluyen, en primer lugar, el aumento del factor de adipocitos inducido por el ayuno por parte de la microbiota
que conduce a la supresión de la liproproteína lipasa y la consiguiente reducción del almacenamiento de grasa
en los tejidos periféricos, en segundo lugar, el aumento de la producción de la inducción de saciedad
polipéptido de la hormona intestinal YY y, en tercer lugar, la producción mejorada de precursores del péptido-1
similar al glucagón en el intestino [26] . Es evidente que ciertas microbiotas como Bifidobacterium pueden tener
una correlación negativa con los índices metabólicos en humanos. Korpela y de Vos [27 [cuadrado pequeño
negro]]Encontró un cambio de Bifidobacterium a especies de Bacteroides que se correlacionó con un IMC alto
en niños de 2 a 7 años de edad expuestos a antibióticos macrólidos que respaldan el vínculo entre el uso de
antibióticos y el aumento de peso. Se cree que la especie Bifidobacterium mejora la barrera intestinal y
previene la fuga sistémica de los lipopolisacáridos bacterianos, lo que resulta en una mejor función
metabólica [27 [cuadrado negro pequeño], 28] . Además, los niños asignados al azar a la inulina prebiótica
enriquecida con oligofructosa, tuvieron una reducción significativa en el puntaje z del IMC , la grasa corporal,
los marcadores metabólicos y la disminución del apetito asociada con aumentos en las especies de
Bifidobacterium [29 [cuadrado pequeño negro], 30] . Estos hallazgos prometedores son áreas para futuras
investigaciones.
Volver al principio
PAPEL DE LAS ADIPOQUINAS EN LA OBESIDAD
El tejido adiposo ha alcanzado el estado de un órgano endocrino en las últimas décadas, y sus productos
secretores, las adipocinas, están siendo ampliamente explorados. El tejido adiposo blanco produce la
adipocina leptina que regula la homeostasis energética y otras como la adiponectina, la resistina, la visfatina, la
IL-6 y el factor de necrosis tumoral que regulan la inflamación y la resistencia a la insulina [31] . Los altos
niveles de leptina que se encuentran en la obesidad se correlacionan con el síndrome metabólico en los niños,
incluso cuando se controla el IMC y la grasa corporal [32] . Además, los niveles altos de quemerina y baja
adiponectina se asocian significativamente con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y se
han sugerido como una herramienta de detección para NAFLD [33 [cuadrado negro pequeño]]. Recientemente
se demostró que un ensayo doble ciego de suplementos de carotenoides mixtos disminuía el puntaje z
del IMC además de elevar la adiponectina [34 [cuadrado pequeño negro] [cuadrado pequeño negro]] .
Se creía que los tejidos adiposos marrón y beige (MTD) se encontraban anteriormente solo en el período
neonatal y en la infancia. Las MTD se activan por la exposición al frío y el ejercicio, lo que aumenta la oxidación
de la glucosa y los ácidos grasos [35] . Además de confirmar su presencia en seis regiones anatómicas en
adultos jóvenes, Leitner et al.  [36 [cuadrado pequeño negro]] mostró recientemente que los hombres obesos
jóvenes tienen menos MTD activada y el grado de activación de la MTD es muy variable. Estos estudios han
confirmado la presencia de BAT más allá de la infancia y han despertado un interés sustancial en utilizar BAT
como objetivos potenciales para aumentar el gasto energético para el manejo de la obesidad [35,36 [cuadrado
negro pequeño], 37] .
Volver al principio
COMORBILIDADES EN OBESIDAD
Con la epidemia emergente de obesidad, muchas comorbilidades que se ven clásicamente solo en la edad
adulta, incluida la diabetes mellitus, la hipertensión y el hígado graso, están surgiendo mucho antes. El análisis
de las Encuestas Nacionales de Examen de Salud y Nutrición 1999-2012 encontró que 9.9, 13.0 y 26.8% de
los adolescentes 'severamente obesos' tenían presión arterial alta (PA), niveles altos de LDL y glucosa en
ayunas alta, respectivamente [38] . Además, los adolescentes con obesidad severa tenían dos veces más
riesgo de desarrollar PA anormal, lípidos y glucosa en ayunas en comparación con los adolescentes con peso
normal [38] .
El aumento relativo relativo anual en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es del 4,8% después de los
ajustes por edad, sexo y grupo racial [39 [cuadrado pequeño negro] [cuadrado pequeño negro]] . También se
ha demostrado que los niños con un IMC superior al promedio que no equivale a sobrepeso u obesidad corren
el riesgo de DMT2 de inicio en adultos en un estudio, en el que un IMC a los 13 años de más de 18,2 kg /
m 2 se asoció con un mayor riesgo de DMT2 , especialmente en mujeres [40] . Lee y col.  [41 [cuadrado
pequeño negro]] informaron que la prevalencia de prediabetes con criterios de hemoglobina A1C (HbA1c)
aumentó significativamente de 1.87% en el período 1999-2000 a 4.99% en el período 2013-2014 en todos los
grupos raciales y étnicos ( P<0,0001). Sin embargo, no hubo cambios en la prevalencia cuando se evaluó
mediante los criterios de glucosa en ayunas. Este estudio resalta las discrepancias que existen en la detección
de prediabetes utilizando los criterios de la Asociación Americana de Diabetes y pide que se examinen las
recomendaciones actuales de detección de diabetes en jóvenes con sobrepeso / obesidad [41 [cuadrado negro
pequeño]] . Ehehalt y col. [42 [cuadrado pequeño negro]]Analizó la utilidad de la HbA1c, la glucosa en plasma
en ayunas y la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) como herramientas para la detección de DM2 en
jóvenes obesos Encontraron una mayor sensibilidad para HbA1c en comparación con OGTT (84 frente a 44%)
para el diagnóstico de DM2 en niños obesos. En el análisis de la curva operativa del receptor, la HbA1c de 42
mmol / mol (6.0%) tenía una sensibilidad del 94% y una especificidad del 93% para el diagnóstico de
diabetes [42 [cuadrado pequeño negro]]. Sin embargo, en este estudio, tanto A1c como OGTT tuvieron
inconsistencias en los resultados y no siempre diagnosticaron diabetes en pacientes al mismo tiempo. La falta
de precisión de estos predictores tradicionales ha llevado a una búsqueda continua de nuevos biomarcadores
para la detección temprana de T2DM. Los niveles de alfa hidroxibutirato (AHA) y aminoácidos de cadena
ramificada obtenidos en ayunas o después de un desafío OGTT se correlacionan con las medidas de
sensibilidad a la insulina en la juventud [43 [cuadrado pequeño negro] [cuadrado pequeño negro]] . Las
alteraciones en la AHA también fueron predictivas del empeoramiento de la tolerancia a la glucosa a los 2 años
de seguimiento, lo que sugiere que estas medidas pueden ser herramientas prometedoras para el diagnóstico
temprano [43 [cuadrado pequeño negro] [cuadrado pequeño negro]] .
Volver al principio
EXAMEN Y DIAGNOSTICO
Las dietas saludables que consisten en frutas y verduras enteras y la ingesta baja en calorías y la ingesta de
bebidas endulzadas siguen siendo la estancia principal para la prevención de la obesidad [44 [recuadro negro
pequeño] [recuadro negro pequeño]] . La última declaración de posición del Comité de Gastroenterología
Pediátrica y Nutrición Hepática de la Sociedad Europea recomendó limitar la ingesta de azúcares libres a
menos del 5% de la ingesta de energía [45 [cuadrado negro pequeño]] . El buen sueño, el tiempo de pantalla
restringido de 1-2 h por día, la actividad física vigorosa de al menos 20 minutos al día, 5 días a la semana y un
enfoque centrado en la familia fueron destacados como medidas preventivas importantes por la Endocrine
Society [44 [negro pequeño cuadrado] [pequeño cuadrado negro]] .
El Equipo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF) actualizó sus directrices en
2017 y encontró evidencia moderada para recomendar la detección de obesidad en niños mayores de 6
años [1 [cuadrado negro pequeño]] . Las Pautas de práctica clínica de la Endocrine Society publicadas en
marzo de 2017 recomiendan utilizar anualmente los percentiles del IMC del Centro de Control de
Enfermedades para la detección y el diagnóstico [44 [cuadrado pequeño negro] [cuadrado pequeño
negro]] . En niños mayores de 2 años, IMC al menos 120% del percentil 95 para la edad o más de 35 kg / m 2se
recomendó para definir la obesidad severa y se mantiene el límite existente de al menos el percentil 85 y al
menos el 95% para el sobrepeso y la obesidad. En niños menores de 2 años, se recomienda un peso para la
altura superior al percentil 97.7 en la tabla de crecimiento de la OMS para el diagnóstico de obesidad [44
[cuadrado pequeño negro] [cuadrado pequeño negro]] . Un grupo de estudio de España examinó la eficacia de
la circunferencia del cuello para predecir los factores de riesgo cardiovascular [46 [cuadrado negro
pequeño]] . Descubrieron que la circunferencia del cuello se correlacionaba bien con las medidas de
composición corporal, incluidos el IMC y los factores de riesgo cardiovascular. Los autores concluyeron que la
circunferencia del cuello puede ser una herramienta de detección fácil y efectiva para la obesidad en niños [46
[cuadrado negro pequeño]]. Los niños que tienen al menos el percentil 85 de su IMC también deben ser
evaluados para detectar posibles comorbilidades. La detección de laboratorio para una causa endocrina se
requiere solo en casos de retraso en el crecimiento o de crecimiento [44 [recuadro negro pequeño] [recuadro
negro pequeño]] . La obesidad severa de inicio temprano con hiperfagia extrema y / o antecedentes familiares
de obesidad mórbida justifica las pruebas genéticas [44 [cuadrado pequeño negro] [cuadrado pequeño negro]] .
Volver al principio
ADMINISTRACIÓN
Las intervenciones en el estilo de vida continúan siendo la primera línea de tratamiento para la obesidad en los
niños. El USPSTF encontró que las intervenciones conductuales intensivas durante al menos 26 h durante un
período de 2 a 12 meses dieron como resultado mejoras en el peso infantil [1 [cuadrado negro pequeño]] . Los
metanálisis de ensayos controlados aleatorios realizados hasta 2016 que analizan el impacto de las
modificaciones del estilo de vida sobre el peso en niños de 6 a 11 años y de 12 a 17 años mostraron una
disminución en los puntajes z del IMC de 0.06 y 0.13 con cambios de comportamiento en cada uno de ellos.
estos grupos, respectivamente, aunque la evidencia de esto fue baja [47 [cuadrado pequeño negro], 48
[cuadrado pequeño negro]]. El estudio de Opciones de tratamiento para la diabetes tipo 2 en adolescentes y
jóvenes no demostró diferencias significativas en el control glucémico o los cambios en el estado de peso en
aquellos que participaron en cambios intensivos de estilo de vida junto con metformina en comparación con el
grupo de metformina sola [49,50] . A pesar de la falta de diferencia entre los dos brazos para los resultados, las
mejoras significativas en los resultados cardiovasculares resultaron de la pérdida de peso, lo que subraya la
necesidad de un mejor control del peso en individuos con DM2 [50] .
Con la teoría del punto de ajuste hipotalámico ganando más aceptación, ha habido un impulso para usar
medicamentos para controlar el peso. Sin embargo, la farmacoterapia no se recomienda para adolescentes con
obesidad menor de 16 años en general, excepto en ensayos clínicos y en pacientes con causa genética. La
farmacoterapia se puede usar solo si las intervenciones en el estilo de vida han fallado y para el tratamiento de
las comorbilidades [44 [cuadrado pequeño negro] [cuadrado pequeño negro]] . Mead y col. [51 [recuadro negro
pequeño]] evaluó los resultados de los ensayos farmacoterapéuticos para la obesidad en adolescentes que
consisten en medicamentos con licencia y sin licencia, como metformina, orlistat, sibutramina y
fluoxetina. Informaron un pequeño beneficio con -1.3 kg / m 2Cambio de IMC con los medicamentos de
intervención [47 [cuadrado pequeño negro]] . Cinco ensayos en la revisión también informaron efectos
secundarios en el 2.7% de los pacientes. Solo los médicos experimentados, bien familiarizados con el perfil de
reacciones adversas del medicamento deben recetar estos medicamentos [44 [cuadrado pequeño negro]
[cuadrado pequeño negro]] . Para los pacientes con mutación de proopiomelanocortina, un nuevo agonista del
receptor MC4R, Setmelanotide, ha mostrado resultados prometedores y ha sido capaz de inducir una pérdida
de peso significativa y la supresión del apetito en 12-42 semanas de tratamiento [52 [cuadrado negro
pequeño]] .
El manejo del peso con cirugía bariátrica ha aumentado en la última década en adolescentes. La gastrectomía
en manga laparoscópica y el bypass gástrico Roux-en-Y siguen siendo los procedimientos más comunes en
adolescentes en los Estados Unidos [53] . La cirugía bariátrica se recomienda para adolescentes que han
alcanzado su estatura final y tienen un IMC de más de 40 kg / m 2 o tienen un IMC de más de 35 kg / m 2 con
comorbilidades significativas y extremas y no pueden perder peso con las medidas tradicionales. . Los datos de
seguimiento a 3 años de las cirugías de pérdida de peso en adolescentes de cinco centros de EE. UU.
Mostraron una reducción de peso promedio del 27% en general, con tasas de remisión del 76, 74 y 66% para
prediabetes, hipertensión y dislipidemia, respectivamente [54 [negro pequeño cuadrado]]. Se ha demostrado
que la cirugía bariátrica induce la remisión de la DM2 en el 95-100% de los adolescentes, similar a los estudios
en adultos [53,54 [cuadrado negro pequeño]] . Sin embargo, la cirugía bariátrica no es la cura definitiva para la
obesidad; debe complementarse con medidas de estilo de vida con o sin medicamentos para prevenir el
aumento de peso. Los pacientes también deben ser monitoreados adecuadamente para detectar deficiencias
de micro y macronutrientes y deben recibir una ingesta adecuada de proteínas.
Volver al principio
CONCLUSIÓN
Las intervenciones que alteran la epigenética, la microbiota y los depósitos de grasa pueden servir como
mecanismos potenciales para abordar la epidemia de obesidad. Dado el aumento de las comorbilidades de
obesidad, los marcadores para su detección temprana están garantizados. Las medidas de estilo de vida
pueden producir cambios de IMC pequeños y a corto plazo. Las cirugías bariátricas son un tratamiento efectivo
para la pérdida de peso en adolescentes con obesidad severa resistente.